AZ ÉLETVESZÉLYES PERIOPERATÍV VÉRZÉSEK ELLÁTÁSA · TFPI Tissue-factor pathway inhibitor TIC Trauma által előidézett coagulopathia t-PA Szöveti plasminogén aktivátor TRIM

SZAKMAI IRÁNYELV Életveszélyes perioperatív vérzések ellátása a1

1

NEFMI

ANESZTEZIOLÓGIAI ÉS INTENZÍV TERÁPIÁS

SZAKMAI KOLLÉGIUM

AZ ÉLETVESZÉLYES PERIOPERATÍV VÉRZÉSEK ELLÁTÁSA

SZAKMAI IRÁNYELV

A1 verzió

2013. 02. 21.


2

TARTALOMJEGYZÉK

ADATLAP 3

A szakmai irányelv kiadása és elérhetősége 3

A szakmai irányelv időbeli határai 3

A szakmai irányelv hatóköre 3

A szakmai irányelvben foglaltakért felelősök köre 4

Kapcsolat a hivatalos hazai és külföldi szakmai irányelvekkel, népegészségügyi

programmal 5

Kulcsszavak 5

ELŐSZÓ 6

I. DEFINÍCIÓK 6

Fogalmak 6

Rövidítések 7

Ajánlások besorolása 9

II. BEVEZETÉS 10

A szakmai irányelv célja 10

A szakmai irányelv témakörének hazai helyzete, a témaválasztás indoklása 10

III. ÖSSZEFOGLALÓ 11

Ellátást meghatározó ajánlások 12

Az ellátási folyamat ábrája (opcionális) 16

IV. AJÁNLÁSOK SZAKMAI RÉSZLETEZÉSE 18

V. AJÁNLÁSOK ALKALMAZÁSA 63

Az ajánlások alkalmazásának feltételei a hazai gyakorlatban 63

Alkalmazást segítő dokumentumok listája 64

Az ajánlások alkalmazásának mutatói, audit kritériumok 64

VI. IRODALOM 67

Felhasznált külföldi irányelvek 67

Felhasznált tudományos közlemények 68

Kapcsolódó internetes oldalak 91

VII. MELLÉKLET

Beadáskor keletkező dokumentumok (nyilatkozatok)

Az irányelvfejlesztés módszerének leírása és kapcsolódó dokumentumok

Alkalmazást segítő dokumentumok


3

ADATLAP

Címe: Az életveszélyes perioperatív vérzések

Típusa: Szakmai irányelv

Verziószáma: a1

A szakmai irányelv kiadása és elérhetősége

Kiadja: NEFMI

Megjelenés helye

nyomtatott verzió: Egészségügyi Közlöny

elektronikus elérhetőség: www.anesztinfo.hu

A szakmai irányelv időbeli határai

Irodalomkutatás lezárásának ideje: 2012. október

Megjelenés dátuma:

Hatályba lépés ideje:

Érvényességének időtartama: 2 év

Frissítés nélkül érvénytelenné válásának időpontja: 2015.

A szakmai irányelv hatóköre

Egészségügyi kérdéskör: perioperatív ellátás

Ellátási folyamat szakasza(i): haemostasis helyreállítása

Az érintett betegek köre: műtéti beavatkozásra kerülő betegek

Érintett ellátók köre: perioperatív ellátásban résztvevő orvosok és

asszisztensek: aneszteziológus, intenzív terápeuta,

sürgősségi ellátás résztvevői, az operatív szakmák

képviselői, vérellátó szolgálat szakemberei, a

haemostasissal foglalkozó szakorvosok

Ellátási szint: kórházi ellátás

http://www.anesztinfo.hu/


4

A szakmai irányelvben foglaltakért felelősök köre

Az irányelv fejlesztését/adaptálását végző Szakmai Kollégiumi tagozat(ok):

1. Magyar Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Társaság

2. Magyar Haematológia és Transzfúziológia

3. Magyar Szívsebészeti Társaság

4. Magyar Nőorvos Társaság

Fejlesztő munkacsoport tagjai:

Dr. Babik Barna, aneszteziológia és intenzív terápia,

Magyar Aneszteziológia és Intenzív Terápiás Társaság

Magyar Szívsebészeti Társaság

Prof. Dr. Blaskó György Magyar Haematológiai és Transzfúziológiai Társaság

Dr. Fazakas János aneszteziológia és intenzív terápia,


Dr. Hupuczi Petronella aneszteziológia és intenzív terápia,


Dr. Kállai Krisztián Magyar Gyermekonkológusok és Gyermekhematologusok

Társasága

Prof. Dr. Molnár Zsolt aneszteziológia és intenzív terápia,


Dr. Nagy László aneszteziológia és intenzív terápia,


Prof. Dr. Póka Róbert Magyar Nőorvos Társaság

Prof. Dr. Udvardy Miklós Magyar Haematológiai és Transzfúziológiai Társaság

Az irányelv készítése során a kiadói és szerzői függetlenség nem sérült.


5

A szakmai irányelvben foglaltakkal dokumentáltan egyetért:

Magyar Haematológiai és Transzfúziológiai Társaság

Magyar Nőorvos Társaság

1. Kapcsolat a hivatalos hazai és külföldi szakmai irányelvekkel, népegészségügyi

programmal

Frissítés: Igen Nem

Adaptáció(k): Igen Nem

2. Kapcsolat hazai szakmai irányelvekkel:

Van Nincs

3. Kapcsolat népegészségügyi programmal:

Van Nincs

Kulcsszavak:

Véralvadás, véralvadás zavara, vérzés, perioperatív vérzés, perioperatív ellátás, transzfúzió,

POCT diagnosztika


6

NEFMI Szakmai Kollégium szakmai irányelve

AZ ÉLETVESZÉLYES PERIOPERATÍV VÉRZÉSEK ELLÁTÁSA

A1 verzió

ELŐSZÓ

A bizonyítékokon alapuló szakmai irányelvek az egészségügyi szakemberek és egyéb

felhasználók döntéseit segítik meghatározott egészségügyi környezetben. A szisztematikus

módszertannal kifejlesztett és alkalmazott szakmai irányelvek, tudományos vizsgálatok által

igazoltan, javítják az ellátás minőségét. A szakmai irányelvben megfogalmazott ajánlások

sorozata az elérhető legmagasabb szintű tudományos eredmények, a klinikai tapasztalatok, a

beteg szempontok, valamint a magyar egészségügyi ellátórendszer sajátságainak együttes

figyelembevételével kerülnek kialakításra. Az irányelv szektor-semleges módon fogalmazza

meg az ajánlásokat. Bár a szakmai irányelvek ajánlásai a legjobb gyakorlatot képviselik,

amelyek a szakmai irányelv megjelenésekor a legfrissebb bizonyítékokon alapulnak, nem

pótolhatják minden esetben az egészségügyi szakember döntését.

I. DEFINÍCIÓK

Fogalmak

A perioperatív, peripartum, csontvelő-transzplantáció, illetve trauma által előidézett véralvadási

zavarok lényege, hogy:

az életet akutan elvérzéssel fenyegető helyzetet eredményeznek

a vérzés klasszikus sebészeti módszerrel nem csillapítható, a vérzés/sérülés helye, helyzete,

körülményei miatt,

a vérzés a véralvadási rendszer akut vagy krónikus működészavarából fakad

diagnosztikája és terápiája az aneszteziológia és intenzív terápia feladatai közé tartozik

a sikeres ellátáshoz elengedhetetlen az interdiszciplináris gondolkodás, szervezés és

kommunikáció


7

Rövidítések

kitérés kezdetétől húzott kitérésgörbe tangens (TEG és ROTEM paraméter)

A10 10 percnél leolvasott amplitúdó (ROTEM paraméter)

ADP Adenosin-diphosphat

APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II pontrendszer

APC Aktivált protein C

APTEM Fibrinolysist vizsgáló ROTEM küvetta

aPTT Aktivált parciális prothrombin idő

ASA American Society of Anesthesiologists

ASA Aspirin

ATC Trauma által előidézett coagulopathia akut, vérzékeny szakasza

ATIII Antithrombin III

CI Valószínűségi intervallum

CPB Cardiopulmonalis bypass

CL Clot lysis (TEG paraméter)

CT Coagulation time (ROTEM paraméter)

CTC Trauma által előidézett coagulopathia késői, hypercoagulabilis szakasza

CFT Clot formation time (ROTEM paraméter)

DAH Diffúz alveolaris haemorrhagia

EACA -amino kapronsav

EXTEM Extrinsic véralvadási utat vizsgáló ROTEM küvetta

FDA Food and Drug Administration

FFP Friss fagyasztott plasma

FIBTEM Fibrinolysist vizsgáló ROTEM küvetta

Hb Haemoglobin

Hct Haematocrit

HES Hydroxyethyl-keményítő

INR International normalized ratio

INTEM Intrinsic véralvadási utat vizsgáló ROTEM küvetta

ISS Injury Severity Score

K Az alvadék megerősödéséig eltelt idő (TEG paraméter)

MA Maximális amplitúdó (TEG paraméter)

MCF Maximális alvadék erőség (ROTEM paraméter)

MD Median


8

MeSH Medical Subject Heading

ML Maximális lysis (ROTEM paraméter)

MT Nagytömegű, „masszív” transzfúzió

MTP Masszív transzfúziós protokoll

MV Nagytömegű, „masszív” vérzés

NE Nemzetközi egység

NOAC Új típusú orális antikoagulánsok

OR Esélyhányados

PAI-1 Plasminogén aktivátor inhibítor-1

PCC Prothrombinkomplex-koncentrátum

POCT Point-of-care teszt

PPH Post-partum vérzés

PRCT Prospektív randomizált kontrollált vizsgálat

PT Prothrombin idő

PTT Parciális prothrombin idő

R Kezdeti thrombin képződési idő (TEG paraméter)

RCT Randomizált kontrollált vizsgálat

ROTEM Rotációs thromboelastographia

RR Rizikó hányados

rFVIIa Rekombináns aktivált VII-faktor

rTEG Aktivált thromboelastographia

SIRS Systemic inflammatory response syndrome

STEMI ST-elevációs myocardialis infarktus

TACO Transfusion associated circulatory overload

TCT Tradicionális coagulatiós tesztek

TEG Thromboelastographia

TFPI Tissue-factor pathway inhibitor

TIC Trauma által előidézett coagulopathia

t-PA Szöveti plasminogén aktivátor

TRIM Transzfúzió indukálta immun-moduláció

TRALI Transzfúzióval kapcsolatos tüdőkárosodás

TXA Tranexamsav

VVS-K Vörösvérsejt-koncentrátum

vWF von-Willebrandt faktor


9

Ajánlások besorolása


10

II. BEVEZETÉS

A szakmai irányelv célja

A szakmai irányelv célja az életveszélyes perioperatív vérzések morbiditásának,

mortalitásának javítása, az ellátás költségeinek csökkentése, az ellátó rendszerek

hozzáférhetőségének növelése.

A szakmai irányelv témakörének hazai helyzete, a témaválasztás indoklása

A nagytömegű, „masszív” vérzés és a nagytömegű, „masszív” transzfúzió a perioperatív morbiditás

és mortalitás független rizikófaktora, növeli a perioperatív ellátás idejét, költségeit, nehezíti az

intézeti, főként a műtői és intenzív osztályos ellátó rendszerek hozzáférhetőségét és működését (1-

6). A nagy mennyiségű transzfúziós készítmény jelentős logisztikai problémát is eredményez, mert

a transzfúziós beavatkozások száma évente világszerte nő (7), a transzfúziók száma 1997. és 2009.

között megduplázódott (8), ugyanakkor a donorok száma változatlan, vagy csökkent (9).


11

III. ÖSSZEFOGLALÓ

Háttér: A perioperatív nagytömegű, „masszív” vérzés, és nagytömegű, „masszív” transzfúzió a

perioperatív morbiditás és mortalitás független rizikófaktora, növeli a perioperatív ellátás idejét,

költségeit, nehezíti az intézeti ellátó rendszerek működését és hozzáférhetőségét, valamint jelentős

logisztikai problémát eredményez, mert a transzfúziós beavatkozások száma évente világszerte nő,

de a donorok száma változatlan, vagy csökken.

Módszer: A MAITT szakmai irányelv összeállításának alapját a 2012. július-október közötti

PUBMED adatbázisnak megfelelő, perioperatív masszív vérzéshez, masszív transzfúzióhoz,

perioperatív, peripartum és trauma által előidézett coagulopathiahoz köthető kulcsszavak révén

elérhető angol és német nyelvű közlemények képezték. Az életveszélyes perioperatív vérzések

ellátásáról szóló irányelv jelen verziója a témakörben elsődleges munka, nem frissített változat.

Eredmények: Az akut, átmeneti, szerzett, szövődmények lehetőségét hordozó, vagy akár életet

veszélyeztető, de reverzibilis perioperatív véralvadási zavarok haemostatikus terápiájának

Magyarországon jelenleg még általános jellemvonása, hogy i.) a vitális életfunkciónak tekinthető

haemostasis monitorozási szintje kényszerűségből jelentősen elmarad az aneszteziológiában és

intenzív terápiában szokásos élettani és technikai sokszínűségtől, és ii.) a kezelés főként a

véralvadás komponenseire irányuló, allogén vérkészítményekkel történő szubsztitúciós terápiára

irányul. A haemostasis súlyos perioperatív zavara azonban vérzéses túlsúlyú, de a coagulatiós-

anticoagulatiós, és fibrinolyticus-antifibrinolyticus folyamatokat tekintve inhomogén kórkép, mely

a perioperatív szakaszban változik. Az irányelv ezért rámutat a pontos, gyors, betegágy mellett is

végezhető monitorozási technikákra, mellyel a nagy morbiditású és mortalitású kórkép gyors

döntéssel, adekvátan, célirányosan kezelhető, és kiemeli az alvadás-aktív speciális készítmények

alkalmazásának jelentőségét. Mivel Magyarországon az irányelv készítésekor mind coagulopathiára

irányuló betegágy melletti diagnosztikus technikák, mind az alvadás-aktív készítmények

elérhetősége országos szinten még korlátozott, jelen irányelv egy-egy kérdésben többféle, a point-

of-care tesztek, és készítmények megléte és hiánya esetére is vonatkozó ajánlásokat fogalmaz meg,

és a tapasztalatok megszerzéséig talán hasznosítható edukációs anyagot is tartalmaz.

Konklúzió: A súlyos, életet veszélyeztető perioperatív vérzések ellátásához szoros monitorozással

végzett, korai, individuális, célvezérelt haemostatikus terápia szükséges. A sokk „arany órájával”

szemben inkább „arany percekről” van szó, amikor az aneszteziológus és intenzív terapeuta

medicínális eszközökkel, de sebészi döntéshozatali szisztémával dolgozik, és a beteg

gyógyulásához alapos tárgyi tudásával, adekvát, gyors betegellátó munkájával, jó szervező-, és

kommunikációs képességével és teljesítményével járulhat hozzá.


12

Ellátást meghatározó ajánlások

Életveszélyes perioperatív vérzések ellátása ajánlásainak besorolása, összesített osztályozása

A vírusos fertőző betegségek átvitele a fejlett országokban, így Magyarországon az

Országos Vérellátó Szolgálat transzfúziós kezelési gyakorlata alapján alacsony, ezért a

vírusos fertőző betegségektől való félelem az indikált vérkészítmények transzfúzióját

nem kell, hogy gátolja.

1C C

A hypovolamiás vérző beteg ellátása során a vérkészítmények adásáig, a

folyadékterápia részeként először krisztalloid oldatokat adjunk.

1B B

Hyperosmolaris oldatok adása mérlegelendő az ellátás kezdetén traumában és traumás

idegrendszeri sérülésben.

2C C

Kolloid oldatok adása az oldat-specifikus maximális dózis figyelembe vételével

javasolt.

1B B

Nagytömegű vérvesztés esetén a hypovolaemia lehető leggyorsabb rendezése

folyadékkal és vérkészítményekkel a szöveti perfúzió fenntartása/helyreállítása miatt

elengedhetetlenül fontos.

1A A

Nagy tömegű vérzésben és nagy tömegű transzfúziós terápia során a haemoglobin

célértéke 70-90 g/l legyen, amíg az erős vérzés üteme csökken.

1B B

Ha a hemoglobin értéke <60 g/l, akkor vörösvérsejt transzfúzió szinte mindig indokolt,

életmentő lehet, rendkívüli sürgősség és ismeretlen vércsoport esetén O Rh negatív

vörösvérsejt-koncentrátum használatával.

1A A

Ha a haemoglobin értéke <70 g/l a perioperatív szakban, akkor vörösvérsejt transzfúzió

indokolt.

1B B

Ha a haemoglobin értéke 70-100 g/l a perioperatív szakban, és a beteg az anaemia, és a

szöveti oxigenizáció elégtelenségének klinikai és laboratóriumi tüneteit mutatja, akkor

vörösvérsejt transzfúzió esetén indokolt lehet.

1B B

Ha a haemoglobin értéke ~100 g/l a perioperatív szakban, és ha a beteg ischemiás

szívbetegségben szenved, vagy nem szív eredetű end-organ ischemia jeleit mutatja,

akkor vörösvérsejt transzfúzió a várható előnyök és kockázatok mérlegelésével

indokolt lehet.

1B B

Ha a haemoglobin értéke> 100 g/l a perioperatív szakban, akkor vörösvérsejt

transzfúzió nem valószínű, hogy javítja az oxigén transzportot.

1B B


13

Az egyszeri, nem ismételt hemoglobin/haematocrit labor érték nem alkalmas a

vérzés/anaemia súlyosságának megítélésére.

1B B

Nagy tömegű vérzésben és nagy tömegű transzfúziós terápia során a szisztolés

vérnyomás célértéke 80-100 Hgmm, a középnyomás célértéke 60-65 Hgmm legyen,

nem magasabb, amíg az erős vérzés üteme csökken, ha nincs központi idegrendszer

keringését akadályozó tényező, mint pl. központi idegrendszeri trauma.

1C C

Alacsony haemoglobin érték, artériás vérnyomás és esetleges hypovolaemia mellett

kerüljük a hyperventillatiót, a lélegeztetés paramétereivel is törekedjünk a fiziológiás

artériás pH fenntartására.

1C C

Életet veszélyeztető hypotensióban, a szervperfúziós nyomás fenntartása érdekében

vasopressorok adása indokolt lehet, folyadék-reszuszcitációval, transzfúzióval

párhuzamosan, és nem helyette, amíg a hypovolaemia nem rendeződik.

1C C

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a beteg (további) hűlésének

megakadályozása, és a maghőmérsékletének emelése, 35 0C fölött tartása javasolt.

1B B

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a coagulopathia javítása,

vagy a procoagulans terápia hatékonyságának növelése érdekében az acidosis

mérséklése indokolt a metabolikus és respiratorikus okok megszüntetésével, és szükség

szerint puffer terápiával (célérték: pH> 7,2) különösen egyidejű hypothermia esetén.

1C C

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió során az ionizált Ca2+

plasma

szintjét javasolt monitorizálni, és értékét calcium-chorid (~5 ml), vagy calcium-

glükonikum (10-20 ml) adásával 0,9 mmol/ felett javasolt tartani.

1C C

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén viszkoelasztikus POCT-k

használata javasolt.

1B B

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT-k

hiánya esetén a tradicionális monitorizálási vizsgálatok javasoltak (PT, APTT,

fibrinogén és thrombocyta-szám).

1C C


elérhetősége mellett algoritmusok alapján az alvadási zavart gyorsan és célirányosan

alvadási faktor koncentrátumokkal javasolt korrigálni.

1C C

Kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés (vértérfogat> 150%-nak elvesztése 24 óra

alatt) és nagy tömegű transzfúzió esetén, POCT-k, algoritmusok és alvadási faktor

koncentrátumok mellett friss fagyasztott plasma adása javasolt.

1C C

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha POCT-k nem állnak 1B B


14

rendelkezésre, 30 ml/ tskg FFP adása javasolt, további adagolása a klinikai képtől, és az

elérhető tradicionális vizsgálatok eredményeitől függ.

Nagy tömegű vérzés és nagy tömegű transzfúzió esetén, traumás betegeken a friss

fagyasztott plasma: vörösvérsejt-koncentrátum arány ~ 1:2 arány tartása javasolt.

2C C

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a thrombocyta számot>

100 000/l felett ajánlott tartani.

1C C

Ha viszkoelasztikus POCT-k rendelkezésre állnak, és ezzel hyperfibrinolysist

észlelünk, akkor az antifibrinolyticus terápia indokolt. Amennyiben a haemostasis

rendeződik, az antifibrinolyticus terápiát meg kell állítani.

1A A

Ha viszkoelasztikus POCT-k nem áll rendelkezésre, és a hyperfibrinolysis gyanúja,

vagy klinikai jelei fennállnak, akkor az antifibrinolyticus terápia indokolt.

1C C

Hyperfibrinolysis kezelésére tranexamsav használata javasolt 10-15 mg/tskg bólus,

majd 1-5 mg/tskg/óra dózisban, a vérzéses szövődményhez képest minél hamarabb,

legkésőbb 3 órával kezdete után.

1A A

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, vagy NOAC/direkt

thrombin-, vagy Xa-faktor inhibitorral krónikusan anticoagulált betegek akut és sürgető

műtéteinél TXA adása javasolt.

1D D

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT

elérhetőség mellett, algoritmusok alapján, ha ROTEM/FIBTEM A10 értéke < 7 mm,

vagy MCF <10-12 mm, akkor 50 mg/tskg fibrinogén-koncentrátum adása javasolt.

1B B

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha viszkoelasztikus POCT-

k nem állnak rendelkezésre, csak tradicionális haemostaticus tesztek, akkor 150-200

mg/dl = 1,5-2 g/l plasma fibrinogen-szint fenntartása a cél.

1C C

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha plasma fibrinogen

koncentráció-mérés nem áll rendelkezésre, akkor 30 ml/tskg FFP adása javasolt.

1C C

Krónikus kumarin terápiában részesülő, nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű

transzfúzió magas rizikójával akut műtétre kerülő betegnél a hiányzó K-vitamin-

dependens faktorok perioperatív pótlására prothrombinkomplex-koncentrátum korai

adása javasolt.

1B B

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén májkárosodásban, vagy

kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés (vértérfogat> 150%-nak elvesztése 24 óra

alatt) során, ha a viszkoelasztikus POCT-k elérhetősége mellett ROTEM/EXTEM

CT>80 s, vagy prothombin < 30%, akkor 30-40 NE PCC javasolt. Alternatíva ebben az

1C C


15

esetben a nagy tömegű, (30 ml/tskg) FFP.


thrombin-, vagy Xa-faktor inhibitorral krónikusan anticoagulált betegek akut és sürgető

műtéteinél PCC adása javasolt.

1D D

Súlyos vérzést okozó trauma, kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés, és nagy

tömegű transzfúzió esetén, ha a sebészi, radiológiai intervenciós és a coagulopathiára

irányuló „best practice” törekvések ellenére a véralvadás nem áll helyre, vagy azok

technikailag nem kivitelezhetőek, akkor a potenciális direkt, és a MT szövődményei

következtében valószínűsíthető indirekt életveszély miatt a rekombináns aktivált VII-

faktor (rFVIIa) off-label alkalmazása javasolt.

1B B

A rFVIIa alkalmazása előtt thrombin szubsztrátról, (a fibrinogénről> 1,5-2 g/l), és

legalább 50 000/l működő thrombocytáról kell gondoskodni. A homeosztázis releváns

elemeit rendezni kell (artériás pH> 7,2, maghőmérsékle> 35 oC, ionizált Ca

++> 0,9

mmol/l), és a véralvadási rendszer gyors változását viszkoelasztikus POCT-kel, vagy

ezek hiányában tradicionális eszközökkel monitorozni kell.

1C C


thrombin inhibitorral krónikusan anticoagulált betegek akut és sürgető műtéteinél

rFVIIa és PCC adása javasolt.

1D D

Krónikus kumarin terápiában részesülő betegnél kialakult traumás intracerebrális vérzés

esetén neurológiai tünetek és a perceken belül elkezdett prothrombinkomplex-

koncentrátum terápia mellett rFVIIa adása mérlegelendő.

1D D

Az életveszélyes perioperatív vérzések magas kockázatával járó elektív műtéti

beavatkozásokat olyan centrumba javasolt végezni, ahol ezek ellátására a megfelelő

diagnosztikus és terápiás facilitások megtalálhatóak.

1C C

Az életveszélyes perioperatív vérzések ellátására vonatkozó nemzetközi vezérfonal,

nemzeti irányelv mellé harmadik lépcsőként erre vonatkozó intézeti protokollok

összeállítása javasolt.

1C C

1. táblázat.


16

Masszív vérzés

MTP indítása

Sebészi vérzés?

TXA 10-15 mg/tskg bólus, majd 1-5 mg/tskg/óra

Homeostasis kóros?

Antikoaguláció az anamnézisben

Megfelelő terápia

Diffúz vérzéstovábbra is?

Vérzés megáll

Sebészi terápia

Invazív radiológiai terápia

Acidosist rendezni, alkalózist kerülni

Hypothermiát csökenteni

Ca2+ normalizálni

Vérnyomást optimalizálni

Hb szintet elégségessé tenni

PCC 20-40 IU/kg vagy FFP

Fibrinogén 25-50-100 mg/kg vagy FFP

Thrombocyta készítmény 1 E/10 kg

Ismételni a laborvizsgálatokat

Mérlegelni rFVIIa adását

Ismételni MTP-t, vagy újrakezdés

PT, PTT >1,5x?Fibrinogén szint<1,5 g/l?

Thromb.<50 000/ml?

2. ábra


17

Masszív vérzés

Sebészi vérzés?

Homeostasis kóros?

Megfelelő terápia


Vérzés megáll

Sebészi terápia

Radiológiai terápia

Acidosist, alkalózist kerülni

Hypothermiát csökkenteni

Ca2+ normalizálni




3. ábra

EXTEM/APTEM

EXTEM/FIBTEM

EXTEM/FIBTEM

EXTEM

EXTEM ML 15-100%: súlyos fl.

EXTEM ML 100%: fulmináns fl.

EXTEM CT>APTEM CT: enyhe fl.EXTEM CFT>APTEM CFT: enyhe fl.

EXTEM A10<25 mm: enyhe fl.

EXTEM A10<40 mm

FIBTEM A10<10 mm

EXTEM A10<40 mm

EXTEM CT>80 s

FIBTEM A10>10 mm

Antikoaguláció az

anamnézisben

TXA 10-15 mg/tskg bólus, majd 1-5

mg/tskg/óra

Fibrinogén 25-100 mg/tskg, vagy FFP

Thrombocyta készítmény1 E/10 kg

PCC 20-40 IU/kg, vagy FFP

Diffúz vérzés


18

Az ellátási folyamat ábrái

IV. AJÁNLÁSOK SZAKMAI RÉSZLETEZÉSE

Életveszélyes perioperatív vérzések ellátása

Az irányelv készítésének metodikája

A Magyar Aneszteziológiai és Intenzív Terápiás Társaság Életveszélyes perioperatív vérzések

ellátása szakmai irányelv összeállításának alapját a 2012. július-október közötti PUBMED adatbázis

MeSH terminológiájának megfelelő, haemostasishoz, perioperatív masszív vérzéshez, perioperatív

masszív transzfúzióhoz, perioperatív, peripartum és trauma által előidézett coagulopathiához,

haemostatikus terápiához, haemostasis monitorozásához köthető kulcsszavak révén elérhető angol

és német nyelvű közlemények elemzése képezte. Feldolgozásra kerültek meta-analízisek,

szisztematikus irodalmi áttekintések, prospektív (multicentrikus) randomizált, kontrollált (kettős

vak) tanulmányok - ez utóbbiak aránya ebben a témakörben az összes publikációhoz viszonyítva

viszonylag korlátozott, mert nehéz ilyen tanulmány tervezése és kivitelezése masszívan vérző

betegnél, aki potenciális életveszélyben van (10) - ezenkívül nemzetközi vezérfonalak, propensity

score vizsgálatok, retrospektív és prospektív kohorsz tanulmányok kontroll csoporttal vagy anélkül,

valamint eset-kontroll, eset-sorozat tanulmányok, eset-ismertetések. A bizonyítékok rangsorolása

(bizonyítékok szintje, mennyisége és egybehangzósága alapján), valamint az ennek megfelelően

megfogalmazott ajánlás erőssége a Grade hierarchia (11, 12) szerint történt. A teendők sorrendjét

folyamatábrákon (13) jellemeztük.

Az életveszélyes perioperatív vérzések ellátásáról szóló irányelv jelen verziója a témakörben

elsődleges munka, nem frissített változat.


19

Életveszélyes perioperatív vérzések definíciója

Nagytömegű, „masszív” vérzés (MV) a teljes vértérfogat 24 óra alatti-, a vértérfogat felének 3 óra

alatti elvesztését jelenti. MV-ként kell értékelnünk rövidebb távon a 150 ml/perc, esetleg a 20

percen át történő, 1,5 ml/perc/kg vérzést. (14). Nagytömegű, „masszív” transzfúzió (MT) alatt a

teljes vértérfogat 24 óra alatti kicserélését, pótlását értjük (15).

