BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Reseptor hormon adalah protein dalam sel yang memungkinkan hormon untuk

mengikat ke sel. Reseptor hormon mempengaruhi apakah pertumbuhan sel dipengaruhi

oleh hormon. Reseptor Hormon merupakan molekul pengenal spesifik dari sel tempat

hormon berikatan sebelum memulai efek biologiknya Umumnya pengikatan Hormon

Reseptor ini bersifat reversibel dan nonkovalen Reseptor hormon bisa terdapat pada

permukaan sel (membran plasma) atau pun intraselluler.

Interaksi hormon dengan reseptor permukaan sel akan memberikan sinyal

pembentukan senyawa yang disebut sebagai second messenger (hormon sendiri dianggap

sebagai first messenger) Jika hormon sudah berinteraksi dengan reseptor spesifiknya

pada sel-sel target, maka peristiwa-peristiwa komunikasi intraseluler dimulai.Hal ini

dapat melibatkan reaksi modifikasi seperti fosforilasi dan dapat mempunyai pengaruh

pada ekspresi gen dan kadar ion.

Setiap orang membutuhkan butuh glukosa dan lemak untuk energi. Tetapi untuk

bisa menjadi energi dibutuhkan insulin yang bertugas untuk menembus sel agar glukosa

bisa masuk kedalam sel. Insulin adalah hormon yang dihasilkan oleh pankreas dan

berpartisipasi dalam metabolisme karbohidrat, lipid, dan protein.  Insulin merupakan

hormon yang terdiri dari rangkaian asam amino, dihasilkan oleh sel beta kelenjar

pankreas. Insulin mempunyai fungsi penting pada metabolisme karbohidrat. Peran

insulin yang sangat penting harus diketahui dan dipahami secara mendalam.

Kinerja insulin juga ditunjang oleh adanya reseptor insulin yang berfungsi

menangkap insulin. Pada permukaan setiap sel tubuh terdapat reseptor insulin. Reseptor

ini diaktifkan oleh insulin.Reseptor insulin banyak dijumpai di berbagai jenis sel dalam

tubuh, termasuk sel-sel yang ambilan glukosanya tidak ditingkatkan oleh insulin. Oleh

karena itu, penting untuk mengetahui kinerja insulin dan mekanisme kerja reseptor

insulin, sehingga dapat dilakukan pencegahan terhadap dampak berkurangnya kinerja

insulin dan reseptornya seperti hiperglikemia dan diabetes melitus. Makalah ini

menjelaskan bagaimana mekanisme kerja reseptor insulin beserta dampaknya terhadap

kinerja insulin serta beberapa solusi yang dapat dilakukan.

1

1.2 Rumusan Masalah

1. Apa yang dimaksud reseptor insulin?

2. Bagaimana mekanisme kerja reseptor insulin?

3. Apakah dampak dari kerusakan reseptor insulin?

1.3 Tujuan

1. Mengetahui struktur dan fungsi reseptor insulin

2. Mengetahui mekanisme kerja reseptor insulin

3. Mengetahui dampak kerusakan reseptor insulin

2

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Hormon Insulin

Insulin merupakan hormon yang terdiri dari rangkaian asam amino, dihasilkan

oleh sel beta kelenjar pankreas. Dalam keadaan normal, bila ada rangsangan pada sel

beta, insulin disintesis dan kemudian disekresikan kedalam darah sesuai kebutuhan tubuh

untuk keperluan regulasi glukosa darah. Secara fisiologis, regulasi glukosa darah yang

baik diatur bersama dengan hormone glukagon yang disekresikan oleh sel alfa kelenjar

pankreas. 8

2.1.1 Struktur Insulin

Insulin merupakan protein kecil memiliki berat molekul 5.808. Insulin

terdiri atas 2 rantai asam amino yang dihubungkan satu sama lain oleh ikatan

sulfida. Bila kedua rantai asam amino dipisahkan, aktivitas fungsional molekul

insulin akan hilang. 4

Gambar 1. Struktur penyusun insulin

Gen insulin manusia terdapat pada lengan pendek dari kromoson 11. Insulin

disekresikan sebagai preproinsulin . Preproinsulin suatu peptida rantai panjang.

