Bağırsak ve Böbrek: Yeni İkili

Dr. Şebnem KARAKAN

TYİH Nefroloji Bölümü

SUNUM PLANI

• Mikrobiyota, Disbiyozis, Bağırsak geçirgenliği

• Böbrek-Mikrobiyota İlişkisi

• Mikrobiyotayı düzeltici tedavi yaklaşımları ve böbrek hastalıklarına katkısı

4Presentation Title Here |

Mikrobiyal yaşamınıza

Hoşgeldiniz!

Sağlıklı insanlarda tüm vücutta bölgeye özgü bakteriyel flora hakimdir

Nature 449, 811-818. 2007

Bacteroidetes

Firmicutes

KOLON

CİLT

AĞIZ

ÖZAFAGUS

MİDE

VAJEN

İnsan ve bakteri ilişkisi• İnsan vücudundaki bakterileri yüzey alanı=400 m² (Tenis kortu kadar)

• İnsandaki gen sayısı: 25.000

• Bakteriyel genom > 2 milyon gen

-Barsakta 100 trilyon canlı bakteri var

-Kolonda 500 den fazla tür var

• Bakteri ve konakçı arasındaki etkileşim (çapraz-konuşma)

-Bir bakteri türü diğerinin genini aktive eder

-Dentritik hücre/makrofaj üzerindeki Toll-like res.leri uyarır

-Barsakta komplex nöroendokrin sistemle etkileşim

Diversity (Çeşitlilik)

• Barsaklarımızda yaşayan trilyonlarca bakterilerin farklı türlerde olması sağlık göstergesidir

• Belirli türlerin dominant olup diğerlerini baskılaması patolojik durumlarda oluşur (çeşitliliğin azalması)

• Bu nedenle ne kadar farklı tür varsa o kadar sağlıklı bir barsak mikrobiyotasından söz edilebilir.

Bakteriler doğumdan itibaren olmasaydı,

immün sistem gelişemezdi

Mikrobiyota neden son yıllarda popüler çalışma alanı ?

Mikrobiyota araştırma teknikleri

• Kültür ve 16SrRNA ve benzeri testler:– Belirli bir kişiyi

aramak için

• Metagenomics– Orada kaç farklı

canlı var

• Metabolomics:– Oradakiler neler

yapıyor?

2009 ‘da NIH Human Microbiom Project’i başlattı

PUBMED’de humanmicrobiome çalışma sayısı:

2000: 782005: 2452010: 909

2013: 27522014: 4000

2015 Eylül : 4400

Barsak Mikrobiyotasını Etkileyen Faktörler

Yeni bir kavram:

DİSBİYOZİS(Mikrobiyotadengesinin bozulması)

“Disbiyosis” ve nedenleri…

Anti -infl Pro-infl

Pro-inflamatuarajanlar

Anti-inflamatuarajanlar

A-Normal denge

B-Patojen bakterilerinartması

C- Faydalı bakterilerin azalması

Denge

Science. 2010 December 24; 330(6012): 1768–1773.

Disbiyozis

GİS hastalıkları

GİS dışı hastalıklar

Disbiyozis yapan durumlar 2014(Yeni eklenenler)

• İnflamatuar barsak hastalıkları

• Kronik böbrek yetmezliği

• Sepsis

• Nekrotizan pankreatit

• Çöliak hastalığı

• Type 1 diabet

• Gıda allerjisi

• Alkolik KC hastalığı

Wong et al. Am J Nephrology 39:230. 2014

BAĞIRSAK BARİYERİ VE SIZDIRAN BAĞIRSAK NEDİR?

İntestinal bariyer

Image adapted from: Hooper LV (2009) Nat Rev Microbiol 7(5):367-74

Fizyolojik barier(epitel tabakası)

Kimyasal barier(mukus tabakası)

Imminolojik barier(Lamina propriada

imminolojik hücreler-peyer

plakları)

Mikrobiyal barier(Patojen olmayan

bakteriler)

Kas tabakası(İntestinal duvardaki düz

kaslar)

Fizyolojik bariyer: Epitel hücreler arası sıkı bağlantı: Tight junction

BÖBREK HASTALIKLARI VE BARSAK MİKROBİYOTASI İLİŞKİSİ

Page | 24

Böbrek fonksiyon kaybı : Toksik ürünlerin birikmesi

Kibow Biotech, Inc.

