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AXON-GLIA-INTERAKTION UND MYELINISIERUNG

Axon-Glia-Interaktion undMyelinisierung – oder wie ein ersterKuss in Umhüllung resultiertEva-Maria Krämer und Jacqueline Trotter

ZusammenfassungDie Myelinisierung von Axonen durch Oligodendrozyten und Schwannzellen ist die Fol-ge einer intensiven und beispiellosen Zell-Zell-Interaktion zwischen Axon und Gliazelle.Oligodendrozyten Vorläuferzellen (OVZ) proliferieren, migrieren und differenzieren inAntwort auf neuronale Signale. Zelladhäsionsmoleküle vermitteln die Erkennung undetablieren durch bidirektionale Signaltransduktionswege einen dauerhaften Zell-Zell-Kontakt. Beide Partner reagieren auf die Interaktion, indem sie ihre Zelloberfläche neuorganisieren und Membransubdomänen ausbilden: Axone akkumulieren Na+- und K+-Kanäle an definierten Orten, um die saltatorische Erregungsleitung zu gewährleisten.Oligodendrozyten und Schwannzellen bilden die Myelinscheide, wobei sie ihr Zytoske-lett und ihren Membrantransport in Richtung des Axons polarisieren. Infolge der axo-glialen Interaktion entsteht eine Funktionseinheit, bei der beide Partner im Zusammen-spiel und in Abhängigkeit des anderen funktionieren. Der vorliegende Artikel behandeltzunächst die initiale Kontaktaufnahme zwischen Axon und Gliazelle und beleuchtet diewechselseitige Kommunikation zwischen beiden Partnern. Im Hinblick auf die anschlie-ßende Myelinisierung wird die Rolle von spezialisierten Membran-Mikrodomänen, ge-nannt “Lipid-Rafts”, bei der axo-glialen Signaltransduktion und Polarisierung des oli-godendroglialen Zytoskeletts, sowie der Sortierung von Myelinkomponenten beleuchtet.Da die Myelinisierung einen gezielten Membrantransport voraussetzt, werden die mög-lichen vesikulären Transportwege für Myelinkomponenten diskutiert. Letztendlich sol-len die Zusammenhänge mit Myelinerkrankungen aufgezeigt werden.

AbstractAxon-glia interaction and myelination – or how an initial kiss results in ensheathment.Myelination of Axons by oligodendroglial cells and Schwann cells is the consequence ofthe intimate cell-cell interaction between axon and glial cell. Oligodendroglial progeni-tor cells proliferate, migrate and differentiate in response to neuronal signals. Cell-adhesion molecules mediate the recognition and bidirectional signal transduction mecha-nisms establish a stable interaction between axon and glial cell. Both cell types reor-ganise their cell surface in response to this interaction: axons accumulate Na+ and K+

ion channels at defined locations along the axon to allow saltatory conduction.Oligodendroglial cells and Schwann cells form the myelin sheath, requiring polarisa-tion of the cytoskeleton and polarised membrane traffic towards the axon. The axo-glial interaction evolves into a functional entity, where both interaction partners coop-erate and are interdependant. This review adresses the initial axon-glia recognitionand crosstalk between the two cells. Furthermore, we describe the role of lipid rafts inaxo-glial signal transduction and polarisation of the oligodendroglial cytoskeleton, aswell as sorting of myelin components. Since myelination requires directed membranetrafficking, we discuss candidate vesicular transport pathways of myelin components.Finally, the relevance for myelin disease is highlighted.

Key words: axon-glia interaction; myelination; membrane traffic; lipid-rafts; myelindisease

Einleitung

Die Myelinisierung entwickelte sich im Lau-fe der Evolution, um durch Reduktion derLeitfähigkeit der Axonmembran eine schnel-

le Informationsweiterleitung entlang vonAxonen in Form von Aktionspotentialen zuermöglichen. Dies erlaubt geringere Axon-durchmesser bei schneller Reizleitung undhat daher Raumersparnis zur Folge. Wäh-

rend kompaktes Myelin nur bei Vertebratenzu finden ist, sind die Axone niederer Tiere,wie z.B. Würmern, durch Membranen vonbenachbarten Gliazellen locker umhüllt.Myelin stellt eine spezialisierte, mehrschich-tige Verlängerung der Plasmamembran vonOligodendrozyten oder Schwannzellen dar,die sich entlang der internodalen Region umsAxon wickelt, jedoch nodale Regionen(Ranvier’sche Schnürringe) freilässt, an de-nen sich Natriumkanäle konzentrieren (Ab-bildung 1). Diese Form der strukturellenOrganisation bildet die Grundlage der salta-torischen Erregungsleitung, wobei der Ner-venreiz von Schnürring zu Schnürring“springt”. Abgesehen von der isolierendenFunktion des Myelins wird zunehmend er-kannt, dass zwischen Axon und der myeli-nisierenden Gliazelle eine enge Partnerschaftentsteht, wobei ständiger Austausch undKommunikation zwischen beiden Zellenunabdingbar für den Erhalt der axo-glialenEinheit ist. Krankheiten der myelinisieren-den Gliazelle betreffen daher auch das Axonund umgekehrt hängt die Gliazelle von Über-lebens- oder Differenzierungssignalen desAxons ab. Die Signaltransduktionswege, diedie Physiologie beider Zellen aufeinanderabstimmen, sind jedoch noch relativ wenigverstanden. Essentiell für den Aufbau undBestand dieser axo-glialen Partnerschaft istaußerdem die Kompartimentierung vonMyelin in verschiedene Subdomänen, wel-che durch die spezifische Lokalisierung be-stimmter Komponenten charakterisiert sind.Diese komplexe Organisation der Gliazellesetzt Sortiermechanismen und kontrolliertenTransport von Lipiden und Proteinen voraus.Die Aufklärung der Signaltransduktionswe-ge, sowie des Myelin-Membranverkehrs isteine Herausforderung für Zellbiologen undlässt auf wichtige Erkenntnisse im Hinblickauf Myelinerkrankungen hoffen.

