1

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Aterosklerosis

1.1.1 Definisi Aterosklerosis

Banyak bukti yang mengatakan bahwa aterosklerosis merupakan suatu

proses inflamasi kronis dan senyawa inflamasi seperti CRP dapat digunakan

sebagai pengukur resiko kardiovaskular secara global (Tarkun, 2004).

Abou-Raya (2004) mengatakan bahwa aterosklerosis merupakan

sebuah proses inflamasi aktif dan diperantarai oleh sistem imun yang dimana

proses inflamasi sistemik dan mekanisme sistem imun ( antibodi yang beredar,

kompleks imun, dan produk yang dihasilkan oleh aktifasi sistem imun)

memainkan peran dalam mempercepat proses patologi (Abou-Raya, 2006)

Lesi aterosklerotik adalah bentukan asimetris penebalan lapisan paling

dalam dari pembuluh darah arteri (gambar 1.1). Yang terdiri dari sel-sel,

elemen jaringan ikat dan debris. Faktor inflamasi yang berasal dari darah dan

sel-sel imun merupakan bagian penting dari pembentukan atheroma, sisanya

merupakan kerja dari sel endothelial vaskuler dan sel otot polos (Hansson,

2005).

Ateroma dimulai dengan pembentukan fatty streak, yaitu akumulasi

sel-sel lemak yang berada dibawah endotelium. Sebagian besar dari sel-sel

yang membentuk fatty streak sebagian besar adalah makrofag dan sel T. Fatty

streaks ada pada orang dengan usia muda, tidak mempunyai gejala dan

mungkin akan berubah menjadi ateroma atau akhirnya menghilang dengan

sendirinya. Di tengah dari ateroma, sel busa dan lemak esktraseluler

2

membentuk wilayah ini yang dikelilingi oleh lapisan yang terbuat dari sel-sel

otot polos dan matriks kaya kolagen (Hansson, 2005).

Sel T, makrofag dan sel mast menginfiltrasi lesi dan terutama banyak

terdapat di percabangan arteri dimana ateroma tumbuh. Banyak tanda-tanda

aktivasi sel-sel imun dan produksi dari sitokin inflamasi (Hansson,2005).

(Hansson, 2005)

(Hansson,2005)

T Cell Mast

cell Macrophage

Proteases,

prothrombotic

factors

Microbes,autoantigens ,

inflammatory molecules

Endothelium Smooth

Muscle cells

Gambar 1.1 Lesi Aterosklerotik Pada arteri manusia

Gambar A menunjukkan potongan menyilang dari arteri pasien yang meninggal akibat infark

miokard massif. Terdapat Thrombus diatas plak aterosklerotik kaya lemak. Tudung fibroma

menutupi inti kaya lemak yang telah pecah ( area diantara 2 panah), mengekspos inti trombogenik

ke darah. Trichrome stain digunakan untuk menggambarkan thrombus luminal dan perdarahan

intraplak merah dan kolagen biru.

Gambar B adalah hasil dari mikrograf pada area di gambar A yang diindikasi oleh tanda bintang

dan menunjukkan isi dari plak ateroma yang telah pecah merembes melalui celah di tudung ke

lumen, yang menunjukkan bahwa plak pecah yang mendahului thrombosis ( bintang menandai

Kristal kolesterol).

Gambar C mengilustrasikan urutan aktifasi sel imun dan berbagai molekul inflamasi yang

mengaktifasi sel T, Makrofag dan sel mast yang mengakibatkan sekresi dari sitokin inflamari(mis.

Interferon dan tumor necrosis factor) yang mereduksi stabilitas dari plak. Aktivasi dari makrofag

dan sel mast juga melepaskan metalloproteinase dan cysteine protease. Yang akan menyerang

langsung kolagen dan komponen lainnya dari matriks jaringan. Sel-sel inijuga memproduksi faktor

prothrombotik dan prokoagulan yang secara langsung mempercepat pembentukan thrombus pada

tempat pecahnya plak.