Toksik ürnler:Renal arter

Filtre edilen kan:Renal ven

Su, Toksinler,Diger artık ürünler

Biriken Toksinler

•Üre•Ürik asit•Kreatinin

•Indoxil Sülfat•Parathyroid hormon

•Para cresyl sülfat•Phenol •P-cresol•Oxalat

Kanda Üre Artışı Volüm yüküHemodiyaliz

Barsağa yoğun üre geçer

Üreaz üreten mikroplar barsakta artar

Üre (Üreaz) amonyum dönüşümü artar

Epitelial tight junction yapısı bozulur

Endotoksin ve çeşitli patojenleri sistemik dolaşıma karışımı

Lokal ve sistemik inflamasyon

Barsak ödemi

Diyaliz esnasında/sonra hipotansiyonRenal Anemi

Barsak iskemisi

Wong et al. Am J Nephrology 39:230. 2014

Üremide Disbiyozis Mekanizmaları• Üre barsak mikrobiyotası tarafından üreaz ile amonyak’a dönüşür

ve kommensal bakterileri inhibe eder

• Diyette fiberi azlığı

• Sık antibiyotik kullanımı

• Malnutrisyon

• Kolon transit yavaşlaması

• Metabolik asidoz

• Barsak ödemi/Barsak iskemisi

• Renal Anemi

• Oral demir preparatlarıDig Dis Sci 38: 257–268, 1993Am J Gastroenterol 80:608–611, 1985J RenNutr 12: 17–31, 2002J Am Soc Nephrol 5: 1339–1343, 1994PLoS ONE 5: e9836,2010Microbiology 156: 3216–3223, 2010Am J Kidney Dis 44: 322–327, 2004Curr Opin Nephrol Hypertens 21: 635–640, 2012

Barsak Bariyer Fonksiyonu

• Gastrointestinal sistem endotoksinlerle kan arasındaki arayüzdür.

• Bu bariyer fonksiyonu bozulduğunda endotoksinler ve diğer toksik maddeler kana geçer

• KBH’da barsak histolojisinde villüslerdedüzleşme, lamina propriadainflamasyon vardır

• Üremi barsak geçirgenliğini artırır.

• Disbiyozis ile artmış barsak geçirgenliği sistemik inflamasyona neden olur.

Am J Nephrol 38: 99–103,2013World J Gastroenterol 9: 2385–2389, 2003DigDis Sci 57: 2856–2862, 2012Nephrology (Carlton) 17: 733–738, 2012

KBH’da barsaktaki sıkı bağlantı proteinlerini azalır (ZO-1)

Kon

tro

lA

rtm

ış

geçi

rgen

lik

Vaziri ND. Am J Nephr. 2013:37:1-6

KBY’de DisbiyozisKolonik Metabolitleri Nasıl Etkiler?

Kısa zincirli yağ asitleriBütiratAsetat

Propiyonat

Tyrosine Typtophan

p-cresol indole

Page | 30

p-Cresyl sülfat ve indoxyl sülfat kolonda diyetle alınan amino

asitlerin fermentasyon son ürünüdür

Meijers et al Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26:759-761

• İnce barsakta protein emilimi azalması: Barsak ödemi/iskemi• Kolonik transit zamanı uzaması• Kolonik üre diffüzyon artışına bağlı olarak barsak pH artması

KBY

• Kolektomi yapılan ve Kolektomi yapılmayan Diyaliz Hastalarının karşılaştırılması

Page | 32

Üremik Solütlerin kanda artması: Kolon Etkisi

Kibow Biotech, Inc.

MetabolitNormal Kontrol

(n=8)Diyaliz kolektomi

(n=6)Diyaliz intakt kolon

(n=8)

Plasma p-cresyl sulphate(mg/dL)

0.19+0.13 0.06+0.09 4.1+1.6

Plasma indoxyl sulphate(mg/dL)

0.06+0.02 0.08+0.06 2.8+1.3

Kibow Biotech, Inc.

KBY hastalarında mikrobiyota bozulması: Patojen bakterilerin artması

Kibow Biotech, Inc.Kibow Biotech, Inc.

KBY Hastalarında Artar•Actinobacteria•Clostridia•Proteobacteria

Barsak mikrobiyata

modülasyonunun

tedavide yeri nedir?

