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FAR 355
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FORMAT
DISCIPL
LABORAC
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DE PUEBLCAS
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ATORIO DE
ARMACÉU
L
ERA 2005
TIVO
INARIA
CIÓN:
N
LA
E QUÍMICA
TICA II
0
1
NORMAS GENERALES
Material que el alumno debe llevar al acudir al laboratorio
Bata de laboratorio Gafas de Seguridad Cuaderno Pinzas Tijeras Espátula de laboratorio Bolígrafo o pluma Paño de algodón Rotulador para vidrio.
Preparación de la Práctica
Antes de acudir al laboratorio para comenzar una sesión de prácticas es preciso haber preparado la práctica que se vaya a realizar ese día: esto incluye haber leído el guión, comprendido el fundamento teórico de la misma y realizado los cálculos previos (p.ej. para saber las cantidades exactas de los productos que se van a necesitar para preparar una disolución).
Puntualidad
El tiempo de permanencia en el laboratorio es limitado y hay que aprovecharlo. Al comienzo de cada práctica se da a los alumnos una serie de explicaciones y detalles concretos sobre la práctica a realizar. Es imprescindible asistir a dichas explicaciones para poder trabajar de forma adecuada. IMPORTANTE: Las sesiones del laboratorio comienzan en la primera semana con registros, el seminario sobre seguridad del laboratorio y la orientación. Si usted falta a los seminarios de orientación, usted será dado de baja en el curso automáticamente y tendrá que re-cursar.
Limpieza
El material debe estar siempre limpio. Es preferible guardarlo limpio al terminar una sesión de prácticas, ya que de esta forma se encontrará listo para su utilización en la siguiente sesión. Cualquier sólido o líquido que se derrame, tanto por la mesa como por el suelo, deberá ser limpiado inmediatamente. En caso de duda sobre el mejor método a seguir en cada caso, consultar al Profesor. Al terminar el periodo de prácticas el material debe quedar limpio y ordenado, recuerden que es de uso general. Los reactivos quedarán ordenados (no cambiados de mesa ni abandonados junto a las balanzas).
Metodología de trabajo
1. Durante el desarrollo de las prácticas, hay veces que es necesario esperar un determinado tiempo antes de pasar al punto siguiente. Sin dejar nunca desatendido el experimento, se puede aprovechar el tiempo para preparar cosas que se van a necesitar después (filtros de pliegues, disoluciones, etc), para limpiar material o para realizar cálculos.
2
2. Etiquetar adecuadamente los contenidos de los recipientes. Muchos compuestos orgánicos pueden tener la misma apariencia y puede resultar peligroso confundirlos. 3. No se deben introducir pipetas en las botellas o frascos generales de reactivos, para evitar riesgos de contaminación. Se pone en un recipiente (vaso de precipitados), la cantidad aproximada que se vaya a necesitar, y se introduce en él la pipeta. De igual forma, los reactivos sobrantes nunca se devolverán a sus recipientes originales. Es mejor, si ha sobrado mucho, pasar dicho reactivo a otro compañero que pueda necesitarlo. 4. El vidrio caliente tiene la misma apariencia que el frío. Hay que esperar a que se enfríe antes de desmontar un aparato que se ha estado calentando. 5. Es necesario tener mucho cuidado de que no entre nada en contacto (gomas de refrigerante, cordón del enchufe, la propia mano) con un placa de calefacción en funcionamiento o recién apagada. 6. Cuando se está realizando una extracción es conveniente guardar siempre las dos fases, hasta estar seguro de que alguna no interesa. 7. Las cuestiones relativas a cada práctica pueden ser contestadas durante el desarrollo de la misma, aunque su entrega se hará al finalizar las prácticas.
MEDIDAS DE SEGURIDAD EN EL LABORATORIO Gafas de seguridad. �Es obligatorio el uso de gafas de seguridad siempre que se esté en el laboratorio, aunque no se realice ningún experimento. �No deben utilizarse lentes de contacto, ya que en caso de accidente pueden introducirse partículas de reactivos o disolventes entre la lente y el ojo dañando a este. �En caso de que algún reactivo penetre en los ojos, se acudirá rápidamente al grifo más cercano y se aclarará con agua abundante durante aproximadamente 5 minutos y se avisará al Profesor responsable. Servicios de emergencia �Es obligatorio conocer la localización y disponibilidad de todos los servicios: botiquín, lavaojos, duchas, mantas ignífugas y extintores. Extintores. �Es necesario conocer su funcionamiento antes de comenzar a trabajar en el laboratorio. El procedimiento de manejo de extintores es el referido en el Plan de Autoprotección elaborado por la UCM / Facultad de Ciencias Químicas (Abril, 2001) y consta de tres etapas: Asimismo hay que conocer la localización del botiquín. �Operaciones previas a la extinción. • Elegir el extintor adecuado al tipo de fuego previsible:
Tipo de fuego CO2 Polvo
Sólidos NO SI Líquidos NO SI Gases NO SI
Eléctrico SI SI • Coger el extintor de su soporte o emplazamiento. • Desplazarse hasta el lugar del conato de incendio.