A B

C

Thrombus

Ruptured

Cap Lipid rich core

3

1.1.2 Epidemiologi

Menurut penelitian yang dilakukan oleh DR. dr Ratna Djuwita Hatma,

MPH dari departemen epidemiologi FKM-UI didapatkan bahwa seseorang

yang tinggal di daerah urban rata-rata kadar kolesterol (212.24 mg/dl) secara

signifikan lebih tinggi dari pada mereka yang tinggal di daerah rural (204.71

mg/dl) (Hatma, 2012).

Data Survei Sosial Ekonomi Nasional (Susenas) 2004 menunjukkan di

antara penduduk Indonesia umur ≥15 tahun, prevalensi sakit jantung

berdasarkan informasi pernah didiagnosis sakit jantung oleh tenaga kesehatan

selama hidupnya sebesar 1,3% dan yang pernah diobati sebesar 0,9%.

Pengalaman sakit jantung (angina pectoris) menurut gejala dilaporkan oleh 1

per 1000 penduduk umur ≥15 tahun di mana 93% di antaranya tidak tercakup

oleh sistem pelayanan kesehatan (Delima, 2009).

Menurut penelitian yang dilakukan oleh Delima et.al didapatkan Tiga

kabupaten dengan prevalensi penyakit jantung tertinggi terletak di Provinsi

DI Aceh yaitu Aceh Selatan (38,4%), Aceh Tengah (36,9%) dan Bener

Meriah (34,0%). Kabupaten Agam (32,6%) dan Pesisir Selatan (32,2%) di

Provinsi Sumatra Barat menempati urutan ke-4 dan ke-5. Kabupaten dengan

prevalensi penyakit jantung yang terendah terdapat di Provinsi Papua yaitu

Yahukimo (0,5%), 4 kabupaten terendah lainnya adalah di Pulang Pisau

(0,6%), Bengkulu Utara (0,7%), Seruyan (0,8%), dan Ogan Komering Ulu

(1,0%) (Delima, 2009).

4

1.1.3 Faktor resiko aterosklerosis

Beberapa faktor resiko dapat meningkatkan atau memprovokasi

terjadinya aterosklerosis melalui efek yang terjadi low-density lipoprotein

(LDL) dan proses peradangan. Faktor resiko ini yang paling sering meliputi

hipertensi, merokok, diabetes melitus, obesitas dan faktor genetik (Insull,

2009).

Pada pasien dengan resiko rendah dan resiko tinggi akan terjadi

pembentukan fatty streaks pada awalnya, kemudian setelah dimulai

pembentukan, plak fibrous menjadi dominan dan secara progresif meluas

hingga menutupi 20%-40% dari permukaan dinding arteri. Secara

keseluruhan plak-plak ini dapat berkembang menjadi total 20%-60% pada

usia 60 tahun. Dari perbandingan laki-laki yang memiliki resiko rendah dan

resiko tinggi, fatty streaks terjadi pada usia yang sama, dan rasio

pertumbuhan sekitar 0,3% pada permukaan dinding pembuluh darah. Namun

pada grup tinggi resiko plak fibrous cenderung dimulai pada usia yang lebih

muda dibandingkan dengan grup rendah resiko yaitu pada usia 17-23 tahun

(Insull, 2009).

1.1.3.1Hipertensi

Investigasi epidemiologi menunjukkan secara jelas bahwa hipertensi

merupakan faktor resiko kuat penyakit kardiovaskular. Selain diasosiasikan

dengan peningkatan aterosklerosis, peningkatan tekanan darah juga

ditemukan dapat mempredikasi kejadian kardiovaskular yang terkait

aterosklerosis, termasuk penyakit iskemik koroner, stroke dan Peripheral

Arterial Disease (PAD). Pada manusia, ketebalan lapisan intima-media arteri

5

karotis yang diukur dengan B-mode Ultrasound berresolusi tinggi berkorelasi

dengan tinggi tekanan darah dan secara akurat mencerminkan resiko

kardiovaskular (Tedgui, 2006).