Axon-Glia-Interaktion

Gliale Migration und Axon-Glia Erkennung.In den meisten Vertebraten, so auch beimMenschen und Nagern, findet die Myelini-sierung überwiegend nach der Geburt statt.Oligodendrozyten Vorläuferzellen (OVZ)migrieren von der ventrikulären und subven-trikulären Zone zu den Nerventrakten, diegrößtenteils schon embryonal etabliert wer-den. Während der Entwicklung bis hin zurMyelinisierung werden eine Vielzahl von Si-gnalen zwischen Axon und Gliazelle ausge-tauscht. Die Zahl der OVZ muss der Zahlder zu myelinisierenden Axonabschnitte an-gepasst werden. Dies wird durch axonal frei-gesetzte Überlebensfaktoren reguliert. Der

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EVA-M.KRÄMER UND JACQUELINE TROTTER

Kampf um Überlebensfaktoren resultiert inder Apoptose von überzähligen OVZ (Bar-res und Raff 1999). Die OVZ proliferierenzudem in Antwort auf Wachstumsfaktoren,reagieren auf chemotaktische Signale undinteragieren mit adhäsiven Komponenten derextrazellulären Matrix (Colognato undffrench-Constant 2004). Auf der Zelloberflä-che der OVZ exprimierte Integrine besitzeneine wichtige Funktion bei der Migration undder Axonerkennung. Die Signale, welche dieMyelinisierung regulieren, sind noch unbe-kannt, man glaubt jedoch, dass elektrischeAktivität des Axons und freigesetzte Neuro-transmitter eine Rolle spielen (Fields undStevens-Graham 2002). Interessanterweiseexprimieren unreife OVZ Glutamat-Rezep-toren der AMPA- und Kainat-Klasse, sowieGABA-Rezeptoren (Borges et al. 1994).

Die spezifische Erkennung zwischenAxon und Gliazelle im ZNS ist durch eineVielzahl von Zelladhäsionsmolekülen(CAMS) vermittelt (Bartsch 2003). NCAM(insbesondere NCAM 120), Contactin (F3),das Myelin associated Glycoprotein (MAG)und Notch spielen eine Rolle. Interagiert oli-godendrogliales Notch mit dem vom Axonexprimierten Notch-Liganden Jagged, wirddie Differenzierung der OVZ verzögert odergar verhindert, während umgekehrt eineNotch-Interaktion mit axonalem Contactindie Differenzierung fördert. Notch-Signal-transduktion ist daher eine wichtige Deter-minante der korrekten räumlichen und zeit-lichen Entwicklung von Oligodendrozyten(Popko 2003).

Die Rolle des NG2-Proteoglykans.

Unreife OVZ exprimieren das NG2-Glyko-protein, ein hochmolekulares Typ-I-Mem-branprotein und Proteoglykan (Abbildung 2;Stegmüller et al. 2002). Das Protein bestehtaus einem langen extrazellulären und einemkurzen intrazellulären Teil, wobei in Bezugauf Protein-Protein-Interaktion besonderszwei Domänen auffallen: Am N-Terminusbefinden sich zwei sogenannte LNS-Do-mänen, am C-Terminus eine PDZ-Erken-nungssequenz. Neben OVZ exprimierenauch Schwannzellen, perisynaptische Glia-zellen und Perizyten im Nervensystem, so-wie undifferenzierte Zelltypen anderer Ge-webe (z.B. Muskelzellen, Melanozyten) dasNG2-Protein. OVZ regulieren die Expressi-on von NG2 herunter, sobald sie anfangen,das O4-Antigen zu exprimieren. NG2 expri-mierende Gliazellen sind häufig in unmit-telbarer Nähe von Neuronen zu finden, wasinsbesondere in Anbetracht der beiden LNS-Domänen die Frage nach einem möglichen

neuronalen Rezeptor aufwirft, welcher sehrwohl auch für die frühen Phasen der Myeli-nisierung im PNS wie im ZNS von Bedeu-tung sein könnte. Als interagierende Mole-küle sind bisher der Wachstumsfaktor PDGFund Typ-IV-Kollagen identifiziert. In Melan-omazellen ist NG2 interessanterweise in cismit Integrinen assoziiert und beeinflusst dieZell-Ausdehnung. In OVZ spielen Integri-ne eine Rolle bei der Interaktion mit demAxon, indem sie axonales Laminin bindenund die Migration sowie das Überleben derOVZ regulieren. Antiköper gegen NG2 in-hibieren die Migration von OVZ in vitro.Über welche Mechanismen NG2 die Migra-

tion beeinflusst, ist bisher nicht verstandenworden und Gegenstand aktueller Forschun-gen.

Mit Hilfe des Hefe-Zweihybrid-Systemsund biochemischen Studien konnten wir ver-schiedene intrazelluläre Bindepartner vonNG2 identifizieren, darunter das Gerüstpro-tein der PDZ-Familie GRIP, das an der Post-synapse unter anderem die GluRB- undGluRC-Untereinheiten von AMPA-Rezepto-ren bindet (Stegmüller et al. 2003). Tatsäch-lich lässt sich ein trimerer Komplex aus NG2,GRIP und GluRB aus OVZ isolieren, wel-cher eine Rolle bei der Orientierung der Glia-zellen in Richtung von Glutamat-freisetzen-

Abb. 1: Die axo-gliale Partnerschaft. (A) Die erste Axon-Glia-Erkennung wird durchZelladhäsionsmoleküle und Integrine vermittelt. Bidirektionale Signale etablieren dieInteraktion langfristig und führen zu einer funktionellen Partnerschaft zwischen Axon undGliazelle. Die Bildung der isolierenden Myelinscheide setzt die Sortierung und dengezielten Transport der Myelinmembran voraus. Die Myelinisierung des Axons resultiert inder Umverteilung von bestimmten Na+-Kanälen an die Schnürringe (nodale Axonbereiche)und von K+-Kanälen an in die paranodalen Axonbereiche. Die Aufklärung der molekularenMechanismen dieser Prozesse ist wichtig für das Verständnis des Aufbaus und des Erhaltsder axo-glialen Funktionseinheit. (B) Die Myelinmembran weist eine komplexe Subdomä-nenstruktur auf (rechts ist die Unterteilung einer schematisch entwundenen Myelinmem-bran dargestellt). Verschiedene Proteine sind spezifisch in den einzelnen Subdomänenlokalisiert und stellen dort häufig wichtige Strukturkomponenten dar.