3
• Situarse en la proximidad del foco del incendio, asegurándose de que desde ese punto existe un camino de repliegue ante una eventualidad. Si hay alguna corriente de aire en la zona del incendio colocarse de espaldas al sentido de la corriente. • La duración de un extintor es muy corta, no utilizar el extintor hasta estar junto al fuego. �Operaciones durante la extinción • No invertir el extintor • Retirar la anilla de seguridad. • Sujetar la manguera con una mano y accionar la válvula de disparo con la otra. • Dirigir el chorro de agente extintor hacia la base de las llamas, procurando mantener el extintor lo más vertical posible (no es necesario mantenerlo en vilo; puede dispararse desde el suelo). • Efectuar un movimiento de barrido en zig-zag de fuera hacia dentro. En el caso de fuego de combustibles sueltos o líquidos inflamables, evitar que el chorro por efecto del soplo y choque extienda la superficie de ignición y/ó provoque proyecciones de partículas inflamadas. • Evitar que el chorro de agente extintor toque a las personas. • En caso de extintores de polvo, evitar que este caiga sobre el área incendiada en forma de loovizna. �Operaciones posteriores a la extinción • Remover con cualquier elemento (un palo, una barra, etc.) los restos y comprobar que el fuego se ha sofocado. • Ventilar el local. • Enviar para su recarga o notificar a mantenimiento que extintor se ha utilizado. • Efectuada la recarga, volver a colocar en su emplazamiento, listo para una nueva eventualidad. Incendios. �En un laboratorio de Química Orgánica se trabaja frecuentemente con disolventes inflamables (éter de petróleo, etanol, acetona, etc.), y siempre existe el riesgo de incendios. Por ello está prohibido fumar en el laboratorio. �Actualmente, todas las fuentes de calefacción disponibles en los laboratorios son eléctricas pero pueden provocarse incendios por deflagración o explosión de vapores. �Los líquidos inflamables no se calentarán nunca al fuego directo, ni en un vaso abierto. �Antes de desmontar los aparatos en que se hayan utilizado disolventes se esperará a que hayan alcanzado la temperatura ambiente. �Los aparatos en que se calientan sustancias, con o sin desprendimiento gaseoso, no deben estar completamente cerrados. Reactivos. �Todos los reactivos deben ser manejados con cuidado. Se debe evitar el contacto con la piel. En caso de que este se produzca se debe aclarar con agua abundante, y nunca se deben utilizar disolventes orgánicos ya que pueden aumentar la absorción del reactivo en la piel. �También debe evitarse al máximo la inhalación de vapores de compuestos orgánicos, particularmente de disolventes aromáticos o clorados. Se debe utilizar la vitrina siempre que el profesor lo indique. Durante su utilización hay que cerciorarse de su buen funcionamiento y de que permanece cerrada el mayor tiempo posible. �No se debe pipetear con la boca ningún compuesto orgánico ni inorgánico bajo ningún concepto, para ello se usan los aspirapipetas.
4
�No se deben dejar nunca abiertas las botellas o recipientes con reactivos o disolventes. �Está prohibido comer o beber en el laboratorio. Vertidos. �Los ácidos y bases fuertes y los compuestos tóxicos no se verterán en los desagües, sino en los contenedores adecuados. �Los disolventes orgánicos no se verterán nunca por los desagües, sino que se intentarán recuperar siempre que sea posible para su reutilización. En caso contrario se almacenarán en unos bidones de plástico disponibles en el laboratorio. Se diferenciará entre disolventes clorados y no clorados. �No se deben arrojar a la pila residuos sólidos (tapones, trozos de plato poroso) que puedan obturar el desagüe, sino a la papelera. �Los trozos de vidrio se depositarán en el contenedor adecuado. Visitas.- Queda prohibida la entrada en el laboratorio a toda persona ajena al mismo. La indumentaria de los alumnos, profesores y personal técnico de los laboratorios debe ser la adecuada: cabellos recogidos, bata de laboratorio, calzado cómodo (no usar sandalias), etc. Cualquier incidencia que se produzca en el laboratorio, que afecte a la seguridad en el trabajo, deberá comunicarse inmediatamente al Profesor que esté al cargo del grupo, el cual, a su vez, informará al Coordinador de las Prácticas
EL CUADERNO DE LABORATORIO
Durante la realización de cualquier trabajo en un laboratorio, es fundamental la utilización de un cuaderno de laboratorio. No se debe confiar nunca en la memoria para la retención de un dato u observación, ni emplear hojas sueltas para hacer anotaciones. Antes de entrar en el laboratorio se debe realizar una cierta preparación de la práctica, que redundará en un ahorro posterior de tiempo. Las reglas generales de esta preparación previa son: 1. Leer cuidadosamente el experimento que se va a realizar, identificando todo el material y reactivos que se van a emplear. 2. Buscar las propiedades físicas de los compuestos que se van a emplear, como p.f., p. eb., densidades de líquidos, etc. (p.ej en el catálogo de Aldrich). 3. Calcular los pesos moleculares de los reactivos y anotarlos en el cuaderno. El cuaderno de laboratorio es el registro permanente de todo lo que se realiza en el laboratorio durante el periodo de prácticas. Debe contener los detalles y documentación necesarios para que el mismo experimento pueda repetirse posteriormente por otra persona. Por tanto, deben seguirse las siguientes indicaciones:
1. Debe tratarse de un cuaderno auténtico, no una serie de hojas sueltas que después se grapan o sujetan. 2. Escribir, a mano, en tinta, no en lápiz. Hacer correcciones si es necesario, para que el cuaderno resulte legible. 3. Se pueden incluir placas de cromatografía, sujetándolas a la hoja de forma adecuada, aunque también es admisible un dibujo a escala de la misma. 4. En cada práctica se comienza con el título, objetivo, ecuaciones químicas necesarias, datos sobre los reactivos (pueden incluirse los de toxicidad) y una breve descripción del experimento.1
En todos los casos en que se prepara un compuesto el procedimiento consta de tres fases bien definidas:
5
a) Descripción de la reacción: orden de adición de los reactivos, cantidades [g ó mL, (moles)], condiciones de reacción (temperatura, tiempo, etc.). b) Aislamiento del producto de reacción (crudo o bruto de reacción): procedimiento para separar el producto del disolvente utilizado en la reacción, de las sales u otros productos inorgánicos que se hayan podido formar o de algunos de los reactivos utilizados que no se hubieran consumido totalmente y fueran solubles en agua o en disoluciones acuosas de diferente pH. c) Purificación del producto: separación del producto de los componentes de la mezcla de reacción que lo acompañan después de su aislamiento (generalmente, reactivos en exceso insolubles en agua o en disoluciones acuosas de diferente pH y subproductos de reacción). 5. Seguidamente se anotan las cantidades usadas en el experimento y las incidencias que se observen en el transcurso del mismo. 6. Si se utiliza un aparato, se debe incluir un esquema del mismo. 7. Por último, se anotan los resultados obtenidos y las conclusiones a que se llegan con los mismos. En todos los casos en que se sintetiza un compuesto, debe calcularse el rendimiento obtenido. Para ello, en primer lugar hay que calcular cual es el reactivo limitante en nuestro caso, seguidamente se calcula el rendimiento teórico de la reacción, y, por último, el rendimiento real en cada caso. 8. Si se trata de una síntesis por pasos, se calcula el rendimiento de cada uno de los pasos de la forma señalada anteriormente. El rendimiento global del proceso es el producto de los rendimientos de cada uno de los pasos. 9. Se incluirán, de forma clara y concisa, las explicaciones que se consideren oportunas para justificar los errores o datos incorrectos, o que no se ajusten a lo esperado en un principio. 10. En todos los casos, los datos deben ir acompañados de sus unidades y con el número de dígitos adecuado a la precisión con que se ha realizado la medida.
Clasificación y Política de Laboratorio
Como mencionado anteriormente, los informes de laboratorio serán entregados al principio de la sesión de la semana siguiente. No se recibiran reportes sin una notificación previa, no serán aceptados por ninguna razón imaginable. La preparación es esencial para el éxito en el laboratorio. Así, habrá un lapso corto (15 minuto) al principio del concurso de cada práctica de laboratorio en el cual comenzara un nuevo experimento, o bien, terminar el experimento la semana anterior, pero principalmente repasaremos los conceptos básicos y las consideraciones de seguridad del experimento que será realizado. Las preguntas del Banco valdrán 10 puntos cada uno; así, ya que nueve proyectos serán realizados, el total de concurso será 90 puntos. Los informes de laboratorio valdrán 25 %. Al final se realizará un examen que incluya las preguntas del Banco. Con las calificaciones de cada reporte, la práctica de laboratorio y los cuestionarios resueltos usted sabrá cual es su calificación.
Inasistencias
Si usted falta a una práctica de laboratorio (por alguna razón sumamente
importante, documentada), usted debe: 1. Informarme antes del inicio de la práctica. Esto es muy importante y puede
ser logrado por una llamada telefónica (extensión 7387 enviando al correo electrónico ([email protected]), o pidiendo a otro estudiante que entregue el mensaje. ¡El no hacerlo causará tener cero en la práctica, banco de preguntas, reporte y al no presentarse perderá calificación de la siguiente práctica- sin ninguna excepción! Por el corto tiempo que tenemos NO HAY REPOSICIÖN DE PRACTICAS.
6
Programa de Prácticas
Semana 1 – Seminario la seguridad en el laboratorio
Semana 2 - Aislamiento de Cafeína, ácido acetil salicilico y paracetamol de
analgésicos.