Zat zat yang dihasilkan dari proses oksidasi lipoprotein akibat

hiperlipidemia dan angiotensin II pada pasien hipertensi, merupakan salah

satu faktor resiko klasik pada aterosklerosis. Hal ini merupakan stimulus awal

perekrutan sel-sel inflamasi pada lesi yang mungkin ada akibat pengeluaran

sitokin oleh sel dinding vaskular lokal yang juga mengeluarkan molekul adesi

dan molekul chemoattractant (Libby, 2012).

1.1.3.2 Merokok

Studi epidemiologi mendukung kuat pernyataan bahwa merokok pada

pria dan wanita meningkatkan insiden infark miokard dan penyakit arteri

koroner yang fatal. Bahkan rokok dengan kandungan tar rendah dan rokok

tanpa asap telah menunjukkan peningkatan resiko kejadian kardiovaskular

jika dibandingkan dengan orang yang tidak merokok. Terlebih lagi passive

smoking (Paparan rokok terhadap lingkungan) dengan paparan asap

diasosiasikan dengan peningkatan resiko penyakit kardiovaskular (PKV)

sebesar 30%, jika dibandingkan dengan active smokers yang memiliki faktor

resiko sebesar 80%. Walaupun bukti yang menghubungkan antara paparan

asap rokok dengan PKV, namun mengenai mekanisme yang bertanggung atas

hal ini belum diketahui secara jelas (Ambrose, 2004).

Pada manusia, paparan asap rokok merusak endothelium dependent

vasodilatation (EDV) sehingga menyebabkan terganggunga fungsi

vasodilatasi pembuluh darah . Asap rokok juga dapat menurunkan kadar NO

6

dalam darah. Selain itu beberapa studi menunjukkan bahwa asap rokok

meningkatkan sekitar 20%-25% kadar leukosit. Dalam penelitian invivo asap

rokokdihubungkan dengan peningkatan kadar beberapa faktor inflamasi

seperti CRP, interleukin-6, dan TNFα (Ambrose, 2004).

1.1.3.3 Obesitas

Obesitas memicu perubahan metabolic tang mendukung suasana

aterogenik. Jaringan adipose merupakan produsen utama dari sitokin

proinflamasi dan hormone sehingga dianggap dapat menginduksi inflamasi

sistemik derajat rendah yang dianggap sebagai salah satu patogenesis

penyakit kardiovaskular (Wee, 2008).

Data terbaru menunjukkan bahwa kadar konsentrasi mediator

inflamasi dalam plasma seperti TNFα dan IL-6 meningkat pada kondisi

obesitas dan diabetes dipe 2. Kelebihan nutrisi kronis (obesitas), mungkin

dapat menyebabkan kondisi proinflamasi dengan stress oksidatif. Peningkatan

kadar TNFα dan IL-6 dapat menggangu aksi insulin dalam mensupresi sinyal

transduksi insulin, yang berakibat terhambatnya efek anti-inflamasi insulin

(Dandona, 2004).

Sel endotelial normalnya menolak adesi leukosit. Stimuli

proinflamatori termasuk diet tinggi lemak tersaturasi, hiperkolesterolemia,

obesitas, hiperglikemia, insulin resistance, hipertensi dan merokok, memicu

ekspresi molekul adesi dari endotelial seperti P-Selectin dan Vascular Cell

Adhesion Molecule-1 (VCAM-1), yang memediasi penempelan monosit dan

limfosit, yang memicu terjadinya aterosklerosis (Packard, 2008).

7

1.1.3.4Diabetes mellitus

Diabetes tipe 1 dan tipe 2 merupakan salah satu faktor resiko

independen utama untuk penyakit arteri koroner, stroke dan peripheral

arterial disease (Basta, 2004).

Jalur yang paling utama yang terlibat dalam pathogenesis yang

mempercepat proses aterogenesis pada penyakit diabetes kemungkinan besar

adalah peningkatan glikasi nonenzimatik dari protein dan lemak, dengan

pembentukan dan pengeluaran dari Advance glycation end products (AGEs)

(Basta, 2004).