1. Zellkontakt

2. Signale

3. Sortierung und Transport

4. Umverteilung von Ionenkanälen

Oligo

abaxonales Mesaxon

kompaktes Myelin

paranodale Schleifen

periaxonales Mesaxon

cytopl. Incisuren

A

B

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AXON-GLIA-INTERAKTION UND MYELINISIERUNG

den Axonen oder Synapsen spielen könnte.Ein weiterer identifizierter Interaktionspart-ner könnte möglicherweise NG2 mit demAktinzytoskelett verbinden, was insbeson-dere im Zusammenhang mit dem Einflussvon NG2 auf die Migration und die Bewe-gung von Zellfortsätzen von Bedeutung ist.

Wechselseitige Kommunikationzwischen myelinisierenden Gliazellenund Axonen

Als Antwort auf die neuronalen Signale sen-det die Gliazelle Signale zurück ans Neu-ron. Das hat eine verstärkte Phosphorylie-rung von Neurofilamenten (insbesondere desNeurofilament-Proteins NF-M) und die weit-räumigere Anordnung der Neurofilamentezur Folge, wodurch der Durchmesser desAxons unterhalb der Myelinscheide an-schwillt (Witt und Brady 2000). Welche Si-gnale diesen Effekt erzeugen ist unklar, esist aber wahrscheinlich, dass diese vielfältigsind. Eine mögliche Rolle spielt das Mye-lin-assoziierte Glykoprotein (MAG), da esan axonale Rezeptoren, u.a. den Nogo-Re-zeptor, bindet und eine Signalkaskade ein-schließlich der Aktivierung der Rho-Kinasein Gang setzt (McGee und Strittmatter 2003).Eine interessante Beobachtung wurde intransgenen Mäusen gemacht, denen dieMyelinproteine PLP oder CNPase fehlen. Indiesen Tieren akkumulieren axonale Organ-ellen an den Ranvier’schen Schnürringenund verursachen neuronale Funktionsdefizi-te, obwohl der primäre Defekt in der Glia-zelle angelegt ist (Lappe-Siefke et al. 2003).Dies zeigt, dass gliale Signale auf den axo-nalen Transport Einfluss nehmen können, dieNatur dieser Signale ist allerdings ungeklärt.

Die Konzentrierung von neuronalen Na-trium und Kalium-Kanälen an den nodalenbzw. paranodalen Bereichen des Axons (einenotwendige Voraussetzung für die saltatori-

sche Erregungsleitung) ist von der Präsenzund korrekten Lokalisierung von neurona-len und glialen Adhäsionsmolekülen abhän-gig (Poliak und Peles 2003). Dies haben ver-schiedene Maus-Mutanten, die unterschied-liche Defekte in Myelinlipiden oder Protei-nen tragen, gezeigt. Sie sind durch abnor-male nodale bzw. paranodale Architekturcharakterisiert und weisen die für Myelin-defekte typischen Merkmale wie Lähmungs-erscheinungen und Körperzittern auf. Wo-durch die Umverteilung der neuronalen Io-nenkanäle induziert wird, ist umstritten. Imoptischen Nerv wurde die Existenz eines gli-al sezernierten löslichen Faktors beschrie-ben, andere Studien (hauptsächlich im PNS)deuten jedoch darauf hin, dass Axon-Glia-Kontakt eine notwendige Voraussetzung fürdie korrekte Lokalisierung der Kanäle ist.

Schon vor langer Zeit wurde bei ultra-strukturellen Untersuchungen beobachtet,dass die Dicke der Myelinscheide mit demDurchmesser des Axons korreliert. Interes-santerweise konnte kürzlich in einer elegan-ten Studie gezeigt werden, dass zumindestim PNS Neuregulin-Signaltransduktion dieDicke der Myelinscheide kontrolliert und sodie Anpassung an den Durchmesser desAxons bewirkt (Michailov et al. 2004).Membranständige Axonale Neuregulin-1-Moleküle (die NRG1-Typ-III-Isoform) wer-den von glialen Neuregulinrezeptoren er-kannt und die daraus resultierenden integrier-ten Signale vermitteln die Information überdie Oberflächenausmaße der Axonmembran.Auf welche Weise diese Signale die Mye-linbildung beeinflussen, bleibt offen.

Axo-gliale Signaltransduktion undZellpolarität

Der erste Axon-Glia-Kontakt manifestiertsich durch bidirektionale Signaltransdukti-on in beide Interaktionspartner und sorgt so

für die langfristige Etablierung der Interak-tion. Die Kontaktstelle definiert exakt denOrt, an den die neu synthetisierten Myelin-komponenten transportiert und die Myelin-scheide aufgebaut werden soll. Die kontrol-lierte Umhüllung des Axons mit der Mye-linmembran, die zudem eine sehr spezifischeZusammensetzung aus Lipiden und Protei-nen besitzt, setzt folglich zielgerichtetenMembrantransport und eine polare Zellor-ganisation voraus (Krämer et al. 2001). DaOligodendrozyten immer mehrere Axonegleichzeitig myelinisieren, unterscheidet sichdie oligodendrogliale Polarität von der klas-sischen Form der Zellpolarität, wie wir sievon Epithelzellen kennen. Die glialen Mem-brandomänen lassen sich nicht eindeutig mitder apikalen oder basolateralen Domänekorrellieren, wie das z.B. für Neurone mög-lich ist (sie ließen sich vielleicht eher durchdie Begriffe “somal” und “distal” charakte-risieren). Dennoch ist wahrscheinlich, dassmyelinisierende Gliazellen die allgemeinenSortiermechanismen zur domänenspezifi-schen Lokalisierung von Proteinen und Li-piden zumindest teilweise konserviert oderadaptiert haben.