Semana 3 - Destilación al vacio del benzaldehído
Semana 4 – Seminario sobre Anticonvulcionantes. Síntesis de 5,5-difenilhidantoina
(dilantin®)
Semana 5.- Síntesis de Benzoina (2)
Semana 6 – Síntesis de Benzil (3)
Semana 7 - Síntesis de 5,5-Difenilhidantoina (5)
Semana 8 – Seminario sobre Sintesis de Lidocaina (Xylocaina®)
Semana 9 – Síntesis de α-Cloro-2,6-dimetiacetanilida(3)
Semana 10 – Síntesis de Lidocaina (5)
Semana 11.- Seminario sobre Síntesis de Benzocaína y Anestésicos locales.
Semana12 – Síntesis de p-nitro benzoato de etilo.
Semana 13 – Síntesis de Benzocaina
Semana 14 -Examen
7
Aislamiento de Cafeína, ácido acetil salicílico y paracetamol de
analgésicos.
Introducción
En la actualidad una tableta analgésica puede tener una gran variedad de formas, que
se pueden obtener por la compresión de principios activos solos o asociados a
excipientes; los cuales corresponden a aditivos que suelen ser aglutinantes, como el
almidón, celulosa microcristalina y sílicagel, estos excipientes comúnmente se utilizan
para transformar la sustancia farmacológicamente activa en una forma farmacéutica.
En el presente informe se analizará experimentalmente las técnicas de separación y
purificación de los componentes de una tableta analgésica, los cuales consistirán
primeramente en la separación cuantitativa del paracetamol, cafeína, ácido acetil
Salicílico y excipientes; mediante la utilización de Diclorometano. Luego se procederá
a una separación cualitativa de la cafeína con el Ác. Acetil Salicílico, con la ayuda del
hidróxido de sodio; y una separación cualitativa igualmente del paracetamol junto a los
excipientes, con la utilización del etanol. Posteriormente se realizara la purificación de
cada componente mediante procesos específicos, como lo es la filtración al vacío, la
utilización de un manto calefactor, eliminación de solventes por medio de un rotavapor,
entre otras técnicas analizados en detenimiento en el presente informe.
Objetivos
Separación eficiente de cada uno de los componentes de la tableta. ·
Obtención de Acido Acetíl Salicílico y cafeína con la ayuda de una solución de NaOH
3M ·
Obtener paracetamol desde la muestra con Etanol. ·
Calcular el rendimiento porcentual de cada componente ·
8
Procedimientos
Separación de Componentes:
Primeramente se pesaron 3 comprimidos de analgésicos, los cuales fueron
disgregados en un mortero, del cual se obtuvo un polvo fino y homogéneo; para luego
colocarlo en un tubo de ensayo y añadir 7.5 ml de CH2Cl2.
Posteriormente se calentó la muestra sobre un manto calefactor durante un periodo
corto de tiempo, lo suficiente como para que no se evapore el solvente. Luego se dejó
enfriar la muestra por algunos minutos y por decantación se separo la disolución (Fase
Orgánica) obtenida del precipitado (Fase Sólida).
Procedimiento respecto a la Fase Orgánica:
Al sobrenadante extraído se le agrego 4ml de NaOH, en el cual se formo como una
emulsión gelatinosa de color blanco; luego la solución se dejo reposar algunos
segundos, y esta se torno de un color azulado; posteriormente se separo un nuevo
sobrenadante (en un tubo aparte); sobre el precipitado se agregó 4ml de NaOH, para
separar nuevamente el sobrenadante de la emulsión, de esta manera se obtuvo una
fase acuosa (sobrenadante) y una fase Sólida (Emulsión) las cuales se analizaron de
la siguiente manera:
Para la fase acuosa, se adiciono HCl 3M, hasta obtener un pH ácido, la solución se
puso un poco gelatinosa (de un color blanco); luego se calentó algunos segundos, en
un manto calefactor, en el cual la muestra se disolvió completamente. Posteriormente
la solución obtenida se dejo enfriar para luego filtrar al vacío; se obtuvieron unos
cristales muy finos y alargados, los cuales se colocaron en un vidrio de reloj para
proceder a calcular la masa del componente obtenido, que corresponde a Acido Acetil
Salicílico.
9
Procedimiento Respecto a la Fase Sólida:
El sólido proveniente de la decantación de la muestra, se le añadió 4ml. de etanol;
posteriormente se calentó a ebullición por seis minutos, luego la nueva muestra se
filtro, Proceso en el cual se utilizo un vaso precipitado, embudo, papel filtro, a
continuación la solución que quedó en el vaso precipitado fue la muestra pura, la cual
tenia un aspecto aceitosa, finalmente el vaso fue raspado con una varilla de vidrio y en
unos pocos segundos fue apareciendo el paracetamol, el cual tenia un color blanco.
Conclusión
Una vez finalizado este informe es posible concluir que la obtención de los
componentes de una tableta analgésica, son posible gracias a una correcta utilización
de ciertas técnicas de purificación y separación de compuestos. Como ejemplo se
puede tomar la purificación de la cafeína, mediante el uso de un rotavapor, este
mecanismo actúo de una manera muy especifica eliminando los solventes del
compuesto, mediante la evaporación de la solución con la ayuda de un sistema de
calentamiento de agua, combinado con un sistema de succión al vacío; la obtención
del compuesto sólido, se logro con la evaporación total del solvente. Como conclusión
también es posible referir a la técnica utilizada para la obtención del paracetamol, ya
que a simple vista no se podía distinguir claramente si se había obtenido el compuesto
o no, pero gracias al raspaje de las paredes del vaso precipitado se obtuvo un
compuesto sólido muy bien definido. De acuerdo a la experimentación realizada se
puede deducir que el uso adecuado y correcto de los mecanismos y técnicas de
purificación se pueden obtener compuestos puros de cualquier fármaco que requiera
separación de sus componentes.