Rangkain pemandu/sequence yang bersifat Hydropfobik berfungsi untuk signal

mengarahkan molekul ini ke endoplasma retikulum dan kemudian dikeluarkan.

Disini terjadi proses pembelahan molekul preproinsulin oleh enzim-enzim

mikrosomal menghasilkan molekul proinsulin. 5

3

Proinsulin diangkut ke badan golgi dimana berlangsung proses pengemasan

menjadi granula-granula sekretorik berlapis klatrin.Granula-granula ini matang,

mengandung insulin yang terdiri dari 51 asam amino ;terkandung dalam rantai A

21 asam amino dan rantai B 30 asam amino serta C-Peptida. Insulin disekresikan

dari pankreas 40-50 unit/hari (15-20% dari penyimpanan). 5

Gambar 2. struktur rantai insulin

2.1.2 Fungsi Insulin

Insulin mempunyai fungsi penting pada berbagai proses metabolisme dalam

tubuh terutama metabolisme karbohidrat. Hormon ini sangat krusial perannya

dalam proses utilisasi glukosa oleh hampir seluruh jaringan tubuh, terutama pada

otot, lemak, dan hepar. 8

Mekanisme diatas diperlukan bagi berlangsungnya proses metabolisme secara

normal, karena fungsi insulin memang sangat dibutuhkan dalam proses utilisasi

glukosa yang ada dalam darah. Kadar glukosa darah yang meningkat, merupakan

komponen utama yang memberi rangsangan terhadap sel beta dalam

memproduksi insulin. Disamping glukosa, beberapa jenis asam amino dan obat-

obatan, dapat pula memiliki efek yang sama dalam rangsangan terhadap sel beta.8

Dalam waktu beberapa detik, insulin meningkatkan transpor glukosa, asam

amino dan K+ ke dalam sel yang sensitif insulin. Efek jangka sedang terjadi dalam

beberapamenit dimana terjadi stimulasisintesa protein,inhibisi degradasi protein,

aktivasi enzim glikolitik dan glikogen sintase, dan inhibisi fosforilase dan enzim

glukoneogenik. Efek jangka lama (dalam beberapa jam) adalah meningkatkan

4

mRNA untuk enzim lipogenik dan enzim lain. Glukosa memasuki sel melalui

facilitated di usion, atau pada usus dan ginjal melalui transpor aktif Na sekunder.

Pada jaringan otot, lemak dan beberapa lainnya insulin memfasilitasi masuknya

glukosa ke dalam sel dengan meningkatkan jumlah glucose transporter pada

membran sel yang bertanggung jawab untuk facilitated diffusion glukosa. Peranan

insulin sebagai hormon yang memodulasi ambilan glukosa secara umum telah

banyak diketahui. Dalam kaitan dengan fungsi kardiovaskular, ternyata insulin

juga memiliki peran penting dalam kondisi kardiovaskular yang sehat dan juga

sakit. 7

Insulin membantu anabolisme. Pada fungsi ini insulin membantu sintesis

dan penyimpanan glikogen dan padasaat bersamaan mencegah pemecahannya,

insulin meningkatkan sintesisprotein, trigliserida dan VLDL di hati, insulin juga

menghambatglukoneogenesis, dan membantu glikolisis.

Insulin membantu katabolisme. Insulin bekerja untuk menekan peristiwa

katabolik pada fase post absorptive dengan menghambat glikogenolisis,

ketogenesis, dan glukoneogenesis di hati.

Insulin membantu sintesis protein di otot dengan meningkatkan transpor

asamamino dan merangsang sintesis protein ribosomal. Disamping itu, insulin

juga membantu sintesis glikogen untuk menggantikan cadangan glikogen yang

telah dihabiskan oleh aktivitas otot, meningkatkan transpor glukosa ke dalam sel

otot, menurunkan katabolisme protein, menurunkan pelepasan asam

aminoglukoneogenik, meningkatkan ambilan keton, dan meningkatkan

ambilan kalium.