Die Axon-Glia-Interaktion und die damitverbundene Signaltransduktion könnte alsStimulus für die Polarisierung der Gliazellein Richtung des Axons fungieren. Ein wich-tiger Faktor bei der Zellpolarisierung ist dieUmordnung und gerichtete Neuformierungdes Zytoskeletts (Richter-Landsberg 2001).Es ist bekannt, dass der erste Axon-Glia-Kontakt vor allem durch Aktin-reiche Filo-podien vermittelt wird. Die Stabilität der oli-godendroglialen Fortsätze wird jedoch vor-wiegend durch Mikrotubuli bestimmt. InVorläuferzellen erscheinen Mikrotubuli eherungerichtet, während sie in differenzierten,myelinisierenden Zellen größtenteils mit ih-rem Plusende zum distalen Fortsatzende hinorientiert sind. Aktin müsste in den Filopo-dien der Kontaktstelle also zunächst depo-lymerisiert werden, um der Rekrutierung vonpolaren Mikrotubuli Platz zu machen. Aus-wachsende Zellfortsätze werden dadurch sta-bilisiert und gerichtete Mikrotubuli stehenals Transportbahnen für Myelinvesikel be-reit, welche durch Fusion am terminieren-den Fortsatz die Ausdehnung der Myelin-membran einleiten.

Die Rolle von Lipid-Rafts inmyelinisierenden Gliazellen

Lipid-Rafts und axo-gliale Interaktion. Li-pid-Rafts sind Membranmikrodomänen,welche durch laterale Interaktion zwischenGlykosphingolipiden und Cholesterin entste-

Abb. 2: Die Funktion des NG2-Proteoglykans. (A) Doppelmarkierung von primären Oligo-dendrozyten mit dem O4-Antigen (rot) zeigt, dass das NG2-Proteoglycan (grün) vonOligodendrozyten Vorläuferzellen exprimiert wird und mit einer Subpopulation der O4-positiven Zellen überlappt. (B) NG2 wird durch das PDZ-Gerüstprotein GRIP mit demAMPA-Rezeptor zu einem Komplex auf der Zelloberfläche von OVZ vernetzt. Die beidenLNS-Domänen am N-Terminus könnten als Bindungsdomänen für neuronale Rezeptorendienen.

A B

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EVA-M.KRÄMER UND JACQUELINE TROTTER

hen und Proteine bestimmter Eigenschaftenmit einschließen (siehe Exkurs; Munroe2003). Differenzierende Oligodendrozytenbilden vermehrt Glykosphingolipide unddaher auch Lipid-Rafts. In reifenden Oligo-dendrozyten scheinen Lipid-Rafts eine Platt-form für Axon-Glia-Interaktion und Signal-transduktion zu sein (Abbildung 3A). Inner-halb dieser Membrandomäne interagierendie GPI-verankerten ZelladhäsionsproteineNCAM-120 und Contactin mit der Fyn-Ki-nase (Krämer et al. 1999). Bei Vernetzung

der Zelladhäsionsmoleküle auf der Zellober-fläche wird die Kinase-Aktivität von Fynstimuliert und zwar selektiv innerhalb derRaft-Domäne. Außerhalb der Rafts bleibtFyn inaktiv. Die aktivierte Fyn-Kinase gehtin die sogenannte offene Konformation über,wodurch die SH2- und SH3-Domänen vonFyn zugänglich werden für weitere, in derSignalkaskade agierende Proteine. Die Si-gnaltransduktion von den Zelladhäsionsmo-lekülen auf die Kinase sowie die nachfol-gende Kaskade beschränkt sich auf ein defi-

niertes Membrankompartiment und besitztdaher ideale Voraussetzungen für die Über-mittlung der Position des Axons.

Die Fyn-Kinase kann außerdem durch b1-Integrine und die g-Kette von IgFc-Rezep-toren (FcRg) aktiviert werden (Colognatound ffrench-Constant 2004). Das oligoden-drogliale a6b1-Integrin bindet an das Zell-matrixprotein Laminin-2, welches von ZNS-Axonen exprimiert wird. Bindung an Lami-nin-2 induziert die Lokalisierung des a6b1-Integrins in Lipid-Rafts und verstärkt einePDGF-vermittelte Signalkaskade, die dasÜberleben der Gliazelle sichert. Fyn-Signal-transduktion in Antwort auf FcRg wurde mitder Differenzierung von Oligodendrozytenkorreliert. Ob dieser Signalweg durch Lipid-Rafts vermittelt wird, ist nicht bekannt. DieBedeutung von Fyn-Signaltransduktion fürdie Myelinisierung wurde durch verschiede-ne in vivo und Zellkultur-Studien belegt(Sperber et al. 2001). Die morphologischeDifferenzierung von kultivierten Oligoden-drozyten ist durch die Bildung eines ausge-prägten Netzes von Zellfortsätzen charakte-risiert. Wird die Fyn-Kinaseaktivität in die-sen Zellen gehemmt, hat das ein verminder-tes Auswachsen der Zellfortsätze zur Folge.Fyn-defiziente transgene Mäuse entwickelnzwar differenzierte Oligodendrozyten, dieAxone im ZNS sind jedoch eindeutig hypo-myelinisiert.