10
Discusiones
En términos de discusión es posible señalar el mal rendimiento porcentual de uno de
los compuestos analizados. Nos referimos al paracetamol; el cual fue superior al
señalado en la tabla de contenidos de componentes de las tabletas analizada.
Posiblemente se produjo, debido a que las técnicas de purificación utilizadas fueron
mal manipuladas, que la gran cantidad de excipientes presentes y la cantidad de
etanol en la solución fueron erróneamente eliminadas, por lo que al masar la muestra
pura (o cristales), se obtuvo una mayor cantidad de gramos. Las causas probables se
pueden deducir de la mala decantación de los comprimidos, el no haber efectuado una
segunda filtración de la muestra y/o simplemente que el laboratorio productor del
analgésico haya tenido una errónea especificación de las cantidades en gramos de
cada compuesto. En consecuencia el calculo de rendimiento porcentual, resulto
superior al especificado en la muestra.
Cálculos
* Peso trigésico : 1.4394 gr.
Paracetamol : 0.125 gr.
Cafeína : 0.030 gr.
Ác. Acetil Salicílico : 0.230 gr.
Fase orgánica: ·
Peso vidrio reloj + cristales: 18.6825 gr.
Peso vidrio reloj: − 18.4636 gr.
Peso cristales: 0.2189 gr.
Peso de cada comprimido: 0.2189 gr. = 0.0729 gr.
11
Obtención Experimental Cafeína
Peso balón + sólido: 45.3935 gr.
Peso balón: − 45.3694 gr.
Peso cristales: 0.0241 gr.
Peso de cada comprimido: 0.0241 gr. = 0.00803 gr.
Fase sólida:
Obtención Experimental Paracetamol ·
Peso vaso precipitado + sólido = 50.6196 gr.
Peso vaso precipitado = − 50.2101 gr.
0.4095 gr.
Peso de cada comprimido: 0.4095 gr. = 0.136 gr.
Paracetamol
%rendimiento: peso del sólido recristalizado * 100
peso del sólido de partida
%RENDIMIENTO: 0.4095 gr. * 100
1.4394 gr.
%rendimiento = 28.44 %
Peso sólido −−−−−−−−−−−−−−* 0.4095 gr.
Cafeína
%rendimiento: peso del sólido recristalizado * 100
12
peso del sólido de partida
%RENDIMIENTO: 0.0241 gr. * 100
1.4394 gr.
%rendimiento = 1.67 %
Peso sólido −−−−−−−−−−−−−−* 0.0241gr.
Ác. Acetil Salicílico
%rendimiento: peso del sólido recristalizado * 100
peso del sólido de partida
%RENDIMIENTO: 0.2189 gr. * 100
1.4394 gr.
%rendimiento = 15.20 %
Peso sólido −−−−−−−−−−−−−−* 0.2189 gr.
13
SÍNTESIS de 5,5-DIFENILHIDANTOINA (DILANTIN®)1
Las hidantoinas comprenden una familia de drogas que incluye barbitúricos y otros
derivados, todo lo cual tiene diversos efectos (por lo general depresivo) sobre el
sistema nervioso central.
5,5-Difenilhidantoina, se vende como su sal de sodio (también conocido como
fenitoina de sodio o Dilantin®), es un anticonvulsionante de gran valor para el control
del gran mal y psico - motor epilepsia. Ha estado entre las 50 primeras drogas más
prescritas en este país durante años. Otra droga popular por esta razón es
fenobarbital; la semejanza estructural de los dos compuestos es muy grande (ambos
son representados en la caja). A diferencia de barbitúricos, sin embargo, Dilantin no es
psicoactivo, no puede ser abusado, y así no es una sustancia controlada.
La secuencia de reacción que nosotros seguiremos implica tres pasos, el último es el
más interesante generalmente útil. El esquema general es detallado en la caja.
14
Benzaldehido recién destilado (1) es tratado con una cantidad catalítica de cianuro
(¡¡VENENO!!) para formar la benzoin (2). Esta reacción, llamada de manera apropiada
condensación benzoinica, es una reacción biomimetica cuyo fondo y mecanismo son
tratados en textos de química orgánica básica. Esta α-hidroxy cetona es oxidada a
benzil (3), empleando ácido nítrico como el oxidante. Cuando se deja reaccionar con
urea (4) bajo la catálisis básica, una hábil reacción mecanisticamente hablando ocurre
para permitir la formación del anión de 5. Usted debería intentar resolver este
mecanismo; esta estrechamente relacionado con el rearreglo pinacolico que usted
puede haber cubierto en la clase (si no, también es puede revisar los libros de química
orgánica). La acidificación con el ácido carbónico (agua de soda, formada por la
adición del bióxido de carbono a la solución acuosa) precipita el ácido libre.