Insulin bekerja membantu penyimpanan trigliserida dalam adiposity melalui

sejumlah mekanisme yaitu: meningkatkan masuknya glukosa, meningkatkan

sintesis asam lemak, meningkatkan sintesis gliserol fosfat, mengaktifkan

lipoprotein lipase, menghambat lipase, dan meningkatkan ambilan kalium.

2.1.3 Biosintesis Insulin

Insulin dibentuk di retikulum endoplasma sel B. Insulin kemudian

dipindahkan ke aparatus golgi, tempat mengalami pengemasan dalam granula

berlapis membran. Granula ini bergerak ke membran plasma melalui suatu proses

yang melibatkan mikrotubulus, dan isi granula dikeluarkan melalui eksositosis.

5

Insulin kemudian melintasi lamina basalis sel B serta kapiler dan endotel kapiler

yang berpori untuk mencapai aliran darah. 2

Sintesis insulin dimulai dalam bentuk preproinsulin (precursor hormon

insulin) pada retikulum endoplasma sel beta. Dengan bantuan enzim peptidase,

preproinsulin mengalami pemecahan sehingga terbentuk proinsulin, yang

kemudian dihimpun dalam gelembung-gelembung (secretory vesicles) dalam sel

tersebut. Dengan bantuan enzim peptidase, proinsulin diurai menjadi insulin dan

peptida-C (C-peptide) yang keduanya sudah siap untuk disekresikan secara

bersamaan melalui membran sel. 8

Sewaktu disekresikan ke dalam darah, insulin hampir seluruhnya beredar

dalam bentuk tidak terikat. Kecuali sebagian insulin yang berikatan dengan

reseptor pada sel sasaran, sisa insulin akan didegradasi oleh enzim insulinase

terutama di hati, sebagian kecil dipecah di ginjal dan di otot, dan sedikit di

jaringan lain. 4

Sekresi insulin diatur oleh :

1. AMP siklik intrasel

Rangsangan yang meningkatkan AMP siklik dalam sel B meningkatkan

sekresiinsulin dengan meningkatkan kalsium intrasel. Pada pelepasan

epineprin,terjadi penurunan insulin disebabkan oleh karena epineprin

menghambat AMPsiklik intrasel.

2. Otonom Cabang nervus vagus dextra

mempersarafi pulau Langerhans dan nervus vagus menyebabkan peningkatan

sekresi insulin. Rangsangan saraf simpatis ke pankreas menghambat

sekresi insulin melalui pelepasan norepineprin.

3. Mekanisme umpan balik kadar glukosa darah

Kenaikan kadar glukosa darah meningkatkan sekresi insulin dan

selanjutnya insulin menyebabkan transpor glukosa ke dalam sel

sehingga mengurangi konsentrasi glukosa darah kembali ke nilai

normal.

2.1.4 Metabolisme Insulin dalam Tubuh

Diketahui ada beberapa tahapan dalam proses sekresi insulin, setelah

adanya rangsangan oleh molekul glukosa. Tahap pertama adalah proses glukosa

melewati membrane sel. Untuk dapat melewati membran sel beta dibutuhkan

6

Glucose signaling

Glucose GLUT-2

Glucose

Glucose-6-phosphate

ATP

Depolarizationof membrane

K+ channel shut

Ca2+ Channel Opens

Insulin + C peptide

Cleavage enzymes

Proinsulin

preproinsulin Preproinsulin

Insulin SynthesisB. cell

K+ ↑↑

Gambar.3 Mekanisme sekresi insulin pada sel beta akibat stimulasiGlukosa ( Kramer,95 ) 6