Perioperatív coagulopathia lényege, heterogenitása és dinamikus változásai MV/MT során

MV/MT a plasma coagulatiós faktorok és a thrombocyták vesztésével jár, a szöveti sérülésből

thromboplastin jut a vérbe, mely coagulatiós és anticoagulatiós mechanizmusokat indít el. A

volumenpótláshoz használt krisztalloidok és kolloidok a procoagulatiós-anticoagulatiós,

fibrinolyticus-antifibrinolyticus komponenseket felhígítják. A vesztéses (16, 17), felhasználódásos,

(18-20) és hígulásos alvadási zavarhoz a nagy mennyiségben alkalmazott volumenpótló oldatok is

hozzájárulhatnak (lásd ott). A szöveti trauma a fibrinolysis-antifibrinolysis egyensúlyát az előbbi

felé tolja el (21). A véralvadás összetett enzimreakcióit az esetleges hypothermia (22-26), az

acidózis a fibrinpolimerizációt lassítja (27). A véralvadást rontja az alacsony haemoglobin (Hb) is,

mert a thrombocyták érfalhoz sodrása, préselése, így érfal melletti lokális koncentrációjuk csökken

(28), thrombin generáció lassul (29), a IX-faktor aktiválódás elmarad, mert ezt a vörösvérsejt

membrán-elastase aktiválja (30). MV/MT eredményeképpen tehát az alvadék lassan alakul ki, nem

lesz elég erős, és elég hosszú élettartamú.

A MV/MT-koz kapcsolt coagulopathiát azonban árnyalja, hogy i.) a vesztés, felhasználás, hígulás,

és a többi pathophysiologiai tényező a haemostasis procoagulatiós-anticoagulatiós, fibrinolitikus-

antifbrinolitikus folyamatait egyaránt érinti, ii.) néhány alkotóból nincsen tartalék (pl. fibrinogen),

néhányból van (pl. az endothel sejtben raktározott von Willebrandt-faktor (vWF), vagy a lépben

sequestrálódott thrombocyták), iii.) az egyes alkotók féléletideje változó, a legrövidebb az V-, és

VII-faktoré, és iiii.) ha egyes alkotók aránya aktuálisan magasabb szintről indul (pl. fibrinogén akut

fázis reakcióban, vagy terhesség végén). A coagulációs károsodás heterogenitását növeli, hogy

procoagulatiós tendenciával stressz hatására az endothel sejtekből vWF és thromboplastin, (31-33),

a lépből, tüdőből thrombocyták kerülnek a vérbe (34). Procoagulációs hatású lehet szintén, hogy a

thrombin generáció nem feltétlen zuhan le a masszív vérzés kezdeti szakaszában, a prothrombin

fragment1-2 szintje súlyos traumás esetekben az ISS súlyosságával arányosan nő (35). Hasonló

irányú az anticoagulatiós hatású antithrombin III (ATIII) szintjének súlyos vérzéssel kapcsolatos


20

esése (36). A kép heterogenitását fokozza, hogy a procoagulatiós faktorok a vesztés-felhasználás-

hígulás során nem egyszerre érik el kritikus szintjüket, pl. leghamarabb a fibrinogen csökken (37).

A fibrinolysist erősíti, hogy a szöveti plasminogen aktivátor (t-PA) a stressz hatásra az endothel

sejtből kikerül (38), antagonistája, a plasminogén aktivátor inhibítor 1 (PAI-1) a hígulás és

thrombocyta vesztés miatt csökken (39). A fibrinolysist fokozza az 2-antiplasmin és

thromboplastin szint csökkenése, mert a szabad plasmin inaktiválása elmarad (36, 40). A

haemostasis zavarát betegfüggő paraméterek (társbetegségek, antikoagulánsok szedése) tovább

ronthatják (41, 42).

A procoagulatiós-anticoagulatiós, fibrinolyticus-antifibrinolyticus folyamatok MV/MT során

időbeli lefutásukat tekintve is jelentős változásokat mutatnak a perioperatív időszakban.

Trauma/műtét után rövidesen jelentős hypercoagulabilitás alakulhat ki a baleset által előidézett

coagulopathia (TIC) második fázisában (CTC) az akut fázis reakció miatt (43-45).

Perioperatív coagulopathia leggyakoribb előfordulása

Perioperatív MV/MT minden nagyobb műtétnél előfordulhat, de leggyakrabban traumatológiai-

szív-érsebészeti- májsebészeti- és szülészeti-nőgyógyászati beavatkozások során fordulnak elő.

A vérző traumás betegek egy-harmadában a coagulopathia a kórházi felvételkor már kialakul (46), a

súlyos, kontrolálatlan, illetve kontrollálhatatlan poszttraumás vérzések a potenciálisan megelőzhető

halálesetek vezető okát képezik (47). A trauma által okozott coagulopathia (TIC) okaként korábban

az alvadási faktorok és thrombocyták vesztését, hígulását, valamint lokális felhasználódását

tartották leginkább felelősnek, a coagulopathia, az acidózis (pH< 7,2) és a hypothermia

(maghőmérséklet< 35 0C) egymással átfedő mechanizmusait lethalis triadnak nevezték (48). A TIC

mai felfogása szerint az előbbiekhez jelentősen hozzájárul a szöveti sérülés és szöveti hypoperfúzió,

mely az aktivált protein C (APC) koncentrációját megnöveli. Az APC csökkenti a thrombocyták

aktivációját, és a thrombin generációját (35, 49, 50), stimulálja a fibrinolysist (51), mert gátolja a

PAI-1-t (49, 52). A véralvadás zavarát anaemia, és a terápia megkezdéséig eltelt hosszabb idő is

növelheti (53-59).

A szívsebészeti beavatkozások során a cardiopulmonalis bypass (CPB) idegen felszíne, az

alvadásban aktív tényezők hígulása, károsodása, kirekesztődése, fogyása, a hypothermia, a nem

pulzatilis áramlás a perioperatív időszakban alvadási zavarokhoz vezethet. Endothel és thrombocyta


21

diszfunkció, thrombocytopenia, koagulációs faktorok hiánya, fokozott fibrinolysis egyaránt

hozzájárul a CPB utáni vérzékeny állapot kialakulásához. Néhány speciális szívsebészeti műtét

típus a véralvadási zavarokat felerősítheti. Az aorta ívre terjedő disszekció/aneurysma műtétinél

alkalmazott mély hypothermiás keringés megállítás, endocarditis, az akár többszörös elektív

reoperációk a coronaria revascularisatiók, billentyű megtartó műtétek, biológiai implantátumok

után, cyanotikus, esetleg többlépcsős komplex congenitalis szívsebészeti beavatkozások során

kialakulhat egy szerzett, átmeneti, életet veszélyeztető, nem-sebészi véralvadási zavar (60-66).

Terhesség végén fiziológiásan a plazma procoagulatiós-anticoagulatiós egyensúlya az előbbi felé

tolódik (ATIII plazmaszintje csökken, a VII-, IX-faktor és a fibrinogén szint nő), az uterus

véráramlása 800-1000 ml/perc. A placenta megszülése után a plasma procoagulatiós túlsúlya, uterus

involució, lokális vasoconstrictio, microthrombusképződés révén a vérzés normálisan nem jelentős.

Post-partum vérzésről (PPH) akkor beszélünk, ha a vérzés mennyisége 24 órán belül meghaladja a

500-, illetve az 1000 ml-t hüvelyi szülés illetve császármetszés után (67, 68). Masszív PPH esetén

az anyai vérvesztés 3 órán belül meghaladja a vértérfogat felét, vagy több, mint 150 ml/perc. A PPH

leggyakoribb oka az uterus atonia (75-90%), (69), egyéb hajlamosító tényezők az anyai kóros

alvadási viszonyok, a nagysúlyú-, vagy iker magzatok, praeclampsia, antepartum-, intrapartum

vérzések, placenta accreta és - previa (70-72). Gyakorisága 4-6 % (69, 72), az anyai halálozás

vezető oka világszerte (73-76).

Életveszélyes perioperatív vérzések: individuális, intézeti, és közegészségügyi jelentőség

A MV/MT a perioperatív morbiditás és mortalitás független rizikófaktora, és növeli a perioperatív

ellátás idejét, költségeit, nehezíti az intézeti, főként a műtői és intenzív osztályos ellátó rendszerek

hozzáférhetőségét és működését (1-6). A magas transzfúziós készítmény igény jelentős logisztikai

problémát is eredményez, mert a transzfúziós beavatkozások száma évente világszerte nő (7), a

transzfúziók száma 1997 és 2009 között megduplázódott (8), ugyanakkor a donorok száma nem

nőtt, hanem változatlan volt, vagy csökkent (9).


22

A vírusos fertőző betegségek átvitele a fejlett országokban, így Magyarországon az Országos

Vérellátó Szolgálat transzfúziós kezelési gyakorlata alapján alacsony, ezért a vírusos fertőző

betegségektől való félelem az indikált vérkészítmények transzfúzióját nem kell, hogy gátolja.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

A fejlett országok transzfúziós szabályzatainak és a nukleinsav alapú tesztelés (NAT) gyakorlatának

(77-81) megfelelően ma a transzfúzióval kapcsolatos fertőzéses szövődmények előfordulási

gyakorisága alacsony (82-84), e szövődmények veszélye kisebb, mint egy szakmailag indikált

transzfúziós készítmény fertőzéstől való félelem miatti meg nem adásáé (85). Vörösvérsejt-

koncentrátum vagy a thrombocyta-készítmény okozhat immun-modulációt (TRIM), de a

poszttranszfúziós immundeficit mértéke nem kellően tisztázott (78, 86), mértékének

csökkentésében a leukoredukció segíthet (87-89).


23

Nagytömegű vérvesztés esetén a hypovolaemia lehető leggyorsabb rendezése folyadékkal és

vérkészítményekkel a szöveti perfúzió fenntartása/helyreállítása miatt elengedhetetlenül

fontos.

Ajánlás: 1A

Bizonyítottság: A

A hypovolaemiás vérző beteg ellátása során a vérkészítmények adásáig, a folyadékterápia

részeként először krisztalloid oldatokat adjunk.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B

Hyperosmolaris oldatok adása mérlegelendő az ellátás kezdetén traumában és traumás

idegrendszeri sérülésben.

Ajánlás: 2C

Bizonyítottság: C

Kolloid oldatok adása az oldat-specifikus maximális dózis figyelembe vételével javasolt.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B

A MV/MT során fellépő hypovolaemia gyors rendezése a szöveti perfúzió biztosítása céljából minél

hamarabb, feltétlen szükséges (90-94). A volumenterápia céljára használt krisztalloid és kolloid

oldatoknak azonban fontos direkt és indirekt mellékhatása van a haemostasisra.

A krisztalloidok közül a normál fiziológiás só sem nem normál, sem nem fiziológiás (95), nagy

mennyiségben hígulásos, hyperchloraemiás, non-aniongap típusú metabolikus acidózishoz vezet

(96-98), csökkenti a thrombin-képződést, és a fibrin polimerizációt (99). A balanszírozott Ringer-

laktát nagy tömegű használata esetén (>2 l) sok exogén laktátot viszünk be, mely a májműködés

zavara esetén lassan metabolizálódik, és addíciós metabolikus acidózist okoz, ha gyorsan, akkor

metabolikus alkalózist. A hyperosmolaris oldatok haemostasisra kifejtett hatása ellentmondásos

(100, 101).

A jó volumenpótló kolloid oldatok közül a gelatinok csökkentik a fibrinháló kialakulásának

polimerizációs és a stabilizációs fázisát, ezért a gyenge alvadék a fibrinolysisre érzékenyebb, a

vWF-hoz kapcsolódva csökkentik a vWF és a thromboplastin szintjét, károsítják a thrombocyta

funkciót, (102-105). A hydroxyethyl-keményítő (HES) oldatok a leggyakrabban használt kolloidok,


24

Európában a közepes molekulasúlyú (130-200 kDa), alacsony hydroxyethyl molaris szubsztitúciójú

(0,4) és magas C2/C6 arányú (> 8:1) keményítő oldatok terjedtek el. A haemostasisra kifejtett hatása

még nem kellően tisztázott, (106), nagy dózisban a fibrinháló polimerizációját lassítják (107-109) a

vWF aktivitását csak a lassan degradálódó (magas szubsztitúciós-, alacsony C2/C6 arány)

készítmények csökkentik (110, 111), a gyorsan degradálódóaknál ez elhanyagolható (112-114). A

thrombocyta funkciót a gelatinokhoz hasonlóan kissé rontják (115).

A MV/MT ellátásának korai szakaszában mindenképpen szükségesek a krisztalloid és kolloid

oldatok, de mennyiségüket illetően ügyeljünk, hogy hígulás miatt az aPTT ne növekedjen

másfélszeresnél többre, a fibrinogen-szint ne csökkenjen 1,5 g/l alá, elég a 80-100 Hgmm-s

szisztolés vérnyomásra törekedni, egyoldalú alkalmazásukból eredő általános, és a haemostasisra

gyakorolt antikoagulációs, és thrombocyta funkciót rontó mellékhatásaikat pedig kiegyensúlyozott

használatukkal lehet csökkenteni (116).


25

Nagy tömegű vérzésben és nagy tömegű transzfúziós terápia során a haemoglobin célértéke

70-90 g/l legyen, amíg az erős vérzés üteme csökken.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B

Ha a hemoglobin értéke <60 g/l, akkor vörösvérsejt transzfúzió szinte mindig indokolt,

életmentő lehet, rendkívüli sürgősség és ismeretlen vércsoport esetén O Rh negatív

vörösvérsejt-koncentrátum használatával.

Ajánlás: 1A

Bizonyítottság: A

Ha a haemoglobin értéke <70 g/l a perioperatív szakban, akkor vörösvérsejt transzfúzió

indokolt.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B

Ha a haemoglobin értéke 70-100 g/l a perioperatív szakban, és a beteg az anaemia, és a szöveti

oxigenizáció elégtelenségének klinikai és laboratóriumi tüneteit mutatja, akkor vörösvérsejt

transzfúzió esetén indokolt lehet.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B

Ha a haemoglobin értéke ~100 g/l a perioperatív szakban, és ha a beteg ischemiás

szívbetegségben szenved, vagy nem szív eredetű end-organ ischemia jeleit mutatja, akkor

vörösvérsejt transzfúzió a várható előnyök és kockázatok mérlegelésével indokolt lehet.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B

Ha a haemoglobin értéke> 100 g/l a perioperatív szakban, akkor vörösvérsejt transzfúzió nem

valószínű, hogy javítja az oxigén transzportot.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B

Az egyszeri, nem ismételt haemoglobin/haematocrit labor érték nem alkalmas a

vérzés/anaemia súlyosságának megítélésére.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B


26

A myocardium oxigén-extrakciója fiziológiásan a szervezetben a legmagasabb, 50 % (117), ez

duplája a globális értéknek, ezért amíg egészséges, normovolaemiás egyén szöveti oxigenizációja

60-70 g/l mellett még elégséges lehet (118, 119), a myocardium hypoxiássá válik (120, 121).

A Hb szint és a véralvadás közötti kapcsolat még nem tisztázott teljesen (122). Vörösvérsejtek

transzfúziója vérzés, anaemia esetén nemcsak az oxigénszállító kapacitást javítja, hanem szerepet

játszik a MV/MT-hoz társuló coagulopathia csökkentésében is. A kis artériákban a vörösvértestek

áramlásuk során az artéria falához terelik a vérlemezkéket, melyeknek ezért normálisan az ér fala

mellett nagyobb a koncentrációjuk, mint az ér lumenében (28, 123, 124). Vérzés, anaemia esetén a

thrombocyták koncentrációja nemcsak a vérben, hanem az endothel mentén is alacsonyabbá válik.

Vörösvérsejt-koncentrátum transzfúziója ugyan csökkenti a thrombocyták arányát, de javítja a

thrombocyták funkcióját azzal is, hogy membránjuk ADP-t bocsát ki, mely a vérlemezkék

aggregációját facilitálja (125).

A tradicionális „10/30 szabály”-t (126) felváltó, szakértői álláspont alapján formált, vér-komponens

terápiáról szóló, restriktív transzfúziós elvet megfogalmazó American Society of Anesthesiologist

(ASA) irányelv, és a 2012-s American Association of Blood Banks vezérfonal abból indul ki, hogy,

i) nincs egy univerzálisan használható trigger érték, ii) ha az oxigén szállító kapacitás csökken,

akkor a betegség kóros kimenetele valószínűbbé válik, iii) vörösvérsejt transzfúzió javít ezen az

állapoton, és iiii) az anaemia és a hypovolaemia hatásainak különválasztása után, egészséges

normovolaemiás egyénekben a biztonságos alsó Hb értéknek a 70 g/l tűnik, és ha normovolaemia

mellett Hb>100 g/l, akkor a betegnek transzfúzióból nem származik előnye (83, 127). Intenzív

ellátásban részesülő betegeket vizsgáló multicentrikus, prospektív, leíró CRIT és ABC tanulmányok

(128, 129) szerint a vörösvérsejt transzfúzió nagyobb mennyisége a hosszabb intenzíves és kórházi

tartózkodás, valamint a mortalitás független rizikófaktora. Egy multicentrikus PRCT 838, intenzív

osztályon kezelt beteg esetében összehasonlította a restriktív (Hb:70-90 g/l) és a liberális (Hb:100-

120 g/l) transzfúziós terápia hatást: az elsődleges végpontnak tekintett 30 napos mortalitás a két

csoportban nem különbözött, a másodlagos végpontként vizsgált 60 napos mortalitás és a intenzív

osztályos tartózkodás szintén nem, de a kórházi tartózkodás a restriktív csoportban szignifikánsan

rövidebbnek bizonyult. Az alcsoportok elemzése mutatta, hogy az APACHE II.<20, vagy kor <55

év betegek esetében a 30 napos mortalitás is jobb volt a restriktív csoportban. Figyelemre méltó

azonban, hogy a kardiális szövődmények közül az STEMI és a szívelégtelenség gyakrabban fordult

elő alacsonyabb Hb értékek mellett (130). Egy másik multicentrikus PRCT csípőprotézisre kerülő

betegek (n=2016, átlagéletkor: 81,6 év) liberális (trigger 100 g/l) és restriktív (trigger<80 g/l)

transzfúziós stratégiáját vizsgálta. Elsődleges végpont a mortalitás, és 60 napon belüli járásképesség

volt, másodlagos az STEMI, instabil angina, harmadlagos az egyéb szövődmények fellépte. A két


27

csoport között semmilyen szignifikáns különbség nem adódott, a vizsgálat konklúziója szerint

anaemia tüneteinek hiánya esetén ésszerűnek tűnik a Hb 6 g/l körüli értéken tartása, még idős, vagy

kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkező betegekben is (131). Cochrane adatbázison alapuló

meta-analízis (17 randomizált, kontrollált tanulmány, n=3746) szerint a restriktív transfúziós

stratégia csökkentette a transzfúzió esélyét 37 %-l (RR=0,63 95%CI 0,54-0,74), a restriktív

stratégia nem befolyásolta a szövődmények (mortalitás, STEMI, egyéb kardiális esemény, stroke,

tüdőgyulladás, thromboembolia) előfordulási arányát, de csökkentette az fertőzéses szövődmények

fellépésének esélyét (RR=0,76 95%CI 0,6-0,97) (132). Az eredményeket a 2012-s Cochrane meta-

analízis frissítés (19 randomizált, kontrollált tanulmány, n=6264) megerősítette, illetve az újabb

eredmények alapján változásképpen jelezte, hogy a restriktív stratégia a kórházi mortalitás esélyét

csökkentette (RR=0,77 95%CI 0,62-0,95), és további vizsgálatokat tart szükségesnek akut

coronaria-szindrómás betegekre vonatkozóan (133). Ezeket az adatokat a vörösvérsejt

transzfúzióról szóló 2012-s American Association of Blood Banks vezérfonal is megerősítette (83).

A Hb/Hct értékének csökkenése a masszív vérzés ütemét csak lassan követi, ugyanakkor az

extravascularis folyadék beáramlása és exogén folyadékterápia ezzel ellentétes hatású, így egyetlen

Hb/Hct érték nem tükrözheti a vérzés súlyosságát, csak a sorozatos mintavételek trendje alkalmas

erre (134-138).

Masszív transzfúzió esetén a transzfúziós szerelék szűrője eltömeszelődhet, különösen régebbi

vörösvértest-koncentrátumok adása során, így a megfelelő, gyors áramlás érdekében 4-6

egységenként javasolt cserélni. A standard szűrő pórus átmérője 170-200 m, kisebb (40 m) pórus

átmérőjű microaggregátum-szűrők cell-saver használata mellett, vagy gyermekgyógyászatban

javasoltak.


28

Nagy tömegű vérzésben és nagy tömegű transzfúziós terápia során a systolés vérnyomás

célértéke 80-100 Hgmm, a középnyomás célértéke 60-65 Hgmm legyen, nem magasabb, amíg

az erős vérzés üteme csökken, ha nincs központi idegrendszer keringését akadályozó tényező,

mint pl. központi idegrendszeri trauma.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

Alacsony haemoglobin érték, artériás vérnyomás és esetleges hypovolaemia mellett kerüljük a

hyperventillatiót, a lélegeztetés paramétereivel is törekedjünk a fiziológiás artériás pH

fenntartására.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

Életet veszélyeztető hypotensióban, a szervperfúziós nyomás fenntartása érdekében

vasopressorok adása indokolt lehet, folyadék-reszuszcitációval, transzfúzióval párhuzamosan,

és nem helyette, amíg a hypovolaemia nem rendeződik.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

MV/MT során endogén vagy exogén catecholaminok miatt a systolés vérnyomás átmenetileg

felszökhet, és ez a képződő, sokszor még gyenge micro-thrombusokat leszakíthatja és kisodorhatja

a sérült érpályából. Az ideiglenesen alacsonyabb systolés-, és középnyomás célértékek ezt

megelőzhetik, de átmenetileg még biztosíthatják a szöveti perfúziót (53, 139). A permisszív

hypotensio hatásosságára RCT-k még nem állnak rendelkezésre. Óvatosságra int az idős kor, ha

magas vérnyomás szerepel az anamnézisben (140).

A súlyos általános állapotban lévő vérző betegek ellátása során gyakran hyperventilációs alkalózis

alakul ki (141, 142), mely az agyi vasoconstrictióval tovább csökkenti az agyi szöveti oxigenizációt

(143), rontja a keringést a vénás visszaáramlás csökkentésével (144, 145), és a mortalitást emeli

(142).


29

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a beteg (további) hűlésének

megakadályozása, és a maghőmérsékletének emelése, 35 0C fölött tartása javasolt.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a coagulopathia javítása, vagy a

procoagulans terápia hatékonyságának növelése érdekében az acidózis mérséklése indokolt a

metabolikus és respiratorikus okok megszüntetésével, és szükség szerint puffer terápiával,

(célérték: pH> 7,2) különösen egyidejű hypothermia esetén.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: C

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió során az ionizált Ca2+

plazma szintjét

javasolt monitorizálni, és értékét calcium-chorid (~5 ml), vagy calcium-glükonikum (10-20 ml)

adásával 0,9 mmol/ felett javasolt tartani.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

Ha a beteg maghőmérséklete 35 oC alá esik, hypothermiáról beszélünk (53). Hypothermia emeli a

perioperatív morbiditást (146). Ha a maghőmérséklet csökken, akkor először thrombocyta adhéziós

zavar lép fel, mert a vWF-glycoprotein-Ib receptor kapcsolódás romlik (147), majd a thrombocyta

aggregáció is károsodik (24, 148). Ha a testhőmérséklet 33-34 oC értékre esik, akkor a plazma

alvadási faktoroknak, mint enzimeknek az aktivitása csökken (149, 150) 1 0C fokonként mintegy 10

%-l (151), a fibrinolysis nő (26), a thrombocyták a lépben és a májban kirekesztődnek (26).

Hypothermia által előidézett coagulopathiát az egyidejű acidózis rontja (152). Ezek az elváltozások

hőmérséklet-függőek, és reverzibilisek (153), ezért minden lehetséges eszközt igénybe kell venni a

maghőmérséklet passzív emeléséhez.

Acidózis leggyakoribb oka a nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a rossz

szöveti keringés/oxigénellátottság, a cukorháztartás felbomlása, hypoventiláció, nagy mennyiségű

fiziológiás só adása. Az acidózis per se hypothermia nélkül csak kis mértékben károsítja a

véralvadást (152), csökkenhet a plazma koagulációs faktorok aktivitása (151) leginkább a VII-

faktor, legkevésbé a X-, és V-faktor (154). Ha a pH 7-re csökken, akkor a thrombin képződés

mintegy 70 %-ra esik, döntően a ten-ase komplex (Xa-Va faktor) aktivitás csökkenése miatt (151).


30

A véralvadás folyamatában a Ca2+

fontos szerepet játszik a thrombocyták aktivációjában, a

coagulatiós cascade során az amplifikációt jelentő ten-ase, és az iniciációt képviselő prothrombin-

ase komplexek thrombocyta felszínhez kapcsolódásában, valamint a thromboplastin aktiválódásban,

így a fibrin-polimerizációban (155-157). A plazmában lévő calcium ~55 %-a fehérjéhez kötött,

inaktív, ~45 %-a szabad, ionizált formában van, értéke 1,15-1,3 mmol/l. Alkalotikus pH csökkenti

az ionizált Ca2+

szintet, a pH növekedés 0,1 tizedenként 0,05 mmol/-rel csökkenti az ionizált Ca2+

plazma szintjét (158). Ha az ionizált C2+

értéke 1,15-1,05 mmol/l, enyhe-, ha 1,05-0,9 mmol/l,

akkor közepesen súlyos, ha <0,9 mmol/l, akkor súlyos hypocalciaemia áll fenn. Hypocalciaemiához

vezet kolloid oldatok (159), és FFP nagy mennyiségű adása (160, 161). A vérkészítmények közül az

FFP tartalmaz egységnyi térfogatra esően legtöbb citrátot, mely a Ca2+

-nal kelátot képez. A citrát

gyorsan, percek alatt metabolizálódik a májban, és a Ca2+

szint regenerálódik, de ez a folyamat

erősen lelassul rossz májfunkciónál, alacsony keringési perctérfogatnál, hypothermiánál (158, 162,

163). Ca2+

egyszeri dózisa 2-6 mg/tskg, vagy 0,05-0,15 mmol/tskg. CaCl2 10 % oldatában 273 mg =

6,8 mmol Ca2+

/10 ml Ca2+

ion van, a calcium-glükonikum 10 % oldatában 89 mg = 2,2 mmol Ca2+

ion van. A CaCl2 használata javasolt, mert nagyobb a calcium-ion koncentrációja, hiszen a

glükuronsav nagy molekula, és ez utóbbi adása mellett a Ca2+

szabaddá válásához májműködés is

kell.

Több, nem friss vörösvérsejt- koncentrátum egységet is magában foglaló masszív transzfúzió során

a szérum-K+ szintje megemelkedhet, különösen, ha a volumen-reszuszcitációt és/vagy

vérzéscsillapítást átmeneti alacsony vérnyomás, rossz szöveti perfúzió, s ebből következő

oligo/anuria kísérte. Széum K+ csökkentő eljárások közül a kacs-diuretikumok, vértisztító eljárások,

kationcserélő gyanta (polystirene sulfonate, azaz Resonium A gyomorszondába, 15-20 g = 2 e.k., 1

g 1 mmol K+ -t köt meg, és lead 1,5 mmol Na

+ -t) „megszabadítja” a szervezetet a K+ -tól. A Ca

++,

a respiratorikus alkalózis, aNaHCO3 és különösen a cukor-insulin az EC-IC transzporttal csak

átmenetileg csökkenti a szérum-K+ szintet, de később további erőteljes K

+ eltávolítást tesz

szükségessé.


31

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén viszkoelasztikus POCT-k

használata javasolt.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT-k hiánya

esetén a tradicionális monitorizálási vizsgálatok javasoltak (PT, APTT, fibrinogen és

thrombocyta-szám).

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

A perioperatív időszakban használt tradicionális coagulatiós tesztek

A perioperatív időszakban használt tradicionális coagulatiós tesztek (TCT) (1. táblázat) a

véralvadási folyamat néhány kiragadott részletét vizsgálják, nem tudják gyorsan, célirányos terápiás

döntések hozatalára alkalmas módon jellemezni a MT/MV-hez kapcsolódó coagulopathiát. Ennek

okai: 1.) A TCT-k nem szolgálnak információval a thrombocyta felszínén lejátszódó interakciókról

(155, 157). 2.) A PT, PTT, és aPTT vizsgálati folyamata megáll a fibrinszál képződés iniciális

szakaszánál, amikor még csak minimális (4%) thrombin keletkezik (164-166), ezért nem tudunk

képet alkotni a fibrin polimerizációról, az alvadék erősségéről, és a fibrinolysisről (167). 3.) A

fibrinogén-szint mérés sokszot ál-magas értéket ad Clauss meghatározással (168, 169). 4.) A TCT-k

medián turn around ideje 78-88 perc (170, 171), illetve közel egy óra (172), és a kapott eredmények

már nem tükrözhetik az változó klinikai képet (173). 5.) A TCT-k a beteg aktuális hypothermiáját

nem tudják figyelembe venni. 6.) A PT 50 %-s megnyúlása (INR 1,5) ugyan 88%-s szenzitivitással,

és 88%-s specificitással jelzi, hogy legalább egy alvadási faktor hiányzik (174), 50 %-s aPTT

megnyúlás szenzitivitása viszont csak 50 %, specificitása 100 %. Az alacsony szenzitivitás oka,

hogy a thromboplastin az akut fázis reakció részeként megemelkedik a thrombocytákból és az

endothel sejtekből történő kidobódás következtében (175, 176). A PT vizsgálatnak van gyorsabb,

ágymelletti kivitelezése is alkalmas változata (CoaguCheck XS Roche Diagnostics, Svájc) az

otthoni INR mérésre, de MV/MT során korrelációja a központi labor PI-vel változó (177, 178).

POC PT és aPTT vizsgálatra is van lehetőség (Hemochron ITC, Edison, NJ, US), de az értékük

szívsebészeti beavatkozások során standard laboratóriumi vizsgálatokkal összehasonlítva CPB után

Bland-Altman teszttel az egyezés hiányát mutatta (179).