15
Sección Experimental
Nota - el primer paso requiere el benzaldehido recién-destilado, y ésta es la primera
operación que usted debe realizar. En general, los aldehídos (especialmente ésos del
peso molecular bajo) se destilan inmediatamente antes de uso para asegurar la
ausencia de cualquier ácido, los cuáles pueden haberse formado vía oxidación por el
aire. Obviamente, esto es especialmente importante para nuestro caso, puesto que el
ion cianuro será empleado. También, los aldehídos tienden a trimerizarse por estar
guardado, aunque esta reacción es termicamente reversible (véase la caja).
Generalmente, usted debe realizar su destilación con alrededor de dos veces más
aldehído del que usted necesita, de modo que pueda desechar el primer 10-15%
(hasta que se alcanza un punto que hierve constantemente) así como dejar 10-15% en
el matraz de ebullición (que contendrá fracciones que ebullen a temperaturas más
elevadas). El descabezado y el residuo se desechan como basura orgánica.
Si usted quisiera realizar esta destilación con un grupo pequeño (2-3 estudiantes) para
ahorrar el tiempo y esfuerzo, está muy bien. ¡Sólo necesitara multiplicar la cantidad de
aldehído con el que va a comenzar! Entonces usted pore dividir el destilado entre
todos.
1) Adaptado de Hayward, R.C. J. Chem. Ed. 1984, 512.
16
Benzoina (2) 1.5 g de cianuro del potasio (POISON!!2) se disuelve en 15 ml de agua desionizada en
un matraz redondo de 100 ml. El etanol del 95% (30 ml) es agregado, seguido por 15
ml (15.6 g, 0.147 mol) del benzaldehido recién-destilado (1). Se coloca un
condensador refrigerante, y la mezcla se refluja por 30 minutos, momento después del
cual se permite enfriarse hasta alcanzar la temperatura ambiente con agitación
ocasional para apresurar la cristalización del producto. La mezcla entonces se enfria a
fondo en un baño del hielo, y la benzoina es recogido por la filtración. Los cristales se
lavan con dos porciones de 15 ml de etanol frio, y finalmente con agua. Si el material
no es puro (compruebe el punto de fusión y compárelo con el valor reportado en la
literatura, que se puede encontrar generalmente en el Aldrich catalog/handbook o
CRC), puede ser recristalizado del metanol usando 12mL por gramo. El producto debe
estar seco antes de comenzar el paso siguiente.
Nombre ________________________
Día____________________________
Ecuación Balanceada
Cálculos y Rendimiento teórico
Peso de producto + matraz_______________ Peso de matraz vacío____________
Peso del producto______________________ Porcentaje de Rendimiento _______
Punto de Fusión_______________________
17
Benzil (3)3
4.2 g (0.02 mol) de benzoina (2) se coloca en un matraz redondo 100 ml, y 14 ml (20
g, 0.22 mol) de ácido nítrico concentrado (CAUTION!!4) se agregan. La mezcla se
calienta en un baño de vapor (se desprenden humos del óxido del nitrógeno) por 10 a
12 minutos. Durante este tiempo, la mezcla se agita de vez en cuando para ayudar a
disolver el sólido. Al final del período de la calentamiento, la mezcla de reacción se
agrega a 75 ml de agua fría con agitación. El interior del matraz se raspa con una
barra de cristal, el matraz se sella con un tapón, después el matraz se sacuda
vigorosamente para iniciar la solidificación del producto aceitoso. El benzil sólido
amarillo brillante (3) es recogido por la filtración, entonces lavada a fondo con agua
para quitar acidonítrico residual.5 Siel producto es impuro, el material se puede
recristalizar a partir del etanol de la 95% usando cerca de 5-7 ml por gramo.
Nombre ________________________
Día____________________________
Ecuación Balanceada
Cálculos y Rendimiento teórico
Peso de producto + matraz_______________ Peso de matraz vacío____________
Peso del producto______________________ Porcentaje de Rendimiento _______
Punto de Fusión_______________________
18
5,5-Difenilhidantoina (5)2
Benzil (3, 9.5 mmol) y urea (4, 16 mmol) se disuelven en 50 ml de etanol del 95% en
un matraz de bola de 100 ml. A esta solución entonces se agrega, de una vez, una
solución del hidróxido del potasio (47 mmol) en 5 ml de agua. La mezcla resultante se
calienta suavemente hasta que se obtiene una solución, en cuyo caso se refuja por 2
hrs.6 Al final de este tiempo la solución marrón oscuro se enfría y se vierte en la agua
fría (cerca de 150 ml) en un matraz Erlenmyer de 125 ml. El precipitado coloreado
pálidamente (un subproducto, un diureido del difenilacetileno) es filtrado y bióxido de
carbono se burbujea a través del líquido filtrado hasta que la de los 5,5-
difenilhidantoina precipitada se seca por completo.7 Este es filtrado, lavado, aspirado, y
recristalizado del volumen mínimo de etanol del 95%. El producto se obtiene como
agujas, de la P. M. 295-298 ºC (d).
