Az ICH Q3D iránymutatás implementálása

Cseh Zsoltné Pálos AndreaOGYÉI Gyógyszer-engedélyezési Főosztály

MAGYOSZ, 2017. november 22.

Miről is lesz szó…

▪ Új iránymutatás – hatálya, következményei

▪ Gyógyszerkönyvi változások

▪ Az elemszennyezők forrásai, osztályozása, PDE értékek

▪ Kockázatelemzés, kockázatértékelés

▪ Implementálási stratégiák

▪ A kockázatelemzés dokumentálása

▪ Mikor kell módosítást benyújtani?

2

Új iránymutatás

3

Az új iránymutatás kidolgozásának okai

NEM azért, mert a korábbi szabályozás egészségügyi kockázatot jelentett – nincs új kockázati faktor!

Globális harmonizáció, átfogóbb szabályozás szükségesA nehézfém vizsgálat elavultAz elemszennyezők ellenőrzése fejlődött →adott elemre specifikus, érzékeny vizsgálati módszerek

állnak már rendelkezésre

4

ICH Q3D hatálya

2016 júniusátólúj készítményekre – újés ismert hatóanyagot tartalmazó készítmény esetén is

2017 decemberétőlmár forgalomban lévő készítmények

Módosításokra is!

- szintetikus hatóanyagok- proteinek, polipeptidek

(rekombináns és nemrekombináns is)

- protein és polipeptidszármazékok, konjugátumok

- szintetikus polipeptidek, polinukleotidok, poliszacharidok

5

ICH Q3D hatálya nem terjed ki

▪ növényi készítmények▪ radioaktív gyógyszerkészítmények▪ vakcinák, sejtmetabolitok▪ DNS készítmények▪ allergén kivonatok▪ sejt, teljes vér, sejtes vérkomp., vér és plazma és ezek

származékai▪ nem szisztémás keringetésre szánt dializáló oldatok▪ fejlett terápiás készítmények▪ terápiás céllal adott elemek▪ klinikai fejlesztés fázisában

6

Mi az új az ICH Q3D-ben?

ICH Q3D

minden elemszennyező forrás(szándékos és potenciális is)

fókusz: készítmény szennyezőitöbb elem: PDE 24 elemreosztályozás: toxikusság és

előfordulás valószínűségekockázatelemzés (ICH Q8-11)kontroll és felelősség a

készítmény gyártó kezében

EMA iránymutatás EMEA/CHMP/SWP/4446/2000

főként katalizátorok, reagensek(szándékosan hozzáadott elemek)

fókusz: hatóanyag(segédanyagok)PDE 14 elemreosztályozás toxikusság alapjánkockázatelemzést nem említi, de

nem is zárja kikontroll és felelősség elsősorban

a hatóanyaggyártó kezében

7

A Q3D bevezetésének következményei

Változások a Gyógyszerkönyvben

8

Nehézfém vizsgálat

Valamennyi egyedi cikkelyből törlésre kerül,a törlés folyamatos a Ph.Eur 9.0-től kezdődően(implementálás: 2017. január 1.)kivéve: - csak állatgyógyászati alkalmazásra szánt hatóanyagok

- természetes, főleg bányászott (segéd)anyagok cikkelyei

De! ez nem mentesíti a gyártókat a releváns esetekben az elemi szennyezők ellenőrzésének szükségessége alól!

A 2.4.8 „Heavy metals” általános fejezet marad

9

Specifikus elemszennyezők vizsgálata

A gyártási eljárásból eredő 1, 2a, 2b, 3 osztályú elemekre vonatkozó vizsgálatokat törlik az egyedi cikkelyekből

→ a 2034 általános cikkely „Production section”-banutalás, hogy ez ennek ellenére továbbra is a hatóanyaggyártó felelőssége marad.

Kivétel:- természetes eredetű anyagok esetén- A Q3D definíciója szerinti egyéb elemek (pl. Al, Fe)

10

Új általános fejezetek, módosított módszerek a Ph.Eur.-ban

Ph.Eur 9.3: 2018. január 1-től hatályosÚj általános fejezet:Chapter 5.20 „Metal Catalysts or Metal Residues”

→ az ICH Q3D szó szerinti átvételeMódosult a Chapter 2.4.20 is„Determination of Elemental Impurities” – útmutatás a

módszerfejlesztésre, minta előkészítésre, validálásra

11

Általános cikkelyek

Gyógyszerkészítmények (2619)

▪ kereszthivatkozás az 5.20 általános fejezetre → ezáltal jogi kötő erő

▪ Az 5.20 hatályába nem tartozó termékek (pl. vet, magisztrális) esetén → az elemi szennyezők ellenőrzése továbbra is a készítménygyártó felelőssége (Risk Management)