AGEs mendukung proses aterogenesis dengan mengoksidasi LDL,

dan menyebabkan perubahan pada kolagen intima. Plasma protein yang

mudah larut, seperti LDL dan immunoglobulin G, juga terperangkap dan

berikatan kovalen dengan AGEs dalam kolagen. Pengikatan AGEs terhadap

reseptor AGE pada endotelial juga menghasilkan pada pengurangan

mekanisme perlindungan antioksidan selular (mis. gluthatione, vitamin C)

dan juga pembentukan ROS. Sebagai akibat atas peningkatan stres oksidatif

seluler, terjadilah pengaktifan NF-κB, yang berujung pada pengeluaran

ekspresi gen yang diatur oleh NF-κB, selain itu faktor prokoagulan, molekul

adesi seperti E-Selectin, ICAM-1, VCAM-1 juga dikeluarkan (Basta, 2004).

Pada suatu studi di satu populasi didapatkan selama periode 7 tahun

insiden Infark Miokard pertama atau kematian pada pasien dengan diabetes

sebesar 20% akan tetapi pada pasien non-diabetes hanya sekitar 3.5%. Pasien

yang memiliki riwayat infark miokard meningkatkan rasio infark miokard

rekuren atau kematian yang diakibatkan penyakit kardiovaskuler pada kedua

8

grup diabetes dan non-diabetes (18,8% pada pasien non-diabetes dan 45%

pada pasien diabetes). Sehingga dapat disimpulkan bahwa pasien dengan

diabetes yang tidak memiliki riwayat infark miokard sebelumnya memiliki

level resiko yang sama untuk kejadian koroner akut selanjutnya dengan

pasien non-diabetik yang memiliki riwayat infark miokard (Beckman, 2005).

Pasien dengan diabetes memiliki resiko 2-4 kali lebih besar untuk

terkena PAD, lebih sering mempunyai femoral bruits dan absent pedal pulses

dan memiliki rasio ankle-brachial yang abnormal dengan indeks berkisar dari

11,9% hingga 16% (Beckman, 2005).

1.1.3.5 Keturunan

Dimana beberapa faktor resiko seperti merokok dan kebiasaan makan

merupakan faktor dari luar, faktor resiko lainnya seperti hipertensi arteri dan

hiperkolesterolemia setidaknya sebagian berada di bawah kontrol faktor

genetik. Selain itu pasien yang memiliki riwayat keluarga dengan infark

miokard atau stroke menambah satu faktor resiko independen, menambah

kerentanan gen untuk aterosklerosis (Moskau, 2005).

1.1.3.6 Hiperhomosisteinemia

Hiperhomosisteinemia telah dianggap sebagai faktor resiko

aterosklerosis dan penyakit vascular yang dapat diubah . Mekanisme

hubungan antara homosistein dalam kerusakan endotelial dan penyakit

vascular masih belum di pahami secara sempurna (Castro, 2006).

Hiper homosistein mengacu pada kondisi peningkatan kadar

Homocysteine(Hcy) dalam sirkulasi darah. Pengukuran total

homocysteine(tHcy) dapat dilakukan dalam kondisi puasa atau setelah

9

methionine loading test (MLT). Pada keadaan puasa interval yang disarankan

untuk individu sehat adalah 2.5th-97.5th (Castro, 2006).

Didapatkan dari meta-analisis terbaru “Homocystein Studies

Collaboration” dari 5073 pasien dengan penyakit arteri koroner dan 1113

dengan stroke di temukan bahwa pengurangan 3 mmol/L plasma Hcy di sertai

dengan pengurangan resiko penyakit arteri koroner sebesar 11% dan stroke

sebesar 19%. Dan hasil dari meta analisis yang lainnya lebih dari 90 studi

genetik dan prospektif menunjukkan bahwa penurunan konsentrasi Hcy

sebesar 3 mmol/L dari level sebelumnya (Didapatkan dengan meningkatkan

masukkan asam folat) dapat menurunkan resoko penyakit jantung iskemik

sebesar 16%, deep vein thrombosis sebesar 25% dan stroke sebesar 24%

(Antoniades, 2008).