Nombre ________________________
Día____________________________
Ecuación Balanceada
Cálculos y Rendimiento teórico
Peso de producto + matraz_______________ Peso de matraz vacío____________
Peso del producto______________________ Porcentaje de Rendimiento _______
Punto de Fusión_______________________
19
2) El LD50 para KCN es de10 mg/Kg (ratas).
3) Para cada una de estas reacciones se debe escalar para arriba o abajo como necesario
hasta consumir totalmente el material prima que se obtuvo en el paso anterior. Así, habrá
necesidad de que usted vaya al laboratorio alguna vez el día después de que la materia prima
se haya preparada para obtener un peso seco para estar preparado para el paso siguiente.
4) El ácido nítrico concentrado (el 70%) es extremadamente peligroso, pues es no solamente
un ácido muy fuerte, sino también un oxidante potente. ¡ NO LO TOQUE! Si usted tiene
contacto alguno con su piel, no se atierre; lave el área afectada con agua abundante.
5) El producto crudo son generalmente de cristales grandes, frágiles, la mejor manera de quitar
el ácido nítrico residual es colocar el producto crudo en un mortero, cubrirlo con agua destilada,
y, con la maja, moler los cristales hasta que quede un polvo absolutamente fino. Decante el
agua, y repita el proceso varias veces, hasta que el agua tenga un pH neutro.
6) si la mezcla llega a ser demasiado espesa para reflujar suavemente, agregue un poco más
etanol. ¡No pregunte cuánto!! ¿Cuánto agregaría usted? Lo suficiente para solucionar el
problema.
7 no pregunte por favor si su precipitación es completa. Usted burbujea el CO2 hasta que no
haya más precipitación. ¡No podemos decirle como hacerlo - usted es el quién lo ha estado
observando
20
Sintesis de Lidocaina (Xylocaina®)
La búsqueda de un anestésico local ideal es una de las historias reales más exitosa de
la medicina química. Idealmente, los químicos sintéticos aíslan el principio activo de
una planta con actividad biológica (“compuesto principal”) y le hacen modificaciones
sintéticas para eliminar los efectos no deseados, para incrementar la potencia,
extender el tiempo de acción, etc. En este caso el compuesto principal fue la cocaína
un anestésico local excelente pero con el problema de que es altamente adictivo.
Después de mucho trabajo sintético, incluyendo el establecimiento de la relación
estructura actividad (SAR) de moléculas del tipo de la cocaína sólo la mitad de los
átomos de la cocaína son los responsables de la acción anestésica, y que los
compuestos no presentaban el problema de adicción.
El primer anestésico local exitoso fue la procaína (Novocaína®), la cual posee una
excelente acción, pero se quita demasiado rápido, no lo que se requiere que dure en
la raíz del canal. A pesar de ser formulado con un vasoconstrictor de gran alcance, retrasar la
circulación, procaína nunca era satisfactorio. Para retardar la hidrólisis por las enzimas
endógenas, el éster fue substituido por una amida, y agregaron a dos grupos metílicos orto
para ayudar a proteger al grupo carbonil del ataque nucleofilico. El resultado era un anestésico
local que estuvo en uso por décadas. Los anestésicos locales trabajan bloqueando la
conducción de los impulsos nervioso actuando directamente con las células del nervio, lo cual
se pueden pensar en receptores para anestésicos locales. Las neuronas existen normalmente
21
con un potencial a través de la membrana de la célula, con el contenido intracelular siendo
negativo en relación al catión (ambiente extracelular especialmente rico en Na+); los canales
del sodio existen, pero son bloqueados por los iones de Ca++. La transduction nerviosa ocurre
cuando la despolarización ocurre, y los iones de Na+ acumulan en la célula. Los anestésicos
locales, en sus formas iónicas (ácido conjugado), desplazan los iones de Ca++ y bloquean la
despolarización que induce el movimiento de los iones de Na+ a través de las membranas de la
célula. Esta acción para la despolarización y por tanto la propagación de los impulsos
nerviosos.
Ustedes sintetizaran la Lidocaína en varios pasos a partir de la 2,6-dimetilanilina; al
final dividirás tu producto en dos partes iguales. Una mitad la purificaras y la otra mitad
la convertirás en la sal de bisulfato. La droga base siempre solidifica como sales, por
dos razones. L primera, porque una sal es soluble en agua, será fácilmente soluble en
los fluidos del cuerpo. Segundo, las aminas se oxidan fácilmente por el oxígeno
atmosférico, limitado su tiempo de vida dramáticamente, las sales evitan este
problema.