Dinamika sekresi insulin

Insulin Release

bantuan senyawa lain. Glucose transporter (GLUT) adalah senyawa asam amino

yang terdapat di dalam berbagai sel yang berperan dalam proses metabolisme

glukosa. Fungsinya sebagai “kendaraan” pengangkut glukosa masuk dari luar

kedalam sel jaringan tubuh. Glucose transporter 2 (GLUT 2) yang terdapat dalam

sel beta misalnya, diperlukan dalam proses masuknya glukosa dari dalam darah,

melewati membran, ke dalam sel. 8

Proses ini penting bagi tahapan selanjutnya yakni molekul glukosa akan

mengalami proses glikolisis dan fosforilasi didalam sel dan kemudian

membebaskan molekul ATP. Molekul ATP yang terbentuk, dibutuhkan untuk

tahap selanjutnya yakni proses mengaktifkan penutupan K channel pada

membran sel. Penutupan ini berakibat terhambatnya pengeluaran ion K dari

dalam sel yang menyebabkan terjadinya tahap depolarisasi membran sel, yang

diikuti kemudian oleh tahap pembukaan Ca channel. Keadaan inilah yang

memungkinkan masuknya ion Ca sehingga menyebabkan peningkatan kadar ion

Ca intrasel. Suasana ini dibutuhkan bagi proses sekresi insulin melalui

mekanisme yang cukup rumit dan belum seutuhnya dapat dijelaskan. 8

Dalam keadaan fisiologis, insulin disekresikan sesuai dengan kebutuhan

tubuh normal oleh sel beta dalam dua fase, sehingga sekresinya berbentuk

7

biphasic. Seperti dikemukakan, sekresi insulin normal yang biphasic ini akan

terjadi setelah adanya rangsangan seperti glukosa yang berasal dari makanan atau

minuman. Insulin yang dihasilkan ini, berfungsi mengatur regulasi glukosa darah

agar selalu dalam batas-batas fisiologis, baik saat puasa maupun setelah mendapat

beban. Dengan demikian, kedua fase sekresi insulin yang berlangsung secara

sinkron tersebut, menjaga kadar glukosa darah selalu dalam batas-batas normal,

sebagai cerminan metabolisme glukosa yang fisiologis. 8

Sekresi fase 1 (acute insulin secretion responce = AIR) adalah sekresi

insulin yang terjadi segera setelah ada rangsangan terhadap sel beta, muncul cepat

dan berakhir juga cepat. Sekresi fase 1 (AIR) biasanya mempunyai puncak yang

relatif tinggi, karena hal itu memang diperlukan untuk mengantisipasi kadar

glukosa darah yang biasanya meningkat tajam, segera setelah makan. Kinerja

AIR yang cepat dan adekuat ini sangat penting bagi regulasi glukosa yang normal

karena pasa gilirannya berkontribusi besar dalam pengendalian kadar glukosa

darah postprandial. Dengan demikian, kehadiran AIR yang normal diperlukan

untuk mempertahankan berlangsungnya proses metabolisme glukosa secara

fisiologis. AIR yang berlangsung normal, bermanfaat dalam mencegah terjadinya

hiperglikemia akut setelah makan atau lonjakan glukosa darah postprandial

(postprandial spike) dengan segala akibat yang ditimbulkannya termasuk

hiperinsulinemia kompensatif. 8

Selanjutnya, setelah sekresi fase 1 berakhir, muncul sekresi fase 2

(sustained phase, latent phase), dimana sekresi insulin kembali meningkat secara

perlahan dan bertahan dalam waktu relatif lebih lama. Setelah berakhirnya fase 1,

tugas pengaturan glukosa darah selanjutnya diambil alih oleh sekresi fase 2.

Sekresi insulin fase 2 yang berlangsung relatif lebih lama, seberapa tinggi

puncaknya (secara kuantitatif) akan ditentukan oleh seberapa besar kadar glukosa

darah di akhir fase 1, disamping faktor resistensi insulin. Jadi, terjadi semacam

mekanisme penyesuaian dari sekresi fase 2 terhadap kinerja fase 1 sebelumnya.

Apabila sekresi fase 1 tidak adekuat, terjadi mekanisme kompensasi dalam

bentuk peningkatan sekresi insulin pada fase 2. Peningkatan produksi insulin

tersebut pada hakikatnya dimaksudkan memenuhi kebutuhan tubuh agar kadar

glukosa darah (postprandial) tetap dalam batas batas normal. Dalam prospektif

perjalanan penyakit, fase 2 sekresi insulin akan banyak dipengaruhi oleh fase 1.