32

A perioperatív időszakban használt point-of-care coagulatiós tesztek

A perioperatív időszakban használt POC viszkoelasztikus coagulatiós tesztek közé a

thromboelastographia (TEG) és a rotációs thromboelastographia (ROTEM) tartozik. Az 1. ábra a

TEG és ROTEM grafikus és numerikus értékelését mutatja. Didaktikai szempontból a két egymás

alternatíváját jelentő, egyenrangú módszer közül az egyiket kiragadtuk. A 2. táblázat a különféle

alvadásra ható additív szer mellett végzett ROTEM vizsgálatok fókuszpontját és értékelését foglalja

össze (167, 180-185). A ROTEM haemostasisra ható szer-specifikus küvettáival gyorsan

elvégezhető a teljes vérből a teljes alvadási folyamatra vonatkozó diagnózis, majd a differenciál

diagnózis (3. táblázat):

Ha EXTEM CT megnő, akkor az extrinsic út zavara áll fenn, pl. kumarinszerű hatás.

Ha INTEM CT megnő, akkor az intrinsic út zavara áll fenn, pl. heparinszerű hatás.

Ha EXTEM és/vagy INTEM CFT csökken, akkor fibrinogen és/vagy thrombocyta

hiány/működés zavar áll fenn, mivel a CFT kialakításában mindkettőjüknek fontos szerepe van.

Ebből az értékekből még nem lehet eldönteni, hogy a thrombocyta vagy a fibrinogén hiány

felelős a pathologiáért, ezért FIBTEM vizsgálatot is kell végezni.

Ha EXTEM A10 alacsony, de FIBTEM A10 normális, (amelynek értéke normálisan

lényegesen alacsonyabb, mint az EXTEM-é, mert thrombocyta bénító cytochalasin van a

küvettában, ezért a maximális clot amplitúdót a fibrinogén egyedül építi fel) akkor thrombocyta

hiány vagy funkció zavar áll fenn, mert a thombocyták bénítása után is normális a FIBTEM

A10.

Ha EXTEM A10 alacsony, és FIBTEM A10 is, akkor fibrinogén deficienciával állunk

szemben, mert a FIBTEM küvettában sem thrombocyta (mert cytochalasinnal lebénítottuk),

sem fibrinogén (mert hiányállapot van) nem dolgozik.

Ha az APTEM normális, akkor nincs fibrinolysis, mert az antifibrinolyticum (aprotinin) nem

változtatott semmit.

Ha két érték igaz a háromból, hogy; APTEM CT 10%-l rövidebb, CFT 20 %-l rövidebb, A10

nagyobb, mint EXTEM hasonló értékei, akkor enyhe-közepesen súlyos fibrinolysis áll fenn.

Ha az EXTEM 1 órás lysise (ML) teljes, 100%-s, (ekkorra már nincs alvadék, tehát nincs, ami

szögeltérést keltsen a forgásra képes tűben), és az APTEM ML csak 15 %, (mert a küvettába

tett aprotinin megszüntette a fibrinolysist), akkor a fennálló fibrinolysis súlyosfokú (173, 177,

186, 187).


33

A TEG technikának is van thromboplastin hozzáadásával meggyorsított változata (rTEG), illetve

kaolint és heparinase-t tartalmazó küvetták is elérhetőek (188, 189).

A viszkoelasztikus coagulatiós POC tesztek előnye, hogy 1.) funkcionális (fiziológiás vagy

patofiziológiás), mert teljes vért vizsgálunk, és a vizsgálat elsődleges végpontja a kész alvadék,

illetve annak feloldódása (190, 191), 2.) dinamikus, mert az alvadékképzés és oldódás minden

fázisáról ad információt (180), 3.) gyors, az eredmény perceken belül elérhető (170), 4.)

farmakológiailag befolyásolt vizsgálatokat is végezhetünk (173, 177, 186, 187), 5.) ezek a beteg

hőmérsékletén is elvégezhetőek (177), és 6.) betanított személyzettel a POC tesztekre vonatkozó

elvek (192) mellett biztonságos (174, 193). A viszkoelasztikus coagulatiós POC tesztek hátránya,

hogy a thombocyta funkcióról csak közvetlen információt kapunk (kóros EXTEM, jó FIBTEM

együtt) (173), és jelenleg még további PRCT-k szükségesek a kínálkozó előnyeik alátámasztására.

A viszkoelasztikus coagulatiós POC tesztek klinikai alkalmazásáról több közlemény jelent meg a

szívsebészeti (172, 194-196), májtranszplantációs (197, 198), traumatológiai (199, 200) perioperatív

ellátásból, vagy MV/MT mellett (201). Három PRCT a szívsebészetből (149, 194, 196) és egy a

májtranszplantációból (197) szerint a perioperatív viszkoelasztikus POCT szignifikánsan

csökkentette a perioperatív FFP és thrombocyta felhasználást, és egyikben a reoperációk száma és a

posztoperatív vérvesztés is szignifikánsan csökkent (195). Egy meta-analízis 25 tanulmányt

vizsgált, köztük PRCT-t is, összesen 4500 betegről, a szív-, májsebészeti műtétek, valamint

traumatológiai ellátás kapcsán, amikor a viszkoelasztikus coagulatiós POC teszteket a tradícionális

tesztekkel vetették össze. A viszkoelasztikus POCT-k jobbnak bizonyultak a vér-igény

csökkentésében, és a redo műtétek szükségességét tekintve (202). A TEG/ROTEM vezérelt

haemoterápiát vizsgáló Cochrane meta-analízis (9 PRCT, 776 beteg) szerint a viszkoelasztikus

POCT használata szignifikánsan csökkenti a vérzés mennyiségét (MD -85,05 ml 95%CI -140,68 - -

29,42 ml), de a mortalitást nem, bár erre vonatkozó végponttal csak 5 PRCT szolgált adatokkal

(203). A jelenleg érvényben lévő, súlyos, traumás vérzésekre vonatkozó európai ajánlásban az

szerepel, hogy a thromboelastometria segíthet a coagulopathia jellegének diagnosztizálásában, és a

haemostatikus terápia vezetésében (53).


34


elérhetősége mellett algoritmusok alapján az alvadási zavart gyorsan és célirányosan alvadási

faktor koncentrátumokkal javasolt korrigálni.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

Kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés (vértérfogat> 150%-nak elvesztése 24 óra alatt) és

nagy tömegű transzfúzió esetén, POCT-k, algoritmusok és alvadási faktor koncentrátumok

mellett friss fagyasztott plazma adása is javasolt.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha POCT-k nem állnak

rendelkezésre, 30 ml/ tskg FFP adása javasolt, további adagolása a klinikai képtől, és az

elérhető tradicionális vizsgálatok eredményeitől függ.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B

Nagy tömegű vérzés és nagy tömegű transzfúzió esetén, traumás betegeken a friss fagyasztott

plazma: vörösvérsejt-koncentrátum arány ~ 1:2 arány tartása javasolt.

Ajánlás: 2C

Bizonyítottság: C

A friss fagyasztott plazmának, mint alvadás-aktív humán allogén vérkészítménynek az előnye, hogy

plazma összes procoagulans (I-, II-, V,- VII-XIII-, és vWF) és anticoagulans (protein S, protein C,

ATIII, TFPI) tényezőjét természetes egyensúlyban tartalmazza (204, 205). Hátránya, hogy 1.) A

donorok biológiai variabilitásától függően a faktorok koncentrációja 60-140 % között változik

(173), és a vírus-inaktiválási eljárástól függően általában 10 %-l alacsonyabb a donorénál (206). 2.)

a citrát-tartalma a recipiens plazma-ionizált kálcium szintjét csökkenti, később a bikarbonáttá

metabolizálódva metabolikus alkalózist okozhat. 3.) viszonylag nagy mennyiséget (15-30 ml/kg)

kell adni a kellő plazma alvadási faktor szint eléréséhez, mely bal kamra és veseelégtelen betegeken

igen fontos lehet, transfusion associated circulatory overload-t (TACO) okozhat. A TACO

incidenciája intenzív osztályon egy két éves, prospektív, konszekutív kohorsz tanulmányban

(n=901) 5,6%. TACO-betegek szignifikánsan több plazmát kaptak (400 vs. 700 ml, p=0,007), és a


35

transfusio előtti bal kamra diszfunkció szerepet játszott kialakulásukban (OR 8,23, 95%CI 3,36–

21,97) (207). 4.) Melegítése vízfürdővel 20-30 percet vesz igénybe, ezért vagy sokszor későn, vagy

profilaktikusan kapják a masszívan vérző betegek. Az FDA által engedélyezett mikrohullámú

melegítőkkel ez 2 percre csökkenthető (204). 5.) Fertőzéses szövődményeket okozhat, bár ezek

aránya ma alacsony (83, 208). 6.) Immunológiai szövődményként donor-ellenanyagokkal

complement aktiváció révén, vagy biológiailag aktív mediátorokkal TRALI-t okozhat (209-216),

mely a transzfúziós beavatkozások halálos szövődményei közül az egyik leggyakoribb (217). Egy

multicentrikus, prospektív eset-kontroll tanulmányban előfordulási gyakorisága 8,1/100 000

transzfúziós komponens, mely női donoroktól származó plazmák arányának csökkentése esetében

szignifikánsan 2,57/100 000-re szorult vissza (218). A multipara nők vérében több az anti-

neutrophil-ellenanyag, TRALI gyakoribb női donortól FFT-t kapott recipiensek körében (209, 210).

7.) TRIM-t is okozhat, mert az immunmodulációt az FFP-ben lévő HLA-fehérjék is elindíthatják

(219).

Tradicionális coagulációs tesztek által vezérelt masszív transzfúziós és haemostasis stratégia

Korábbi irányelvek (127, 220-222) masszív transzfúzióra vonatkozó ellátási stratégiája szerint

krisztalloid, kolloid, vörösvérsejt transzfúzió után, ha PT, és aPTT értéke> 1,5, akkor FFP adása

javasolt. Mivel a VVS-K ~30 ml plazmát tartalmaz egységenként, FFP adása többnyire

elkerülhetetlen volt, de a stratégiából fakadóan sokszor már csak a coagulopathia kialakulása után,

későn került rá sor.

VVS-K, mellett, korán, rögzített arányban adott FFP (és thrombocyta) által vezérelt (formula-

driven) masszív transzfúziós és haemostasis stratégia

2007-2009 között több közlemény (15, 223-233) számolt be katonai vagy polgári traumatológia

MV/MT esetek ellátása kapcsán eredményeiről, melyek lényege, hogy MV/MT esetén a

vörösvérsejtek transzfúziójával párhuzamosan rögzített, intézeti masszív transzfúziós protokollok

alapján (MTP) magas arányban (VVS-K:FFP = 1:1, de <1:3) infundáltak FFP-t. A különféle (akut,

6-, 24 órás, 30 napon belüli) mortalitási adatok szignifikánsan csökkentek a FFP korai, és magas

arányú transzfúziójával (15, 55, 223, 224, 226, 230, 232, 233). A prospektív vizsgálatban nem volt

különbség a két csoport között, az egyik retrospektív vizsgálati anyagban a magas FFP arányú

csoport szignifikánsan jobb mortalitást mutatott (RR:0,39 CI95% 0,22-0,64), de a vizsgált időablak

és a mortalitás, mint egymástól nem független változó kovariancia analízise után a különbség a két


36

csoport között eltűnt (RR:0,84 CI95% 0,47-1,5). Az első vörösvérsejt-koncentrátum

transzfúziójának medián ideje 19 perc, az első FFP medián transzfúziójának medián ideje 93 perc, a

halálozás medián ideje 293 perc volt. Az elhunyt betegek nem azért haltak meg, mert kevés FFP-t

kaptak, hanem azért kaptak kevés FFP-t, mert meghaltak (survivor bias) (229). A tanulmányok

egyéb kérdéseket is felvetnek. A 12 tanulmányból 10 retrospektív obszervációs volt, egyben (230)

egy retrospektív derivációs betegcsoportot hasonlítottak össze egy intézeti protokollhoz kapcsolódó

prospektív, konszekutív validációs betegcsoporttal, és csak egy vizsgálat volt helyi protokollon

alapuló, prospektív elrendezésű. A tanulmányok heterogének voltak a vizsgált időablak

vonatkozásában, esetleg ezt nem közölték (228). Mivel ezek a vizsgálatok leíró jellegűek voltak,

nem PRCT-k, eredményeiket befolyásolhatta a ráfordított gyógyszerek vérkészítmények

mennyisége is (selection bias). Ezeket a publikációkat több meta-analízis is vizsgálta (234-236), és

megállapította, hogy az összes beteget tekintve (n=2697) a halálozás, a többszerv-elégtelenség

esélyhányadosa csökkent, rendre (OR:0,38 CI95% 0,24-0,6) és (OR:0,40 CI95% 0,26-0,6) (234), de

a másodlagos változók, mint az össz transzfundált vérkészítmény mennyiség, a lélegeztetési idők

változó képet mutattak (236), és jelenleg több a kérdés, mint a válasz (235).

A korai, VVS-K-FFP magas és kötött aránya mögött két fontos megfontolás áll. Az egyik, hogy a

korán, nagy mennyiségben adott FFP-vel az coagulopathiát megelőzze/minél hamarabb rendezze, és

ezzel az össz-transzfúziómennyiséget csökkentse, és ezek szövődményeit megelőzze. A másik,

hogy a coagulopathia monitorozására használatos tradicionális vizsgálatok hiányos fiziológiás

mozaikképet adnak jelentős időbeli késéssel, ezért ebben a klinikai helyzetben nem adekvátak (189,

202, 237-239).

Viszkoelasztikus POC tesztek és algoritmusok által vezérelt masszív transzfúziós és haemostasis

stratégia

A coagulopathiára irányuló viszkoelasztikus POC tesztek teljes vérből képezik le a teljes alvadási

folyamatot, és gyorsan elérhető eredményt adnak (lásd ott) melyek algoritmusokhoz kapcsolva

(206, 237, 240-247) lehetővé teszik a korai, célorientált haemostasis kezelést. Egy-két korábbi

közlemény (194, 195) után 2009-2012 között öt PRCT (196, 197, 248-250), egy prospektív-, (251),

egy retrospektív követéses kohorszvizsgálat (245) és egy meta-analízis jelent meg, melyek az

algoritmusokkal alkalmazott viszkoelasztikus POCT szerepét vizsgálták masszív transzfúzióval járó

mély hypothermiás keringés megállítással járó (248, 250), vagy egyéb szívsebészeti (194-196, 203),

májtranszplantációs (197), vagy vegyes műtéti beteganyagon. Az összes PRCT-ben csökkent az

FFT és egyben az allogén transzfúzió mennyisége, a thombocyta felhasználás három PRCT-ben


37

csökkent, a retrospektív követéses tanulmány vegyes beteganyagában is, kivéve a szívsebészeti

műtéteket, de itt a preoperatív kettős thrombocytagátló kezeléssel műtétre kerülő betegek száma a

vizsgált periódusban szignifikánsan ötszörösére nőtt. A posztoperatív vérzés csökkent (195, 203,

251), vagy nem változott szignifikánsan (194, 248). Két vizsgálat a masszív transzfúzió

incidenciájának csökkenését mutatja (245, 252), egy a költségek csökkenését (194). A meta-analízis

adatai szerint a masszív transzfúzió során adott vér mennysége a POCT és algoritmusok együtt-

alkalmazásával 26 %-l, szignifikánsan csökkent (MD -85 ml 95%CI -140,7-29,4), de a mortalitás-

csökkenés nem volt szignifikáns, bár a vizsgált 9 tanulmányból csak 5 közölt ilyen eredményeket

(203). Összefoglalva, a viszkoelasztikus POC tesztek és algoritmusok által vezérelt masszív

transzfúziós és haemostasis stratégia a jelenleg rendelkezésre álló vizsgálatok szerint csökkenti a

FFP és ezzel az allogén transzfúzió mennyiségét, csökkentheti a posztoperatív vérzés mennyiségét,

de a MV/MT-ra kerülő betegek mortalitásáról, az ellátás költségeiről még további adatok

szükségesek.

Az FFP tradicionális monitorozás melletti, illetve vörösvértesttel előre rögzített arányban adásával,

valamint fibrinogen alkalmazásával vezetett haemostatikus terápiáról szóló 91 közleményt a

közelmúltban szisztémás áttekintő vizsgálatban hasonlították össze (253). 71 FFP-vel foglalkozó

közleményből 52 összehasonlító, ebből 20 (38%) más intervenciós szerrel hasonlította össze (nem

FFP dózisváltozatokkal), s ebből 13 RCT. A 20 fibrinogen terápiát ismertető közleményből 5

összehasonlító, mind az 5 RCT, és ebből 2-nek (40 %) az összehasonlító karja volt más intervenciós

szer. A szisztémás review öt klinikai kimenetelt vizsgált, perioperatv vérzés mennyiségét, a

transzfúziós igényt, a túlélési arányt, az intenzív osztályos-, és kórházi tartózkodási időt, és az

intervenció utáni plazma-fibrinogen szintet. A kimenetelt a szer szempontjából pozitívnak,

semlegesnek, illetve negatívnak minősítette. Vérvesztés tekintetében az összes összehasonlító

vizsgálat tükrében a pozitív kimenetel (csökkenés) FFP esetében 5%-s, a fibrinogén esetében 75%-s

az arány, transzfúziós igény szempontjából a pozitív kimenetel (csökkenés) az előbbi számok FFP

esetében 23%, fibrinogen mellett 63 %, a túlélés-, az intenzív osztályos tartózkodás ideje-,

plazmafibrinogén szintek pozitív kimenetel FFP számára 23, 7, és 44 %, míg fibrinogen esetében

67-, 67,- és 100 %. Tehát a jelzett klinikai végpontok fibrinogen esetében sokkal többször jártak

együtt pozitív eredménnyel (a terápia sikerével), mint FFP esetében. Ha a leíró tanulmányokat is

hozzávesszük, akkor a különbség még tovább nő (253).


38

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén a thrombocyta számot> 100 000/l

felett ajánlott tartani.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

A thrombocyták a „cell-based-model”-nek megfelelően fontos szerepet játszanak a haemostasis

procoagulatiós és prothrombotikus folyamataiban (155, 157). Egy egység thrombocyta egy egység

teljes vér buffy-coat-jából készül, 4-6 egységenként (pool-ozva) érhető el, egy egység mintegy 5-

10 000/l –rel emeli a recipiens thrombocyta számát, ha párhuzamosan nincs erős vérzés. Dózisa

1E/10 tskg.

Thrombocyta készítmények is okozhatnak adverz immunológiai elváltozásokat, immunmodulációt,

TRALI-t (254), melyek vagy a transzfundált vérlemezke felületén expresszált HLA antigén miatt

lépnek fel, vagy a thrombocyta-szuszpenzió „vivőanyagához”, a plazmához köthetőek (255, 256).

A szobahőmérsékleten tárolás miatt ma a transzfúziós fertőzéses szövődmények közül a

thrombocyta transzfúzióhoz köthető baktériális fertőzések a legnagyobb jelentőségűek (79).

A thrombocyta transzfúzióra nehéz trigger értéket adni, kevés az evidencia, ezért konszenzus

konferenciák, szakértői panelek képezik (90, 127, 257-259) az ajánlások alapját (53, 206). Ezek

szerint, ha a thrombocyta szám ~ 50 000 /l (= 50x109 /l), akkor ebből még önmagában nem

következik vérzés. Ha azonban vérzés van, és a thrombocyta ~ 50 000 /l, akkor adjunk

thrombocytát (260). MV/MT során, valamint központi idegrendszer sérülése, illetve annak gyanúja

esetén 50 000-100 000/l érték mellett is javasolt thrombocyta transzfúzió. Magas fibrinogen

koncentráció funkcionálisan kompenzálni tudja valamennyire a thrombocytopenia hatását, lásd

fibrinogen ajánlás háttér információ fejezetében. A viszkoelasztikus POCT-k közül a ROTEM

indirekt módon tud az aktuális thrombocyták számára és funkciójára utalni (alacsony EXTEM A10,

normális FIBTEM A10 értékkel).


39

Ha viszkoelasztikus POCT-k rendelkezésre állnak, és ezzel hyperfibrinolysist észlelünk, akkor

az antifibrinolyticus terápia indokolt. Amennyiben a haemostasis rendeződik, az

antifibrinolyticus terápiát meg kell állítani.

Ajánlás: 1A

Bizonyítottság: A

Ha viszkoelasztikus POCT-k nem áll rendelkezésre, és a hyperfibrinolysis gyanúja, vagy

klinikai jelei fennállnak, akkor az antifibrinolyticus terápia indokolt.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

Hyperfibrinolysis kezelésére tranexamsav használata javasolt 10-15 mg/tskg bólus, majd 1-5

mg/tskg/óra dózisban, a vérzéses szövődményhez képest minél hamarabb, legkésőbb 3 órával

kezdete után.

Ajánlás: 1A

Bizonyítottság: A

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, vagy NOAC/direkt thrombin-,

vagy Xa-faktor inhibitorral krónikusan antikoagulált betegek akut és sürgető műtéteinél TXA

adása javasolt.

Ajánlás: 1D

Bizonyítottság: D

A fibrinolysis során az endothelből származó, szöveti plasmin aktivátor (t-PA) kibocsátás megnő, és

a PAI-1-el kialakult egyensúlyi helyzet az előbbi javára tolódik el. A vérben keringő

plasminogenből plasmin keletkezik, ez erősíti fel a t-PA szintézisét (pozitív feed-back). Maga a t-

PA az átalakításhoz kofaktort igényel, ez lehet az EC felszíne, maga a fibrin (endogen, extrinsic

fibrinolysis). A folyamatot a kallikrein, vagy az XII-a faktor is triggereli, szintén pozitív feed-back

mechanizmussal (endogen, intrinsic fibrinolysis). A plasmin vagy a fibrinhez kötődik és dolgozik,

vagy a véráramba kerül, és az 2-antiplasmin azonnal elbontja.

Az aprotinin 58 aminosavból álló, nem specifikus serin protease inhibitor fehérje, különféle

proteolyticus enzimeket gátol, mert ezekkel stabil, de reverzibilis komplexet képez. Legnagyobb

affinitással a trypsint és bradykinint gátolja, így antiinflammatoricus, csökkenti a (perioperatív)


40

SIRS-t. Kisebb mértékű, de farmakológiailag szignifikáns mértékben gátolja a plasmint, valamint az

aktivált XII-faktor és kallikrein gátlás révén a plasmin kialakulását csökkenti, következményes

antifibrinolyticus hatással. Egy meta-analízis szerint (n=7 027, 61 tanulmány) az aprotinin a

vörösvérsejt transzfúziót mintegy 30 %-al csökkenti (261). Az aprotinin szívsebészeti

antifibrinolyticus alkalmazásának biztonságával kapcsolatos propensity score, (262) és más

obszervációs tanulmányok (263, 264) felvetették, hogy a szer alkalmazása az artériás okklúziók és

mortalitás növekedésével járhat. A BART multicentrikus, randomizált vak tanulmány (n=2331)

aprotinin, TXA és EACA vonatkozásában primer végpontként a súlyos posztoperatív vérzést,

másodlagos végpontként a 30 napos halálozást vizsgálta. Ez utóbbi az aprotinin csoportban

szignifikánsan gyakoribbnak bizonyult a többi lysin analóg szerrel szemben (RR:1,53, 95%CI 1,06-

2,22) (265), mely után az aprotinint az FDA javaslatára lényegében visszavonták a

gyógyszerpiacról (266). A Cochrane adatbázis alapján végzett meta-analízis (211 RCT, n=20781)

szerint az aprotinin csökkenti a vérzés mennyiségét placebóval szemben (RR:0,66, 95%CI 0,61-

0,71) a TXA-hez (RR:0,61, 95%CI, 0,54-0,69) és az EACA-hoz hasonlóan (RR:0,75, 95%CI 0,58-

0,96) de az aprotinin hatása a lysin analógokhoz képest erősebb volt (RR:0,83 95%CI, 0,69-0,99).

Az aprotinin nem növelte az akut miokardiális infarktus (RR:0,92 95%CI 0,72-1,18), a stroke

(RR:0,76, 95%CI 0,67-1,64) a veseelégtelenség (RR:1,16 95%CI 0,79-1,7) esélyét, és az össz-

mortalitást (RR:0,90 95%CI 0,67-1,2) (267). A 2009-s Cochrane analízis (268) (49 RCT, 7439

beteg nemcsak szívsebészetből) magasabb halálozást jelzett az aprotinin csoportban, mint a TXA,

vagy az EACA csoportban, és ezeket az adatokat a 2011-s Cochrane frissítés (252 RCT, n=25 000)

a mortalitás és a vérzés tekintetében megerősítette (269). Aprotinin esetleg előnyös lehet

gyermekekben, vagy igen magas vérzéses rizikóval járó felnőttek esetében (66).

A plasminogén fiziológiásan a fibrin lysin-oldalláncához kötődik, majd plasminná alakulását a t-PA

katalizálja itt, a fibrin felszínén. A szintetikus lysin analóg TXA és EACA a plasminogént leszorítja

a fibrin felszínéről, reverzibilis keringő komplexet képez vele, (ezért kell a bólus után pumpán is

adagolni) így a t-PA sem tudja kifejteni hatását: nem megy végbe a plasminogen-plasmin

átalakulás. TXA szöveti disztribúciója kitűnő, féléletideje 120 perc (270), dózisában széles

variációk mutatkoznak, 10 mg/tskg bólust követő 1 mg/tskg/óra (271), illetve ezt ötszörösen

meghaladó dózisokról is van adat (271). A tranexamsavval kapcsolatban jelentek meg leíró

tanulmányok, melyek szerint görcsök jelentkeztek (272), de ezt randomizált, kontrollált vak

vizsgálat nem erősítette meg (273), bár ez utóbbi tanulmány által használt dózis fele volt az

előbbinek. A TXA antifibrinolyticus hatékonysága ugyan elmarad az aprotininétől (267), de a

szívsebészetben klinikailag szignifikáns (274-278), thromboticus rizikó nélkül (269). A CRASH-2

tanulmány nagyszámú traumatológiai betegen (n=20 211) alkalmazta a TXA-t, 1g telítő dózist


41

1g/8óra infúzió követett. Az elsődleges kimenetel a 4 héten belüli halálozás volt a teljes, intent-to-

treat populációban. A mortalitás szignifikánsan csökkent (14,5 % vs. 16%, RR 0,91 95%CI 0,85-

0,97; p=0,0035), a halálhoz vezető súlyos vérzés szintén (4,9 % vs. 5,7 %, RR 0,85 95%CI 0,76-

0,96; p=0,0077) thromboticus szövődmények fellépte nélkül (270). A CRASH-2 adatok további

elemzése a vérzésből adódó halál rizikójának szignifikáns csökkenését mutatta (5,3 % vs. 7,7%, RR

0,68 95%CI 0,57-0,82; p=0,0001). Az egy-, és három órán belül megkezdett TXA terápia a

vérzésből eredő halálos szövődmény rizikóját csökkentette, míg a három órán túl indított TXA ezt a

kockázatot szignifikánsan növelte (4,4 % vs. 3,1%, RR 1,44 95%CI 1,12-1,84; p=0,004) (279).

A XIII-faktor a fiziológiás véralvadás stabilizációs fázisában a fibrinhez kapcsolja a 2-antiplasmint

(280-286), ezzel a fibrin plasminnal szembeni ellenálló képességét növeli. Így a „fiziológiás

antifibrinolyticus” hatású XIII-faktor az antifibrinolyticumok alternatívája lehet. XIII-as faktort

tartalmaz az FFP, vannak plasma-eredetű készítmények, és létezik egy szintetikus készítmény is.

Hazánkban a specifikus készítmények nem érhetőek el.


42

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, viszkoelasztikus POCT

elérhetőség mellett, algoritmusok alapján, ha ROTEM/FIBTEM A10 értéke <7 mm, vagy

MCF <10-12 mm, akkor 50 mg/tskg fibrinogen-koncentrátum adása javasolt.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha viszkoelasztikus POCT-k nem

állnak rendelkezésre, csak tradicionális haemostaticus tesztek, akkor 150-200 mg/dl = 1,5-2 g/l

plasma fibrinogen-szint fenntartása a cél.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, ha plasma fibrinogen

koncentrációmérés nem áll rendelkezésre, akkor 30 ml/tskg FFP adása javasolt.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

A fibrinogen a májban szintetizálódik, nem raktározódik, ezért a 3 g/l-s vérszintből következő

fibrinogen mennyiség (10 g) a szervezet számára aktuálisan elérhető összes fibrinogen

mennyiségével egyenlő. Az alvadási faktorok közül a fibrinogen koncentrációja a legmagasabb,

olyan mértékben, hogy abszolút mennyisége az alvadási faktorok abszolút mennyiségének 85-90 %-

a (252). Ez a kitüntetett helyzet kitüntetett szerepéből fakad: a ma elfogadott cell-based véralvadási

elmélet szerint négy egymást követő, egymással átfedésben működő prothromboticus folyamat

tárgya, ugyanakkor az alvadékképződés alternatíva nélküli alanya (155, 157, 287, 288). A

fibrinogenből a proteoliticus, a polimerizációs, és a stabilizációs fázison keresztül alakul ki a fibrin,

az elsőt a thrombin, a másik kettő folyamatot az általa aktivált thromboplastin facilitálja. Akut fázis

fehérjeként a fibrinogen vérszintje szepszisben 3-4-szeresére, terhesség végén 2-2,5-szörösére nő

(252). Magas fibrinogen koncentráció funkcionálisan kompenzálni tudja a thrombocytopenia

hatását (289-295).