12

Általános cikkelyek

Gyógyszeranyagok (2034)

▪ Magyarázat a nehézfém vizsgálat törlésére az egyedi cikkelyekből

▪ Az elemszennyezőket kockázatelemzéssel kell értékelni

▪ A szándékosan hozzáadott elemszennyezőkre követelmény szükséges

▪ A gyártásból eredő specifikus elemszennyezők → a hatóanyaggyártó felelőssége

13

Az elemszennyezők lehetséges forrásaiÁltalában a legvalószínűbb források- lehet szándékosan hozzáadott (pl. katalizátor)- nem szándékosan hozzáadott, de potenciálisan jelen lévő

Kevésbé valószínű források: általában csekély hozzájárulásKockázatelemzés eredménye más készítményre/gyártóhelyre is felhasználható lehet

A teljes kockázat értékeléséhez e források mindegyikét figyelembe kell venni.

14

Elemszennyezők osztályozása

15

Kockázatelemzésbe bevonandó elemek- Bármely osztályból a

szándékosan alkalmazott elemek(pl. katalizátorok, szervetlen reagensek)

- A 1 és 2A osztály elemeiminden alkalmazási mód esetén

- toxikusságuk- és előfordulásuk nagyobb

valószínűsége miatt

- Class 3 elemei (orális toxicitás alacsony)- inhalációs alkalmazásnál és- parenterálisnál: Li, Sb, Cu

PDE < 500 g/nap

Rutin vizsgálat:1 és 2A osztály esetén is csak, ha a kockázatelemzés alapján erre szükség van (potenciálisan jelen lévő elemszennyező)

16

PDE értékek az ICH Q3D-ben

▪ több elemre (24) PDE érték

▪ alacsonyabb PDE csak a V és Ni esetében

▪ több esetben az új PDE magasabb

▪ Pd, Pt: PDE nem változott, de nem Class 1

▪ Mn, Fe, Zn kikerült a szabályozásból

▪ egyéb elemek – Q3D nem vonatkozik rájuk

▪ PDE értéket nem állapítottak meg – kis toxicitás vagy eltérő helyi szabályozások miatt: Al, B, Ca, K, Mg, Na, W

17

Kockázatelemzés

ICH Q9 - Qualty Risk Management

18

A kockázatelemzés lépései1. Az ismert és potenciális elemszennyezők azonosítása A kockázatelemzésbe bevonandó elemek közül melyek

lehetnek potenciálisan jelen az adott forrásban/készítményben

- potenciális elemszennyező nem azonosítható konklúzió és az alátámasztó információk dokumentálása

- egy vagy több potenciális elemszennyező azonosítható

2. A készítményben az adott elemszennyező szint értékelése- mért / előre jelzett szint és PDE összehasonlítása

3. Összegzés és dokumentálás- a rendszerbe épített kontrollok elegendőek- további kontrollra / intézkedésre van szükség

19

Források azonosítása - kockázat értékelése

Elemzéshez felhasználható adatok (példák):- előzetes ismeretek- publikált irodalmi adatok- hasonló eljárások során kapott adatok- beszállítók által adott adatok / információk- készítmény komponensek analitikai vizsgálata- a készítmény analitikai vizsgálata

Figyelembe vehető faktorok (példák):- további feldolgozás során az elem eltávolításának hatékonysága- elem természetes előfordulási gyakorisága- lehetséges koncentráció-tartományok előzetes ismerete- készítmény összetétele

20

Kockázat értékelésea mért/előre jelzett szint és a PDE összehasonlítása

PDE

Kontroll küszöb

(Control Threshold, C.Th)

PDE 30%-a

21

Kontroll küszöb (Control Threshold)PDE 30%-aha az elemszennyező szintje konzisztensen alatta marad

elfogadható biztonsággal szintje a PDE-t nem lépi túl

Konzisztencia bizonyítása – a szórás figyelembevételével:- analitikai módszer szórása- az elemszennyező szintjének szórása az adott forrásban- elemszennyező szint szórása a készítményben

ezért:- 3 reprezentatív kereskedelmi tétel analitikai adatai vagy- 6 reprezentatív kísérleti tétel analitikai adatai

- néhány segédanyag (pl. bányászott) esetében több adatra is szükség lehet.

22

Kockázat értékelés

Adott elemszennyező szintje a készítményben várhatóan konzisztensen a kontroll küszöb (PDE 30%-a) alatt:

további kontrollra/intézkedésre nincs szükség.