Pada gambar dibawah ini ( Gb. 2 ) diperlihatkan dinamika sekresi insulin pada

8

keadaan normal, Toleransi Glukosa Terganggu ( Impaired Glucose Tolerance =

IGT ), dan Diabetes Mellitus Tipe 2. 8

Biasanya, dengan kinerja fase 1 yang normal, disertai pula oleh aksi insulin

yang juga normal di jaringan ( tanpa resistensi insulin ), sekresi fase 2 juga akan

berlangsung normal. Dengan demikian tidak dibutuhkan tambahan ( ekstra )

sintesis maupun sekresi insulin pada fase 2 diatas normal untuk dapat

mempertahankan keadaan normoglikemia. Ini adalah keadaan fisiologis yang

memang ideal karena tanpa peninggian kadar glukosa darah yang dapat

memberikan dampak glucotoxicity, juga tanpa hiperinsulinemia dengan berbagai

dampak negatifnya. 8

Sekresi insulin dapat berlangsung secara :

- Sekresi insulin basal: terjadi tanpa adanya rangsangan eksogen. Ini

merupakan jumlah insulin yang disekresikan dalam keadaan puasa.

- Sekresi insulin yang dirangsang : sekresi insulin karrena adanya respon

terhadap rangsang eksogen. 5

2.1.5 Mekanisme Kerja Insulin

Dimulai dengan berikatnya insulun dengan reseptor glikoprotein yang

spesifik pada permukaan sel sasaran. Reseptor ini terdiri dari 2 sub-unit yaitu:

- Sub-unit a yang besar dengan BM 130.000 yang meluas ekstraseluler terlibat

pada pengikatan molekul insulin.

- Sub-unit ß yang lebih kecil dengan BM 90.000yang dominan di dalam

sitoplasma mengandung suatu kinase yang akan teraktivasi pada pengikatan

insulin dengan akibat fosforilasi terhadap subunit ß itu sendiri

(autofosforilasi). 5

Reseptor insulin yang sudah terfosforilasi melakukan reaksi fosforilasi

terhadap substrat reseptor insulin ( IRS -1). IRS-1 yang terfosforilasi akan terikat

dengan domain SH2 pada sejumlah proteinyang terlibat langsung dalam

pengantara berbagai efek insulin yang berbeda. Pada dua jaringan sasaran insulin

yang utama yaitu otot lurik dan jaringan adiposa, serangkaian proses fosforilasi

yang berawal dari daerah kinase teraktivasi tersebut akan merangsang protein-

protein intraseluler, termasuk Glukosa Transpoter 4 untuk berpindah ke

permukaan sel. Jika proses ini berlangsung pada saat pemberian makan, maka

9

akan mempermudah transport zat-zat gizi ke dalam jaringan-jaringan sasaran

insulin tersebut. 5

Gambar 4. Mekanisme kerja Insulin pada tubuh. 1

2.2 Reseptor Insulin

Reseptor Insulin merupakan suatu kombinasi empat sub-unit yang dihubungkan

bersama-sama oleh ikatan sulfida. Dua sub-unit alfa yang seluruhnya terletak di luar

membran sel dan dua sub-unit beta yang menembus membran, dan menonjol ke dalam

sitoplasma sel. 4 Reseptor nsulin banyak dijumpai di berbagai jenis sel dalam tubuh,

termasuk sel-sel yang ambilan glukosanya tidak ditingkatkan oleh insulin. 2

2.2.1 Struktur Reseptor Insulin

10

Reseptor memiliki berat molekul sekitar 340.000 adalah suatu tetramer

yang terdiri dari sub-unit glikoprotein 2α dan 2β. Gen untuk reseptor insulin

memiliki 22 ekson dan terletak di kromosom 19. Sub-unit α mengikat insulin dan

terletak ekstrasel, sementara sub-unit β melintasi membran. Ujung sub-unit β

memiliki aktivitas tirosin kinase. Sub-unit α dan β mengalami glikosilasi, dengan

residu gula meluas ke dalam cairan Interstinum. 2

Telah ditemukan empat protein substrat reseptor insulin (IRS) di sel, yaitu

IRS-1, IRS-2, IRS-3, dan IRS-4. Masing-masing merupakan sebagian kecil faktor

dalam yang kaitannya dengan kerja insulin. Reseptor Insulin sangat mirip dengan

reseptor IGF-1 tetapi berbeda dengan reseptor IGF-2. Reseptor lain untuk faktor

pertumbuhan dan reseptor untuk berbagai onkogen juga merupakan tirosin

kinase. Namun, komposisi asam amino reseptor-reseptor ini cukup berbeda. 2

Gambar 5. Struktur dari reseptor insulin.