A fibrinogen plazma-szintje MV/MT-ben függ a kiindulási értéktől (296), és a koncentráció

csökkenés a vérzés folyamán az összes faktor közül a leggyorsabb tempójú, a kritikus szintet a

leggyorsabban éri el (37, 170, 297-300). A 2009. előtti véralvadással foglalkozó irányelvek által

javasolt plazma szint célérték 0,8-1 g/l (90, 204, 259), ez a jelenleg érvényben lévők szerint 1,5-2


43

g/l (53, 301). Több, post-partum (302), szívsebészeti (303-305), érsebészeti (306), urológiai

közlemény (307) inkább 2-3 g/l értéket jelöl meg célértékként.

A fibrinogen mérése tradicionálisan a funkcionális fibrinogen mennyiségét méri: a vizsgált

plazmához excesszív mennyiségű thrombint adva az alvadék megjelenési idejét méri, az időt

kalibrációs görbével értékeli (167). A módszer a magas és az alacsony tartományban pontatlan lehet

(308-310), és nem teljesen korrelál a viszkoelasztikus POCT-kel (109, 168, 309, 311).

A fibrinogen dózisa ~3-4 g/70 tskg (53), vagy ~50 mg/tskg (206), hogy a ROTEM/FIBTEM A10

érték 10-12 mm-t elérjük, vagy az 1,5-2 g/l-s plazmaszintet megkapjuk.

A fibrinogen terápia effektivitásának megítélésére még nem sok tanulmány áll rendelkezésre, de

azok koherensek (lásd korábban az FFP-fibrinogen terápia összevetését is). Retrospektív leíró

tanulmányokban fibrinogen terápia után az alvadás normalizálódott, a vérzés és a transzfúziós igény

csökkent (312-315), a plazma fibrinogen szint 4 g fibrinogen után 0,65 g/l-ről terápiás tartományba,

2,01 g/l-re nőtt (316). Az egyik PRCT primer végpontként az MCF-t, szekunder végpontként az

egyéb ROTEM paramétereket, és a vérzés mennyiségét vizsgálta, és azt találta, hogy az MCF

szignifikánsan nőtt, transzfúziós igény csökkent (307). Egyéb PRCT-k szerint a perioperatív vérzés

csökkent (305), illetve ROTEM-vezérelt korai célirányos fibrinogen terápiával a műtéti vérzés,

transzfúziós igény csökkent (306, 317).

A lokálisan alkalmazandó TachoSil (fibrinogénnel és thrombinnal átitatott kollagén lapocska)

adásának logikájára jogosan merül fel a fibrinogen-PCC por keverékének lokális, vérző seb-, pl.

májfelszínre történő off label adása is.

A fibrinogen terápia során thromboticus szövődmény az irodalom szerint nem valószínű (108, 253,

295, 316, 318-321).


44

Krónikus kumarin terápiában részesülő, nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió

magas rizikójával akut műtétre kerülő betegnél a hiányzó K-vitamin-dependens faktorok

perioperatív pótlására prothrombinkomplex-koncentrátum korai adása javasolt.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén májkárosodásban, vagy kritikusan

súlyos, nagy tömegű vérvesztés (vértérfogat> 150 %-nak elvesztése 24 óra alatt) során, ha a

viszkoelasztikus POCT-k elérhetősége mellett ROTEM/EXTEM CT> 80 s, vagy prothombin

<30%, akkor 30-40 NE/tskg PCC javasolt. Alternatíva ebben az esetben a nagy tömegű, (30

ml/tskg) FFP.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, vagy NOAC/direkt thrombin-,

vagy Xa-faktor inhibitorral krónikusan antikoagulált betegek akut és sürgető műtéteinél PCC

adása javasolt.

Ajánlás: 1D

Bizonyítottság: D

A PCC prokoagulációs haemostatikus készítmény, melyet human plazmából Cohn-frakcionálással

állítanak elő (173). A négy prokoaguláns komponenst tartalmazó PCC II-, VII-, IX-, és X-

faktorokat, valamint a protein C-t, -S-t, -Z-t, készítményenként eltérő arányban ATIII, és kevés

heparint tartalmaz kiegyensúlyozott formában, prokoaguláns túlsúllyal (173, 322, 323). Mivel

először a Hemophilia B kezelésére használták, mennyisége a IX-faktorra standardizált (173, 323), a

többi szintje kis mértékben változhat (322), de koncentrációjuk az átlagos plazma-koncentráció ~

25-szöröse (324). A VII-faktor nagy része aktivált lehet (Octaplex, Octapharma), és ez klinikailag

effektívebb prokoaguláns hatást kölcsönöz másokhoz viszonyítva (Prothromplex Total, Baxter,

illetve Beriplex P/N, Behring). Az Octaplex talán a leggyorsabban beadható, (kb. 15-20 perc), de ha

ennyi idő nincs a kumarinhatás visszafordítására, akkor 30-50 ug/tskg rFVIIa választható, 3 percen

belüli hatékonysággal. A hosszú féléletidejű, kevésbé gyorsan fogyó faktorok (pl. X-, II-faktor)

szintje a készítmények egy részénél (Beriplex P/N, Behring, PPSB-human, Octapharma)

szupranormális lehet kumarin antikoagulálás visszafordításánál, 4-6000 E adása után reális


45

thrombosis veszéllyel (323), ekkor a terápiát FFP-vel kell folytatni. Heparin indukálta

thrombocytopenia anamnézise mellett kontraindikált.

A PCC indikációja elsősorban kumarin terápia vagy májkárosodás miatt K-vitamin-dependens

alvadási faktorok hiányával sürgős műtétre kerülő beteg ellátásában van (53, 324-333). Ennek

jelentőségét aláhúzza, hogy az időskori degeneratív betegségek epidemiológiai előretörése (334) az

orális kumarin antikoagulálás és a műtéti beavatkozások erősödő koincidenciájához vezet (335).

Indikációt képez még az igen súlyos, a vérvolument 150-200 %-nak vesztésével járó akut

perioperatív vérzés (37, 206, 241, 289, 309, 336-338).

A PCC dózisánál figyelembe kell venni, hogy 25-50 NE/tskg (1ml/tskg) a VII-, és IX-faktor szintet

egységenként 0,5-1 %-al, a II-, és X-faktor szintet 1-2 %-al emeli meg, az utóbbiak növekedése

tehát duplája az előzőekének, hosszabb felezési idejük miatt. Ha PT < 30 %, vagy

ROTEM/EXTEM CT idő > 80 s, akkor 25-30 NE lassú bólus injectió után, monitorozva, infúzióban

adjuk (206, 240, 241, 243, 244, 339). ROTEM/ECTEM CT monitorozásra formulák is elérhetőek

(251).

A PCC előnye, hogy FFP-hez képest viszonylag kis volument jelent, ezért vese, szívbetegek

számára előnyös, és a hígulás vörösvértest és thrombocyta vonatkozásában nem számottevő,

valamint gyorsan elérhető, mert nem kell melegíteni, ABO vércsoport-független, immunválaszt

nem okoz, jól standardizálható (324, 329, 330, 340-342). Hátránya, a teoretikus perioperatív

thrombo-embóliás veszély. Ezt növelheti az ATIII hiány pl. preoperatív heparin kezelés miatt,

illetve csökkentheti az a tény, hogy a PCC lényege a thrombin mennyiségének növelése, mely

központi regulációs szerepénél fogva az anticoagulatiós és fibrinolyticus folyamatokat is triggereli,

és csökkentheti továbbá a perioperatív viszkoelasztikus POCT monitorozás (ROTEM/EXTEM CT

méréssel) (187). A kumarin terápia sürgős visszafordítására használt PCC alkalmazás áttekintő

vizsgálatában 460 betegből hétnél fordult elő thromboticus szövődmény (<2 %) (343), és

figyelembe véve, hogy magának a kumarin terápiának is 2% körüli a thrombosis szövődmény

gyakorisága (344), a 7/460 thromboticus szövődmény inkább magának az alapbetegségnek

tulajdonítható, amiért a beteg a kumarin terápiában részesült.

Az orális antikoagulációra használt kumarin származékok jelentős hátrányai miatt új típusú per os

antikoagulánsok (NOAC) jelentek meg (345, 346). A NOAC szerek belgyógyászati kezelésének

vezetése egyszerű (347, 348), így várhatóan gyorsan elterjednek, ugyanakkor súlyos

coagulopathiával nehezített perioperatív szakot eredményeznek sürgős és sürgető műtéteknél, mert

jelenleg hatásukat nem lehet monitorozni, és antidotummal felfüggeszteni (349). Segítséget

jelenthet a szimultán aPTT és INR mérés, mely kóros, ha aPTT> 50 s, és INR> 1,2, bár álnegatív

eredményt adhat, ha a beteg < 3-4 órával a mérés előtt vette be a NOAC szert. Így a perioperatív


46

ellátás fontos elemei a tranexamsav, hogy a képződő alvadékot védjük, a PCC (utolsó NOAC dózis

után< 15 órával 1000 IU, 15-24 órával 500 IU), és a rFVIIa, hogy e két utóbbi szerrel

„készíttessünk” a véralvadási rendszerrel annyi thrombint, illetve Xa-faktort, hogy a NOAC szert

funkcionálisan semlegesíteni tudjuk (350).

Rutin thrombosis profilaxis a haemostasis helyreállása után minél hamarabb javasolt (53).


47

Súlyos vérzést okozó trauma, kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés, és nagy tömegű

transzfúzió esetén, ha a sebészi, radiológiai intervenciós és a koagulopátiára irányuló „best

practice” törekvések ellenére a véralvadás nem áll helyre, vagy azok technikailag nem

kivitelezhetőek, akkor a potenciális direkt, és a MT szövődményei következtében

valószínűsíthető indirekt életveszély miatt a rekombináns aktivált VII-faktor (rFVIIa) off-

label alkalmazása javasolt.

Ajánlás: 1B

Bizonyítottság: B

A rFVIIa alkalmazása előtt a thrombin szubsztrátról, a fibrinogénről (> 1,5-2 g/l) és legalább

50 000/l működő thrombocytáról kell gondoskodni, a homeostazis releváns elemeit rendezni

kell (artériás pH > 7,2, maghőmérséklet > 35 oC, ionizált Ca

++ > 0,9 mmol/l), és a véralvadási

rendszer gyors változását viszkoelasztikus POCT-kel, vagy ezek hiányában tradícionális

eszközökkel monitorozni kell.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

Nagy tömegű vérvesztés és nagy tömegű transzfúzió esetén, vagy NOAC/direkt thrombin

inhibitorral krónikusan antikoagulált betegek akut és sürgető műtéteinél rFVIIa és PCC

adása javasolt.

Ajánlás: 1D

Bizonyítottság: D

Krónikus kumarin terápiában részesülő betegnél kialakult traumás intracerebrális vérzés

esetén neurológiai tünetek és a perceken belül elkezdett prothrombinkomplex-koncentrátum

terápia mellett rFVIIa adása mérlegelendő.

Ajánlás: 1D

Bizonyítottság: D

A géntechnológiával készült rFVIIa alkalmazása koagulopátiában különbözik a tradícionális,

szubszitúciós készítményektől. A rFVIIa a hatás kifejtése érdekében szervezet saját alvadási útját

használja, összeköti, mintegy áthidalja a véralvadást leíró cell-based modell (155, 157, 287, 351)

két végpontját, a thromboplastint és I-faktort. Az élettaninál jóval magasabb VII-faktor vérszintet

képviselő exogén aFVIIa a sebzés helyén véráramba kerülő thromboplastinhoz kapcsolódik, majd


48

thrombin-burst-t hoz létre, melyet a thrombocyták jelenléte a fiziológiás állapothoz hasonlóan

fokoz. A thromboplastin aktiválásával a rFVIIa-hoz köthető közvetlen hatások azonban véget érnek,

a továbblépéshez a thrombin szusztrátjának, a fibrinogénnek a jelenléte szükséges.

A rFVIIa-t Magyarországon hatásmechanizmusának megfelelő, a thromboplastin-fibrinogén

„közötti”, veleszületett és szerzett koagulopátiák (hemofilia A-, B, VII-faktor hiány, és Glanzmann

thrombasthenia) belgyógyászati kezelésére törzskönyvezték, a hivatalos engedélyezés kiterjed e

kórképek perioperatív kezelésére is. Később - logikus pathophysiologiai gondolatmenetből

következően – a szert életet veszélyeztető, akut, átmeneti, szerzett, reverzibilis véralvadási

zavarokban is alkalmazták, mint a cell-based modell elemeit áthidaló, ezekben az esetekben már

ultima ratio életmentő, de (még) off-label szert. Hasonlóan off label módon, lokális használatáról,

porlasztóval történő adagolásáról is van adat az intrapulmonalis vérzések kapcsán, pl. őssejt

transzplantációt követő diffúz alveolaris haemorrhagiában (DAH), jó eredménnyel (352). Az egyre

véresebb és nagyobb mennyiségű bronchoalveoláris lavage klinikai tünetével jelentkező akut

életveszélyes vérzés egyéb transzplantációt, kemoterápiás kezelést is követhet. A porlasztott rFVIIa

kezeléstől szisztémás hatás nem várható.

Az aFVIIa alkalmazása előtt biztosítani kell bizonyos kórélettani előfeltételeket. A

hatásmechanizmusból következően elégséges mennyiségű fibrinogénnek (1,5-2 g/l) kell lenni a

vérben, a downstream szubsztrát hiánya esetén a thrombin-burst nem éri el hatását (53, 353, 354). A

thrombocyta > 50 000/l, Hb > 80 g/l, a hypothermia, acidosis, hypocalcaemia rendezése az aFVIIa

hatást növeli (53, 173, 206, 319).

A rFVIIa alkalmazásáról találhatunk az irodalomban eset-ismertetéseket (355-359), retrospektív

obszervációs adatelemzéseket kontroll csoporttal (360-363), és anélkül (364-369). A prospektív

elemzések közt előfordul propensity score, ahol a sebész és/vagy aneszteziológus döntötte el a

klinikai kép, személyes tapasztalata, vagy kórházi algoritmusok alapján, hogy adja-e a rFVIIa-t, s

ezáltal beválogatja-e a beteget a prospektív, kontrollcsoporttal rendelkező összehasonlító

vizsgálatokba (370). A kettős vak, prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálati elrendezés

természetes hátránya ebben a klinikai helyzetben, hogy ez csak a rFVIIa preventív szerepéről

szólhat (371-382). Összesen három vizsgálat tekinthető terápiás kettős vak, prospektív, randomizált,

placebo kontrollált tanulmánynak, amikor a masszív vérzés bekövetkezte után randomizálták a

betegeket (383-385). Megjelent összefoglaló elemzés (386), meta-analízisek (387-391), ajánlások,

részben saját audit alapján (364), részben viszonylag korlátozott számú cikk elemzését követően

(392-394). A kettős vak, prospektív, randomizált, placebo kontrollált vizsgálatok traumatológia

(384, 385), szívsebészet (371, 372, 382), májsebészet (375-378), urológia (374), ortopédia (380,

381), égésterápia (379), és a gastrointestinális vérzések ellátása (373, 383) területéről származnak.


49

A vizsgált tanulmányokban a rFVIIa dózisa többnyire 80-100 μg/kg, illetve alacsonyabb (356, 370-

372), ritkán magasabb (355, 357) volt. Voltak 20-100 μg/kg tartományban dóziskereső

tanulmányok (374-378).

Preoperatív, krónikus NOAC kezelés mellett sürgős, nagy műtétre kerülő betegnél a rFVIIa a direkt

thrombin-, és Xa-faktor inhibitor funkcionális antidótuma, és adjuváns TXA és PCC mellett az

egyetlen alternatívát képezi, hogy a farmakológiailag facilitált thrombin képződés a terápiás

vérszintű gátlószerrel kompetícióba kerülve semlegesíteni tudja azt (350).

A hatásosság leggyakoribb mutatói az említett vizsgálatokban a perioperatív vérzés mennyisége, az

idegen vér transzfúziójának szükségessége, az idegen vért kapott betegek aránya. Ezeknek a

mutatóknak alapján pozitív eredményűek az esetbemutatások (355-358), a retrospektív

adatelemzések (360, 361, 370), a propensity score vizsgálat (370), de ezeknek az eredményeknek a

súlyát a vizsgálati elrendezés, és az esetleges publication bias csökkenti. Az áttekintett 3 terápiás

PRCT mind pozitív eredményű volt a hatásosság transzfúzióval kapcsolatos kimeneteli mutatóiban

(383-385), a 13 profilaktikus PRCT-ből 6 pozitív, 7 szerint nincs szignifikáns különbség a

csoportok között. Ezekből az egyikben májtranszplantáció során viszonylag alacsony target

fibrinogen szintről indultak, és tartottak fenn (1g/l-t) (378), egyben a szerzők a rFVIIa

csecsemőkben gyorsabb clearance-nak tulajdonítják az elmaradt hatást (372), kettőben a betegek

állapota, azon belül a coagulopatiájuk súlyossága valószínűleg nem tette volna indokolttá rFVIIa

terápiás használatát (375, 380). A Cochrane adatbázison alapuló meta-analízis 16 profilaktikus

PRCT eredményét veti össze, eszerint rVFIIa használata mellett a vérvesztés szignifikánsan

csökkent (átlagos különbség: -297 ml 95 %CI -416 - -178 ml), és a vörösvérsejt transzfúzió is

hasonlóképpen, szignifikánsan csökkent (átlagos különbség: -261 ml 95 %CI -367 - -154 ml). A

meta-analízis 13 terápiás PRCT-t is azonosított és elemzett, eszerint a vérvesztés és transzfúzió nem

változott szignifikánsan. Ebből a 13 PRCT-ből azonban 5 intracerebrális vérzéssel, 1 a Dengue

lázzal, 1 az őssejttranszplantációval kapcsolatos, és nem perioperatív masszív vérzéssel és

ellátásával (390). Egyéb kimeneteli mutatók közül pozitív volt a normalizálódott PT májbiopszia

előtt (373), az ARDS gyakoriságának-, és a masszív transzfúzió incidenciájának csökkenése (384),

a redo műtétek számának kevesbedése (382). A kimeneteli mutatókban egy negatív eredmény

született, az egyik tanulmányban sebzárás hosszabbnak bizonyult rFVIIa alkalmazása után (372).

A biztonságosság vizsgálata a szer esetleges thrombogén túlsúlya miatt a thromboemboliás

szövődményekre koncentrál, hiszen egy nem elég súlyos koagulopátia thrombogén irányba

eltolódva az artériák egyenetlen felszínén, plakk sérülés esetén, lokális alvadást indíthat el. Az

egyik retrospektív adatgyűjtés arról számol be (360), hogy a rFVIIa csoportjukban szignifikánsan

nagyobb volt a posztoperatív veseelégtelenség aránya, mint a kontrolcsoportban (23,1% vs. 5,6%,


50

p=0,005). Az adatok további elemzéséből azonban kiderül, hogy az intervenciós csoportban

szignifikánsan nagyobb volt a preoperatív vese laesio aránya (26% vs. 11%, p=0,019). A propensity

score vizsgálat szerint is magasabb volt a vese szövődmény aránya, itt azonban a rFVIIa csoporton

belül a betegek szignifikánsan több vért kaptak, mikorra a rVFIIa adása mellett döntöttek (25

vörösvértest massza egység vs. 9, p=0,003) (370). Az általunk áttekintett 3 terápiás és 13

profilaktikus dupla vak PRCT erre vonatkozó kimeneteli mutatóikban; a vénás, illetve artériás

thromboembóliában, stroke, veseszövődmény gyakoriságban nem találtak különbséget az

intervenciós-, és a kontroll csoport között (372-385). A Cochrane adatbázison alapuló meta-analízis

sem a profilaktikus, sem a terápiás PRCT esetében nem találta gyakoribbnak az össz-

thromboemboliás szövődményeket a rFVIIa csoportban. Ha a Cochrane elemzés az összes

tanulmányt egyben szemlélte, akkor sem volt különbség az előbbi paraméterben, a

kardiovaszkuláris (coronaria) szövődményben, stroke incidenciában, a vénás thromboembolia

gyakoriságban, de az artériás thromboembolia szignifikánsan gyakoribbnak bizonyult (RR:1,45

95% CI 1,02-2,05) (390). A rFVIIa biztonságosságára fókuszáló meta-analízis (35 PRCT, n=4468)

szerint a vénás thromboembolia gyakorisága megegyezik az intervenciós-, és a kontroll csoport

között, de az artériás okklúzió gyakoribb az rVFIIa csoportban (5,5% vs. 3,2%, OR:1,68 95 % CI

1,2-2,36), és ez idős korban, 65 év felett tovább nő (9,0% vs. 3,8%, OR:2,43 95 % CI 1,34-4,41). A

gyógyszer dózisát folyamatosan változó kovariánsként szemlélve a dózis mértéke az artériás

thromboembolisatio rizikója szempontjából szignifikánsnak bizonyult (p=0,02). Fontos ugyanakkor

kiemelni, hogy amennyiben csak a perioperatív, nagytömegű vérvesztéssel és nagytömegű

transzfúzióval járó 13 perioperatív PRCT-re fókuszálunk, és a nem-perioperatív alkalmazások

eredményét (intracerebrális vérzés, Dengue láz, őssejttranszplantáció) ebben a kontextusban nem

értékeljük, akkor az életveszélyes vérzések ellátása során az artériás thromboembolia rizikója

rFVIIa alkalmazása mellett sem a szívsebészetben (OR:1,58 95%CI 0,47-5,34), sem a

traumatológiában (OR:1,39 95%CI 0,69-2,77), sem súlyos májbetegségek ellátása során (OR:2,19

95%CI 0,89-5,42) nem bizonyult szignifikánsnak (391). Egy multicentrikus, prospektív,

randomizált, placebo kontrollált fázis-III vizsgálat (CONTROL-Trial) szerint kritikusan súlyos

traumás vérzéses betegeknél (n=560) sem volt gyakoribb a thromboemboliás szövődmények aránya

(395).

Összefoglalva, súlyos vérzést okozó trauma, kritikusan súlyos, nagy tömegű vérvesztés, és

transzfúzió esetén a perioperatív szakaszban, ha a sebészi, aneszteziológiai, radiológiai eljárásokat

kimerítettük, de a beteg véralvadása/vérvesztése nem áll helyre, akkor a rFVIIa ultima ratio

alkalmazása segíthet. Az esetleges artériás okklúziós szövődmények kivédése miatt fokozottan kell

figyelni az ebből a szempontból nagyobb rizikójú betegekre (idősek, ismert coronaria sclerosissal,


51

vagy frissen operált coronaria varratsorokkal). Ugyanakkor látni kell, hogy a rFVIIa kritikusan

súlyos vérzések mellett, amikor a haemostasis nagymértékben károsodott, hatásos, sőt egyetlen

eszközként hatásos. Ebben az állapotban már nem növeli az artériás okklúzió veszélyét (391), és

szerv-, vagy életmentő lehet pl. szülészetben, traumatológiában, szívsebészetben, fiatal, vagy

gyógyítható betegségben szenvedő betegekben! A döntést fenyegető masszív transzfúzió miatt kell

meghozni, de kritériumának elérése előtt. Halogató magatartással már nem tudjuk betegünket a

szöveti hypoxiás károsodás, és/vagy a masszív transzfúzió szövődményeitől megóvni. Ezért a

súlyos, életet veszélyeztető perioperatív vérzésekben rFVIIa adásáról kellő időben meghozott

döntés egyike azoknak, melyek egy perioperatív ellátó team alapos szaktudását, percre pontos

adekvát gyakorlati munkáját, logisztikai és kommunikációs képességeit egyaránt dicsérik.


52

Az életveszélyes perioperatív vérzések magas kockázatával járó elektív műtéti

beavatkozásokat olyan centrumba javasolt végezni, ahol ezek ellátására a megfelelő

diagnosztikus és terápiás facilitások megtalálhatóak.

Ajánlás: 1D

Bizonyítottság: D

Az életveszélyes perioperatív vérzések magas kockázatával járó elektív műtéti beavatkozások

rizikóját a beteg veleszületett vagy szerzett elváltozásai, illetve a műtéti beavatkozás jellege adja.

Fontosabb veleszületett véralvadási zavarok:

Haemophilia-A és B (VIII-és IX-faktor hiány), von-Willebrandt betegség (thrombocyták adhéziója

károsodik, és a thromboplastin plasma szintje csökken), Bernard-Soulier szindróma (thrombocyta

adhézió zavar GP-Ib receptor defektus következtében) Glanzmann thrombasthenia (aggregáció

károsodása GP-IIb-IIIa receptor hiba miatt).

Fontosabb szerzett véralvadási zavarok:

Vascularis vérzékenységhez vezet a collagen szintézis zavara (C-vitamin hiány, krónikus szteroid

kezelés, Cushing szindróma, idős kor) vagy keringő immunkomplexek jelenléte szepszisben.

Thrombocytopenia oka lehet fokozott destrukció (immunológiai az idiopathias- és a heparin

indukálta thrombocytopenia, nem immunológiai a haemolyticus uraemiás szindróma) esetleg

keringésből történő kirekesztődés (hypersplenia) és a csökkent szintézis (tumor, sugárterápia,

cachexia). K-vitamin hiányában a VII-, II-, X-, IX- koagulációs faktorok szintézis utáni, K-vitamin-

mediált carboxilatioja zavart szenved, ezek a faktorok „inaktívak” maradnak, cholestasis,

antibiotikum terápia, rosszul vezetett tartós parenterális táplálás, újszülöttkor (normális), kumarin

terápia okozhatja. Krónikus májbetegségben a haemostatis zavara kevert, többnyire az alvadási

zavar dominál, ritkán thrombosis hajlam, vagy erős fibrinolyticus aktivitás jelentkezhet. Társuló

hypersplenia thrombocytopeniát okoz. Uraemiában a thrombocyta adhézió és aggregáció károsodik,

a thrombocyta membrán defektusa miatt a vérlemezkék a koagulációs cascade facilitáló hatása

elmarad. Cyanoticus betegeknél a thrombocytákon a GP-Ib receptorok száma csökken, az adhézió

károsodik. Szepszisben, ha az a posztoperatív szakban alakul ki, pl. VILI miatt, az összekapcsolódó

gyulladásos és alvadási folyamatok a beteget thromboticus irányba viszik, mert egyszerre nőnek a

thromboticus és csökkennek az antithromboticus tendenciák. Az endothel sejtek endotoxin, illetve


53

gyulladásos mediátorok (IL1, TNFα) hatására III-faktort termelnek és bocsátanak a véráramba. III-

faktort termelhetnek az aktiválódott macrophagok is bakteriális lipoploysaccharidok hatására.

Jellemző az endothel sejtek PCR és TM down-regulációja (következményes csökkent

antithromboticus aktivitással), és a selectinek up-regulációja (következményes thrombocyta

adhézióval, és aktivációval). Az endothel sejtek PAI-1 szekréciója csökken, ezért csökken az EC

fibrinolyticus aktivitása. A thrombocyták a gyulladásos mediátorok, PAF hatására akkumulálódnak

a gyulladásos területen és a selectinekkel való kapcsolódás után adhéziójuk és aktivációjuk is

kialakul. A plasma koagulációs apparátusa aktiválódik a keringésbe került III-faktor miatt. A

folyamatot erősíti, ha az antithromboticus faktorok, ATIII, PC szintje csökken. A fibrinolysis is

csökken, mert a PAI-1 szintje nő, és a thrombin szintje abszolút vagy relatív mértékben (TM down-

reguláció miatt) magas. A microthrombusok romló microcirculatiót, MOF-t eredményeznek. Ha

eleve septicus beteg műtétre kerül pl. endocarditis miatt, akkor az alvadási egyensúly vérzékeny

irányba tolódik el. Ennek oka a megelőző septicus állapotból fakadó consumptio, a műtét, vérzés

kiváltotta alvadási képesség romlás, és a leukocyta aktiváció és sérülés. A vérbe került leukocyta-

elastase gátolja a thrombin keletkezését, elbontja a VIIa- VIIIa-, XIa-, XIIa-, XIIIa-, vW-faktort. A

fibrinolysis erősödik. Az 2-antiplasmin, PAI-1, és a fibrinogen degradálódik. A folyamat a

thromboticus-antithromboticus egyensúly eltolódását jelenti az utóbbi irányába (396-398).

Fontosabb, vérzékenységet okozó farmakológiai haemostasis eltolódások műtétre kerülő

betegeken:

Az antikoagulánsok (kumarin, és heparin származékok, közvetlen thrombin inhibitorok és szelektív

Xa gátlók) a plasma alvadási faktoraira hatnak, nem befolyásolják a thrombocyta adhéziót, az

aktivációt azonban indirekt módon már igen, mert thrombin nincs jelen. A kumarin közvetett hatású

antikoaguláns, mert a már kész alvadási faktorokra nem hat, ezért kell a hatás kialakuláshoz és

megszűnéshez több nap. A heparin közvetlen hatású antikoaguláns, mert az ATIII-mal és a II-, X,

IX, XI-, XII-faktor egyikével komplexet képez, és az intrinsic, valamint a közös alvadási utat

gátolja. Alacsony-molekulasúlyú heparinok az ATIII-mal és a X-faktorral képeznek komplexet. A

direkt thrombin inhibitor dabigatran és a Xa-faktor gátló rivaroxaban új típusú orális antikoaguláns

(NOAC), melyek a kumarin származékok szűk terápiás szélessége, számos étel-, és gyógyszer-

kölcsönhatása és az élethosszig tartó szoros monitorozási kötelme miatt jelent meg. Ezek a szerek

többé-kevésbé májban metabolizálódnak, vesén át ürülnek, 10-15 óra féléletidejűek, monitorozást

nem igényelnek, jelen indikációjuk a nem-billentyű betegséghez kapcsolódó pitvarfibrilláció, és a

csípő-, valamint térdprotézis utáni thromboembolia profilaxis. Hátrányuk viszont, hogy hatásukat


54

nem is lehet pontosan monitorozni, szinkron megemelkedett INR és aPTT jelezheti a magas

vérszintet (dabigatran: INR > 1,2 s, aPTT > 60 s, rivaroxaban: INR > 1,2 s, aPTT > 50 s). Másik

igen fontos hátrány, hogy nincs speciális antidotumuk akut vagy sürgető műtétnél, a gátló szerek

eliminálására csak PCC-vel vagy rFVIIa-val farmakológiailag forszírozott szubsztrát (X-faktor és

thrombin) képzés jelent reális alternatívát (345, 346, 349).