• Diyet– Patojen mikro-organizmaların aktivitesini düzenler

• Probiyotikler– Faydalı canlı mikro-organizmaların verilmesi

– Kolonisazyon sağlamaz

• Prebiyotikler• Emilmeyen liflerin verilmesi: Faydalı mikro-organizmaların artması

• Genellikle kolonisasyon sağlar

• Fekal transplantasyon– Barsak eko-sistemi tamamen değiştirir

Mikrobiyotayı nasıl değiştiririz?

Afrika köyünde yaşayan çocukla İtalya’da şehirde yaşayan arasındaki fark

Probiyotik nedir?

• İnsan orijinli• İnsanda GİS’de canlı kalabilmeli• Asit ve safraya dayanıklı• Mukozaya adhezyon yapabilmeli• Klinik olarak yararı gösterilmiş• GÜVENLİ• WHO, Birleşmiş Milletler ve FAO (Food and

Agriculture Organization) tanımı:– Konakçıya yeterli miktarda verildiğinde sağlık

yönünden yarar sağlayan canlı mikroorganizmalar

Ohland C L Am J Physiol 2010;298:G807-G819

Nöral-müsküler sistemi düzenler• Opioid ve kannabinoid reseptörleri uyarır• Visseral hipersensiviteyi düzenler

Probiyotikler barsak geçirgenliğini iyileştirir

‘enteric dialysis’

‘enteric dialysis’

KLİNİK ÇALIŞMALAR

Kanıtlar neler?

Böbrek hastalıklarında mikrobiyota çalışmaları

• Üremik hastalarda – Duodenum ve jejenumda bakteri kolonizasyonu artmıştır – Kolonda ise Lactobasil ve Prevotella azalmıştır

– J Am Soc Nephrol 25: 657–670, 2014

• HD hastalarında aerobik bakteriler artmış, anaerobik (Bifidobacteriler gibi) azalmıştır

– Nephron 74: 349–355, 1996

• SDBY hastaları ile sağlıklı kontrollerin karşılaştırıldığı bir çalışmada, bakteriyel çeşitliliğin (diversity) belirgin azaldığı gösterilmiştir.

• Benzer bulgular nefrektomize ratlarda da görülmüştür.– Kidney Int 83: 308–315, 2013

– Eur J Clin Microbiol 6:351-6; 1987

Int J Nephrol. 2012; 2012: 673631.

Pre-pro ve simbiyotik tedavilerinin KBY hastalarında serum IS ve idrar PCS düzeyine etkileri

Çalışma dizaynı Suş Hasta grubu ve sayısı Etki

Open label pilot studySimenhoff Miner Electrolyte Metabol 1996

L. acidophilus HDN=8

Serum dimethylamineNitrosodimethylamine

Prospective DBPRC crossoverRanganathan et al. CurrMed Res Opin 2009

S. thermophilus, L. acidophilus, B. longum90 x 109 cfu/d

KBY evre 3 ve 4N=136 Ay takip

BUNkreatininÜrik Asit

Prospective DBPRCcrossoverRanganathan Adv Ther2010

S. thermophilus, L. acidophilus, B. longum90 x 109 cfu/d

KBY Evre 3 v3 4N=466 ay

BUNÜrik asitQOL

Open label single armNakabayashi NephrolDial Transplant 2011

L. Casei ShirotaB. Breve Yakult + galactooligosaccharides1x 108

HDN=84 hafta

Serum p-cresolImproved stool consistency

Randomized control trial

Alatriste Nutr Hosp 2014

Lactobacillus caseishirota8x109

16x109

KBY evre 3 ve 4N=308 hafta

BUNkreatinin

Prebiyotik ve probiyotiklerin üremik toksinler üzerine etkilerini inceleyen çalışmalar

J Am Soc Nephrol 2014;25:657-70

LACTOBACİLLUS HELVETİCUS VE SACCHAROMYCES CEREVİSİAE BACTERİA

Sonuç

• Barsak mikrobiyotası, insan sağlığı ve hastalıkların progresyonunda etkin rol oynar

• Üremi, disbiyosiz nedenidir

• Barsak mikrobiyatasına yapılacak olan fizyolojik mudahaleler, böbrek hastalığı progresyonunda olumlu sonuçlar vermiştir

• Günümüzde konu ile ilgili az sayıda çalışmalar vardır

– Hasta sayılarının yetersiz olması, pro- ve prebiyotiklerin kullanımı, diyet regülasyonu, böbrek hastalıkları için adjuan tedavi yöntemi olabilir