2.2.2 Mekanisme Kerja

Kerja insulin dimulai ketika hormon tersebut terikat dengan sebuah reseptor

glikoprotein yang spesifik pada permukaan sel sasaran. Kerja hormon insulin

yang beragam dapat terjadi dalam waktu beberapa detik atau beberapa menit

(kerja pengangkutan, fosforilasi protein, aktivasi dan inhibisienzim, sintesis

RNA) atau sesudah beberapa jam (kerja sintesis protein sertaDNA dan

pertumbuhan sel). 1

Kedua sub-unit mengalami proses glikosilasi yang ekstensi, dan

pengeluaran asam sialat serta galaktosa menurunkan pengikatan insulin dan kerja

insulin. Masing masing subunit glikoprtoin ini mempunyai struktur dan fungsi

yang unik. Subunit α dan β (135 kDa) seluruhnya berada di luar sel(ekstraseluler)

dan mengikat insulin yang mungkin lewat daerah (domain) yang kaya akan

11

sistein. Subunit β (95 kDa) merupakan protein trans-membran yang

melaksanakan fungsi sekunder yang utama pada sebuah reseptor, yakni

transduksi sinyal. Bagian sitoplasma subunit β mempunyai akivitas trirosin

kinase dan tempat autoforsforilasi. Keduanya ini diperkirakan terlibat dalam

transduksi sinyal dan kerja insulin. 1

2.3 Kelainan Reseptor Insulin

2.3.1 Down-Regulation Reseptor Insulin

Down-regulation adalah suatu fenomena dimana jumlah reseptor insulin

menjadi berkurang sebagai respon terhadap kadar insulin dalam situasi yang

meninggi kronik, karena meningkatnya proses degradasi intraseluler. Reseptor

mengikat insulin, kompleks reseptor hormon meninggalkan membran melalui

endositosis dan memasuki sel. Setelah mengikat reseptor, kompleks tersebut

membentuk kapsul dalam lubang terselubung, yang dibentuk melalui invaginasi

dan fusi permukaan sel. Suatu saat lubang tersebut escara progresif terbuka dan

membentuk endosomdi dalam sel. Endosom melepaskan reseptor dan insulin,

reseptor kemudian dikembalikan ulang ke membran sel sedangkan insulin

didegradasi. Proses internalisasi reseptor dapat memberikan sarana meregulasi

efek insulin dengan membatasi jumlah reseptor yang tersedia untuk mengikat

hormon. Ini secara efektif men-down regulasi reseptor insulin. Biasa terjadi pada

penderita obesitas, diabetes melitus, insulinisasi eksogen kronik yang berlebihan. 3

12

Gambar 6. Mekanisme regulasi Up and Down reseptor insulin permukaan sel, IRS-1, IRS-2, dan Akt1 dalam sel chromaffin adrenal. Dalam sel-sel ekspresi nonstimulated permukaan reseptor insulin membutuhkan (A) Hsp90-katalis homodimerization prekursor monomer reseptor insulin di retikulum endoplasma (101), (B) retikulum endoplasma Ca2 +-ATPase, dan (C) peptidil prolyl cis-trans isomerase aktivitas immunophilins sitoplasma (103); (D) tingkat IRS-2 dipertahankan oleh kalsineurin dengan mencegah proteasomal degradasi IRS-2 . (E) Aktivasi cPKC-up-mengatur, sementara acetoacetate mengatur down-regulation reseptor insulin mRNA dan tingkat protein. Reseptor nikotinat / aktivasi cPKC / up-regulation ERK IRS-1/IRS-2 mRNA dan tingkat protein.