Az antiaggregációs szerek elsődleges támadáspontja a vérlemezke aktiváció és aggregáció. Az

aspirin a thrombocyta aktivációt gátolja, a cyclooxygenase irreverzibilis módosítása következtében

az aggregáció gyenge lesz, mert az ASA a GP-IIb-IIIa receptor szabaddá válásának egyik igen

fontos útját blokkolja le. P2Y12 receptor blokkolók az ADP mediált aggregációt gátolják, aspirinnel

synergisták. A thrombocyta GP-IIb-IIIa receptor blokkolók az aggregációt gátolják. Az abciximab

monoklonális antitest, a receptorhoz irreverzibilisen kötődik. A tirofiban, eptifibatide fibrinogén

kompetitív antagonista, gátolja a híd kialakulását, az aggregációt (399-402).

A nagyobb vérzés veszélyével járó elektív szív-, és érsebészeti, traumatológiai és ortopédiai,

szülészeti peripartum beavatkozások feljebb említésre kerültek.


55

Az életveszélyes perioperatív vérzések ellátására vonatkozó nemzetközi vezérfonal, nemzeti

irányelv mellé harmadik lépcsőként erre vonatkozó intézeti protokollok összeállítása javasolt.

Ajánlás: 1C

Bizonyítottság: C

A gyakorlati gyógyító munka irányító elveinek háromszintű megjelenítése alkalmat ad az evidencia

alapú gyógyítás és a helyi sajátságok ötvözésére. A lokális protokollok koncentráltan tartalmazzák

az elvek mellett a gyakorlati információkat, pl. a helyi telefonos orvosi és asszisztensi, nővéri

elérhetőségeket, ügyeleti sort, kapcsolattartás rendjét az osztályok és a Vérellátó Szolgálat között, a

sürgős Véradói vércsoport meghatározás gyakorlatát, az allogén transzfúziós-, vagy farmakológiai

készítmények tárolási helyét és sürgős rendelési módját, a sürgős laborvizsgálatok kérési és

végrehajtási technikáját, az elérhető diagnosztikus, valamint betegszállító facilitásokat, a

laboratóriumi és vérkészítmény transzporthoz szükséges segéderő elérhetőségét, a vér-,

betegmelegítő eszközök működtetését, a rendelkezésre álló POC tesztek tréningezett kezelőjének

elérhetőségét.

A multidiszciplináris, és a szervezésben összefogott kezelési algoritmusok nélkül az életveszélyes

perioperatív vérzéses betegek morbiditása/mortalitása nő (403), kialakításukkal, betartásukkal, és

rendszeres revíziójukkal ezen betegek szakmailag, gazdaságilag sikeresebben kezelhetőek (404).


56

1. ábra.

α

R

CT

K

CFT

MA

MCF

CL

LY


57

Masszív vérzés

MTP indítása

Sebészi vérzés?

TXA 10-15 mg/tskg bólus, majd 1-5 mg/tskg/óra

Homeostasis kóros?

Antikoaguláció az anamnézisben

Megfelelő terápia


Vérzés megáll

Sebészi terápia

Invazív radiológiai terápia

Acidosist rendezni, alkalózist kerülni

Hypothermiát csökenteni

Ca2+ normalizálni



PCC 20-40 IU/kg vagy FFP

Fibrinogén 25-50-100 mg/kg vagy FFP

Thrombocyta készítmény 1 E/10 kg

Ismételni a laborvizsgálatokat


Ismételni MTP-t, vagy újrakezdés

PT, PTT >1,5x?Fibrinogén szint<1,5 g/l?

Thromb.<50 000/ml?

2. ábra


58

Masszív vérzés

Sebészi vérzés?

Homeostasis kóros?

Megfelelő terápia


Vérzés megáll

Sebészi terápia

Radiológiai terápia

Acidosist, alkalózist kerülni

Hypothermiát csökkenteni

Ca2+ normalizálni




3. ábra

EXTEM/APTEM

EXTEM/FIBTEM

EXTEM/FIBTEM

EXTEM

EXTEM ML 15-100%: súlyos fl.

EXTEM ML 100%: fulmináns fl.

EXTEM CT>APTEM CT: enyhe fl.EXTEM CFT>APTEM CFT: enyhe fl.

EXTEM A10<25 mm: enyhe fl.

EXTEM A10<40 mm

FIBTEM A10<10 mm

EXTEM A10<40 mm

EXTEM CT>80 s

FIBTEM A10>10 mm

Antikoaguláció az

anamnézisben

TXA 10-15 mg/tskg bólus, majd 1-5

mg/tskg/óra

Fibrinogén 25-100 mg/tskg, vagy FFP

Thrombocyta készítmény1 E/10 kg

PCC 20-40 IU/kg, vagy FFP

Diffúz vérzés


59

Teszt neve Kivitelezés Normál

érték

Diagnózis

iránya

Pozitív eredmény oka

lehet

Prothrombin

idő

(PT)

Vizsgálandó plazmához:

szöveti thromboplastin

és Ca2+

12 s, 100

%, INR:1

Véralvadási

cascade

extrinsic és

közös útja

Kumarinterápia,

II-,VII-, X-, V-, I-faktor

hiány,

vérzés-hígulás-

felhasználás, fibrin-

degradációs termékek

Parciális

thromboplastin

idő (PTT)


parciális thromboplastin

és Ca++

<60 s Véralvadási

cascade

intrinsic és

közös útja

Heparinterápia,

alvadási faktor hiány,

kivéve VII-faktor,

vérzés-hígulás-



Aktivált

parciális

thromboplastin

idő (aPTT)


parciális thromboplastin

és Ca2+

, valamint negatív

töltésű felületi aktivátor

<30-35s Véralvadási

cascade

intrinsic és

közös útja

Heparinterápia,

alvadási faktor hiány,

kivéve VII-faktor,

vérzés-hígulás-



Fibrinogen-

szint

Thrombin ~ 3 g/l Fibrinogen Alacsony fibrinogen

szint, vérzés-hígulás-

felhasználás,

heparin, fibrin-


Thrombocyta

szám

150-

400 000/l

Thrombocyta

szám

Vérzés-hígulás-

felhasználás

3. táblázat.


60

TEG R K MA CL

ROTEM CT

Clotting time

CFT

Clot

formation

time

MCF

Maximum clot

firmless

ML

Maximum

lysis

Jelentés A mozgó

komponens

kitérésének

kezdetéig

eltelt idő.

20 mm-s

kitérés

eléréséig

eltelt idő.

A kitérés kezdeti

időpontjától húzott

kitérésgörbe

tangense

(vízszintessel

bezárt szöge).

A kitérés maximális

amplitúdója.

A kitérés

amplitúdója

az MA/MCF

arányában 1

óra múlva.

Normál értékek:

TEG 6-8 perc 4-6 perc 50-60o 50-60 mm < 7 %

ROTEM/

EXTEM

38-79 s 34-159 s 63-83o 50-72 mm 15 %

ROTEM/

INTEM

100-240 s 30-110 s 70-83o 50-72 mm 15 %

ROTEM/

FIBTEM

Mint EXTEM Mint

EXTEM

Mint EXTEM 9-25 mm Mint EXTEM

ROTEM/

APTEM

Mint EXTEM Mint

EXTEM

Mint EXTEM Mint EXTEM Mint EXTEM

Élettanilag Alvadási

faktorok

aktiválódása,

thrombin

formáció.

Alvadási faktorok

amplifikációja, a fibrin

polimerizáció dinamikája, a

fibrinháló stabilizációja.

Thrombocyta és a

thromboplastin függő.

Alvadék további

stabilizációja.

Fibrinogén és

thrombocyta szám-,

funkció függő.

Fibrinolysis

dinamikája.

Klinikailag Az alvadási

folyamat

kezdete.

Alvadék kialakulása és

stabilizációja.

Az alvadék

viszkoelasztikus

erőssége

(„alvadék

minőség”).

Alvadék

oldódása.

Alvadékképződés Stabil alvadék Fibrinolysis

4. táblázat.


61

Rotem vizsgálat típusa Haemostasis befolyásolására

a vizsgált mintához adott szer

ROTEM

paraméter

Vizsgálat fókusza, illetve

kérdés iránya

EXTEM Thromboplastin (v.ö. PI) CT Extrinsic út zavara?

INTEM - CT Intrinsic út zavara?

EXTEM vs. INTEM EXTEM: thromboplastin

INTEM: -

CFT Fibrinogen és/vagy

thrombocyta zavara?

(Diagnosztikus erre a

kettőre.)

FIBTEM vs. EXTEM FIBTEM: cytochalasin

EXTEM: thromboplastin

10 percnél

leolvasott

amplitúdó

(A10)

Ha igen, fibrinogén vagy

thrombocyta

szám/működés zavara?

(Diff. dg.)

APTEM vs. EXTEM APTEM: aprotinin

EXTEM: thromboplastin

CT, CFT, A10,

ML

Fibrinolysis van-e?

Fibrinolysis súlyossága?

5. táblázat.


62

Ábramagyarázat.

1. ábra. A viszkoelasztikus POC tesztek főbb numerikus paraméterei. Maximális amplitúdó (MA

vagy maxi malis alvadék erősség (MCF) mellett/idején az alvadékot strukturálisan 75%

thrombocyta és 25 % fibrin alkotja.

2. ábra. Tradícionális laboratóriumi illetve bedside eszközökkel végzett véralvadás monitorozás

életveszélyes perioperatív vérzések ellátása kapcsán (fl: fibrinolysis).

3. ábra. Viszkoelasztikus POC tesztek segítségével kivitelezett korai célvezérelt koagulopátia

monitorozás életveszélyes perioperatív vérzések kezelése során (fl: fibrinolysis).

1. táblázat. Az irányelv ajánlásainak felsorolása.

2. táblázat. A bizonyítékok és az ajánlások jelen ajánlásban használt jellemzése.

3. táblázat. A perioperatív időszakban használt véralvadásra irányuló hagyományos tesztek (CT:

clotting time, CFT: Clot formation time, mm-s kitérésnél a kitérés tangense, MCF: Maximum

clot firmless, ML: Maximum lysis.

4. táblázat. Különféle alvadásra ható járulékos szer mellett végzett ROTEM vizsgálatok jelentése,

élettani és klinikai célpontjaik és értékelésük. (A10: alvadék erősségének amplitúdója 10 perc után)

5. táblázat. A ROTEM haemostasisra ható szer-specifikus küvettáival elvégezhető diagnosztikai, és

differenciál-diagnosztikai lépések


63

V. AJÁNLÁSOK ALKALMAZÁSA

Ellátórendszer szintjeinek kompetenciája (sz.e. licence, akkreditáció), kapacitása

Az életveszélyes perioperatív, peripartum, csontvelő transzplantáció, illetve trauma által

előidézett vérzések akut ellátását biztosítani kell az egészségügyi ellátás minden szintjén. A

nagy vérzési rizikóval járó elektív beavatkozásokat azonban olyan centrumba javasolt a

beavatkozás előtt küldeni, ahol ezen ellátás tárgyi és tapasztalati feltételei megvannak.

Speciális tárgyi feltételek, szervezési kérdések

Az életveszélyes perioperatív vérzések aneszteziológia és intenzív terápiás ellátása többnyire

a műtők is intenzív osztályok felépítési és működési egységéhez kötött. Az ellátás jellemzően

multidiszciplináris team munka, ahol az aneszteziológus és intenzív terápeuta a manuális

szakmák képviselőivel, hematológusokkal, a haemostasis szakembereivel, az Országos

Vérellátó Szolgálat munkatársaival, Laboratóriumi kollégákkal szorosan együttműködve

dolgozik. Az életveszélyes perioperatív vérzések gyakorlati ellátása komoly tárgyi tudást,

pszichés és fizikai állóképességet igénylő feladat, kiélezett helyzetben, komoly logisztikai és

szervező munkával terhelve kell gyors döntést hozni, amelyek alapjaiban befolyásolják a

mortalitási, rövid és hosszú távú morbiditási eseményeket (az „egyén sorsát”), és ezek rövid

és hosszú távú költségvonzatait (az „ellátórendszer sorsát”).

Az életveszélyes perioperatív vérzések gyakorlati ellátása súlyával ellentétben

Magyarországon ugyanakkor jelentős problémákkal küszködik!

A haemostasis akut zavarának monitorozási gyakorlata lényegesen alulmarad egy

életveszélyes kórképben elvárt, és az aneszteziológiába és intenzív terápiában más

szervrendszerek kezelésében természetszerűleg alkalmazott szintnél. Ezekben az esetekben

csak point-of-care technika alkalmas, akár tradicionális akár viszkoelasztikus tesztekről van

szó, és ezek elérhetősége jelenleg nem megfelelő. A terápiás lehetőségek pedig a

gyakorlatban az allogén transzfúziós készítmények tömeges, adott esetben kellően át sem

gondolt alkalmazásáról szólnak, a farmakológiai készítmények hátérbe szorulnak. Ennek oka

többes: az említett, megfelelő, prompt bedside diagnosztika hiánya, a nem megfelelő

átjárhatóság az intézetek költségvetésében a transzfúziós készítmények és az alvadásaktív


64

farmakológiai készítmények pénzügyi allokációs pontjai között, és nehezen változó

gyakorlat.


65

Beteg egészségügyi tájékozottsága, szociális és kulturális körülményei, egyéni elvárásai

A perioperatív diffúz vérzések gyakran traumatológiában, szülészetben, szívsebészetben

alakulnak ki, a betegek nem is „betegek”, vagy nem gyógyíthatatlan betegségben

szenvednek, és ezekben az esetekben egy esetleges szervvesztés (a szülészetben), vagy a

beteg elvesztése rendkívül nagy lelki teher a beteg környezetének, és az ellátó személyzetnek

és a társadalomnak egyaránt.

Betegtájékoztató, oktatási anyagok

A transzfúzió lehetőségét, illetve esélyét a tervezett műtét előtt a preoperatív vizit és/vagy a

premedikációkor el kell magyarázni a betegnek, és írásos beleegyezését kérni. Életmentő,

akut beavatkozások, és hitbéli okokra hivatkozó transzfúzió-elutasítással kapcsolatban az

irányelv az érvényes jogszabályokra utal.

Ha a lege artis vérzéscsillapítás eszközei kimerültek, a beteg életét csak rFVIIa off label

alkalmazásával lehet megmenteni, akkor megfelelő tájékoztatás után ehhez is kell a beteg

beleegyezése: ha elektíve várható nagyobb vérzés, akkor megfelelő felvilágosítás után meg

kell szerezni a beteg írásos preoperatív beleegyezését, ha a vérzés váratlan volt, akkor pedig a

gyógyszer alkalmazása után.

A két scenarióról alább két beteg-beleegyező tervezetet mellékelünk.

Az ajánlások alkalmazásának mutatói, audit kritériumok

A szakmai irányelv alkalmazását az évenkénti statisztikai jelentések alapján lehet nyomon

követni.


66

Beteg beleegyező nyilatkozata

Alulírott, (név, születési hely, idő) kijelentem, hogy kezelőorvosom (név, pecsétszám, szakorvosi

képesítése/i, egészségügyi szolgáltató megnevezése) tájékoztatott arról, hogy a tervezett szívműtét

alatt kialakulhat olyan állapot, mely esetében életmentő jelleggel kell alkalmazni „indikáción túli

gyógyszerrendelésnek” minősülően vérzéscsillapító szert.

A tájékoztatás alapján megértettem, hogy

lehetséges állapotom kezelésére rendelkezésre áll a …………………….. nevű gyógyszer,

aminek jelen alkalmazása azonban indikáción túli gyógyszerrendelésnek minősül, tekintettel

arra, hogy a …………………………. gyógyszer alkalmazási előírásában foglaltaktól

eltérően szerepel a javallat,

mit jelent az indikáción túli gyógyszerrendelés,

a rendelkezésre álló szakirodalmi adatok alapján milyen előnye és terápiás haszna lehet a

……………………………….. gyógyszerrel indikáción túl történő kezelésnek,

a ………………………..……..gyógyszer indikáción túli alkalmazása milyen

kockázatokkal, következményekkel, mellékhatásokkal járhat.

A fenti tájékoztatást követően önként, befolyástól mentesen hozzájárulok a …………………..

gyógyszer indikáción kívüli alkalmazásához. Hozzájárulásomat bármikor, szóban vagy írásban,

indokolás nélkül visszavonhatom.

A műtét után, kezelőorvosom bemutatja számomra az Országos Gyógyszerészeti Intézet utólagos

engedélyét, ha az érintett gyógyszer alkalmazására szükség volt.

Dátum (év/hó/nap/óra/perc)

Beteg neve: Beteg születési helye, ideje:

Beteg aláírása ………………………………………….

Kezelőorvos neve: Kezelőorvos pecsétszáma:

Egészségügyi szolgáltató megnevezése

Kezelőorvos aláírása …………………….


67

Alkalmazás utólagos elfogadása

Alulírott, (név, születési hely, idő) kijelentem, hogy kezelőorvosom (név, pecsétszám,

egészségügyi szolgáltató megnevezése) tájékoztatott arról, hogy a szívműtét

alkalmával szükségessé vált a ……………… gyógyszer alkalmazása, és bemutatta

számomra az Országos Gyógyszerészeti Intézet utólagos engedélyét

Dátum (év/hó/nap/óra/perc)

Beteg neve:

Beteg születési helye, ideje:

Beteg aláírása ………………………………………….

Kezelőorvos neve:

Kezelőorvos pecsétszáma:

Egészségügyi szolgáltató megnevezése

Kezelőorvos aláírása …………………….


68

VI. IRODALOM

Felhasznált külföldi irányelvek

11. Guyatt G, Gutterman D, Baumann MH, Addrizzo-Harris D, Hylek EM, Phillips B, Raskob

G, Lewis SZ, Schunemann H. Grading strength of recommendations and quality of evidence

in clinical guidelines: Report from an american college of chest physicians task force. Chest

2006; 129:174-181.

12. Guyatt G, Schunemann HJ, Cook D, Jaeschke R, Pauker S. Applying the grades of

recommendation for antithrombotic and thrombolytic therapy: The seventh accp conference

on antithrombotic and thrombolytic therapy. Chest 2004; 126:179S-187S.

53. Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, Hunt BJ,

Komadina R, Nardi G, Neugebauer E, Ozier Y, Riddez L, Schultz A, Stahel PF, Vincent JL,

Spahn DR, Task Force for Advanced Bleeding Care in T. Management of bleeding

following major trauma: An updated european guideline. Critical care 2010; 14:R52.

66. Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task F, Ferraris VA, Brown

JR, Despotis GJ, Hammon JW, Reece TB, Saha SP, Song HK, Clough ER, Society of

Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on Blood T, Shore-Lesserson LJ,

Goodnough LT, Mazer CD, Shander A, Stafford-Smith M, Waters J, International

Consortium for Evidence Based P, Baker RA, Dickinson TA, FitzGerald DJ, Likosky DS,

Shann KG. 2011 update to the society of thoracic surgeons and the society of cardiovascular

anesthesiologists blood conservation clinical practice guidelines. The Annals of thoracic

surgery 2011; 91:944-982.

83. Carson JL, Grossman BJ, Kleinman S, Tinmouth AT, Marques MB, Fung MK, Holcomb

JB, Illoh O, Kaplan LJ, Katz LM, Rao SV, Roback JD, Shander A, Tobian AA, Weinstein

R, Swinton McLaughlin LG, Djulbegovic B, Clinical Transfusion Medicine Committee of

the A. Red blood cell transfusion: A clinical practice guideline from the aabb*. Annals of

internal medicine 2012; 157:49-58.

85. Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task F, Ferraris VA, Ferraris

SP, Saha SP, Hessel EA, 2nd, Haan CK, Royston BD, Bridges CR, Higgins RS, Despotis G,

Brown JR, Society of Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on Blood T,

Spiess BD, Shore-Lesserson L, Stafford-Smith M, Mazer CD, Bennett-Guerrero E, Hill SE,

Body S. Perioperative blood transfusion and blood conservation in cardiac surgery: The

society of thoracic surgeons and the society of cardiovascular anesthesiologists clinical

practice guideline. The Annals of thoracic surgery 2007; 83:S27-86.

90. American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood T, Adjuvant T.

Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant therapies: An updated

report by the american society of anesthesiologists task force on perioperative blood

transfusion and adjuvant therapies. Anesthesiology 2006;105:198-208.

91. Soni N. British consensus guidelines on intravenous fluid therapy for adult surgical patients

(giftasup): Cassandra's view. Anaesthesia 2009;64:235-238.

94. British consensus guidelines on intravenous fluid therapy for adult surgical patients.

http://www.bapen.org.uk/pdfs/ bapen_pubs/giftasup.pdf; 2011.

127. Practice guidelines for blood component therapy: A report by the american society of

anesthesiologists task force on blood component therapy. Anesthesiology 1996; 84:732-747.

206. Fries D, Innerhofer P, Perger P, Gutl M, Heil S, Hofmann N, Kneifel W, Neuner L,

Pernerstorfer T, Pfanner G, Schochl H, Ziegler B, Kolblinger C, Kozek-Langenecker S.

[coagulation management in trauma-related massive bleeding. - recommendations of the

http://www.bapen.org.uk/pdfs/


69

task force for coagulation (agpg) of the austrian society of anesthesiology, resuscitation and

intensive care medicine (ogari)]. Anasthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin,

Schmerztherapie : AINS 2010; 45:552-561.

220. Grafstein E, Innes G. Guidelines for red blood cell and plasma transfusion for adults and

children: An emergency physician's overview of the 1997 canadian blood transfusion

guidelines. Part 2: Plasma transfusion and infectious risk. The Journal of emergency

medicine 1998; 16:239-241.

221. Stainsby D, MacLennan S, Hamilton PJ. Management of massive blood loss: A template

guideline. British journal of anaesthesia 2000; 85:487-491.

222. ASoBTA. NHaMRCN. Clinical practice guidelines on the use of blood components (red

blood cells, platelets, fresh frozen plasma and cryoprecipitate). Available at:

http://www.nhmrc.health.gov.au2002; 2002.

224. Cotton BA, Jerome R, Collier BR, Khetarpal S, Holevar M, Tucker B, Kurek S, Mowery

NT, Shah K, Bromberg W, Gunter OL, Riordan WP, Jr., Eastern Association for the Surgery

of Trauma Practice Parameter Workgroup for Prehospital Fluid R. Guidelines for

prehospital fluid resuscitation in the injured patient. The Journal of trauma 2009; 67:389-

402.

258. Platelet transfusion therapy. National institutes of health consensus conference. Transfusion

medicine reviews 1987; 1:195-200.

259. Spahn DR, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, Gordini G, Stahel PF,

Hunt BJ, Komadina R, Neugebauer E, Ozier Y, Riddez L, Schultz A, Vincent JL, Rossaint

R, Task Force for Advanced Bleeding Care in T. Management of bleeding following major

trauma: A european guideline. Critical care 2007; 11:R17.

333. A thromboemboliák kezelése és megelőzése. Egészségügyi Közlöny 2007;1.

392. Vincent JL, Rossaint R, Riou B, Ozier Y, Zideman D, Spahn DR. Recommendations on the

use of recombinant activated factor vii as an adjunctive treatment for massive bleeding--a

european perspective. Critical care 2006; 10:R120.

Felhasznált tudományos közlemények

1. Malone DL, Dunne J, Tracy JK, Putnam AT, Scalea TM, Napolitano LM: Blood

transfusion, independent of shock severity, is associated with worse outcome in trauma. J

Trauma 2003; 54:898-905.

2. Vivacqua A, Koch CG, Yousuf AM, Nowicki ER, Houghtaling PL, Blackstone EH, Sabik

JF, 3rd: Morbidity of bleeding after cardiac surgery: is it blood transfusion, reoperation for

bleeding, or both? Ann Thorac Surg 2011; 91:1780-1790.

3. Aronson D, Dann EJ, Bonstein L, Blich M, Kapeliovich M, Beyar R, Markiewicz W,

Hammerman H: Impact of red blood cell transfusion on clinical outcomes in patients with

acute myocardial infarction. Am J Cardiol 2008; 102:115-119.

4. Christensen MC, Krapf S, Kempel A, von Heymann C: Costs of excessive postoperative

hemorrhage in cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg 2009; 138:687-693.

5. Marik PE, Corwin HL: Efficacy of red blood cell transfusion in the critically ill: a

systematic review of the literature. Crit Care Med 2008; 36:2667-2674.

6. Murphy GJ, Reeves BC, Rogers CA, Rizvi SI, Culliford L, Angelini GD: Increased

mortality, postoperative morbidity, and cost after red blood cell transfusion in patients

having cardiac surgery. Circulation 2007; 116:2544-2552.

7. Sullivan MT, Cotten R, Read EJ, Wallace EL: Blood collection and transfusion in the

United States in 2001. Transfusion 2007; 47:385-394.

8. AHRQ HCUP report. http://www.hcup-us.ahrq.gov./reports; 2009.

http://www.nhmrc.health.gov.au2002;/

http://www.hcup-us.ahrq.gov./reports;


70

9. http://www.hhs.gov/ophs/bloodsafety/2007nbcus_survey.pdf.

10. Jambor C, Bremerich D, Moritz A, Seifried E, Zwissler B: [Management of hemostasis

disorders after extracorporeal circulation. A clinical therapy algorithm]. Anaesthesist 2008; 57:374-381.

11. Guyatt G, Gutterman D, Baumann MH, Addrizzo-Harris D, Hylek EM, Phillips B, Raskob

G, Lewis SZ, Schunemann H: Grading strength of recommendations and quality of evidence

in clinical guidelines: report from an american college of chest physicians task force. Chest

2006; 129:174-181.

12. Guyatt G, Schunemann HJ, Cook D, Jaeschke R, Pauker S: Applying the grades of

recommendation for antithrombotic and thrombolytic therapy: the Seventh ACCP

Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126:179S-187S.

13. Frymann MA: Flowcharting the process. Albany: Delmar; 2002.

14. Martinowitz U, Michaelson M, Israeli Multidisciplinary r FTF: Guidelines for the use of

recombinant activated factor VII (rFVIIa) in uncontrolled bleeding: a report by the Israeli

Multidisciplinary rFVIIa Task Force. J Thromb Haemost 2005; 3:640-648.

15. Holcomb JB, Wade CE, Michalek JE, Chisholm GB, Zarzabal LA, Schreiber MA, Gonzalez

EA, Pomper GJ, Perkins JG, Spinella PC, et al: Increased plasma and platelet to red blood

cell ratios improves outcome in 466 massively transfused civilian trauma patients. Ann Surg

2008; 248:447-458.

16. Lynn M, Jeroukhimov I, Klein Y, Martinowitz U: Updates in the management of severe

coagulopathy in trauma patients. Intensive Care Med 2002; 28 Suppl 2:S241-247.

17. Aucar JA, Norman P, Whitten E, Granchi TS, Liscum KR, Wall MJ, Mattox KL:

Intraoperative detection of traumatic coagulopathy using the activated coagulation time.

Shock 2003; 19:404-407.

18. Ungerstedt JS, Grenander A, Bredbacka S, Blomback M: Clotting onset time may be a

predictor of outcome in human brain injury: a pilot study. J Neurosurg Anesthesiol 2003; 15:13-18.

19. Hulka F, Mullins RJ, Frank EH: Blunt brain injury activates the coagulation process. Arch

Surg 1996; 131:923-927; discussion 927-928.

20. Cosgriff N, Moore EE, Sauaia A, Kenny-Moynihan M, Burch JM, Galloway B: Predicting

life-threatening coagulopathy in the massively transfused trauma patient: hypothermia and

acidoses revisited. J Trauma 1997; 42:857-861; discussion 861-852.

21. Enderson BL, Chen JP, Robinson R, Maull KI: Fibrinolysis in multisystem trauma patients.

J Trauma 1991; 31:1240-1246.

22. Rohrer MJ, Natale AM: Effect of hypothermia on the coagulation cascade. Crit Care Med

1992; 20:1402-1405.

23. Scharbert G, Kalb M, Marschalek C, Kozek-Langenecker SA: The effects of test

temperature and storage temperature on platelet aggregation: a whole blood in vitro study.

Anesth Analg 2006; 102:1280-1284.

24. Valeri CR, Feingold H, Cassidy G, Ragno G, Khuri S, Altschule MD: Hypothermia-induced

reversible platelet dysfunction. Ann Surg 1987; 205:175-181.

25. Pina-Cabral JM, Ribeiro-da-Silva A, Almeida-Dias A: Platelet sequestration during

hypothermia in dogs treated with sulphinpyrazone and ticlopidine--reversibility accelerated

after intra-abdominal rewarming. Thromb Haemost 1985; 54:838-841.

26. Yoshihara H, Yamamoto T, Mihara H: Changes in coagulation and fibrinolysis occurring in

dogs during hypothermia. Thromb Res 1985; 37:503-512.

