Basal Forebrain, Preoptic Area & Anterior Hypothalamus

• Involved in thermoregulation

• Warming induces SWS

• When body temperature rises, increase in firing rate and animals fall asleep.

• Decreasing body temperature results in activation of REM sleep, raising body temperature

sonno indotto da una sostanza nel sangue, nel liquido cerebrospinale o nel SNC...

… ma è processo PASSIVO (Bremer ’30) o ATTIVO (Moruzzi ‘50-‘60) ??

BREMER: un proencefalo disconnesso da parte caudale del TE (senzaafferenze sensoriali) continuerà a mostrare alternanza ciclicasonno-veglia?

Cerveau isolé: sezione mesencefalica tra collicoli superiori e inferiori di gatto

Proencefalo isolato: EEG di sonno ad onde lente (elevatovoltaggio, miosi pupillare)

Encephale isolé: sezione più caudale: tra bulbo e midollo spinale

Proencefalo isolato: normale EEG con alternarsi di W e S

CONCLUSIONI: cerveau isolé dorme perché le afferenze sensoriali residue non sono in grado di tenerlo sveglio, mentre il preparato encephale isolé lasciando intatte afferenze sensoriali dei nervi cranici (vestibolo-cocleare e trigemino) permette una normale ciclicità S-W.

A ulteriore riprova, sezionando i nervi cranici sensoriali del TE di un encephale isolé questo manifestava sonno continuo come il cerveau isolé.

MORUZZI e MAGOUN: lesioni parziali del TE (non complete come nel caso di Bremer).

- lesioni TEGMENTO LATERALE interr. vie ascendenti sensoriali dirette

NO alterazioni significative ciclo S-W

- lesioni LINEA MEDIANA interr. proiezioni rostrali (form. reticolare)

stupore comportamentale + permanente

CONCLUSIONI: proiezioni ascendenti della formazione reticolare(tonicamente attiva) eccitano la corteccia emantengono sveglio il proencefalo;

la riduzione di quest’attività porta al sonno

di qui:

SONNO PASSIVO per DEAFFERENTAZIONE FUNZIONALE,

REGOLATO da SIST. RETICOLARE ATTIVANTE ASCENDENTE

’50: MORUZZI: sistema reticolare attivante è ASPECIFICO??

Lesione del TE pochi mm + caudale rispetto a Bremer allora gatto non dorme più

Formazione reticolare rostrale conterrebbe neuroni necessari per lo stato di VEGLIA; nella zona caudale del TE neuroni necessari al SONNO.

Iniezione selettiva di anestetico in parte rostrale di ponte e di TE

insorgenza di sonno in gatto sveglio

Se anestesia solo parte caudale del TEW in animale addormentato (EEG desincronizzato)

ZONA CAUDALE T.E. NEURONI NECESSARI a INDURRE SONNO

DOVE SONO LOCALIZZATI QUESTI NEURONI ?

NUCLEI DEL RAFE (cellule serotoninergiche su linea mediana del bulbo)

PRO: Iniezione intracerebrale di 5-HT induce sonno e distruzione 80-90%cellule rafe provoca insonnia completa in gatto (3-4 giorni).Successivamente SWS ricompare ma non REM (max 2 ore/die).Lesioni limitate permettono maggior recupero ma REM non ricomparefinchè SWS non raggiunge almeno 3,5 ore/die.

CONTRO: PCPA inibitore di sintesi di 5-HT: se somministratocronicamente provoca prima insonnia ma dopo 1 settimana siaREM che SWS ricompaiono per raggiungere 70% del normaleanche se 5-HT cerebrale completamente sparita.Inoltre tali cellule inibiscono gli eventi fasici dal sonno REM :

lesioni rafe inibiscono inizialmente sonno perché stimoli che

provocano risveglio non possono essere eliminati.

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NUCLEO DEL TRATTO SOLITARIO

Altro sistema bulbare: se attivato insorge SONNO, se leso non provoca insonnia. Probabilmente agisce sul sonno controllando la

formazione reticolare (se attivata provoca risveglio).

Stimolazione elettrica

sincronizzazione persistente di EEG proencefalico

Altre aree ipotalamiche e del proencefalo basale necessarie a indurre sonno normale:

AREA PREOTTICANUCLEO SOPRACHIASMATICO

Applicazione 5-HT in area preottica induce sonno onde lente; effetti attenuabili con PCPA.Se distrutta nel ratto si ha INSONNIA

QUALI REGIONI PERMETTONO INSORGENZA del SONNO REM?

neuroni serotoninergici del NUCLEO DORSALE DEL RAFE

scaricano fortemente in veglia e riducono attività in REM(tali cellule sopprimerebbero gli spike PGO)

Jouvet: in transizione SWS-REM maggior parte neuroni del rafe smettedi scaricare prima che insorgano PGO e resta silente durante periodi REM: tali neuroni inibirebbero eventi fasici del REM

(infatti cessano loro attività durante il REM)

Altra popolazione del TE con un ruolo nell’induzione e mantenimento del REM è quella di neuroni colinergici (Ach) o Ach-sensibili.

agonisti colinergici iniettati nel tegmento pontino di gatto

lunghi episodi REM

SONNO REM PER ATTIVAZIONE DI POPOLAZIONI DIVERSE

CHE USANO NEUROTRASMETTITORI DIVERSI

Forse esiste una reciprocità tra Ach e amine, implicate rispettivamente in sonno REM e SWS.