2.3.2 Up-Regulation Reseptor Insulin

Upregulation adalah proses yang membuat sel-sel lebih responsif terhadap

rangsangan seperti hormon dengan meningkatkan jumlah reseptor pada

permukaan sel. Ini terjadi dalam menanggapi isyarat lingkungan yang dapat

bervariasi dari perubahan tingkat hormon yang berhubungan dengan kehamilan

paparan racun. Kebalikan dari upregulation adalah downregulation, di mana sel-

sel menjadi kurang sensitif terhadap rangsangan.  3

Tubuh dalam keadaan konstan perubahan dan sensitivitas meningkat sel dan

penurunan secara teratur untuk mengatasi faktor-faktor lingkungan dan mengatur

proses fisik. Upregulation dan downregulation menjaga sel-sel yang fleksibel

sehingga mereka dapat merespon perubahan kondisi. Namun, mereka juga dapat

bekerja melawan tubuh dalam beberapa kasus, terutama ketika tubuh terkena

racun yang tidak dikenalinya. 3

Salah satu contoh upregulation dapat dilihat ketika orang berolahraga lebih

banyak, meningkatkan sensitivitas sel untuk insulin . Sel yang telah menjadi

downregulated dan kurang responsif terhadap insulin dapat diregulasi melalui

olahraga teratur untuk membuat mereka lebih sensitif. Inilah sebabnya latihan

dianjurkan untuk pasien yang mengembangkan diabetes tipe dua. Dalam beberapa

kasus, mengubah diet dan kebiasaan olahraga bisa mengatasi masalah tersebut,

yang memungkinkan pasien untuk membuat pemulihan penuh. Di lain,

berolahraga untuk mendorong sel untuk upregulate dapat membantu kontrol

pasien diabetes. 3

13

BAB 3

KERANGKA KONSEP

14

INSULIN

Ditangkap oleh reseptor cAMP aktif

GLUT – 4 aktif dan kemudian menuju membran sel untuk membuka saluran glukosa

Membuka lebih banyak dengan banyak exercise

+ -

Up-regulati

Down-regu

Hiperglikemia, Diabetes melitus,

-

BAB 4

PEMBAHASAN

Insulin berfungsi untuk meningkatkan kinerja dari metabolisme glukosa. Pada saat

darah banyak mengandung glukosa, maka akan muncul respon tubuh yaitu pengeluaran

insulin. Insulin kemudian menempel pada reseptor insulin. Dengan menempelnya insulin

pada reseptor, maka akan mengaktivasi cAMP, kemudian terjadilah cAMP siklik. Insulin

berikatan dengan reseptor protein spesifik pada membran sel. Reseptor protein merupakan

senyawa glikoprotein. Jumlah atau afinitas reseptor protein dipengaruhi oleh insulin dan

hormon lain. Pemaparan ke peningkatan jumlah insulin menurunkan konsentrasi reseptor dan

pemaparan ke penurunan insulin meningkatkan afinitas reseptor.

Kemudian akan terbentuk suatu transporter glukosa yang disebut Glut-4 menepi dan

berdifusi dengan dengan plasma membrane yang memungkinkan glukosa untuk ditranspor ke

dalam sel. Tanpa insulin dan aktivasi reseptornya, Glut-4 tetap berada didalam sitoplasma

dan tidak berfungsi untuk mentranspor glukosa. Jika kadar insulin menurun atau reseptor

insulin tidak lagi teraktivasi, Glut-4 akan kembali ke sitoplasma.

GLUT-4 teraktivasi dan bergerak menuju ke tepi membran sel. Lalu terbukalah saluran-

saluran GLUT-4 yang membantu menarik glukosa untuk melewati membran. Karena sifat

dari glukosa sendiri yaitu sukar menembus membran sel. Kemudian glukosa yang berhasil

memasuki sitoplasma dirubah menjadi glikogen, kemudian dirubah untuk menjadi energi

yang dapat dipakai.