Bizonyítás – egyéb igazolás/indoklás hiányában:- 3 reprezentatív kereskedelmi tétel, vagy- 6 reprezentatív kísérleti tétel analitikai adataival

C.ThElemszennyező a kontroll küszöb alatt

23

Kockázat értékelés

További kontroll/intézkedésSzükséges, például:

- gyártási lépések módosítása elemszennyező C.Th alá csökken- gyártásközi ellenőrzések (IPC-k) beiktatása- specifikációs limitek meghatározása pl.

- segédanyagok, egyéb anyagok, pl. köztitermékek, - hatóanyag, vagy a készítmény esetén,

- megfelelő csomagolás kiválasztása

Elemszennyező a kontroll küszöb felett

PDE

C.Th

24

Kockázat értékelés

Ha a további intézkedések - technikailag nem kivitelezhetők- nem vezettek eredményre

bizonyos esetekben a megállapított PDE-nélmagasabb érték is alkalmazható

PDE

C.Th

25

Elemszennyező a PDE felett

Ha a PDE magasabb, mint a megállapított…

például:- rövid idejű adagolás- szakaszos adagolás- bizonyos indikációk (életet veszélyeztető, fedezetlen gyógyszerigény, ritka betegségek)

Alapos magyarázat, indoklás(amely kitér a gyógyszerkészítmény biztonságára, hatásosságára és minőségére is) valamint hatósági értékelés és elfogadás (módosítás benyújtása) szükséges

26

PDE eltérő alkalmazási mód esetén

Az iránymutatásban leírt elveket kell alkalmazni

Az így kapott PDE lehet magasabb, de alacsonyabb is

A számítás módja lehet például:- kiindulás az orális PDE-ből (de tudományos alapokon a p/i PDE

megfelelőbb lehet)- lokális hatás várható?

- ha igen: szükséges a PDE-t módosítani?ehhez össze kell hasonlítani a lokális hatást kiváltó dózist/expozíciót, azzal a hatással, amit az alap PDE számításánál figyelembe vettek

- ha nem: nem kell a PDE-t módosítaniHa lehetséges, akkor a kívánt alkalmazás esetén a biohasznosulás értékelése

és ennek összehasonlítása az alapul vett PDE esetében figyelembe vett biohasznosulással- ha különbség van korrekciós faktort lehet alkalmazni (kettő aránya)

27

Ahol nincs megadott PDE…

• Acceptable Level (AL) meghatározása szükséges

• Ilyenkor nem elég csak a kockázatelemzés

• A kockázat értékelést és a megállapított AI-t a hatóságnak is el kell fogadni (előzetesen)

• Amennyiben egyébként nincs szükség módosítás benyújtására, úgy IB (B.II.z) módosítás benyújtása szükséges

• Kivétel: konzervatív megközelítés alkalmazása esetén

28

Konzervatív megközelítés

Az alkalmazási módhoz legmegfelelőbb PDE kiválasztása („worst case”)

29

PDE Route of administration

Oral topical, transdermal, rectal, vaginal

Parenteral implantation, ophthalmic, nasal

Inhalation endotracheopulmonary

Implementálási stratégia

Lehetséges megközelítések

30

Implementálási stratégia

31

Lehetséges megközelítésekKészítmény komponensei felől: „Component Approach”

- elemi szennyező szint értékelése az egyes komponensekben- a komponensek hozzájárulásának összegzése- egyéb anyagok / készülék / csomagolás figyelembevétele- koncentráció számítás: Option 1, 2a vagy 2b szerint

Készítmény felől: „Drug Product Approach”- elemi szennyező szint meghatározása a készítményben- csomagolás, mint elemi szennyező forrás figyelembevétele- koncentráció számítás: Option 3 szerint

32

„Component Approach”A komponensek elemszennyező hozzájárulásának összegzése, kockázatelemzés → szükség esetén megfelelő kontroll stratégiaA hatóanyag „eredete” szempontjából 2 lehetőség van:

- Hatóanyag saját gyártása: a készítménygyártó az összes lehetséges forrást értékeli

- Kiszervezett hatóanyaggyártás: ASMF/CEP Holdertőlinformációk megszerzése

+Egyéb komponensek: A hatóanyaggyártókhoz hasonlóan a szükséges információk megadása - főként a természetes (bányászott) segédanyagok esetében

- Ha Ph.Eur anyag és a cikkely specifikus elemi szennyező követelményt tartalmaz: a cikkelynek meg kell felelni, de a kockázatelemzés szigorúbbat is megállapíthat

33

„Drug Product Approach”