Due popolazioni di neuroni, reciprocamente connesse, rispettivamente scaricano e risultano inibite durante il REM

cellule colinergiche

del campo tegmentale gigantocellulare scarica ad alta frequenza e fasicamente

durante REM

(scarica correlata a PGO, REMs e mioclonie)

cellule monoaminergiche

del locus coeruleus e

nuclei del rafe presentano una scarica ridotta

in REM

CONCLUSIONE:

CICLO REM-NREM È INDOTTO DA ALTERNARSI DI ATTIVITÀ COLINERGICA E AMINERGICA.

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Neurotransmitters Involved in Arousal and Sleep

• Arousal– ACh (Basal Forebrain)

– NE (Locus Coeruleus)

– 5-HT (Raphe Nuclei)

– Histamine (Tuberomammillary Nucleus)

• Sleep– Adenosine (? - In VLPA)

– ACh (REM-On: Located in Peribrachial Area of the Pons)

NE5-HT Both normally inhibit REM

1. Altered neuronal firing patterns & increased synchrony

Changes in CNS Activity

AWAKE

SWS

REM

Single pyramidal tract neuron activity in monkeymotor cortex

1. Altered neuronal firing patterns & increased synchrony

2. Cutting off sensory inflow, e.g. at LGN

Changes in CNS Activity

1. Altered neuronal firing patterns & increased synchrony

2. Cutting off sensory inflow, e.g. at LGN

3. Cutting off motor outflow by descending inhibition (NB brainstem lesions and 5HT depleters can prevent this)

4. Different “connectivity” of brain, e.g. “PGO” waves (Pons – Geniculate – Occiptal cortex)

- visual cortex gets signals from the brainstem instead of from the eyes during REM sleep

Changes in CNS Activity

Activity in cat Optic Radiation (projection to visual cortex)Awake and in paradoxical (REM) sleep

Nuclei of specific neurochemicalNeuromodulatory systems• AcetylCholine: Tegmentum• Noradrenaline: Locus Coeruleus• 5HT (serotonin): Raphe

MECCANISMI FISIOLOGICI RESPONSABILI DEL SONNO?

Pieron (1913): attività fisica e mentale diurna produce SOSTANZECHIMICHE ipnoinducenti (distrutte dal sonno)

Liquido cerebrospinale di cani deprivati trasfuso…

… sono stati individuati diversi fattori capaci di indurre sonno:

- Peptide inducente sonno delta; - Lipopolisaccaridi;- Prostaglandine;- Interleuchina-1- Interferon-2 (fattore che induce necrosi nei tumori);- Muramil-peptidi ;- Peptide intestinale vasoattivo;- Serotonina.

Gli stessi fattori si sono dimostrati capaci di influenzare anche :

- temperatura corporea- risposta immunitaria dell’organismo

Se è così allora una funzione primordiale del sonno potrebbe essere

quella di ottimizzare i processi di coping nei confronti delle infezioni.

Es. Peptide inducente sonno delta

isolato in sangue di conigli sottoposti a stimolazione elettrica talamica

se iniettato all’interno dei ventricoli induce un incremento delle

onde EEG delta (sonno onde lente) e riduce attività locomotoria.

ma poche capacità ipnoinducenti particolari: difficoltà a superare BEE !!!

Es.: muramil-peptidi

- isolati da liquido cerebrospinale di capre deprivate- se iniettati provocano aumento durata del sonno ad onde lente (non

REM) e riducono attività locomotoria- forse originano dai batteri del tratto gastrointestinale- necessari a organismo ma non sintetizzati (vitamine)- tutti i peptidi ipnogeni sono anche pirogeni e immunoattivi

probabilmente loro azione è mediata dal SISTEMA SEROTONINERGICO a dosi in grado di indurre sonno, aumentano il turn-over della serotonina

PCPA blocca sintesi 5-HT inibisce sonno

tale effetto è completamente antagonizzato dai muramil-peptidi

(in SNC infatti 5-HT e MP competono per gli stessi siti di legame e addirittura in deprivazione affinità dei recettori per 5-HT è ridotta)