Substrate für Fyn-Phosphorylierung sindinteressanterweise hauptsächlich verschiede-ne Komponenten sowohl des Aktin-, als auchdes Mikrotubuli-Zytoskeletts. Fyn phos-phoryliert p190-Rho-GAP und p250-Rho-GAP. Beide Proteine stimulieren die GTPa-se-Aktivität der Rho-Kinase und tragen da-mit zur Inaktivierung der Rho-Kinase bei(Liang et al. 2004). Zudem interagiert Fynüber seine SH3-Domäne mit dem Mikrotu-buli-assoziierten Protein Tau und kann ver-mittelt durch die SH2-Domäne auch direktan a-Tubulin binden. Das Fyn-Bindemotivvon Tau liegt in der Prolin-reichen Domänevon Tau, welche die de novo Nukleation vonMikrotubuli vermitteln kann. Wird durch dieÜberexpression eines verkürzten Tau-Prote-ins die Fyn-Tau-Tubulin - Kaskade in oligo-dendroglialen Zellen unterbrochen, ist dieAusbildung der Zellfortsätze deutlich ver-mindert (Klein et al. 2002). Derselbe Effektkann durch Substanzen erzielt werden, diedie Ausbildung von Lipid-Rafts in der Plas-mamembran verhindern.

Zusammengefasst lassen diese Studienfolgendes Konzept für die Entstehung glia-ler Zellpolarität zu: Die spezifische Axon-Glia-Interaktion über Zelladhäsionsmolekü-le und Zell-Matrix-Interaktionen setzt die

ExkursLipid-Rafts

Die Lipid-Raft-Hypothese besagt, dasssich die Lipidspezies einer Membran überdie Asymmetrie der beiden Lipidschich-ten hinaus auch lateral nicht zufällig ver-teilen. Vielmehr können sich Glykosphin-golipide und Cholesterin aufgrund vonmöglichen Wasserstoffbindungen zwi-schen ihren polaren Kopfgruppen sowieweiterer biophysikalischer Eigenschaftenzu Membran-Mikrodomänen zusammen-lagern, die einen höheren Ordnungsgradals die umgebenden Phospholipid-reichenMembranregionen besitzen (liquid-orde-red phase). Vor allem zweifach acylierteProteine, wie GPI-verankerte Proteine,Src-Kinasen oder G-Proteine scheineneine solche Lipidumgebung zu favorisie-

ren. Diese als Lipid-Rafts bezeichnetenMembran-Mikrodomänen wurden mitvielseitigen Zellfunktionen in Zusammen-hang gebracht. Jedoch darf man nicht ver-gessen, dass die Erscheinungsform vonLipid-Rafts in lebenden Zellen völlig un-bekannt und umstritten ist, da die meistenStudien auf biochemischen Aufreingungs-prozeduren unter Zuhilfenahme von De-tergenzien basieren. In Modellmembranenwurde allerdings die spontane Bildung vonGlykosphingolipid-Cholesterin-reichenDomänen gezeigt. Zudem ist die Konstanzder Lipidzusammensetzung von Raftsauch bei Analyse verschiedenster Zellty-pen frappierend, auch wenn die Protein-zusammensetzung häufig variabel ist. Al-les in allem stellt die Raft-Hypothese einattraktives Konzept dar, das dem Verständ-nis der Membrankompartimentierung odervon lokalen Signaltransduktionsprozessendienen kann.

Abb. Exkurs: Schematische Darstellung von Lipid-Rafts. Lipid-Rafts stellen kleine„Inseln“ oder „Floße“ in der fluiden Membran dar, die sich durch die spezifischelaterale Interaktion von Glykosphingolipiden (GSL) und Cholesterin (Chol) bilden.Spezifische Proteine, vor allem zweifach acylierte Proteine, wie GPI-verankerteProteine oder myristylierte und palmitylierte cytoplasmatische Proteine (hier exempla-risch dargestellt Src-Kinasen und G-Proteine), scheinen bevorzugt mit dieser Lipidum-gebung zu assoziieren.

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AXON-GLIA-INTERAKTION UND MYELINISIERUNG

Fyn-Signalkaskade innerhalb von Lipid-RaftMembrandomänen in Gang. Somit wird dasÜberleben der Gliazelle gesichert und dieKontaktstelle definiert. Fyn-Signaltransduk-tion führt zum einen zur lokalen Depolyme-risierung des Aktinzytoskeletts durch Inak-tivierung der Rho-Kinase und zum anderenzur Rekrutierung von Tau und Mikrotubuliin Richtung der Axon-Glia-Kontaktstelle.Beide dynamischen Veränderungen des Zy-toskeletts ergänzen sich und unterstützen dasgerichtete Wachstum der Zellfortsätze bzw.der Myelinmembran.

Die Bedeutung von Lipid-Rafts für dieSortierung und Organisation der Myelin-membran. Ist der Axon-Glia-Kontakt eta-bliert und die oligodendrogliale Zelle mor-phologisch organisiert, startet eine einzigar-tige Membransynthese- und Transportma-schinerie, um die Myelinscheide aufzubau-en. Die Myelinmembran des kompaktenMyelins ist sehr lipidreich. InsbesondereGlykosphingolipide und Cholesterin sindangereichert, während Phospholipide imVergleich zu anderen Plasmamembraneneher unterrepräsentiert sind. Die Komplexi-tät an Proteinen ist relativ beschränkt undwenige Hauptproteine dominieren das Ex-pressionsmuster. So macht das Proteolipid-Protein (PLP) allein schon 50% des gesam-ten Myelinpoteins aus. Daher scheint dieNotwendigkeit zur Vorsortierung der Mye-linkomponenten, z.B. im Golgi-Apparat ge-

geben. Sortierung von Membranproteinenkann durch zytoplasmatische Signalsequen-zen, die von Adaptorproteinen erkannt wer-den, erfolgen oder über die Glykosylierungder Polypeptidkette kodiert sein. Außerdemspielen Lipid-Rafts eine Rolle bei der Sor-tierung von apikalen Membrankomponentenin Epithelzellen. Auffällig ist, dass die Li-pidzusammensetzung der Myelinmembranjener von Lipid-Rafts entspricht und daherdie Raft-vermittelte Sortierung von Myelin-komponenten nahelegt. Tatsächlich assozi-ieren die Myelin-spezifischen Lipide Galac-tocerebrosid und Sulfatid mit den Myelin-proteinen PLP und MOG im Golgi-Apparatvon Oligodendrozyten zu Lipid-Rafts, diesich aufgrund ihrer Resistenz gegen Solubi-lisierung durch das Detergenz CHAPS iso-lieren lassen (Simons et al. 2000; Lee 2001).So können die Hauptbestandteile des kom-pakten Myelins, im Gegensatz zu anderenKomponenten des sekretorischen Weges,durch laterale Aggregation vorsortiert wer-den (Abbildung 3B). Für die Sortierung vonPLP ist sicherlich dessen hochgradige Lipid-modifikation ausschlaggebend. Es ist mehr-fach palmityliert und interagiert mit Chole-sterin, beides Gründe für die bevorzugteAssoziierung mit Glycosphingolipid-reichenMembrandomänen.