Disfungsi endotelial merupakan kunci yang mengawali manifestasi

aterosklerosis dan penyakit vaskular. Beberapa penelitian in-vivo dari

berbagai macam spesies, monyet, tikus, mencit dan manusia, telah

mengindikasikan bahwa disfungsi endotelial terjadi pada

hiperhomosisteinemia. Sebagai tambahan, hiperhomosisteinemia

meningkatkan proliferasi sel otot polos, peningkatan agregasi platelet, dan

berperan dalam proses koagulasi dan fibrinolysis, sehingga mengubah

endothelium normal menjadi lebih bersifat protrombotik (Castro, 2006).

Selain itu hasil self-oxidation dari Hcy menjadi Homocystine dan

Hcy-thiolactone menghasilkan Reactive Oxygen Species(ROS) dan berperan

lebih lanjut dalam toksisitas vascular oleh homosisteinemia. Selanjutnya

uncoupled endothelial nitric oxide synthase (eNOS) merupakan sumber

10

superoxide radikal utama pada homosisteinemia dibawah kondisi khusus

eNOS dapat menjadi sumber superoxide radikal bukan NO. Mekanisme yang

disebutkan diatas meningkatkan produksi radikal superoxide yang bereaksi

dengan NO untuk membentuk peroxynitrite radicals,menyebabkan rendahnya

bioavaibilitas NO dan disfungsi endotelial (Antoniades, 2008).

Keadaan pro-oxidative pada homosisteinemia menyebabkan

pengaktifan beberapa mediator inflamasi, seperti nuclear factorkappa B (NF-

kB), yang bertanggung jawab pada regulasi transkripsional dari banyak gen

proinflamasi. Hal ini kemudian akan menyebabkan aktifasi sel endotelial dan

menginduksi ekspresi faktor vascular cell adhesion molecule-1, monocyte

chemoattractant protein-1, dan faktor lainnya, yang merupakan faktor yang

diketahui memiliki peran dalam aterogenesis. Terlebih lagi pengeluaran

biokimia yang dipicu oleh aktifasi NF-kB membuat peningkatan kadar sitokin

proinflamasi di peredaran yang juga memainkan peran pada aktifasi proses

inflamasi dalam dinding vascular. Peningkatan bukti yang menunjukkan

bahwa Hcy dapat meningkatkan resiko kardiovaskular sebagai hasil dari efek

yang ditimbulkannya pada fungsi endotelial. Walaupun Hcy telah

dihubungkan dengan kegagalan fungsi dilatasi mikrovaskular pembuluh darah

koroner pada individu sehat, homosisteinemia kronis pada manusia disertai

dengan peningkatan kadar endothelin-1 (ET-1), yang merupakan

vasokonstriktor terkuat pada manusia dan molekul kunci yang terlibat pada

aterogenesis (Antoniades, 2008).

11

1.1.3.7 Infeksi

Bukti menunjukkan bahwa terdapat patogen pada lesi aterosklerotik

pembuluh darah dan studi seroepidemiological menunjukkan hubungan

antara beberapa antibodi spesifik patogen dengan aterosklerosis. Hubungan

tersebut ditemukan pada Cytomegalovirus (CMV), Herpes Simplex Virus

(HSV) Tipe 1 dan 2, Chlamydia pneumonia (Cpn), Helicobacter Pylori dan

virus hepatitis a serta patogen periodontal (Epstein, 2009).

Cytomegalovirus(CMV) anggota dari subfamily keluarga

herperviridae. CMV telah di laporkan berulang kali terdeteksi pada arteri

yang didapatkan dari pasien aterosklerotik. Bukti juga datang dari penelitian

eksperimental. Pada aorta tikus yang terinfeksi CMV terdapat abnormalitas

pada struktur permukaan endotilial yang terlihat sangat mirip dengan yang

terdapat pada tikus yang diberi pakan lemak. CMV menstimulasi akumulasi

lemak dengan meningkatkan ekspresi Reseptor scavenger kelas A (Stessen,

2008).

Studi awal mengindikasikan kemungkinan hubungan antara Cpn dan

aterosklerosis datang dari grup Saikku di Helsinki, Finlandia, yang

menunjukkan bahwa pada pasien dengan penyakit jantung koroner lebih

mungkin mempunyai antibodi Cpn (Stessen, 2008).