Pada jaringan perifer seperti jaringan otot dan lemak, insulin berikatan dengan sejenis

reseptor (insulin receptor substrate = IRS) yang terdapat pada membran sel tersebut. Ikatan

antara insulin dan reseptor akan menghasilkan semacam sinyal yang berguna bagi proses

regulasi atau metabolisme glukosa didalam sel otot dan lemak. Setelah berikatan, transduksi

sinyal berperan dalam meningkatkan kuantitas GLUT-4 (glucose transporter-4) dan

selanjutnya juga pada mendorong penempatannya pada membran sel. Proses sintesis dan

translokasi GLUT-4 inilah yang bekerja memasukkan glukosa dari ekstra ke intrasel untuk

selanjutnya mengalami metabolisme. Untuk mendapatkan proses metabolisme glukosa

normal, selain diperlukan mekanisme serta dinamika sekresi yang normal, dibutuhkan pula

aksi insulin yang berlangsung normal.

Proses bergeraknya GLUT-4 menuju membran sel dan membuka saluran-saluran

glukosa, dapat dipengaruhi pula oleh banyaknya olahraga (execise). Olahraga dapat

15

merangsang GLUT-4 menuju ke tepi membran, semakin banyak olahraga maka saluran yang

terbuka juga akan semakin banyak.

Hasil kerja insulin adalah sejumlah respons sel spesifik-jaringan yang dapat

dikelompokan menjadi 5 kategori, yaitu :

- Insulin melawan fosforilasi yang dirangsang oleh glukagon

- Insulin bekerja melalui jenjang fosforilasi yang merangsang fosforilasi

beberapa enzim

- Insulin menginduksi dan menekan sintesis enzim spesifik

- Insulin bekerja sebagai faktor pertumbuhan dan memliki efek perangsangan

umum terhadap sintesis protein

- Insulin merangsang transport glukosa dan asam amino ke dalam sel.

Kemampuan insulin melawan fosforilasi yang dirangsang oleh glukagon

seolah-olah karena insulin menurunkan cAMP dan merangsang fosfatase yang

dapat mengeluarkanfosfat yang ditambahkan oleh protein kinase A.

Gangguan, baik dari produksi maupun aksi insulin, menyebabkan gangguan pada

metabolisme glukosa, dengan berbagai dampak yang ditimbulkannya. Pada dasarnya ini

bermula dari hambatan dalam utilisasi glukosa yang kemudian diikuti oleh peningkatan kadar

glukosa darah. Secara klinis, gangguan tersebut dikenal sebagai gejala diabetes melitus. Pada

diabetes melitus tipe 2 (DMT2), yakni jenis diabetes yang paling sering ditemukan, gangguan

metabolisme glukosa disebabkan oleh dua faktor utama yakni tidak adekuatnya sekresi

insulin (defisiensi insulin) dan kurang sensitifnya jaringan tubuh terhadap insulin (resistensi

insulin), disertai oleh faktor lingkungan ( environment ). Sedangkan pada diabetes tipe 1

(DMT1), gangguan tersebut murni disebabkan defisiensi insulin secara absolut.

Keadaan hiperglikemia yang terjadi, baik secara kronis pada tahap diabetes, atau

hiperglikemia akut postprandial yang terjadi ber-ulangkali setiap hari sejak tahap TGT,

memberi dampak buruk terhadap jaringan yang secara jangka panjang menimbulkan

komplikasi kronis dari diabetes. Tingginya kadar glukosa darah (glucotoxicity) yang diikuti

pula oleh dislipidemia (lipotoxicity) bertanggung jawab terhadap kerusakan jaringan baik

secara langsung melalui stres oksidatif, dan proses glikosilasi yang meluas.

16

BAB 5

KESIMPULAN DAN SARAN

5.1 Kesimpulan

Insulin mempunyai fungsi penting pada metabolisme karbohidrat, sintesis

protein, anabolisme dan katabolisme.

Reseptor insulin berfungsi untuk menangkap insulin untuk dapat mengaktivasi

cAMP.

Gangguan, baik dari produksi maupun aksi insulin, menyebabkan gangguan pada

metabolisme glukosa, dengan berbagai dampak yang ditimbulkannya seperti

timbulnya penyakit hiperglikemia dan diabetes melitus.

5.2 Saran

Melakukan olahraga rutin untuk menunjang kinerja reseptor insulin dan mencegah

timbulnya beberapa penyakit seperti hiperglikemia dan diabetes melitus.

17