Lipid-Rafts sind möglicherweise auch fürdie Organisation der nicht kompakten Be-reiche des Myelins von Bedeutung. Knock-

out Mäuse, denen die Enzyme Cerebrosid-Galactosyl-Transferase (CGT) oder Cerebro-sid-Sulfo-Transferase (CST) fehlen und da-her nicht in Lage sind, Galactocerebrosid undSulfatid zu synthetisieren, besitzen eine ab-normale Organisation des axo-glialen Ver-bindungskomplexes (Axoglial Junction) inder paranodalen Region. Dies hat eine Stö-rung der saltatorischen Reizleitung zur Fol-ge, was die essentielle Bedeutung der kor-rekten Membranorganisation in dieser Re-gion unterstreicht (Marcus und Popko 2002).Möglicherweise ist die fehlende bzw. feh-lerhafte Ausbildung von Lipid-Rafts in derparanodalen Region für die Fehlorganisati-on der paranodalen Membrandomäne verant-wortlich. Die gliale Komponente des axo-glialen Verbindungskomplexes, Neurofa-scin-155, ist in den Nerven von CGT- undCST-defizienten Tieren im Vergleich zuwildtyp-Nerven weniger stark mit Lipid-Rafts assoziiert (Schafer et al. 2004). DieLipid-Raft vermittelte Sortierung von Mye-linkomponenten ist in den CGT-defizientenTieren zwar abnormal (sichtbar z.B. durchverminderte Raft-Assoziierung von PLP),jedoch wird morphologisch normal erschei-nendes kompaktes Myelin gebildet. DieAbwesenheit der Galactosphingolipide wirddurch Glucocerebrosid kompensiert, wel-ches zwar nicht sulfatiert werden kann, aberin ähnlicher Weise die Bildung von Lipid-Rafts und somit die Sortierung von Myelin-komponenten zumindest auf basalem Niveauvermitteln kann.

Vesikulärer Transport undMembranverkehr

Die Myelinisierung kann durchaus als einebesondere Form der Exozytose betrachtetwerden, die Modellcharakter für den zeitlichund räumlich kontrollierten Membranver-kehr besitzt (Krämer et al. 2001). Wie mye-linisierende Gliazellen den Transport derMyelinmembran organisieren und kontrol-lieren, ist völlig unbekannt. Abbildung 4Agibt einen Überblick über die möglichenTransportstrategien. Vorstellbar ist ein ge-richteter Transport von Myelinkomponenten,die im Trans-Golgi-Netzwerk oder nachEndozytose im Endosom vorsortiert wurden.Die Mitwirkung eines durch Axon-Glia-Kontakt ausgelösten Signals, welches dieBildung und Freisetzung der Myelinvesikelreguliert, wäre durchaus sinnvoll. Im Hin-blick auf die komplexe Domänenstruktur desMyelins ist eher wahrscheinlich, dass Mye-linkomponenten verschiedene Transportwe-ge nutzen und mehrere Typen von Myelin-vesikeln existieren. Ein retrograder Trans-

Abb. 3: Lipid-Rafts sind Plattformen für Signaltransduktion oder für die Sortierung vonMyelinkomponenten. (A) In differenzierenden Oligodendrozyten findet man innerhalb derLipid-Raft-Domäne die Zelladhäsionsmoleküle F3 (Contactin) und NCAM assoziiert mit derFyn-Kinase. Die Fyn-Signaltransduktionskaskade mündet in Komponenten des Aktinzytos-keletts (hier nicht dargestellt) sowie des Mikrotubili-Netzwerks und führt zur Stabilisie-rung von Zellfortsätzen in Richtung der Axon-Glia-Kontakstelle (Zellpolarisierung). (B) Inmyelinisierenden Oligodendrozyten dienen Lipid-Rafts der Sortierung von Myelin-Proteinenund Lipiden und fördern so die Myelinbiogenese.

BA

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EVA-M.KRÄMER UND JACQUELINE TROTTER

portweg muss den Umsatz von defekten oderverbrauchten Myelinkomponenten regulie-ren. Zur Aufrechterhaltung der Myelinmem-bran im adulten Organismus ist das Gleich-gewicht zwischen anterograden und retro-graden Transportwegen von besonderer Be-deutung.

Zielgerichteter Transport von Vesikeln zurPlasmamembran wird nicht nur von polarenZellen genutzt, um die unterschiedliche Zu-sammensetzung ihrer Membrandomänen zugewährleisten, sondern ist auch in nicht-po-laren Zellen wie Fibroblasten realisiert. DieSpezifität der Zielfindung eines Vesikelswird durch Vesikel-assoziierte und Zielmem-bran-ständige Proteine vermittelt, die nachdem Schlüssel-Schloss-Prinzip die Vesikel-fusion kontrollieren. Eine zentrale Rollekommt dabei den Proteinfamilien der SNA-REs und der Rab-GTPasen zu (Ungar undHughson 2003). SNARE-Proteine bildeneine Brücke in Form eines trans-SNARE-Komplexes zwischen der Vesikelmembranund der Zielmembran, wobei in der Regelein in die Vesikelmembran integriertes v-SNARE und drei Zielmembran-verankertet-SNAREs beteiligt sind. Die SNARE-Inter-aktion scheint zwar ausreichend für den Fu-sionsprozess zu sein, Rab-GTPasen und ihreEffektorproteine kontrollieren jedoch dieSpezifität und regulieren die Effizienz derFusion. Innerhalb der Zelle sind SNARE-Proteine und Rab-GTPasen spezifisch mitden Kompartimenten assoziiert. Sie markie-ren daher Vesikeltypen und Zielmembran-domänen und dienen der Darstellung sowieder Funktionsanalyse eines speziellen Trans-portweges. Es stellt sich natürlich die Fra-ge, wodurch die subzelluläre Lokalisierungund Konzentrierung von SNAREs und Rabsgewährleistet wird. Eine mögliche Erklärungist, dass die Assoziierung und Anreicherungvon t-SNAREs in Lipid-Rafts oder ähnlichenDomänen der Zielmembran die Fusionsstellemarkiert und für effiziente und präzise Lo-kalisierung der Fusion sorgt (Salaün et al.2004).