▪ kockázatelemzés a készítmény-tételek elemi szennyező tartalma alapján

▪ szükség esetén kontroll stratégia: specifikációs limit a készítményben

▪ analitikai adatok kockázatelemzés nélkül nem elegendők

▪ rutin kontroll elhagyása: részletesebb indoklás szükséges

34

Q3D: implementálási stratégia

Utolsó lépésben bevitt elemszennyező→ elvárás a specifikációs követelmény- kivéve ha meggyőző bizonyíték van rá, hogy a PDE 30%-a alá

csökken - ha benyújtáskor nem áll rendelkezésre elegendő információ

arról, hogy mennyivel van az elemszennyező szintje a Kontrol küszöb alatt (PDE 30%-a) specifikációs limit + skip teszt

ASMF értékelése a CEP-hez hasonlóan- a kockázatelemzés elvárás a szándékosan hozzáadott elem-

szennyezőkről- javasolt a kockázatelemzés a többi potenciális elem-

szennyezőről

35

A kockázat elemzés dokumentálása

36

Dokumentálás a gyártóhelyen

ICH Q10 – Minőségbiztosítási rendszer részekéntA teljes kockázatelemzés dokumentációja (eljárás leírása,

felhasznált adatok, hivatkozások, az összefoglalást alátámasztó információk). Ellenőrzés: inspekció során

GMP-vel kapcsolatos eljárások az elemi szennyezőkkel való szennyeződés kizárására

Változáskezelési folyamatokRendszeres felülvizsgálati folyamatokA kockázatelemzéshez használt nyers adatok, minőségbiztosítási megállapodások, beszállítók minősítése, stb.

37

Mi kerüljön a beadványba?

✓A választott kockázatelemző módszer leírása, és indoklása

✓Az elemzés eredményének összefoglalása, mely megfelelően és pontosan tükrözi a terméket és a gyártási folyamatot (napi dózis, segédanyagok specifikációja, gyógyszerforma stb)

✓ Az azonosított elemszennyezők megadása a mért vagy előre jelzett szintekkel.

✓ A reprezentatív kereskedelmi vagy kísérleti tételek analitikai adatai

38

Mi kerüljön a beadványba?

• A kockázatelemzés konklúziója

• Az ICH Q3D-nek nem megfelelő határértékek biztonságosságának toxikológiai indoklása

• NEM részletes adatok, hanem az alkalmazott megközelítést megfelelően bizonyító összefoglaló

• Helye: általában a 3.2.P.5.5 fejezetben

39

Forgalomban lévő készítmények esetén…. 2017. december

Kockázatelemzés szükséges MINDEN Q3D hatálya alá tartozó készítményre!

Amennyiben a kockázatelemzés alapján nincs szükség:▪ a kontroll stratégia változtatására (új specifikációs

követelmény, módszer, IPC, stb)▪ gyártási eljárás módosítására ▪ segédanyagok, reagensek cseréjére/módosítására

Módosítás benyújtása nem szükséges!

40

Módosítás benyújtása nem szükséges, ha…

A hatóanyag hivatalos a Ph.Eur.-ban és a specifikációjából a „Nehézfém vizsgálat”

törlésre kerül (már nincs az egyedi cikkelyekben hivatkozás a 2.4.8-ra sem)

Helyette:

„ Gyógyszeranyagok” (2034) – kockázatelemzés

A módosított cikkelynek való megfelelés ELVÁRÁS

→ nincs szükség módosításra!

41

Ellenkező esetben…

Módosítás benyújtása szükséges!• Nincs külön kategória a Q3D

megfelelősségre• A módosítás típusa: aszerint hogy mi a

változás (specifikáció, analitikai módszer, gyártástechnológia változás stb.)

• A kockázatelemzést mellékelni kell / a módosítás indokolni

42

Módosítás benyújtása még szükséges, ha…

a hatóanyag NEM hivatalos a Ph.Eur.-ban és a specifikációjából a „Nehézfém vizsgálat”

törlésre kerül .

• IA típusú módosítás

• De! – indoklás nem szükséges

43

Hasznos linkekICH Q3D Guideline:

http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3D/Q3D_Step_4.pdf

ICH Q3D audio presentation and ICH Q3D Implementation training package:

http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html

EMA implementation strategy:

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2017/03/WC500222768.pdf

EU workshop on ICH Q3D from a quality perspective April 2016:

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/news_and_events/events/2016/03/event_detail_001265.jsp&mid=WC0b01ac058004d5c3#

Latest press release on update on the ph. Eur. Policy on elemental impurities January 2017

https://www.edqm.eu/sites/default/files/press_release_pheur_policy_on_elemental_impurities_update_january_2017.pdf

EDQM Implementation of ICH Q3D in the certification procedure:

https://www.edqm.eu/sites/default/files/implementation_of_ich_q3d_in_the_certification_procedure_august_2016.pdf

EDQM Webinar on Elemental Impurities 16 May 2017

https://www.edqm.eu/en/certification-suitability-training-resources

44

Köszönöm a figyelmet!

Kérdések?

45