Banyak penelitian eksperimental mennujukkan bahwa Cpn dapat

menginfeksi semua komponen seluler dari dinding pembuluh darah dan

menginduksi perubahan proaterogenic dengan banyak variasi termasuk

pembentukan sel busa, ekspresi sel endotelial atas adesi molekul, kemokin,

stimulasi dari migrasi trans-endotelial leukosit, proliferasi sel otot polos dan

12

inhibitor aktivator plasminogen dan produksi makrofag akan matrix

metalloproteinase (Stessen, 2008).

Terlebih lagi infeksi Cpn juga mungkin memainkan peran dalam

pembentukan plak aterosklerosis yang tidak stabil yang menyebabkan

kejadian akut kardio dan/atau serebrovaskular (Stessen, 2008).

H. pylori merupakan bakteri gram negative spiral bacillus. Masih

belum ada bukti yang kuat mengenai hubungan antara H. pylori dengan

aterosklerosis seperti yang ditunjukkan oleh Cpn. Tingkat sisioekonomi

diketahui memiliki hubungan dengan infeksi H. pylori (Kaplan, 2004).

Dalam rangka untuk mempertimbangkan penyakit periodontal sebagai

salah satu faktor resiko untuk aterosklerosis. Keberadaan patogen yang

diasosiasikan dengan penyakit periodontal harus ditemukan pada serum atau

plak ateromatous. Sebagai tambahan, patogen-patogen ini harus mengindusi

pelepasan sitokin proinflamatori (chun, 2005).

Diantara patogen-patogen periodontal P. Gingivalis telah di diakui

sebagai patogen utama dan faktor resiko untuk penyakit periodontal. Derajat

patogenositasnya telah dikaitkan dengan berbagai faktor virulensi.

Kemampuan yang paling signifikan adalah kemampuan untuk menyerang sel

epithelial, jaringan ikat, dan sel endotelial. Serangan P. Gingivalis

diperantarai melalui up-regilation dari molekul adesi seperti intercellular

adhesion molecule 1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1),

P- and E-selectins, hanya jika ada keberadaan fimbriae. Pengkatifan molekul

adesi juga dibutuhkan untuk mengikat leukosit ke endothelium., yang

kemudian akam memulai proses trasnmigrasi dan aterogenesi (Chun, 2005).

13

1.1.4 Macam-Macam Lesi Aterosklerosis

Terdapat berbagai macam lesi aterosklerosis yaitu nonatherosclerotic

intimal lesion(intimal thickening,intimal xanthoma or fatty streaks) , dan

progressive atherosclerotic lesions(pathologic intimal thickening, pathologic

intimal thickening with erosion, fibrous cap atheroma, fibrous cap atheroma

with erosion, TCFA, calcified nodule, fibrocalcific plaque (Insull, 2009).

Nama Lesi Lesi Berdasarkan Histopatologi Thrombosis

Lesi Intimal Non Aterosklerotic

1. Penebalan Intima Akumulasi normal sel otot

polos pada intima tanpa disertai

oleh lipid atau makrofag sel

busa

Trombus(-)

2. Intimal Xanthoma atau

Fatty Streaks

Akumulasi subendoteliat dari

sel busa di intima tanpa inti

nekrosis atau Fibrous Cap

Trombus(-)

Lesi Aterosklerotic Progressif

1a. Penebalan Intima patologis Terdapat sel otot polos dalam

matrix kaya akan proteoglikan

dengan akumulasi area dari

lipid ekstraseluler tanpa

nekrosis

Trombus(-)

1b. Penebalan intima patologis

dengan erosi

Thrombosis luminal, plak sama

dengan diatas

Trombus lebih

sering mural

dan jarang

oklusif

2a. Fibrous Cap Atheroma Inti nekrosis sudah terbentuk

sempurna dengan tudung

fibroma yang mendasari

Trombus(-)