Die Expression einiger SNAREs und Rab-GTPasen in Oligodendrozyten wurde zwargezeigt (Abbildung 4B), an welchen Trans-portprozessen sie beteiligt sind, ist jedochunklar (Larocca und Rodriguez-Gabin2002). Umfassendere Studien über die Ex-pression und v.a. die subzelluläre Lokalisie-rung der Vesikelproteine sind notwendig.Diese Informationen könnten weiterhin hel-fen, die Transportwege zu kartieren, die be-teiligten Vesikel zu isolieren, biochemischzu charakterisieren und die molekularenKomponenten der Transportmaschinerie zuverstehen.

Wie schon erwähnt sind kompakte und nicht-kompakte Bereiche des Myelins durch spe-zifische Komponenten charakterisiert (Ab-bildung 1B). So ist z.B. die Lokalisierungvon Connexinen für die nicht-kompaktenparanodalen und adaxonalen Membrando-mänen typisch. Connexine bilden GapJunctions zwischen benachbarten Zellen undsind für die interzelluläre Kommunikationu.a. von Epithelzellen und neuralen Zellensehr wichtig. Die Abwesenheit oder Fehllo-kalisierung von spezifisch an den Paranodienlokalisierten Proteinen ist meist von einerabnormalen nodalen/paranodalen Architek-tur und neuronalen Funktionsstörungen be-

gleitet. Für die Subdomänen-Organisationvon Myelin und die spezifische Lokalisie-rung der Komponenten sind sicher vesiku-läre Transportmechanismen von Bedeutung,deren Aufklärung das Verständnis der Mye-linarchitektur voranbringen würden.

Folgerungen in Bezug aufMyelinerkrankungen

Myelinerkrankungen sind durch fehlerhafteMyelinbildung während der Entwicklung(=Dysmyelinisierung) oder den progressivenVerlust einer zunächst normal entwickeltenMyelinscheide (=Demyelinisierung) ge-

Abb. 4: Myelin Membranverkehr. (A) Vesikuläre Transportstrategien für Myelinkomponen-ten. Der Aufbau der Myelinmembran an einer definierten Position um das Axon herumerfordert einen zielgerichteten Transport der Myelinkomponenten (blau). Vorstellbar wäre,dass axonale Signale die Freisetzung der ”Myelinvesikel” regulieren und damit auch denzeitlichen Ablauf der Myelinisierung kontrollieren, ähnlich einer regulierten Sekretion (rot).Auch Endozytose und endosomale Sortierung von Myelinkomponenten (grün) wäre einKonzept für die gezielte Bereitstellung von Plasmamembran an einem bestimmten Ort derZelle. Welche dieser Strategien von Gliazellen zur Bildung von Myelin genutzt werden, istunerforscht. (B) Ko-Lokalisierung von Vesikel-assoziierten Proteinen mit Myelinproteinendient der Erschließung von Informationen über intrazelluläre Transportwege. Hier wird dieintrazelluläre, partielle Kolokalisierung (gelb) von PLP (grün) mit dem SNARE-ProteinSyntaxin-6 (rot) gezeigt.

B

A

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AXON-GLIA-INTERAKTION UND MYELINISIERUNG

kennzeichnet. Dysmyeliniserung ist meistdie Folge einer genetischen Erkrankung, diezu Störungen der Myelinbiogenese führt.Demyelinisierung ist auf instabiles Myelinaufgrund eines metabolischen Ungleichge-wichts oder Attacken von außen zurückzu-führen.

Bei der häufigsten Myelinerkrankung, derMultiplen Sklerose, wird die weiße Substanzprogressiv durch eine Immunattacke vonLymphozyten und Makrophagen zerstört.Die Krankheit äußert sich klinisch durch sichständig verschlimmernde Lähmungserschei-nungen. In den größeren Läsionen der wei-ßen Substanz finden sich langfristig geschä-digte Axone, entsprechend einer axonalenDurchtrennung und dem dauerhaften Verlustdieser Axone. Obwohl verlorenes Myelin infrühen Läsionen durch adulte OVZ prinzi-piell ersetzt werden kann (zumindest im Tier-modell), findet diese Remyelinisierung nurbegrenzt statt und der Verlust der Axone istunwiderruflich (Franklin 2002). Das adulteGehirn enthält ein Reservoir an NG2-positi-ven OVZ, die in der Lage sind zu remyelini-sieren, jedoch geht die Fähigkeit zur Remye-linisierung im Laufe der Erkrankung mehrund mehr verloren. Der Grund dafür könnteein verändertes Profil an axonalen Zellad-häsionsmolekülen oder eine Hemmung derMigration oder der Differenzierung der OVZsein. Tatsächlich finden sich in manchenPatienten Autoantikörper gegen Zelloberflä-chenkomponenten der OVZ, unter anderemgegen das NG2-Protein (Niehaus et al.2000). Diese Antikörper könnten in der Lagesein, die Remyelinisierung zu unterbinden.Könnte man den Einfluss dieser Antikörpereliminieren und die NG2-positiven OVZ zurMigration bzw. Differenzierung anregen,wäre die Fähigkeit zur Eigenregenerationsicher verbessert. Angesichts der oben be-schriebenen axo-glialen Wechselbeziehungwird klar, dass die Neusynthese von Myelinund die Wiederherstellung der normalen axo-glialen Kommunikation schon in frühestenPhasen der Erkrankung von entscheidenderBedeutung für die Genesung eines Betrof-fenen sind.