27. Engstrom M, Schott U, Romner B, Reinstrup P: Acidosis impairs the coagulation: A

thromboelastographic study. J Trauma 2006; 61:624-628.

http://www.hhs.gov/ophs/bloodsafety/2007nbcus_survey.pdf


71

28. Quaknine-Orlando B, Samama CM, Riou B, Bonnin P, Guillosson JJ, Beaumont JL, Coriat

P: Role of the hematocrit in a rabbit model of arterial thrombosis and bleeding.

Anesthesiology 1999; 90:1454-1461.

29. Peyrou V, Lormeau JC, Herault JP, Gaich C, Pfliegger AM, Herbert JM: Contribution of

erythrocytes to thrombin generation in whole blood. Thromb Haemost 1999; 81:400-406.

30. Iwata H, Kaibara M, Dohmae N, Takio K, Himeno R, Kawakami S: Purification,

identification, and characterization of elastase on erythrocyte membrane as factor IX-

activating enzyme. Biochem Biophys Res Commun 2004; 316:65-70.

31. Grant PJ: Hormonal regulation of the acute haemostatic response to stress. Blood Coagul

Fibrinolysis 1990; 1:299-306.

32. Harker LA, Malpass TW, Branson HE, Hessel EA, 2nd, Slichter SJ: Mechanism of

abnormal bleeding in patients undergoing cardiopulmonary bypass: acquired transient

platelet dysfunction associated with selective alpha-granule release. Blood 1980; 56:824-

834.

33. Weinstein M, Ware JA, Troll J, Salzman E: Changes in von Willebrand factor during

cardiac surgery: effect of desmopressin acetate. Blood 1988; 71:1648-1655.

34. Reed RL, 2nd, Ciavarella D, Heimbach DM, Baron L, Pavlin E, Counts RB, Carrico CJ:

Prophylactic platelet administration during massive transfusion. A prospective, randomized,

double-blind clinical study. Ann Surg 1986; 203:40-48.

35. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, Schultz MJ, Levi M, Mackersie RC, Pittet JF: Acute

coagulopathy of trauma: hypoperfusion induces systemic anticoagulation and

hyperfibrinolysis. J Trauma 2008; 64:1211-1217; discussion 1217.

36. Bolliger D, Szlam F, Levy JH, Molinaro RJ, Tanaka KA: Haemodilution-induced

profibrinolytic state is mitigated by fresh-frozen plasma: implications for early haemostatic

intervention in massive haemorrhage. Br J Anaesth 2010; 104:318-325.

37. Hiippala ST, Myllyla GJ, Vahtera EM: Hemostatic factors and replacement of major blood

loss with plasma-poor red cell concentrates. Anesth Analg 1995; 81:360-365.

38. Emeis JJ: Regulation of the acute release of tissue-type plasminogen activator from the

endothelium by coagulation activation products. Ann N Y Acad Sci 1992; 667:249-258.

39. Margaglione M, Cappucci G, d'Addedda M, Colaizzo D, Giuliani N, Vecchione G, Mascolo

G, Grandone E, Di Minno G: PAI-1 plasma levels in a general population without clinical

evidence of atherosclerosis: relation to environmental and genetic determinants. Arterioscler

Thromb Vasc Biol 1998; 18:562-567.

40. Wettstein P, Haeberli A, Stutz M, Rohner M, Corbetta C, Gabi K, Schnider T, Korte W:

Decreased factor XIII availability for thrombin and early loss of clot firmness in patients

with unexplained intraoperative bleeding. Anesth Analg 2004; 99:1564-1569.

41. Spahn DR, Rossaint R: Coagulopathy and blood component transfusion in trauma. Br J

Anaesth 2005; 95:130-139.

42. Hess JR, Lawson JH: The coagulopathy of trauma versus disseminated intravascular

coagulation. J Trauma 2006; 60:S12-19.

43. Mahla E, Lang T, Vicenzi MN, Werkgartner G, Maier R, Probst C, Metzler H:

Thromboelastography for monitoring prolonged hypercoagulability after major abdominal

surgery. Anesth Analg 2001; 92:572-577.

44. Pfliegler G: Véralvadási zavarok a perioperatív szakban. Budapest: Medicina; 2009.

45. Lawson JH, Murphy MP: Challenges for providing effective hemostasis in surgery and

trauma. Semin Hematol 2004; 41:55-64.

46. Frith D, Goslings JC, Gaarder C, Maegele M, Cohen MJ, Allard S, Johansson PI, Stanworth

S, Thiemermann C, Brohi K: Definition and drivers of acute traumatic coagulopathy:

clinical and experimental investigations. J Thromb Haemost 2010; 8:1919-1925.


72

47. Organisation WH: Cause-specific mortality and morbidity.

http://www.who.int/whosis/whostat/EN_WHS09_Table2.pdf.; 2009.

48. Mikhail J: The trauma triad of death: hypothermia, acidosis, and coagulopathy. AACN Clin

Issues 1999; 10:85-94.

49. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, Matthay MA, Mackersie RC, Pittet JF: Acute traumatic

coagulopathy: initiated by hypoperfusion: modulated through the protein C pathway? Ann

Surg 2007; 245:812-818.

50. Cohen MJ, Brohi K, Ganter MT, Manley GT, Mackersie RC, Pittet JF: Early coagulopathy

after traumatic brain injury: the role of hypoperfusion and the protein C pathway. J Trauma

2007; 63:1254-1261.

51. Schochl H, Frietsch T, Pavelka M, Jambor C: Hyperfibrinolysis after major trauma:

differential diagnosis of lysis patterns and prognostic value of thrombelastometry. J Trauma

2009; 67:125-131.

52. Lier H, Krep H, Schochl H: [Coagulation management in the treatment of multiple trauma].

Anaesthesist 2009; 58:1010-1026.

53. Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, Hunt BJ,

Komadina R, Nardi G, Neugebauer E, et al: Management of bleeding following major

trauma: an updated European guideline. Crit Care 2010; 14:R52.

54. Cothren CC, Moore EE, Hedegaard HB, Meng K: Epidemiology of urban trauma deaths: a

comprehensive reassessment 10 years later. World J Surg 2007; 31:1507-1511.

55. Maegele M, Lefering R, Yucel N, Tjardes T, Rixen D, Paffrath T, Simanski C, Neugebauer

E, Bouillon B, Society AGPotGT: Early coagulopathy in multiple injury: an analysis from

the German Trauma Registry on 8724 patients. Injury 2007; 38:298-304.

56. Brohi K, Singh J, Heron M, Coats T: Acute traumatic coagulopathy. J Trauma 2003; 54:1127-1130.

57. MacLeod JB, Lynn M, McKenney MG, Cohn SM, Murtha M: Early coagulopathy predicts

mortality in trauma. J Trauma 2003; 55:39-44.

58. Kauvar DS, Lefering R, Wade CE: Impact of hemorrhage on trauma outcome: an overview

of epidemiology, clinical presentations, and therapeutic considerations. J Trauma 2006; 60:S3-11.

59. World Health Organisation: cause-specific mortality and morbidity.

60. Johansson PI, Solbeck S, Genet G, Stensballe J, Ostrowski SR: Coagulopathy and

hemostatic monitoring in cardiac surgery: an update. Scand Cardiovasc J 2012; 46:194-202.

61. Wong RK, Sleep JR, Visner AJ, Raasch DJ, Lanza LA, DeValeria PA, Torloni AS, Arabia

FA: Thrombography reveals thrombin generation potential continues to deteriorate

following cardiopulmonary bypass surgery despite adequate hemostasis. J Extra Corpor

Technol 2011; 43:19-25.

62. Besser MW, Klein AA: The coagulopathy of cardiopulmonary bypass. Crit Rev Clin Lab Sci

2010; 47:197-212.

63. Zisman E, Eden A, Shenderey A, Meyer G, Balagula M, Ammar R, Pizov R: The effect of

acute autologous blood transfusion on coagulation dysfunction after cardiopulmonary

bypass. Eur J Anaesthesiol 2009; 26:868-873.

64. Singh AK, Stearns G, Maslow A, Feng WC, Schwartz C: Redo sternotomy for cardiac

reoperations using peripheral heparin-bonded cardiopulmonary bypass circuits without

systemic heparinization: technique and results. J Cardiothorac Vasc Anesth 2011; 25:347-

352.

65. Trowbridge C, Stammers A, Klayman M, Brindisi N, Woods E: Characteristics of

uncontrolled hemorrhage in cardiac surgery. J Extra Corpor Technol 2008; 40:89-93.

66. Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task F, Ferraris VA, Brown

JR, Despotis GJ, Hammon JW, Reece TB, Saha SP, Song HK, Clough ER, Society of

http://www.who.int/whosis/whostat/EN_WHS09_Table2.pdf.;


73

Cardiovascular Anesthesiologists Special Task Force on Blood T, et al: 2011 update to the

Society of Thoracic Surgeons and the Society of Cardiovascular Anesthesiologists blood

conservation clinical practice guidelines. Ann Thorac Surg 2011; 91:944-982.

67. Leduc D, Senikas V, Lalonde AB, Ballerman C, Biringer A, Delaney M, Duperron L, Girard

I, Jones D, Lee LS, et al: Active management of the third stage of labour: prevention and

treatment of postpartum hemorrhage. J Obstet Gynaecol Can 2009; 31:980-993.

68. Lalonde A, Daviss BA, Acosta A, Herschderfer K: Postpartum hemorrhage today:

ICM/FIGO initiative 2004-2006. Int J Gynaecol Obstet 2006; 94:243-253.

69. Levy JH, Dutton RP, Hemphill JC, 3rd, Shander A, Cooper D, Paidas MJ, Kessler CM,

Holcomb JB, Lawson JH, Hemostasis Summit P: Multidisciplinary approach to the

challenge of hemostasis. Anesth Analg 2010; 110:354-364.

70. Combs CA, Murphy EL, Laros RK, Jr.: Factors associated with postpartum hemorrhage

with vaginal birth. Obstet Gynecol 1991; 77:69-76.

71. Magann EF, Evans S, Hutchinson M, Collins R, Lanneau G, Morrison JC: Postpartum

hemorrhage after cesarean delivery: an analysis of risk factors. South Med J 2005; 98:681-

685.

72. Kominiarek MA, Kilpatrick SJ: Postpartum hemorrhage: a recurring pregnancy

complication. Semin Perinatol 2007; 31:159-166.

73. Berg CJ, Callaghan WM, Syverson C, Henderson Z: Pregnancy-related mortality in the

United States, 1998 to 2005. Obstet Gynecol 2010; 116:1302-1309.

74. Wilkinson H, Trustees, Medical A: Saving mothers' lives. Reviewing maternal deaths to

make motherhood safer: 2006-2008. BJOG 2011; 118:1402-1403; discussion 1403-1404.

75. Maternal mortality in 2000: estimates developed by WHO, UNICEF and UNFPA. . 2004.

76. World Health Report. Make every mother and child count. World Health Organization. .

2005.

77. Dwyre DM, Fernando LP, Holland PV: Hepatitis B, hepatitis C and HIV transfusion-

transmitted infections in the 21st century. Vox Sang 2011; 100:92-98.

78. Buddeberg F, Schimmer BB, Spahn DR: Transfusion-transmissible infections and

transfusion-related immunomodulation. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2008; 22:503-517.

79. Lindholm PF, Annen K, Ramsey G: Approaches to minimize infection risk in blood banking

and transfusion practice. Infect Disord Drug Targets 2011; 11:45-56.

80. Candotti D, Allain JP: Transfusion-transmitted hepatitis B virus infection. J Hepatol 2009; 51:798-809.

81. Miskovics E: Transzfúziós szabályzat. . Budapest; 2008.

82. Goodnough LT, Shander A, Brecher ME: Transfusion medicine: looking to the future.

Lancet 2003; 361:161-169.

83. Carson JL, Grossman BJ, Kleinman S, Tinmouth AT, Marques MB, Fung MK, Holcomb

JB, Illoh O, Kaplan LJ, Katz LM, et al: Red blood cell transfusion: a clinical practice

guideline from the AABB*. Ann Intern Med 2012; 157:49-58.

84. Geisen C, Schmidt M, Klarmann D, Schuttrumpf J, Muller MM, Seifried E: [Blood--a

special resource]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2012; 47:398-407.

85. Society of Thoracic Surgeons Blood Conservation Guideline Task F, Ferraris VA, Ferraris

SP, Saha SP, Hessel EA, 2nd, Haan CK, Royston BD, Bridges CR, Higgins RS, Despotis G,

et al: Perioperative blood transfusion and blood conservation in cardiac surgery: the Society

of Thoracic Surgeons and The Society of Cardiovascular Anesthesiologists clinical practice

guideline. Ann Thorac Surg 2007; 83:S27-86.

86. Gilliss BM, Looney MR, Gropper MA: Reducing noninfectious risks of blood transfusion.



74

87. Blumberg N, Heal JM, Cowles JW, Hicks GL, Jr., Risher WH, Samuel PK, Kirkley SA:

Leukocyte-reduced transfusions in cardiac surgery results of an implementation trial. Am J

Clin Pathol 2002; 118:376-381.

88. van de Watering LM, Hermans J, Houbiers JG, van den Broek PJ, Bouter H, Boer F, Harvey

MS, Huysmans HA, Brand A: Beneficial effects of leukocyte depletion of transfused blood

on postoperative complications in patients undergoing cardiac surgery: a randomized

clinical trial. Circulation 1998; 97:562-568.

89. Bilgin YM, van de Watering LM, Eijsman L, Versteegh MI, Brand R, van Oers MH, Brand

A: Double-blind, randomized controlled trial on the effect of leukocyte-depleted erythrocyte

transfusions in cardiac valve surgery. Circulation 2004; 109:2755-2760.

90. American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood T, Adjuvant T:

Practice guidelines for perioperative blood transfusion and adjuvant therapies: an updated

report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Perioperative Blood

Transfusion and Adjuvant Therapies. Anesthesiology 2006; 105:198-208.

91. Soni N: British Consensus Guidelines on Intravenous Fluid Therapy for Adult Surgical

Patients (GIFTASUP): Cassandra's view. Anaesthesia 2009; 64:235-238.

92. Pearse RM, Ackland GL: Perioperative fluid therapy. BMJ 2012; 344:e2865.

93. Corcoran T, Rhodes JE, Clarke S, Myles PS, Ho KM: Perioperative fluid management

strategies in major surgery: a stratified meta-analysis. Anesth Analg 2012; 114:640-651.

94. British Consensus guidelines on intravenous fluid therapy for adult surgical patients.

http://www.bapen.org.uk/pdfs/ bapen_pubs/giftasup.pdf; 2011.

95. Wakim KG: "Normal" 0.9 per cent salt solution is neither "normal" nor physiological. JAMA

1970; 214:1710.

96. Wilkes NJ, Woolf R, Mutch M, Mallett SV, Peachey T, Stephens R, Mythen MG: The

effects of balanced versus saline-based hetastarch and crystalloid solutions on acid-base and

electrolyte status and gastric mucosal perfusion in elderly surgical patients. Anesth Analg

2001; 93:811-816.

97. Williams EL, Hildebrand KL, McCormick SA, Bedel MJ: The effect of intravenous lactated

Ringer's solution versus 0.9% sodium chloride solution on serum osmolality in human

volunteers. Anesth Analg 1999; 88:999-1003.

98. Chappell D, Jacob M, Hofmann-Kiefer K, Conzen P, Rehm M: A rational approach to

perioperative fluid management. Anesthesiology 2008; 109:723-740.

99. Kiraly LN, Differding JA, Enomoto TM, Sawai RS, Muller PJ, Diggs B, Tieu BH, Englehart

MS, Underwood S, Wiesberg TT, Schreiber MA: Resuscitation with normal saline (NS) vs.

lactated ringers (LR) modulates hypercoagulability and leads to increased blood loss in an

uncontrolled hemorrhagic shock swine model. J Trauma 2006; 61:57-64.

100. Krausz MM: Controversies in shock research: hypertonic resuscitation--pros and cons.

Shock 1995; 3:69-72.

101. Scherer R, Giebler R, Kampe S, Kox WJ: Effects of hypertonic saline hydroxyethyl starch

solution on collagen-induced platelet aggregation and ATP secretion. Infusionsther

Transfusionsmed 1994; 21:310-314.

102. Mardel SN, Saunders FM, Allen H, Menezes G, Edwards CM, Ollerenshaw L, Baddeley D,

Kennedy A, Ibbotson RM: Reduced quality of clot formation with gelatin-based plasma

substitutes. Br J Anaesth 1998; 80:204-207.

103. de Jonge E, Levi M, Buller HR, Berends F, Kesecioglu J: Decreased circulating levels of

von Willebrand factor after intravenous administration of a rapidly degradable hydroxyethyl

starch (HES 200/0.5/6) in healthy human subjects. Intensive Care Med 2001; 27:1825-1829.

104. Mittermayr M, Streif W, Haas T, Fries D, Velik-Salchner C, Klingler A, Innerhofer P:

Effects of colloid and crystalloid solutions on endogenous activation of fibrinolysis and

http://www.bapen.org.uk/pdfs/


75

resistance of polymerized fibrin to recombinant tissue plasminogen activator added ex vivo.

Br J Anaesth 2008; 100:307-314.

105. SA K-L: Benefits of Fluid Therapy on the Hemostatic System of Intensive Care Patients.

www.slm-hematology.com; 2009.

106. Kozek-Langenecker SA: Effects of hydroxyethyl starch solutions on hemostasis.


107. Innerhofer P, Fries D, Margreiter J, Klingler A, Kuhbacher G, Wachter B, Oswald E, Salner

E, Frischhut B, Schobersberger W: The effects of perioperatively administered colloids and

crystalloids on primary platelet-mediated hemostasis and clot formation. Anesth Analg 2002; 95:858-865.

108. Fries D, Haas T, Klingler A, Streif W, Klima G, Martini J, Wagner-Berger H, Innerhofer P:

Efficacy of fibrinogen and prothrombin complex concentrate used to reverse dilutional

coagulopathy--a porcine model. Br J Anaesth 2006; 97:460-467.

109. Mittermayr M, Streif W, Haas T, Fries D, Velik-Salchner C, Klingler A, Oswald E, Bach C,

Schnapka-Koepf M, Innerhofer P: Hemostatic changes after crystalloid or colloid fluid

administration during major orthopedic surgery: the role of fibrinogen administration.

Anesth Analg 2007; 105:905-917.

110. Kapiotis S, Quehenberger P, Eichler HG, Schwarzinger I, Partan C, Schneider B, Lechner

K, Speiser W: Effect of hydroxyethyl starch on the activity of blood coagulation and

fibrinolysis in healthy volunteers: comparison with albumin. Crit Care Med 1994; 22:606-

612.

111. Conroy JM, Fishman RL, Reeves ST, Pinosky ML, Lazarchick J: The effects of

desmopressin and 6% hydroxyethyl starch on factor VIII:C. Anesth Analg 1996; 83:804-

807.

112. Jungheinrich C, Sauermann W, Bepperling F, Vogt NH: Volume efficacy and reduced

influence on measures of coagulation using hydroxyethyl starch 130/0.4 (6%) with an

optimised in vivo molecular weight in orthopaedic surgery : a randomised, double-blind

study. Drugs R D 2004; 5:1-9.

113. Neff TA, Doelberg M, Jungheinrich C, Sauerland A, Spahn DR, Stocker R: Repetitive large-

dose infusion of the novel hydroxyethyl starch 130/0.4 in patients with severe head injury.

Anesth Analg 2003; 96:1453-1459.

114. Kasper SM, Meinert P, Kampe S, Gorg C, Geisen C, Mehlhorn U, Diefenbach C: Large-

dose hydroxyethyl starch 130/0.4 does not increase blood loss and transfusion requirements

in coronary artery bypass surgery compared with hydroxyethyl starch 200/0.5 at

recommended doses. Anesthesiology 2003; 99:42-47.

115. Thaler U, Deusch E, Kozek-Langenecker SA: In vitro effects of gelatin solutions on platelet

function: a comparison with hydroxyethyl starch solutions. Anaesthesia 2005; 60:554-559.

116. Fries D, Innerhofer P, Klingler A, Berresheim U, Mittermayr M, Calatzis A, Schobersberger

W: The effect of the combined administration of colloids and lactated Ringer's solution on

the coagulation system: an in vitro study using thrombelastograph coagulation analysis

(ROTEG. Anesth Analg 2002; 94:1280-1287.

117. Berne RM: The cardiovascular system. In Physiology. Edited by Berne RM. St. Louis:

Mosby; 1988; 361-546.

118. Doak GJ, Hall RI: Does hemoglobin concentration affect perioperative myocardial lactate

flux in patients undergoing coronary artery bypass surgery? Anesth Analg 1995; 80:910-916.

119. Spahn DR, Smith LR, Veronee CD, McRae RL, Hu WC, Menius AJ, Lowe JE, Leone BJ:

Acute isovolemic hemodilution and blood transfusion. Effects on regional function and

metabolism in myocardium with compromised coronary blood flow. J Thorac Cardiovasc

Surg 1993; 105:694-704.

http://www.slm-hematology.com;/


76

120. van Woerkens EC, Trouwborst A, van Lanschot JJ: Profound hemodilution: what is the

critical level of hemodilution at which oxygen delivery-dependent oxygen consumption

starts in an anesthetized human? Anesth Analg 1992; 75:818-821.

121. Mantilla CB, Horlocker TT, Schroeder DR, Berry DJ, Brown DL: Frequency of myocardial

infarction, pulmonary embolism, deep venous thrombosis, and death following primary hip

or knee arthroplasty. Anesthesiology 2002; 96:1140-1146.

122. Bombeli T, Spahn DR: Updates in perioperative coagulation: physiology and management

of thromboembolism and haemorrhage. Br J Anaesth 2004; 93:275-287.

123. Aarts PA, van den Broek SA, Prins GW, Kuiken GD, Sixma JJ, Heethaar RM: Blood

platelets are concentrated near the wall and red blood cells, in the center in flowing blood.

Arteriosclerosis 1988; 8:819-824.

124. Blajchman MA, Bordin JO, Bardossy L, Heddle NM: The contribution of the haematocrit to

thrombocytopenic bleeding in experimental animals. Br J Haematol 1994; 86:347-350.

125. Joist JH, Bauman JE, Sutera SP: Platelet adhesion and aggregation in pulsatile shear flow:

effects of red blood cells. Thromb Res 1998; 92:S47-52.

126. Adams RCL, J. S.: Anesthesia in cases of poor surgical risk: some suggestions for

decreasing the risk. Surg Gynecol Obstet 1942; 74:10-11.

127. Practice Guidelines for blood component therapy: A report by the American Society of

Anesthesiologists Task Force on Blood Component Therapy. Anesthesiology 1996; 84:732-

747.

128. Corwin HL, Gettinger A, Pearl RG, Fink MP, Levy MM, Abraham E, MacIntyre NR,

Shabot MM, Duh MS, Shapiro MJ: The CRIT Study: Anemia and blood transfusion in the

critically ill--current clinical practice in the United States. Crit Care Med 2004; 32:39-52.

129. Vincent JL, Baron JF, Reinhart K, Gattinoni L, Thijs L, Webb A, Meier-Hellmann A, Nollet

G, Peres-Bota D, Investigators ABC: Anemia and blood transfusion in critically ill patients.

JAMA 2002; 288:1499-1507.

130. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G, Tweeddale M,

Schweitzer I, Yetisir E: A multicenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion

requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators,

Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999; 340:409-417.

131. Carson JL, Terrin ML, Noveck H, Sanders DW, Chaitman BR, Rhoads GG, Nemo G,

Dragert K, Beaupre L, Hildebrand K, et al: Liberal or restrictive transfusion in high-risk

patients after hip surgery. N Engl J Med 2011; 365:2453-2462.

132. Carless PA, Henry DA, Carson JL, Hebert PP, McClelland B, Ker K: Transfusion thresholds

and other strategies for guiding allogeneic red blood cell transfusion. Cochrane Database

Syst Rev 2010:CD002042.

133. Carson JL, Carless PA, Hebert PC: Transfusion thresholds and other strategies for guiding

allogeneic red blood cell transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2012; 4:CD002042.

134. Paradis NA, Balter S, Davison CM, Simon G, Rose M: Hematocrit as a predictor of

significant injury after penetrating trauma. Am J Emerg Med 1997; 15:224-228.

135. Zehtabchi S, Sinert R, Goldman M, Kapitanyan R, Ballas J: Diagnostic performance of

serial haematocrit measurements in identifying major injury in adult trauma patients. Injury

2006; 37:46-52.

136. Snyder HS: Significance of the initial spun hematocrit in trauma patients. Am J Emerg Med

1998; 16:150-153.

137. Greenfield RH, Bessen HA, Henneman PL: Effect of crystalloid infusion on hematocrit and

intravascular volume in healthy, nonbleeding subjects. Ann Emerg Med 1989; 18:51-55.

138. Kass LE, Tien IY, Ushkow BS, Snyder HS: Prospective crossover study of the effect of

phlebotomy and intravenous crystalloid on hematocrit. Acad Emerg Med 1997; 4:198-201.


77

139. Geeraedts LM, Jr., Kaasjager HA, van Vugt AB, Frolke JP: Exsanguination in trauma: A

review of diagnostics and treatment options. Injury 2009; 40:11-20.

140. Brenner M, Stein DM, Hu PF, Aarabi B, Sheth K, Scalea TM: Traditional systolic blood

pressure targets underestimate hypotension-induced secondary brain injury. J Trauma Acute

Care Surg 2012; 72:1135-1139.

141. Aufderheide TP, Sigurdsson G, Pirrallo RG, Yannopoulos D, McKnite S, von Briesen C,

Sparks CW, Conrad CJ, Provo TA, Lurie KG: Hyperventilation-induced hypotension during

cardiopulmonary resuscitation. Circulation 2004; 109:1960-1965.

142. Davis DP, Hoyt DB, Ochs M, Fortlage D, Holbrook T, Marshall LK, Rosen P: The effect of

paramedic rapid sequence intubation on outcome in patients with severe traumatic brain

injury. J Trauma 2003; 54:444-453.

143. Curley G, Kavanagh BP, Laffey JG: Hypocapnia and the injured brain: more harm than

benefit. Crit Care Med 2010; 38:1348-1359.

144. Davis DP, Idris AH, Sise MJ, Kennedy F, Eastman AB, Velky T, Vilke GM, Hoyt DB:

Early ventilation and outcome in patients with moderate to severe traumatic brain injury.

Crit Care Med 2006; 34:1202-1208.

145. Davis DP: Early ventilation in traumatic brain injury. Resuscitation 2008; 76:333-340.

146. Fazakas J, Doros A, Smudla A, Toth S, Nemes B, Kobori L: Volumetric hemodynamic

changes and postoperative complications in hypothermic liver transplanted patients.

Transplant Proc 2011; 43:1275-1277.

147. Kermode JC, Zheng Q, Milner EP: Marked temperature dependence of the platelet calcium

signal induced by human von Willebrand factor. Blood 1999; 94:199-207.

148. Xavier RG, White AE, Fox SC, Wilcox RG, Heptinstall S: Enhanced platelet aggregation

and activation under conditions of hypothermia. Thromb Haemost 2007; 98:1266-1275.

149. Allen GA, Wolberg AS, Oliver JA, Hoffman M, Roberts HR, Monroe DM: Impact of

procoagulant concentration on rate, peak and total thrombin generation in a model system. J

Thromb Haemost 2004; 2:402-413.

150. Watts DD, Trask A, Soeken K, Perdue P, Dols S, Kaufmann C: Hypothermic coagulopathy

in trauma: effect of varying levels of hypothermia on enzyme speed, platelet function, and

fibrinolytic activity. J Trauma 1998; 44:846-854.

151. Meng ZH, Wolberg AS, Monroe DM, 3rd, Hoffman M: The effect of temperature and pH

on the activity of factor VIIa: implications for the efficacy of high-dose factor VIIa in

hypothermic and acidotic patients. J Trauma 2003; 55:886-891.

152. Dirkmann D, Hanke AA, Gorlinger K, Peters J: Hypothermia and acidosis synergistically

impair coagulation in human whole blood. Anesth Analg 2008; 106:1627-1632.

153. Romlin B, Petruson K, Nilsson K: Moderate superficial hypothermia prolongs bleeding time

in humans. Acta Anaesthesiol Scand 2007; 51:198-201.

154. Duchesne JC, McSwain NE, Jr., Cotton BA, Hunt JP, Dellavolpe J, Lafaro K, Marr AB,

Gonzalez EA, Phelan HA, Bilski T, et al: Damage control resuscitation: the new face of

damage control. J Trauma 2010; 69:976-990.

155. Hoffman M, Monroe DM, 3rd: A cell-based model of hemostasis. Thromb Haemost 2001; 85:958-965.

156. Hoffman M, Whinna HC, Monroe DM: Circulating tissue factor accumulates in thrombi, but

not in hemostatic plugs. J Thromb Haemost 2006; 4:2092-2093.

157. Tanaka KA, Key NS, Levy JH: Blood coagulation: hemostasis and thrombin regulation.

Anesth Analg 2009; 108:1433-1446.

158. Lier H, Krep H, Schroeder S, Stuber F: Preconditions of hemostasis in trauma: a review.

The influence of acidosis, hypocalcemia, anemia, and hypothermia on functional hemostasis

in trauma. J Trauma 2008; 65:951-960.


78

159. Vivien B, Langeron O, Morell E, Devilliers C, Carli PA, Coriat P, Riou B: Early

hypocalcemia in severe trauma. Crit Care Med 2005; 33:1946-1952.

160. Abbott TR: Changes in serum calcium fractions and citrate concentrations during massive

blood transfusions and cardiopulmonary bypass. Br J Anaesth 1983; 55:753-760.

161. Cote CJ, Drop LJ, Hoaglin DC, Daniels AL, Young ET: Ionized hypocalcemia after fresh

frozen plasma administration to thermally injured children: effects of infusion rate, duration,

and treatment with calcium chloride. Anesth Analg 1988; 67:152-160.