2b. Fibrous Cap Atheroma dengan

erosi

Thrombosis luminal, plak sama

dengan di atas, tidak ada

jaringan thrombus dengan inti

nekrotik

Trombus

sering

berbentuk

Mural dan

jarang oklusif

3. TCFA Lapisan tipis tudung fibroma di

infiltrasi oleh makrofag,

limfosit dan sel otot galus dan

inti nekrosis yang mendasari

Trombus(-),

dengan

intraplak

hemorrhage/fib

rin

a. TCFA dengan rupture Fibroateroma dengan gangguan

pada tudung, thrombus luminal

berhubungan dengan inti

nekrotik yang mendasari

Trombus

biasanya

oklusif

4. Kalsifikasi nodul Kalsifikasi nodular eruptif dengan fibrokalsifik plak yang

Thrombus biasanya tidak

Tabel 1.1 Tipe Lesi Utama Pada Aterosklerosis

14

mendasari oklusif

5. Fibrokalsifik plak Plak kaya kolagen yang

biasanya berhubungan

signifikan dengan stenosis,

terdapat area kalsifikasi yang

luas dengan sedikir sel-sel

inflamatori, inti nekrotik

mungkin ada

Thrombus(-)

1.1.5 Komplikasi

Stenosis yang terjadi akibat lesi aterosklerotik dapat berpotensi

mengakibatkan iskemia atau dapat memicu oklusi thrombosis pada arteri

utama yang terdapat di jantung, otak, kaki dan organ-organ yang lainnya. Lesi

aterosklerosis dimulai dari lapisan dalam arteri (lapisan intima) dan bergerak

progresif mempengaruhi seluruh lapisan dinding pembuluh darah, termasuk

lapisan media dan adventitia (Insull, 2009).

1.2 Macam-macam diet aterosklerosis Pada Tikus

Tikus telah menjadi salah satu spesies unggul untuk digunakan dalam

eksperimen aterosklerosis. Tikus di lingkungan liar umumnya mengkonsumsi

diet rendah lemak dan hal ini menjadi basis dari pembentukan pakan standar

tikus yang terdiri dari 4%-6% lemak (berat lemak/berat diet) dan kandungan

kolesterol 0.02% (berat lemak/berat diet) (Getz, 2006).

Aterosklerosis tidak berkembang pada tikus laboratorium dalam

kondisi normal. Namun penghapusan dari gen untuk apolipoprotein E

cenderung mengarah pada hiperkolesterolemia berat dan aterosklerosis yang

spontan. Aterosklerosis juga akan berkembang pada tikus yang memliki Low

Density Lipoprotein Receptor (LDLR) yang sedikit, terutama ketika tikus

diberi pakan diet berlemak (Hassonn, 2005).

(Insull, 2009)

15

Hampir seluruh manipulasi genetik pada tikus yang digunakan dalam

penelitian aterosklerosis bergantung pada gangguan dari regulasi normal pada

lipoprotein dan metabolism. Tikus umumnya hewan yang memiliki High

Density Lipoprotein (HDL) tinggi, dan memiliki konsentrasi Very Low

Density Lipoprotein (VLDL) dan Low Density Lipoprotein (LDL) yang

rendah dan stabil. Seluruh pakan dan perubahan genetik yang membuat

aterosklerosis melibatkan perubahan keseimbangan dengan membuat

lipoprotein yang mengandung apoprotein B (apoB) lebih dominan (Getz,

2006).

Sebagian besar tikus umumnya resisten dengan pembentukan

aterosklerosis bahkan dengan perubahan pada profil lipoprotein. Dalam strain

tikus, tikus C57BL/6 merupakan strain yang paling sensitif untuk percobaan

aterosklerosis sehingga strain ini paling sering digunakan (Getz,2006).

Percobaan aterogenesis yang pertama pada tikus liar dengan

manipulasi pakan pertama dideskripsikan oleh Robert Wissler dan rekan di

tahun 1950. Grup ini menggunakan asam empedu atau garam empedu sebagai

stimulan untuk menginduksi pembentukan lesi pada tikus. Thomas dan

Hartrof juga menggunakan diet tinggi lemak yang tersusun dari 30% mentega

cokelat, 5% kolesterol dan 2% sodium cholate untuk menginduksi infark

miokard pada tikus (Getz,2006).