Die Gruppe der Leukodystrophien umfasstgenetische Erkrankungen, die zum Verlustder Myelinscheide im ZNS führen (Schiff-mann und van der Knapp 2004). Punktmu-tationen und Duplikation des PLP-Gens ha-ben einen Fehltransport des PLP-Proteins zurFolge und führen häufig zu einer schwerenkonatalen Form der Pelizaeus-Merzbacher-Erkrankung, während die Nullmutation desGens eher zur milden, spät einsetzendenForm der Erkrankung führt. Bei Expressionin Fibroblasten gelangt mutantes PLP-Pro-

tein nicht an die Zelloberfläche und akku-muliert im Endoplasmatischen Retikulum.Der Fehltransport von mutantem PLP istmöglicherweise durch fehlende Sortierungdurch Lipid-Rafts verursacht. Bei Überex-pression von wildtyp-PLP reichert sich PLPzusammen mit Cholesterin und weiteren Li-pid-Raft-Komponenten in einem endozyti-schen Kompartiment an (Simons et al. 2002).Möglicherweise findet dabei eine Umlen-kung eines Teils oder der gesamten Lipid-Raft-Domäne statt. Stellen diese Membran-domänen Sortiereinheiten für die Myelin-membran dar, ist eine Dysmyelinisierung beiunkorrekter stöchiometrischer Zusammen-setzung oder Fehltransport die logische Kon-sequenz. Auch bei der MetachromatischenLeukodystrophie und der Krabbe-Krankheitkönnte die Ko-Anreicherung (“Trapping”)von Lipid-Raft-Komponenten im endozyti-schen System eine Ursache für die Disba-lance und Degeneration der Myelinmembransein. Diese Erkrankungen sind durch denDefekt von Enzymen bedingt, die den Ab-bau der Myelin- bzw. Raft-Lipide Sulfatidund Galactocerebrosid regeln, was zur An-reicherung dieser Lipide im endozytischenSystem führt. Dies könnte zur gleichzeiti-gen Anreicherung von weiteren Lipid-Raft-Komponenten wie z.B. Cholesterin oderauch PLP führen und zum Ungleichgewichtder Myelinmembran beitragen. Die Ko-An-reicherung und Ablagerung von Lipid-Raft-Komponenten im endozytischen Systemwurde auch als Pathomechanismus für an-dere Sphingolipidosen und die Niemann-Pick-Erkrankung, wo es zu einem Fehltrans-port von Cholesterin in der Zelle kommt,vorgeschlagen.

Zusammenfassend und schlussfolgerndbleibt festzuhalten, dass zur Biogenese undAufrechterhaltung der Myelinscheide imadulten Organismus eine vielseitige axo-gliale Wechselbeziehung sowie die Balancezwischen anterograden und retrogradenMyelintransportwegen von vitaler Bedeu-tung sind. Die Erforschung der Signal- undTransportwege dient nicht nur dem Verständ-nis der Myelinbildung während der Entwick-lung, sondern auch der Entschlüsselung derPathomechanismen von Myelinerkrankun-gen und könnte den Betroffenen neue The-rapieperspektiven eröffnen.

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Kurzbiographien

Eva-Maria Krämer: Studium der Biologiein Heidelberg. 1997 Promotion am Institutfür Neurobiologie der Universität Heidel-berg. 1998-2000 Postdoc am Zentrum fürMolekulare Biologie Heidelberg und amMax-Planck-Institut für experimentelle Me-dizin in Göttingen (Prof. Klaus-ArminNave). Seit 2001 Wissenschaftlerin in derAbteilung Molekulare Zellbiologie der Uni-versität Mainz.

Jacqueline Trotter: Studium der Biologiemit Chemie in York, England. 1978 PhD amDepartment of Biology, University of York.1978-1984 Postdoc-Stationen am Max-Planck-Institut für Immunbiologie, Freiburgund am Department of Neurology, StanfordUniversity, California. 1985-1986 Alexan-der-von-Humboldt-Stipendiatin am Institutfür Neurobiologie, Universität Heidelberg.1988-2000 Gruppenleiterin am Institut fürNeurobiologie, Universität Heidelberg.1999-2000 Stiftungsprofessur für Neurowis-senschaften der Hermann und Lilly Schil-ling-Stiftung. Seit 2000 C3-Professur amFachbereich Biologie der Universität Mainz,Leiterin der Abteilung Molekulare Zellbio-logie.

Abkürzungen

OVZ Oligodendrozyten VorläuferzellenZNS Zentrales NervensystemPNS Peripheres NervensystemAMPA α-Amino-Hydroxy-Methyl-

Isoxazol-Propion-SäurePDZ Post Synaptic Density 95 / Discs

Large / Zona Occludens 1GABA Gamma-Amino-ButtersäureCAM ZelladhäsionsmolekülLNS Laminin / Neurexin/ Sex Hormon-

bindendes GlobulinNCAM Neurales ZelladhäsionsmolekülMAG Myelin-assoziiertes GlykoproteinPLP Proteolipid-ProteinCNP Cyklische-Nukleotid-PhosphataseCST Cerebrosid-Sulfo-TransferaseCGT Cerebrosid-Galactosyl-TransferasePDGF Blutplättchen-abgeleiteter Wachs-

tumsfaktor

Korrespondenzadresse

Dr. Eva-Maria KrämerInstitut für ZoologieAbteilung Molekulare ZellbiologieJohannes-Gutenberg-Universität MainzBentzelweg 3D-55099 MainzTel.: ++ 49 (0) 6131 392 0263Fax: ++ 49 (0) 6131 392 3840e-mail: emkraemer@uni-mainz.de