162. Perkins JG, Cap AP, Weiss BM, Reid TJ, Bolan CD: Massive transfusion and nonsurgical

hemostatic agents. Crit Care Med 2008; 36:S325-339.

163. Hess JR: Blood and coagulation support in trauma care. Hematology Am Soc Hematol Educ

Program 2007:187-191.

164. Mann KG, Brummel K, Butenas S: What is all that thrombin for? J Thromb Haemost 2003; 1:1504-1514.

165. Mann KG: Thrombin formation. Chest 2003; 124:4S-10S.

166. Mann KG, Butenas S, Brummel K: The dynamics of thrombin formation. Arterioscler

Thromb Vasc Biol 2003; 23:17-25.

167. Ganter MT, Hofer CK: Coagulation monitoring: current techniques and clinical use of

viscoelastic point-of-care coagulation devices. Anesth Analg 2008; 106:1366-1375.

168. Adam S, Karger R, Kretschmer V: Photo-optical methods can lead to clinically relevant

overestimation of fibrinogen concentration in plasma diluted with hydroxyethyl starch. Clin

Appl Thromb Hemost 2010; 16:461-471.

169. Fenger-Eriksen C, Moore GW, Rangarajan S, Ingerslev J, Sorensen B: Fibrinogen estimates

are influenced by methods of measurement and hemodilution with colloid plasma

expanders. Transfusion 2010; 50:2571-2576.

170. Davenport R, Manson J, De'Ath H, Platton S, Coates A, Allard S, Hart D, Pearse R, Pasi KJ,

MacCallum P, et al: Functional definition and characterization of acute traumatic

coagulopathy. Crit Care Med 2011; 39:2652-2658.

171. Toulon P, Ozier Y, Ankri A, Fleron MH, Leroux G, Samama CM: Point-of-care versus

central laboratory coagulation testing during haemorrhagic surgery. A multicenter study.

Thromb Haemost 2009; 101:394-401.

172. Weber CF, Zacharowski K: Perioperative point of care coagulation testing. Dtsch Arztebl Int

2012; 109:369-375.

173. Grottke O, Henzler D, Spahn DR, Rossaint R: [Coagulopathy in multiple trauma: new

aspects of therapy]. Anaesthesist 2007; 56:95-106.

174. Rugeri L, Levrat A, David JS, Delecroix E, Floccard B, Gros A, Allaouchiche B, Negrier C:

Diagnosis of early coagulation abnormalities in trauma patients by rotation

thrombelastography. J Thromb Haemost 2007; 5:289-295.

175. Bolliger D, Szlam F, Molinaro RJ, Rahe-Meyer N, Levy JH, Tanaka KA: Finding the

optimal concentration range for fibrinogen replacement after severe haemodilution: an in

vitro model. Br J Anaesth 2009; 102:793-799.

176. Ciavarella D, Reed RL, Counts RB, Baron L, Pavlin E, Heimbach DM, Carrico CJ: Clotting

factor levels and the risk of diffuse microvascular bleeding in the massively transfused

patient. Br J Haematol 1987; 67:365-368.

177. Kozek-Langenecker S: Management of massive operative blood loss. Minerva Anestesiol

2007; 73:401-415.

178. Celenza A, Skinner K: Comparison of emergency department point-of-care international

normalised ratio (INR) testing with laboratory-based testing. Emerg Med J 2011; 28:136-

140.

179. Johi RR, Cross MH, Hansbro SD: Near-patient testing for coagulopathy after cardiac

surgery. Br J Anaesth 2003; 90:499-501.


79

180. Luddington RJ: Thrombelastography/thromboelastometry. Clin Lab Haematol 2005; 27:81-

90.

181. Di Benedetto P, Baciarello M, Cabetti L, Martucci M, Chiaschi A, Bertini L:

Thrombelastography. Present and future perspectives in clinical practice. Minerva

Anestesiol 2003; 69:501-509, 509-515.

182. Nielsen VG: A comparison of the Thrombelastograph and the ROTEM. Blood Coagul


183. Calatzis A, Heesen M, Spannagl M: [Point-of-care testing of hemostatic alterations in

anaesthesia and intensive care]. Anaesthesist 2003; 52:229-237.

184. Chitlur M, Sorensen B, Rivard GE, Young G, Ingerslev J, Othman M, Nugent D, Kenet G,

Escobar M, Lusher J: Standardization of thromboelastography: a report from the TEG-

ROTEM working group. Haemophilia 2011; 17:532-537.

185. Salooja N, Perry DJ: Thrombelastography. Blood Coagul Fibrinolysis 2001; 12:327-337.

186. Lang T, Bauters A, Braun SL, Potzsch B, von Pape KW, Kolde HJ, Lakner M: Multi-centre

investigation on reference ranges for ROTEM thromboelastometry. Blood Coagul


187. Schochl H, Maegele M, Solomon C, Gorlinger K, Voelckel W: Early and individualized

goal-directed therapy for trauma-induced coagulopathy. Scand J Trauma Resusc Emerg Med

2012; 20:15.

188. Jeger V, Zimmermann H, Exadaktylos AK: Can RapidTEG accelerate the search for

coagulopathies in the patient with multiple injuries? J Trauma 2009; 66:1253-1257.

189. Kashuk JL, Moore EE, Sawyer M, Le T, Johnson J, Biffl WL, Cothren CC, Barnett C,

Stahel P, Sillman CC, et al: Postinjury coagulopathy management: goal directed

resuscitation via POC thrombelastography. Ann Surg 2010; 251:604-614.

190. Bolliger D, Gorlinger K, Tanaka KA: Pathophysiology and treatment of coagulopathy in

massive hemorrhage and hemodilution. Anesthesiology 2010; 113:1205-1219.

191. Jambor C, Kozek-Langenecker SA, Frietsch T, Knels R: Thrombelastography Should Be

Included in the Algorithm for the Management of Postpartum Hemorrhage. Transfus Med

Hemother 2008; 35:391-392.

192. Briggs C, Guthrie D, Hyde K, Mackie I, Parker N, Popek M, Porter N, Stephens C, British

Committee for Standards in Haematology General Haematology Task F: Guidelines for

point-of-care testing: haematology. Br J Haematol 2008; 142:904-915.

193. Levrat A, Gros A, Rugeri L, Inaba K, Floccard B, Negrier C, David JS: Evaluation of

rotation thrombelastography for the diagnosis of hyperfibrinolysis in trauma patients. Br J

Anaesth 2008; 100:792-797.

194. Shore-Lesserson L, Manspeizer HE, DePerio M, Francis S, Vela-Cantos F, Ergin MA:

Thromboelastography-guided transfusion algorithm reduces transfusions in complex cardiac

surgery. Anesth Analg 1999; 88:312-319.

195. Nuttall GA, Oliver WC, Santrach PJ, Bryant S, Dearani JA, Schaff HV, Ereth MH: Efficacy

of a simple intraoperative transfusion algorithm for nonerythrocyte component utilization

after cardiopulmonary bypass. Anesthesiology 2001; 94:773-781.

196. Ak K, Isbir CS, Tetik S, Atalan N, Tekeli A, Aljodi M, Civelek A, Arsan S:

Thromboelastography-based transfusion algorithm reduces blood product use after elective

CABG: a prospective randomized study. J Card Surg 2009; 24:404-410.

197. Wang SC, Shieh JF, Chang KY, Chu YC, Liu CS, Loong CC, Chan KH, Mandell S, Tsou

MY: Thromboelastography-guided transfusion decreases intraoperative blood transfusion

during orthotopic liver transplantation: randomized clinical trial. Transplant Proc 2010; 42:2590-2593.

198. Kang Y: Thromboelastography in liver transplantation. Semin Thromb Hemost 1995; 21

Suppl 4:34-44.


80

199. Kaufmann CR, Dwyer KM, Crews JD, Dols SJ, Trask AL: Usefulness of

thrombelastography in assessment of trauma patient coagulation. J Trauma 1997; 42:716-

720.

200. Plotkin AJ, Wade CE, Jenkins DH, Smith KA, Noe JC, Park MS, Perkins JG, Holcomb JB:

A reduction in clot formation rate and strength assessed by thrombelastography is indicative

of transfusion requirements in patients with penetrating injuries. J Trauma 2008; 64:S64-68.

201. Johansson PI, Stensballe J: Effect of Haemostatic Control Resuscitation on mortality in

massively bleeding patients: a before and after study. Vox Sang 2009; 96:111-118.

202. Johansson PI, Stissing T, Bochsen L, Ostrowski SR: Thrombelastography and

tromboelastometry in assessing coagulopathy in trauma. Scand J Trauma Resusc Emerg

Med 2009; 17:45.

203. Afshari A, Wikkelso A, Brok J, Moller AM, Wetterslev J: Thrombelastography (TEG) or

thromboelastometry (ROTEM) to monitor haemotherapy versus usual care in patients with

massive transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD007871.

204. O'Shaughnessy DF, Atterbury C, Bolton Maggs P, Murphy M, Thomas D, Yates S,

Williamson LM, British Committee for Standards in Haematology BTTF: Guidelines for the

use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant. Br J Haematol 2004; 126:11-28.

205. Spence RK: Clinical use of plasma and plasma fractions. Best Pract Res Clin Haematol

2006; 19:83-96.

206. Fries D, Innerhofer P, Perger P, Gutl M, Heil S, Hofmann N, Kneifel W, Neuner L,

Pernerstorfer T, Pfanner G, et al: [Coagulation management in trauma-related massive

bleeding. - Recommendations of the Task Force for Coagulation (AGPG) of the Austrian

Society of Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care Medicine (OGARI)].

Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2010; 45:552-561.

207. Li G, Rachmale S, Kojicic M, Shahjehan K, Malinchoc M, Kor DJ, Gajic O: Incidence and

transfusion risk factors for transfusion-associated circulatory overload among medical

intensive care unit patients. Transfusion 2011; 51:338-343.

208. O'Brien SF, Yi QL, Fan W, Scalia V, Kleinman SH, Vamvakas EC: Current incidence and

estimated residual risk of transfusion-transmitted infections in donations made to Canadian

Blood Services. Transfusion 2007; 47:316-325.

209. Marik PE, Corwin HL: Acute lung injury following blood transfusion: expanding the

definition. Crit Care Med 2008; 36:3080-3084.

210. Jawa RS, Anillo S, Kulaylat MN: Transfusion-related acute lung injury. J Intensive Care

Med 2008; 23:109-121.

211. Sarani B, Dunkman WJ, Dean L, Sonnad S, Rohrbach JI, Gracias VH: Transfusion of fresh

frozen plasma in critically ill surgical patients is associated with an increased risk of

infection. Crit Care Med 2008; 36:1114-1118.

212. Khan H, Belsher J, Yilmaz M, Afessa B, Winters JL, Moore SB, Hubmayr RD, Gajic O:

Fresh-frozen plasma and platelet transfusions are associated with development of acute lung

injury in critically ill medical patients. Chest 2007; 131:1308-1314.

213. Rana R, Fernandez-Perez ER, Khan SA, Rana S, Winters JL, Lesnick TG, Moore SB, Gajic

O: Transfusion-related acute lung injury and pulmonary edema in critically ill patients: a

retrospective study. Transfusion 2006; 46:1478-1483.

214. Bede A: Hematologiai betegségek. Budapest: Medicina; 2009.

215. Kleinman S, Caulfield T, Chan P, Davenport R, McFarland J, McPhedran S, Meade M,

Morrison D, Pinsent T, Robillard P, Slinger P: Toward an understanding of transfusion-

related acute lung injury: statement of a consensus panel. Transfusion 2004; 44:1774-1789.


81

216. Toy P, Popovsky MA, Abraham E, Ambruso DR, Holness LG, Kopko PM, McFarland JG,

Nathens AB, Silliman CC, Stroncek D, et al: Transfusion-related acute lung injury:

definition and review. Crit Care Med 2005; 33:721-726.

217. Renaudier P, Rebibo D, Waller C, Schlanger S, Vo Mai MP, Ounnoughene N, Breton P,

Cheze S, Girard A, Hauser L, et al: [Pulmonary complications of transfusion (TACO-

TRALI)]. Transfus Clin Biol 2009; 16:218-232.

218. Toy P, Gajic O, Bacchetti P, Looney MR, Gropper MA, Hubmayr R, Lowell CA, Norris PJ,

Murphy EL, Weiskopf RB, et al: Transfusion-related acute lung injury: incidence and risk

factors. Blood 2012; 119:1757-1767.

219. Vamvakas EC, Blajchman MA: Transfusion-related immunomodulation (TRIM): an update.

Blood Rev 2007; 21:327-348.

220. Grafstein E, Innes G: Guidelines for red blood cell and plasma transfusion for adults and

children: an emergency physician's overview of the 1997 Canadian Blood Transfusion

Guidelines. Part 2: Plasma transfusion and infectious risk. J Emerg Med 1998; 16:239-241.

221. Stainsby D, MacLennan S, Hamilton PJ: Management of massive blood loss: a template

guideline. Br J Anaesth 2000; 85:487-491.

222. ASoBTA. NHaMRCN: Clinical Practice Guidelines on the Use of Blood Components (red

blood cells, platelets, fresh frozen plasma and cryoprecipitate). Available at:

http://www.nhmrc.health.gov.au2002; 2002.

223. Borgman MA, Spinella PC, Perkins JG, Grathwohl KW, Repine T, Beekley AC, Sebesta J,

Jenkins D, Wade CE, Holcomb JB: The ratio of blood products transfused affects mortality

in patients receiving massive transfusions at a combat support hospital. J Trauma 2007; 63:805-813.

224. Cotton BA, Gunter OL, Isbell J, Au BK, Robertson AM, Morris JA, Jr., St Jacques P,

Young PP: Damage control hematology: the impact of a trauma exsanguination protocol on

survival and blood product utilization. J Trauma 2008; 64:1177-1182.

225. Cotton BA, Jerome R, Collier BR, Khetarpal S, Holevar M, Tucker B, Kurek S, Mowery

NT, Shah K, Bromberg W, et al: Guidelines for prehospital fluid resuscitation in the injured

patient. J Trauma 2009; 67:389-402.

226. Gunter OL, Jr., Au BK, Isbell JM, Mowery NT, Young PP, Cotton BA: Optimizing

outcomes in damage control resuscitation: identifying blood product ratios associated with

improved survival. J Trauma 2008; 65:527-534.

227. Kashuk JL, Moore EE, Johnson JL, Haenel J, Wilson M, Moore JB, Cothren CC, Biffl WL,

Banerjee A, Sauaia A: Postinjury life threatening coagulopathy: is 1:1 fresh frozen

plasma:packed red blood cells the answer? J Trauma 2008; 65:261-270.

228. Maegele M, Lefering R, Paffrath T, Tjardes T, Simanski C, Bouillon B, Working Group on

Polytrauma of the German Society of Trauma S: Red-blood-cell to plasma ratios transfused

during massive transfusion are associated with mortality in severe multiple injury: a

retrospective analysis from the Trauma Registry of the Deutsche Gesellschaft fur

Unfallchirurgie. Vox Sang 2008; 95:112-119.

229. Scalea TM, Bochicchio KM, Lumpkins K, Hess JR, Dutton R, Pyle A, Bochicchio GV:

Early aggressive use of fresh frozen plasma does not improve outcome in critically injured

trauma patients. Ann Surg 2008; 248:578-584.

230. Dente CJ, Shaz BH, Nicholas JM, Harris RS, Wyrzykowski AD, Patel S, Shah A,

Vercruysse GA, Feliciano DV, Rozycki GS, et al: Improvements in early mortality and

coagulopathy are sustained better in patients with blunt trauma after institution of a massive

transfusion protocol in a civilian level I trauma center. J Trauma 2009; 66:1616-1624.

231. Snyder CW, Weinberg JA, McGwin G, Jr., Melton SM, George RL, Reiff DA, Cross JM,

Hubbard-Brown J, Rue LW, 3rd, Kerby JD: The relationship of blood product ratio to

mortality: survival benefit or survival bias? J Trauma 2009; 66:358-362.

http://www.nhmrc.health.gov.au2002;/


82

232. Teixeira PG, Inaba K, Shulman I, Salim A, Demetriades D, Brown C, Browder T, Green D,

Rhee P: Impact of plasma transfusion in massively transfused trauma patients. J Trauma

2009; 66:693-697.

233. Duchesne JC, Hunt JP, Wahl G, Marr AB, Wang YZ, Weintraub SE, Wright MJ, McSwain

NE, Jr.: Review of current blood transfusions strategies in a mature level I trauma center:

were we wrong for the last 60 years? J Trauma 2008; 65:272-276.

234. Murad MH, Stubbs JR, Gandhi MJ, Wang AT, Paul A, Erwin PJ, Montori VM, Roback JD:

The effect of plasma transfusion on morbidity and mortality: a systematic review and meta-

analysis. Transfusion 2010; 50:1370-1383.

235. Phan HH, Wisner DH: Should we increase the ratio of plasma/platelets to red blood cells in

massive transfusion: what is the evidence? Vox Sang 2010; 98:395-402.

236. Rajasekhar A, Gowing R, Zarychanski R, Arnold DM, Lim W, Crowther MA, Lottenberg

R: Survival of trauma patients after massive red blood cell transfusion using a high or low

red blood cell to plasma transfusion ratio. Crit Care Med 2011; 39:1507-1513.

237. Gonzalez E, Pieracci FM, Moore EE, Kashuk JL: Coagulation abnormalities in the trauma

patient: the role of point-of-care thromboelastography. Semin Thromb Hemost 2010; 36:723-737.

238. Martini WZ, Cortez DS, Dubick MA, Park MS, Holcomb JB: Thrombelastography is better

than PT, aPTT, and activated clotting time in detecting clinically relevant clotting

abnormalities after hypothermia, hemorrhagic shock and resuscitation in pigs. J Trauma

2008; 65:535-543.

239. Steiner ME, Despotis GJ: Transfusion algorithms and how they apply to blood conservation:

the high-risk cardiac surgical patient. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21:177-184.

240. Fries D, Innerhofer P, Schobersberger W: Time for changing coagulation management in

trauma-related massive bleeding. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22:267-274.

241. Schochl H, Nienaber U, Hofer G, Voelckel W, Jambor C, Scharbert G, Kozek-Langenecker

S, Solomon C: Goal-directed coagulation management of major trauma patients using

thromboelastometry (ROTEM)-guided administration of fibrinogen concentrate and

prothrombin complex concentrate. Crit Care 2010; 14:R55.

242. Waydhas C, Gorlinger K: [Coagulation management in multiple trauma]. Unfallchirurg

2009; 112:942-950.

243. Gerlach R, Krause M, Seifert V, Goerlinger K: Hemostatic and hemorrhagic problems in

neurosurgical patients. Acta Neurochir (Wien) 2009; 151:873-900; discussion 900.

244. Gorlinger K: [Coagulation management during liver transplantation]. Hamostaseologie

2006; 26:S64-76.

245. Gorlinger K, Dirkmann D, Hanke AA, Kamler M, Kottenberg E, Thielmann M, Jakob H,

Peters J: First-line therapy with coagulation factor concentrates combined with point-of-care

coagulation testing is associated with decreased allogeneic blood transfusion in

cardiovascular surgery: a retrospective, single-center cohort study. Anesthesiology 2011; 115:1179-1191.

246. K G: Ist der Einsatz von Point-of-Care zur Gerinnungsdiagnostik effizient? Nurnberg:

MEPS Medical Event & Publisher Services; 2008.

247. Gorlinger K: Ist der Einsatz von Point-of-Care zur Gerinnungsdiagnostik effizient?

Nürnberg: MEPS Medical Event & Publisher Services; 2008.

248. Girdauskas E, Kempfert J, Kuntze T, Borger MA, Enders J, Fassl J, Falk V, Mohr FW:

Thromboelastometrically guided transfusion protocol during aortic surgery with circulatory

arrest: a prospective, randomized trial. J Thorac Cardiovasc Surg 2010; 140:1117-1124.

249. Westbrook AJ, Olsen J, Bailey M, Bates J, Scully M, Salamonsen RF: Protocol based on

thromboelastograph (TEG) out-performs physician preference using laboratory coagulation


83

tests to guide blood replacement during and after cardiac surgery: a pilot study. Heart Lung

Circ 2009; 18:277-288.

250. Cui Y, Hei F, Long C, Feng Z, Zhao J, Yan F, Wang Y, Liu J: Perioperative monitoring of

thromboelastograph on blood protection and recovery for severely cyanotic patients

undergoing complex cardiac surgery. Artif Organs 2010; 34:955-960.

251. Gorlinger K, Fries D, Dirkmann D, Weber CF, Hanke AA, Schochl H: Reduction of Fresh

Frozen Plasma Requirements by Perioperative Point-of-Care Coagulation Management with

Early Calculated Goal-Directed Therapy. Transfus Med Hemother 2012; 39:104-113.

252. Gorlinger K, Bergmann L, Dirkmann D: Coagulation management in patients undergoing

mechanical circulatory support. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2012; 26:179-198.

253. Kozek-Langenecker S, Sorensen B, Hess JR, Spahn DR: Clinical effectiveness of fresh

frozen plasma compared with fibrinogen concentrate: a systematic review. Crit Care 2011; 15:R239.

254. MacLennan S, Williamson LM: Risks of fresh frozen plasma and platelets. J Trauma 2006; 60:S46-50.

255. Morrell CN: Immunomodulatory mediators in platelet transfusion reactions. Hematology

Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011:470-474.

256. Perseghin P: High concentration plasma-reduced plateletapheresis concentrates. Transfus

Apher Sci 2011; 44:273-276.

257. Hunt BJ: Indications for therapeutic platelet transfusions. Blood Rev 1998; 12:227-233.

258. Platelet transfusion therapy. National Institutes of Health Consensus Conference. Transfus

Med Rev 1987; 1:195-200.

259. Spahn DR, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, Gordini G, Stahel PF,

Hunt BJ, Komadina R, Neugebauer E, et al: Management of bleeding following major

trauma: a European guideline. Crit Care 2007; 11:R17.

260. Norfolk DR, Ancliffe PJ, Contreras M, Hunt BJ, Machin SJ, Murphy WG, Williamson LM:

Consensus Conference on Platelet Transfusion, Royal College of Physicians of Edinburgh,

27-28 November 1997. Synopsis of background papers. Br J Haematol 1998; 101:609-617.

261. Henry DA, Moxey AJ, Carless PA, O'Connell D, McClelland B, Henderson KM, Sly K,

Laupacis A, Fergusson D: Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic

blood transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2001:CD001886.

262. Karkouti K, Beattie WS, Dattilo KM, McCluskey SA, Ghannam M, Hamdy A,

Wijeysundera DN, Fedorko L, Yau TM: A propensity score case-control comparison of

aprotinin and tranexamic acid in high-transfusion-risk cardiac surgery. Transfusion 2006; 46:327-338.

263. Mangano DT, Miao Y, Vuylsteke A, Tudor IC, Juneja R, Filipescu D, Hoeft A, Fontes ML,

Hillel Z, Ott E, et al: Mortality associated with aprotinin during 5 years following coronary

artery bypass graft surgery. JAMA 2007; 297:471-479.

264. Mangano DT, Tudor IC, Dietzel C, Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research

G, Ischemia R, Education F: The risk associated with aprotinin in cardiac surgery. N Engl J

Med 2006; 354:353-365.

265. Fergusson DA, Hebert PC, Mazer CD, Fremes S, MacAdams C, Murkin JM, Teoh K, Duke

PC, Arellano R, Blajchman MA, et al: A comparison of aprotinin and lysine analogues in

high-risk cardiac surgery. N Engl J Med 2008; 358:2319-2331.

266. FDA: Manufacturer removes remaining stocks of trasylol: access limited to investigational

use. U. S. Food and Drug Administration; 2008.

267. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, O'Connell D, Stokes BJ, McClelland B, Laupacis A,

Fergusson D: Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood

transfusion. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD001886.


84

268. Henry D, Carless P, Fergusson D, Laupacis A: The safety of aprotinin and lysine-derived

antifibrinolytic drugs in cardiac surgery: a meta-analysis. CMAJ 2009; 180:183-193.

269. Henry DA, Carless PA, Moxey AJ, O'Connell D, Stokes BJ, Fergusson DA, Ker K: Anti-

fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane

Database Syst Rev 2011:CD001886.

270. collaborators C-t, Shakur H, Roberts I, Bautista R, Caballero J, Coats T, Dewan Y, El-Sayed

H, Gogichaishvili T, Gupta S, et al: Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive

events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a

randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376:23-32.

271. Horrow JC, Van Riper DF, Strong MD, Grunewald KE, Parmet JL: The dose-response

relationship of tranexamic acid. Anesthesiology 1995; 82:383-392.

272. Martin K, Wiesner G, Breuer T, Lange R, Tassani P: The risks of aprotinin and tranexamic

acid in cardiac surgery: a one-year follow-up of 1188 consecutive patients. Anesth Analg

2008; 107:1783-1790.

273. Santos AT, Kalil RA, Bauemann C, Pereira JB, Nesralla IA: A randomized, double-blind,

and placebo-controlled study with tranexamic acid of bleeding and fibrinolytic activity after

primary coronary artery bypass grafting. Braz J Med Biol Res 2006; 39:63-69.

274. Royston D, Bidstrup BP, Taylor KM, Sapsford RN: Effect of aprotinin on need for blood

transfusion after repeat open-heart surgery. Lancet 1987; 2:1289-1291.

275. Levi M, Cromheecke ME, de Jonge E, Prins MH, de Mol BJ, Briet E, Buller HR:

Pharmacological strategies to decrease excessive blood loss in cardiac surgery: a meta-

analysis of clinically relevant endpoints. Lancet 1999; 354:1940-1947.

276. Dietrich W, Spannagl M, Boehm J, Hauner K, Braun S, Schuster T, Busley R: Tranexamic

acid and aprotinin in primary cardiac operations: an analysis of 220 cardiac surgical patients

treated with tranexamic acid or aprotinin. Anesth Analg 2008; 107:1469-1478.

277. Elwatidy S, Jamjoom Z, Elgamal E, Zakaria A, Turkistani A, El-Dawlatly A: Efficacy and

safety of prophylactic large dose of tranexamic acid in spine surgery: a prospective,

randomized, double-blind, placebo-controlled study. Spine (Phila Pa 1976) 2008; 33:2577-

2580.

278. Wong J, El Beheiry H, Rampersaud YR, Lewis S, Ahn H, De Silva Y, Abrishami A, Baig

N, McBroom RJ, Chung F: Tranexamic Acid reduces perioperative blood loss in adult

patients having spinal fusion surgery. Anesth Analg 2008; 107:1479-1486.

279. collaborators C-, Roberts I, Shakur H, Afolabi A, Brohi K, Coats T, Dewan Y, Gando S,

Guyatt G, Hunt BJ, et al: The importance of early treatment with tranexamic acid in

bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled

trial. Lancet 2011; 377:1096-1101, 1101 e1091-1092.

280. Bagoly Z, Koncz Z, Harsfalvi J, Muszbek L: Factor XIII, clot structure, thrombosis. Thromb

Res 2012; 129:382-387.

281. Komaromi I, Bagoly Z, Muszbek L: Factor XIII: novel structural and functional aspects. J


282. Muszbek L, Bereczky Z, Bagoly Z, Komaromi I, Katona E: Factor XIII: a coagulation factor

with multiple plasmatic and cellular functions. Physiol Rev 2011; 91:931-972.

283. Orosz ZZ, Katona E, Facsko A, Modis L, Muszbek L, Berta A: Factor XIII subunits in

human tears; their highly elevated levels following penetrating keratoplasty. Clin Chim Acta

2011; 412:271-276.

284. Mosesson MW, Siebenlist KR, Hernandez I, Lee KN, Christiansen VJ, McKee PA:

Evidence that alpha2-antiplasmin becomes covalently ligated to plasma fibrinogen in the

circulation: a new role for plasma factor XIII in fibrinolysis regulation. J Thromb Haemost

2008; 6:1565-1570.


85

285. Jambor C, Reul V, Schnider TW, Degiacomi P, Metzner H, Korte WC: In vitro inhibition of

factor XIII retards clot formation, reduces clot firmness, and increases fibrinolytic effects in

whole blood. Anesth Analg 2009; 109:1023-1028.

286. Korte WC, Szadkowski C, Gahler A, Gabi K, Kownacki E, Eder M, Degiacomi P, Zoller N,

Devay J, Lange J, Schnider T: Factor XIII substitution in surgical cancer patients at high

risk for intraoperative bleeding. Anesthesiology 2009; 110:239-245.

287. Furie B, Furie BC: Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med 2008; 359:938-949.

288. Babik B: Véralvadás és antikoagulálás. Budapest: Semmelweis; 2009.

289. Bruce D, Nokes TJ: Prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in severe bleeding:

experience in a large tertiary hospital. Crit Care 2008; 12:R105.

290. Ang L, Palakodeti V, Khalid A, Tsimikas S, Idrees Z, Tran P, Clopton P, Zafar N,

Bromberg-Marin G, Keramati S, Mahmud E: Elevated plasma fibrinogen and diabetes

mellitus are associated with lower inhibition of platelet reactivity with clopidogrel. J Am

Coll Cardiol 2008; 52:1052-1059.

291. Fenger-Eriksen C, Ingerslev J, Sorensen B: Fibrinogen concentrate--a potential universal

hemostatic agent. Expert Opin Biol Ther 2009; 9:1325-1333.

292. Mahmud E, Cavendish JJ, Tsimikas S, Ang L, Nguyen C, Bromberg-Marin G, Schnyder G,

Keramati S, Palakodeti V, Penny WF, DeMaria AN: Elevated plasma fibrinogen level

predicts suboptimal response to therapy with both single- and double-bolus eptifibatide

during percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2007; 49:2163-2171.