Beverly Paigen dan rekan mencampur diet ini dengan pakan

pembiakan yang mengandung sedikitnya 11% lemak dengan rasio 1:3 bagian

untuk menghasilkan yang sekarang dikenal dengan Paigen Diet. Komposisi

akhir dari paigen diet adalah 15% lemak, 1.25% kolesterol dan 0.5% sodium

16

cholate. Lemak pada diet ini utamanya tersusun dari asam lemak tersaturasi

turunan baik dari mentega cokelat atau lemak mentega. Karena lebih banyak

dalam bentuk tersaturasi, 1% minyak jagung sering di tambahkan untuk

menghindari defisiensi asam lemak polyunsaturated. Penambahan kolat

menonjolkan induksi hiperkolesterolemia oleh kolesterol dan kandungan

tinggi lemak yang terdapat dalam diet dengan memfasilitasi absorpsi lemak

dan kolesterol dan mungkin dengan menginhibisi cholesterol 7_hydroxylase

(Getz, 2006).

Diet Komposisi Model Komentar

Diet Paigen

1.25% kolesterol, 0.5%

asam kolat, 15%

mentega cokelat, 1%

minyak jagung

C57BL/6 dan

C3H

Evaluasi isi lemak, kolestrol

dan kolat dalam lemak

dalam plasma dan

aterosklerosis

Diet Paigen tanpa kolat 15,8% lemak, 1.25%

kolesterol, tanpa kolat

LDLRB-/-

dan berbagai

macam strain

Mengandung Mentega

cokelat atau lemak susu

anhidrasi sebagai bahan

asam lemak tersaturasi

Diet tinggi lemak

semisintetik (AIN-76a)

17,4% mentega

cokelat, 2.8% minyak

kedelai, 0-1.25%

kolesterol, 0-0.5%

kolat

LDLR -/-

Diet kontras dengan kadar

kolesterol rendah/tinggi

dengan ada atau tidaknya

kolat

Diet rendah lemak

semisintetik

1.9% mentega cokelat,

2.4% minyak kedelai,

0%-0.5% kolesterol

LDLR-/-

Kontras tikus LDLR -/-

dengan 2 latar belakang

genetij yang berbeda untuk

respon pada pakan

kolesterol

Diet tipe western

21% lemak susu, 0.2%

kolesterol (0.15%

ditambahkan, 0.05%

dari lemak susu)

LDLR -/- dan

apoE -/- (juga

model yang

lain)

Diet yang paling sering

digunakan. Komersial diet

berbeda dalam asal

karbohidrat dan keberadaan

1% minyak jagung

Modifikasi diet tipe

western

18% lemak susu, 2.5%

kolesterol LDLR -/-

Dibandingkan tipe western

dan modifikasi diet tipe

western

Modifikasi diet western

tanpa kolesterol

16% lemak susu, 5%

lemak babi, 0%

tambahan kolesterol

LDLR -/-

Peningkatan resistensi

insulin dan aterosklerosis

dibandingkan dengan diet

fruktosa/lemak babi

Semisintetik diet

dengan lemak alternatif

18.5% lemak dari

berbagai macam

sumber tanaman, 0.2%

kolesterol

LDLR -/-

Aterosklerosis pada tikus

LDLR -/- tapi tidak pada

tikus apoE -/- dipengaruhi

oleh tipe diet ini

Semisintetik diet

dengan rendah

lemak/kolesterol dan

4% lemak dari

berbagai macam

sumber, 0.005%

LDLR -/-,

apoB100 tg

Kontras cis/trans asam

lemak monosaturasi dengan

asm lemak polisaturasi

Tabel 1.2 Contoh diet yang digunakan pada model aterosklerosis

17

lemak alternatif kolesterol

Semisintetik diet

dengan sumber protein

alternatif

10% minyak zaitun,

0%-1% kolesterol,

20% kasein atau

protein kedelai, 0%-

0.25% kolat

apoE -/- dan

LDLR-/-

Dibandingkan efek sumber

protein dan isoflavon pada

protein kedelai dalam

aterosklerosis

Diet palm oil 10% palm oil, 0.1%

kolesterol

LDLR -/-,

apoA-I -/-

Jumlah yang sama dari

asam lemak tersaturasi dan

monosaturasi

(Getz,2006)