293. Rahe-Meyer N, Sorensen B: For: Fibrinogen concentrate for management of bleeding. J


294. Rahe-Meyer N: Fibrinogen concentrate in the treatment of severe bleeding after aortic

aneurysm graft surgery. Thromb Res 2011; 128 Suppl 1:S17-19.

295. Velik-Salchner C, Haas T, Innerhofer P, Streif W, Nussbaumer W, Klingler A, Klima G,

Martinowitz U, Fries D: The effect of fibrinogen concentrate on thrombocytopenia. J

Thromb Haemost 2007; 5:1019-1025.

296. Singbartl K, Innerhofer P, Radvan J, Westphalen B, Fries D, Stogbauer R, Van Aken H:

Hemostasis and hemodilution: a quantitative mathematical guide for clinical practice.

Anesth Analg 2003; 96:929-935.

297. McLoughlin TM, Fontana JL, Alving B, Mongan PD, Bunger R: Profound normovolemic

hemodilution: hemostatic effects in patients and in a porcine model. Anesth Analg 1996; 83:459-465.

298. Chambers LA, Chow SJ, Shaffer LE: Frequency and characteristics of coagulopathy in

trauma patients treated with a low- or high-plasma-content massive transfusion protocol. Am

J Clin Pathol 2011; 136:364-370.

299. Kashuk JL, Moore EE, Sawyer M, Wohlauer M, Pezold M, Barnett C, Biffl WL, Burlew

CC, Johnson JL, Sauaia A: Primary fibrinolysis is integral in the pathogenesis of the acute

coagulopathy of trauma. Ann Surg 2010; 252:434-442.

300. Schochl H, Cotton B, Inaba K, Nienaber U, Fischer H, Voelckel W, Solomon C: FIBTEM

provides early prediction of massive transfusion in trauma. Crit Care 2011; 15:R265.

301. Schlenke P, Sibrowski W: Cross-Sectional Guidelines: Cutting Edge in Scientific Evidence

and Practical Guidance. Transfus Med Hemother 2009; 36:351.

302. Charbit B, Mandelbrot L, Samain E, Baron G, Haddaoui B, Keita H, Sibony O, Mahieu-

Caputo D, Hurtaud-Roux MF, Huisse MG, et al: The decrease of fibrinogen is an early

predictor of the severity of postpartum hemorrhage. J Thromb Haemost 2007; 5:266-273.

303. Bolliger D, Gonsahn M, Levy JH, Williams WH, Tanaka KA: Is preoperative fibrinogen

predictive for postoperative bleeding after coronary artery bypass grafting surgery?

Transfusion 2009; 49:2006-2007; author reply 2007-2008.


86

304. Blome M, Isgro F, Kiessling AH, Skuras J, Haubelt H, Hellstern P, Saggau W: Relationship

between factor XIII activity, fibrinogen, haemostasis screening tests and postoperative

bleeding in cardiopulmonary bypass surgery. Thromb Haemost 2005; 93:1101-1107.

305. Karlsson M, Ternstrom L, Hyllner M, Baghaei F, Flinck A, Skrtic S, Jeppsson A:

Prophylactic fibrinogen infusion reduces bleeding after coronary artery bypass surgery. A

prospective randomised pilot study. Thromb Haemost 2009; 102:137-144.

306. Rahe-Meyer N, Pichlmaier M, Haverich A, Solomon C, Winterhalter M, Piepenbrock S,

Tanaka KA: Bleeding management with fibrinogen concentrate targeting a high-normal

plasma fibrinogen level: a pilot study. Br J Anaesth 2009; 102:785-792.

307. Fenger-Eriksen C, Jensen TM, Kristensen BS, Jensen KM, Tonnesen E, Ingerslev J,

Sorensen B: Fibrinogen substitution improves whole blood clot firmness after dilution with

hydroxyethyl starch in bleeding patients undergoing radical cystectomy: a randomized,

placebo-controlled clinical trial. J Thromb Haemost 2009; 7:795-802.

308. Weinstock N, Ntefidou M, Subcommittee ISF, Party GTHFW: SSC International

Collaborative Study to establish the first high fibrinogen plasma reference material for use

with different fibrinogen assay techniques. J Thromb Haemost 2006; 4:1825-1827.

309. Hiippala ST: Dextran and hydroxyethyl starch interfere with fibrinogen assays. Blood

Coagul Fibrinolysis 1995; 6:743-746.

310. Mackie IJ, Kitchen S, Machin SJ, Lowe GD, Haemostasis, Thrombosis Task Force of the

British Committee for Standards in H: Guidelines on fibrinogen assays. Br J Haematol

2003; 121:396-404.

311. Adam S, Karger R, Kretschmer V: Influence of different hydroxyethyl starch (HES)

formulations on fibrinogen measurement in HES-diluted plasma. Clin Appl Thromb Hemost

2010; 16:454-460.

312. Danes AF, Cuenca LG, Bueno SR, Mendarte Barrenechea L, Ronsano JB: Efficacy and

tolerability of human fibrinogen concentrate administration to patients with acquired

fibrinogen deficiency and active or in high-risk severe bleeding. Vox Sang 2008; 94:221-

226.

313. Fenger-Eriksen C, Lindberg-Larsen M, Christensen AQ, Ingerslev J, Sorensen B:

Fibrinogen concentrate substitution therapy in patients with massive haemorrhage and low

plasma fibrinogen concentrations. Br J Anaesth 2008; 101:769-773.

314. Haas T, Fries D, Velik-Salchner C, Oswald E, Innerhofer P: Fibrinogen in craniosynostosis

surgery. Anesth Analg 2008; 106:725-731, table of contents.

315. Stinger HK, Spinella PC, Perkins JG, Grathwohl KW, Salinas J, Martini WZ, Hess JR,

Dubick MA, Simon CD, Beekley AC, et al: The ratio of fibrinogen to red cells transfused

affects survival in casualties receiving massive transfusions at an army combat support

hospital. J Trauma 2008; 64:S79-85; discussion S85.

316. Weinkove R, Rangarajan S: Fibrinogen concentrate for acquired hypofibrinogenaemic

states. Transfus Med 2008; 18:151-157.

317. Rahe-Meyer N, Solomon C, Winterhalter M, Piepenbrock S, Tanaka K, Haverich A,

Pichlmaier M: Thromboelastometry-guided administration of fibrinogen concentrate for the

treatment of excessive intraoperative bleeding in thoracoabdominal aortic aneurysm surgery.

J Thorac Cardiovasc Surg 2009; 138:694-702.

318. Dickneite G, Pragst I, Joch C, Bergman GE: Animal model and clinical evidence indicating

low thrombogenic potential of fibrinogen concentrate (Haemocomplettan P). Blood Coagul


319. Sorensen B, Spahn DR, Innerhofer P, Spannagl M, Rossaint R: Clinical review:

Prothrombin complex concentrates--evaluation of safety and thrombogenicity. Crit Care

2011; 15:201.


87

320. Fries D, Krismer A, Klingler A, Streif W, Klima G, Wenzel V, Haas T, Innerhofer P: Effect

of fibrinogen on reversal of dilutional coagulopathy: a porcine model. Br J Anaesth 2005; 95:172-177.

321. Grottke O, Braunschweig T, Henzler D, Coburn M, Tolba R, Rossaint R: Effects of different

fibrinogen concentrations on blood loss and coagulation parameters in a pig model of

coagulopathy with blunt liver injury. Crit Care 2010; 14:R62.

322. Kalina U, Bickhard H, Schulte S: Biochemical comparison of seven commercially available

prothrombin complex concentrates. Int J Clin Pract 2008; 62:1614-1622.

323. Vigue B: Bench-to-bedside review: Optimising emergency reversal of vitamin K antagonists

in severe haemorrhage - from theory to practice. Crit Care 2009; 13:209.

324. Levy JH, Tanaka KA, Dietrich W: Perioperative hemostatic management of patients treated

with vitamin K antagonists. Anesthesiology 2008; 109:918-926.

325. Preston FE, Laidlaw ST, Sampson B, Kitchen S: Rapid reversal of oral anticoagulation with

warfarin by a prothrombin complex concentrate (Beriplex): efficacy and safety in 42

patients. Br J Haematol 2002; 116:619-624.

326. Lorenz R, Kienast J, Otto U, Kiehl M, Schreiter D, Haertel S, Barthels M: Successful

emergency reversal of phenprocoumon anticoagulation with prothrombin complex

concentrate: a prospective clinical study. Blood Coagul Fibrinolysis 2007; 18:565-570.

327. Lankiewicz MW, Hays J, Friedman KD, Tinkoff G, Blatt PM: Urgent reversal of warfarin

with prothrombin complex concentrate. J Thromb Haemost 2006; 4:967-970.

328. Lubetsky A, Hoffman R, Zimlichman R, Eldor A, Zvi J, Kostenko V, Brenner B: Efficacy

and safety of a prothrombin complex concentrate (Octaplex) for rapid reversal of oral

anticoagulation. Thromb Res 2004; 113:371-378.

329. Pabinger I, Brenner B, Kalina U, Knaub S, Nagy A, Ostermann H, Beriplex PNARSG:

Prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) for emergency anticoagulation reversal: a

prospective multinational clinical trial. J Thromb Haemost 2008; 6:622-631.

330. Riess HB, Meier-Hellmann A, Motsch J, Elias M, Kursten FW, Dempfle CE: Prothrombin

complex concentrate (Octaplex) in patients requiring immediate reversal of oral

anticoagulation. Thromb Res 2007; 121:9-16.

331. Vigue B, Ract C, Tremey B, Engrand N, Leblanc PE, Decaux A, Martin L, Benhamou D:

Ultra-rapid management of oral anticoagulant therapy-related surgical intracranial

hemorrhage. Intensive Care Med 2007; 33:721-725.

332. Yasaka M, Oomura M, Ikeno K, Naritomi H, Minematsu K: Effect of prothrombin complex

concentrate on INR and blood coagulation system in emergency patients treated with

warfarin overdose. Ann Hematol 2003; 82:121-123.

333. A thromboemboliák kezelése és megelőzése. Egészségügyi Közlöny 2007; 1.

334. Olshansky SJA, A.B.: The forth stage of the epidemiologic transition: The age of delayed

degenerative diseases. . Milbank Q 1986; 64.

335. Mangano DT: Perioperative cardiac morbidity. Anesthesiology 1990; 72:153-184.

336. Fraser TA, Corke CF, Mohajeri M, Stevenson L, Campbell PJ: A retrospective audit of the

use of Prothrombinex-HT for refractory bleeding following adult cardiac surgery. Crit Care

Resusc 2006; 8:141-145.

337. Stuklis RG, O'Shaughnessy DF, Ohri SK: Novel approach to bleeding in patients

undergoing cardiac surgery with liver dysfunction. Eur J Cardiothorac Surg 2001; 19:219-

220.

338. Schochl H, Nienaber U, Maegele M, Hochleitner G, Primavesi F, Steitz B, Arndt C, Hanke

A, Voelckel W, Solomon C: Transfusion in trauma: thromboelastometry-guided coagulation

factor concentrate-based therapy versus standard fresh frozen plasma-based therapy. Crit

Care 2011; 15:R83.


88

339. Maegele M, Brockamp T, Nienaber U, Probst C, Schoechl H, Gorlinger K, Spinella P:

Predictive Models and Algorithms for the Need of Transfusion Including Massive

Transfusion in Severely Injured Patients. Transfus Med Hemother 2012; 39:85-97.

340. Lorenz R, Kienast J, Otto U, Egger K, Kiehl M, Schreiter D, Kwasny H, Haertel S, Barthels

M: Efficacy and safety of a prothrombin complex concentrate with two virus-inactivation

steps in patients with severe liver damage. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15:15-20.

341. Samama CM: Prothrombin complex concentrates: a brief review. Eur J Anaesthesiol 2008; 25:784-789.

342. Schick KS, Fertmann JM, Jauch KW, Hoffmann JN: Prothrombin complex concentrate in

surgical patients: retrospective evaluation of vitamin K antagonist reversal and treatment of

severe bleeding. Crit Care 2009; 13:R191.

343. Leissinger CA, Blatt PM, Hoots WK, Ewenstein B: Role of prothrombin complex

concentrates in reversing warfarin anticoagulation: a review of the literature. Am J Hematol

2008; 83:137-143.

344. Torn M, Rosendaal FR: Oral anticoagulation in surgical procedures: risks and

recommendations. Br J Haematol 2003; 123:676-682.

345. Kubitza D, Becka M, Wensing G, Voith B, Zuehlsdorf M: Safety, pharmacodynamics, and

pharmacokinetics of BAY 59-7939--an oral, direct Factor Xa inhibitor--after multiple

dosing in healthy male subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005; 61:873-880.

346. Stangier J: Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin

inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008; 47:285-295.

347. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL,

Hankey GJ, Piccini JP, et al: Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.

N Engl J Med 2011; 365:883-891.

348. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, Al-Khalidi HR,

Ansell J, Atar D, Avezum A, et al: Apixaban versus warfarin in patients with atrial

fibrillation. N Engl J Med 2011; 365:981-992.

349. Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, Meijers JC, Buller HR, Levi M: Reversal of

rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-

controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124:1573-1579.

350. P S: Clinical recommendations for treatment with new oral anticoagulants. 2011.

351. Hoffman M: A cell-based model of coagulation and the role of factor VIIa. Blood Rev 2003; 17 Suppl 1:S1-5.

352. Heslet L, Nielsen JD, Levi M, Sengelov H, Johansson PI: Successful pulmonary

administration of activated recombinant factor VII in diffuse alveolar hemorrhage. Crit Care

2006; 10:R177.

353. Lewis NR, Brunker P, Lemire SJ, Kaufman RM: Failure of recombinant factor VIIa to

correct the coagulopathy in a case of severe postpartum hemorrhage. Transfusion 2009; 49:689-695.

354. Sorensen B, Fries D: Emerging treatment strategies for trauma-induced coagulopathy. Br J

Surg 2012; 99 Suppl 1:40-50.

355. Potapov EV, Pasic M, Bauer M, Hetzer R: Activated recombinant factor VII for control of

diffuse bleeding after implantation of ventricular assist device. Ann Thorac Surg 2002; 74:2182-2183.

356. Zietkiewicz M, Garlicki M, Domagala J, Wierzbicki K, Drwila R, Pfitzner R, Dziatkowiak

A: Successful use of activated recombinant factor VII to control bleeding abnormalities in a

patient with a left ventricular assist device. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123:384-385.

357. Naik VN, Mazer CD, Latter DA, Teitel JM, Hare GM: Successful treatment using

recombinant factor VIIa for severe bleeding post cardiopulmonary bypass. Can J Anaesth

2003; 50:599-602.


89

358. Stratmann G, Russell IA, Merrick SH: Use of recombinant factor VIIa as a rescue treatment

for intractable bleeding following repeat aortic arch repair. Ann Thorac Surg 2003; 76:2094-

2097.

359. Udvardy M, Telek B, Mezey G, Batar P, Altorjay I: Successful control of massive

coumarol-induced acute upper gastrointestinal bleeding and correction of prothrombin time

by recombinant active factor VII (Eptacog-alpha, NovoSeven) in a patient with a prosthetic

aortic valve and two malignancies (chronic lymphoid leukaemia and lung cancer). Blood

Coagul Fibrinolysis 2004; 15:265-267.

360. Bowman LJ, Uber WE, Stroud MR, Christiansen LR, Lazarchick J, Crumbley AJ, 3rd,

Kratz JM, Toole JM, Crawford FA, Jr., Ikonomidis JS: Use of recombinant activated factor

VII concentrate to control postoperative hemorrhage in complex cardiovascular surgery.

Ann Thorac Surg 2008; 85:1669-1676; discussion 1676-1667.

361. Dunkley S, Phillips L, McCall P, Brereton J, Lindeman R, Jankelowitz G, Cameron P:

Recombinant activated factor VII in cardiac surgery: experience from the Australian and

New Zealand Haemostasis Registry. Ann Thorac Surg 2008; 85:836-844.

362. Karkouti K, Beattie WS, Arellano R, Aye T, Bussieres JS, Callum JL, Cheng D, Heinrich L,

Kent B, Lee TW, et al: Comprehensive Canadian review of the off-label use of recombinant

activated factor VII in cardiac surgery. Circulation 2008; 118:331-338.

363. Spinella PC, Perkins JG, McLaughlin DF, Niles SE, Grathwohl KW, Beekley AC, Salinas J,

Mehta S, Wade CE, Holcomb JB: The effect of recombinant activated factor VII on

mortality in combat-related casualties with severe trauma and massive transfusion. J Trauma

2008; 64:286-293; discussion 293-284.

364. McCall P, Story DA, Karalapillai D: Audit of factor VIIa for bleeding resistant to

conventional therapy following complex cardiac surgery. Can J Anaesth 2006; 53:926-933.

365. Thomas GO, Dutton RP, Hemlock B, Stein DM, Hyder M, Shere-Wolfe R, Hess JR, Scalea

TM: Thromboembolic complications associated with factor VIIa administration. J Trauma

2007; 62:564-569.

366. Aledort LM: Comparative thrombotic event incidence after infusion of recombinant factor

VIIa versus factor VIII inhibitor bypass activity. J Thromb Haemost 2004; 2:1700-1708.

367. Rizoli SB, Nascimento B, Jr., Osman F, Netto FS, Kiss A, Callum J, Brenneman FD,

Tremblay L, Tien HC: Recombinant activated coagulation factor VII and bleeding trauma

patients. J Trauma 2006; 61:1419-1425.

368. Berkhof FF, Eikenboom JC: Efficacy of recombinant activated Factor VII in patients with

massive uncontrolled bleeding: a retrospective observational analysis. Transfusion 2009; 49:570-577.

369. Phillips LE, McLintock C, Pollock W, Gatt S, Popham P, Jankelowitz G, Ogle R, Cameron

PA, Australian, New Zealand Haemostasis R: Recombinant activated factor VII in obstetric

hemorrhage: experiences from the Australian and New Zealand Haemostasis Registry.

Anesth Analg 2009; 109:1908-1915.

370. Gelsomino S, Lorusso R, Romagnoli S, Bevilacqua S, De Cicco G, Bille G, Stefano P,

Gensini GF: Treatment of refractory bleeding after cardiac operations with low-dose

recombinant activated factor VII (NovoSeven): a propensity score analysis. Eur J

Cardiothorac Surg 2008; 33:64-71.

371. Diprose P, Herbertson MJ, O'Shaughnessy D, Gill RS: Activated recombinant factor VII

after cardiopulmonary bypass reduces allogeneic transfusion in complex non-coronary

cardiac surgery: randomized double-blind placebo-controlled pilot study. Br J Anaesth

2005; 95:596-602.

372. Ekert H, Brizard C, Eyers R, Cochrane A, Henning R: Elective administration in infants of

low-dose recombinant activated factor VII (rFVIIa) in cardiopulmonary bypass surgery for

congenital heart disease does not shorten time to chest closure or reduce blood loss and need


90

for transfusions: a randomized, double-blind, parallel group, placebo-controlled study of

rFVIIa and standard haemostatic replacement therapy versus standard haemostatic

replacement therapy. Blood Coagul Fibrinolysis 2006; 17:389-395.

373. Jeffers L, Chalasani N, Balart L, Pyrsopoulos N, Erhardtsen E: Safety and efficacy of

recombinant factor VIIa in patients with liver disease undergoing laparoscopic liver biopsy.

Gastroenterology 2002; 123:118-126.

374. Friederich PW, Henny CP, Messelink EJ, Geerdink MG, Keller T, Kurth KH, Buller HR,

Levi M: Effect of recombinant activated factor VII on perioperative blood loss in patients

undergoing retropubic prostatectomy: a double-blind placebo-controlled randomised trial.

Lancet 2003; 361:201-205.

375. Lodge JP, Jonas S, Oussoultzoglou E, Malago M, Jayr C, Cherqui D, Anthuber M, Mirza

DF, Kuhlman L, Bechstein WO, et al: Recombinant coagulation factor VIIa in major liver

resection: a randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Anesthesiology

2005; 102:269-275.

376. Shao YF, Yang JM, Chau GY, Sirivatanauksorn Y, Zhong SX, Erhardtsen E, Nivatvongs S,

Lee PH: Safety and hemostatic effect of recombinant activated factor VII in cirrhotic

patients undergoing partial hepatectomy: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-

controlled trial. Am J Surg 2006; 191:245-249.

377. Lodge JP, Jonas S, Jones RM, Olausson M, Mir-Pallardo J, Soefelt S, Garcia-Valdecasas

JC, McAlister V, Mirza DF, r FOLTSG: Efficacy and safety of repeated perioperative doses

of recombinant factor VIIa in liver transplantation. Liver Transpl 2005; 11:973-979.

378. Planinsic RM, van der Meer J, Testa G, Grande L, Candela A, Porte RJ, Ghobrial RM,

Isoniemi H, Schelde PB, Erhardtsen E, et al: Safety and efficacy of a single bolus

administration of recombinant factor VIIa in liver transplantation due to chronic liver

disease. Liver Transpl 2005; 11:895-900.

379. Johansson PI, Eriksen K, Nielsen SL, Rojkjaer R, Alsbjorn B: Recombinant FVIIa decreases

perioperative blood transfusion requirement in burn patients undergoing excision and skin

grafting--results of a single centre pilot study. Burns 2007; 33:435-440.

380. Raobaikady R, Redman J, Ball JA, Maloney G, Grounds RM: Use of activated recombinant

coagulation factor VII in patients undergoing reconstruction surgery for traumatic fracture

of pelvis or pelvis and acetabulum: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Br

J Anaesth 2005; 94:586-591.

381. Sachs B, Delacy D, Green J, Graham RS, Ramsay J, Kreisler N, Kruse P, Khutoryansky N,

Hu SS: Recombinant activated factor VII in spinal surgery: a multicenter, randomized,

double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Spine 2007; 32:2285-2293.

382. Gill R, Herbertson M, Vuylsteke A, Olsen PS, von Heymann C, Mythen M, Sellke F, Booth

F, Schmidt TA: Safety and efficacy of recombinant activated factor VII: a randomized

placebo-controlled trial in the setting of bleeding after cardiac surgery. Circulation 2009; 120:21-27.

383. Bosch J, Thabut D, Bendtsen F, D'Amico G, Albillos A, Gonzalez Abraldes J, Fabricius S,

Erhardtsen E, de Franchis R, European Study Group on r FiUGIH: Recombinant factor VIIa

for upper gastrointestinal bleeding in patients with cirrhosis: a randomized, double-blind

trial. Gastroenterology 2004; 127:1123-1130.

384. Boffard KD, Riou B, Warren B, Choong PI, Rizoli S, Rossaint R, Axelsen M, Kluger Y,

NovoSeven Trauma Study G: Recombinant factor VIIa as adjunctive therapy for bleeding

control in severely injured trauma patients: two parallel randomized, placebo-controlled,

double-blind clinical trials. J Trauma 2005; 59:8-15.

385. Hauser CJ, Boffard K, Dutton R, Bernard GR, Croce MA, Holcomb JB, Leppaniemi A, Parr

M, Vincent JL, Tortella BJ, et al: Results of the CONTROL trial: efficacy and safety of


91

recombinant activated Factor VII in the management of refractory traumatic hemorrhage. J

Trauma 2010; 69:489-500.

386. Warren O, Mandal K, Hadjianastassiou V, Knowlton L, Panesar S, John K, Darzi A,

Athanasiou T: Recombinant activated factor VII in cardiac surgery: a systematic review.

Ann Thorac Surg 2007; 83:707-714.

387. Ranucci M, Isgro G, Soro G, Conti D, De Toffol B: Efficacy and safety of recombinant

activated factor vii in major surgical procedures: systematic review and meta-analysis of

randomized clinical trials. Arch Surg 2008; 143:296-304.

388. Johansson PI: Off-label use of recombinant factor VIIa for treatment of haemorrhage: results

from randomized clinical trials. Vox Sang 2008; 95:1-7.

389. Levy JH, Fingerhut A, Brott T, Langbakke IH, Erhardtsen E, Porte RJ: Recombinant factor

VIIa in patients with coagulopathy secondary to anticoagulant therapy, cirrhosis, or severe

traumatic injury: review of safety profile. Transfusion 2006; 46:919-933.

390. Simpson E, Lin Y, Stanworth S, Birchall J, Doree C, Hyde C: Recombinant factor VIIa for

the prevention and treatment of bleeding in patients without haemophilia. Cochrane

Database Syst Rev 2012; 3:CD005011.

391. Levi M, Levy JH, Andersen HF, Truloff D: Safety of recombinant activated factor VII in

randomized clinical trials. N Engl J Med 2010; 363:1791-1800.

392. Vincent JL, Rossaint R, Riou B, Ozier Y, Zideman D, Spahn DR: Recommendations on the

use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding--a

European perspective. Crit Care 2006; 10:R120.

393. Dunning J, Versteegh M, Fabbri A, Pavie A, Kolh P, Lockowandt U, Nashef SA, Audit E,

Guidelines C: Guideline on antiplatelet and anticoagulation management in cardiac surgery.

Eur J Cardiothorac Surg 2008; 34:73-92.

394. Karkouti K, Beattie WS, Crowther MA, Callum JL, Chun R, Fremes SE, Lemieux J,

McAlister VC, Muirhead BD, Murkin JM, et al: The role of recombinant factor VIIa in on-

pump cardiac surgery: proceedings of the Canadian Consensus Conference. Can J Anaesth

2007; 54:573-582.

395. Dutton RP, Parr M, Tortella BJ, Champion HR, Bernard GR, Boffard K, Bouillon B, Croce

MA, Dimsits J, Holcomb JB, et al: Recombinant activated factor VII safety in trauma

patients: results from the CONTROL trial. J Trauma 2011; 71:12-19.

396. Levi M, van der Poll T: Inflammation and coagulation. Crit Care Med 2010; 38:S26-34.

397. Knoebl P: Blood coagulation disorders in septic patients. Wien Med Wochenschr 2010; 160:129-138.

398. De Backer D, Donadello K, Favory R: Link between coagulation abnormalities and

microcirculatory dysfunction in critically ill patients. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22:150-

154.

399. Nemes LP, E. Bodó, I. Schlammadinger, Á. Pfliegler, G. Tornai, I. : Coagulopathiák.

Budapest: Medicina; 2006.

400. Rák KT, B. Kiss, Cs.: Thrombocytopeniák. Budapest: Medicina; 2006.

401. Vezendi K: Thrombocytopathiák. Budapest: Medicina; 2006.

402. Pfliegler G: Vascularis eredetű vérzékenységek: vasculopathiák és vasculitisek. Budapest:

Medicina; 2006.

403. Rice TW, Morris S, Tortella BJ, Wheeler AP, Christensen MC: Deviations from evidence-

based clinical management guidelines increase mortality in critically injured trauma

patients*. Crit Care Med 2012; 40:778-786.

404. Barleben A, Jafari F, Rose J, Jr., Dolich M, Malinoski D, Lekawa M, Hoyt D, Cinat M:

Implementation of a cost-saving algorithm for pelvic radiographs in blunt trauma patients. J

Trauma 2011; 71:582-584.


92

Kapcsolódó internetes oldalak

(8) AHRQ HCUP report http://www.hcup-us.ahrq.gov./reports

(9) http://www.hhs.gov/ophs/bloodsafety/2007nbcus_survey.pdf

(44) Rossaint R, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernández-Mondéjar E, Hunt BJ,

Komadina R, Nardi G, Neugebauer E, Ozier Y, Riddez L, Schultz A, Stahel PF, Vincent JL,

Spahn DR. Management of bleeding following major trauma: an updated European

guideline Critical Care 2010;14:R52. http://ccforum.com/content/14/2/R52

(59) (WHO 2010) World Health Organisation: cause-specific mortality and morbidity.

www.who.int/whosis/whostat/EN_WHS09_Table2.pdf

(75) Maternal mortality in 2000: estimates developed by WHO, UNICEF and UNFPA. 2004.

Available at: http://www. childinfo.org/files/maternal_mortality_in_2000.pdf

(76) World Health Report. Make every mother and child count. World Health Organization.

http://www.who.int/whr/2005/whr2005_ en. pdf. 2005

(90) British Consensus guidelines on intravenous fluid therapy for adult surgical patients, March

2011. http://www.bapen.org.uk/pdfs/ bapen_pubs/giftasup.pdf

(105) Kozek-Langenecker SA: Benefits of Fluid Therapy on the Hemostatic System of Intensive

Care Patients. www.slm-hematology.com

(219) National Health and Medical Research Council (NHMRC) ASoBTA. Clinical Practice

Guidelines on the Use of Blood Components (red blood cells, platelets, fresh frozen plasma

and cryoprecipitate). Available at: http://www.nhmrc.health.gov.au2002

(270) Crash-2 trial collaborators. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events,

and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a

randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 376: 23–32 CRASH II Study:

http://www.crash.lshtm.ac.uk

http://www.hcup-us.ahrq.gov./reports

http://www.hhs.gov/ophs/bloodsafety/2007nbcus_survey.pdf

http://ccforum.com/content/14/2/R52

http://www.who.int/whosis/whostat/EN_WHS09_Table2.pdf

http://www/

http://www.who.int/whr/2005/whr2005_%20en.%20pdf.%202005

http://www.slm-hematology.com/

http://www.nhmrc.health.gov.au2002/

http://www.crash.lshtm.ac.uk/

Documents

AZ ÉLETVESZÉLYES PERIOPERATÍV VÉRZÉSEK ELLÁTÁSA · TFPI Tissue-factor pathway inhibitor TIC Trauma által előidézett coagulopathia t-PA Szöveti plasminogén aktivátor TRIM