22
Procedimiento Experimental1
Síntesis de α-Cloro-2,6-dimetiacetanilida(3)
E un matraz Erlenmeyer de 125 mL seco, 3.0 mL (2.9g; 24.4 mmol) de 2,6-
dimetilanilina2 (1) es adicionado a 15 mL de ácido acético glacial, seguido por 2.0
mL (2.85 g; 25.1 mmol) de cloruro de cloroacetilo3 (2). Precaución: En esta
reacción se genera HCl gaseoso; no lo inhale! La mezcla es calentada
suavemente en un baño de vapor con agitación durante uno o dos minutos, lo retiran
del calentamiento y adicionan 25 mL de una solución acuosa de acetato de sodio
trihidratado al 25%. La precipitación de la amida es casi instantánea.
La mezcla en enfriada en un baño de hielo y el producto sólido es aislado por filtración
al vacio utilizando un embudo Büchner. El sólido se remueve del embudo y se lava con
60 mL de agua en el matraz erlenmeyer, y nuevamente se aisla por filtración a vacio,
dejando pasar aire a través de él hasta que no caiga más gotas de agua. Es de utilidad
colocar otro papel filtro encima del solido para prensarlo y eliminar así el exceso de
agua. El embudo Büchner, con su contenido es colocado en un desecador a vacio
como lo indique su instructor. Se deja hasta que este completamente seco. Se pesa,
se determina su punto de fusión y se calcula se rendimiento.
23
Nombre ________________________
Día____________________________
Ecuación Balanceada
Cálculos y Rendimiento teórico
Peso de producto + matraz_______________ Peso de matraz vacío____________
Peso del producto______________________ Porcentaje de Rendimiento _______
Punto de Fusión_______________________
1) Adaptado de Reilly, T.J. J. Chem. Ed. 1999, 76(11), 1557. 2) PRECAUCION: 2,6-Dimetilanilina es toxica y se absorbe fácilmente a través de la piel.
24
Síntesis de Lidocaina (5) La amida es colocada en un matraz Redondo de 50 mL que contiene 7.5 mL (5.29 g;
72.5 mmol) de dietilamina y 25 mL de tolueno; la mezcla es sometida a reflujo
durante una hora.
La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se transfiere a un embudo de
separación, y se lava con 4x50 mL de agua para remover el clorhidrato de dietilamina
y el exceso de dietilamina. La capa orgánica es extraída con 20 mL de ácido
clorhídrico 3M y después con 20 mL de agua.
Los dos extractos acuosos se combinan en un matraz erlenmeyer de 125 mL, y es
enfriado a 10 oC con un baño de hielo, y neutralizado por la adición de hidróxido de
sodio 3M, en pequeñas porciones y con agitación procurando mantener la temperatura
debajo de lo 20ºC.
La lidocaina precipita como un sólido blanco granular, el cual se aísla por filtración a
vació. El sólido se lava con pequeñas porciones de agua fría, se seca lo que más se
pueda. Y se deja secar durante la noche, mida su punto de fusión,4 obtenga su
espectro IR y divida el producto en dos partes iguales. Una mitad será purificada por
cristalización de hexano (PRECAUCION: no utilice más de 1 o 2 mL de hexano por
gramo de material, y asegúrese de enfriar el producto recristalizado en baño de hielo
por varios minutos antes de filtrarlo). Debe cristalizar en largas, agujas incoloras.
Cuando el producto este puro y seco mida su punto de fusión y compárelo con el
producto crudo. Adquiera un espectro de IR y realice un análisis de RMN de1H. La otra
mitad es convertida a la sal de sulfato disolviendo el producto en 25 mL de éter y
adicionando una solución de acido sulfúrico 1N en etanol, gota a gota y enfriando si es
necesario, hasta que la gota no produzca más precipitado. La sal es filtrada a vació y
lavada con éter, se deja secar pasando aire a través de este por varios minutos. Mida
el punto de fusión del compuesto seco.
25
Nombre ________________________
Día____________________________
Ecuación Balanceada
Cálculos y Rendimiento teórico
Peso de producto + matraz_______________ Peso de matraz vacío____________
Peso del producto______________________ Porcentaje de Rendimiento _______
Punto de Fusión_______________________
3) PRECAUCION: El cloruro Cloroacetilo es tóxico y corrosive; no permita que le toque la piel. En caso de contacto, lave con agua y jabón abundantemente (el jabón alcalino neutraliza el HCl que se genera cuando el cloruro de acido es hidrolizado). 4) El valor de la literatura es 67-9 ºC.
26
Lidocaine in CDCl3:
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28
Esta búsqueda estaba basada en ciertos rasgos estructurales que fueran importantes para
la actividad. Como la lista de análogos acertados creció, se hizo evidente cuales eran: de
acuerdo con esto debería haber un derivado aromático ácido, con el grupo carbonilo
separado de un nitrógeno de amina terciario por una cadena de dos a cuatro átomos. Un
ejemplo es Novocaina, que es una de las drogas sintéticas más acertadas en esta familia.
Un análogo más sencillo es el éster de etilo del ácido p-aminobenzoico, llamado
"Benzocaina". Claramente este carece del componente de amina terciario,
sorprendentemente, es menos activo que una droga inyectable.
Sin embargo, conserva las propiedades anestésicas, y es usado extensivamente como un
analgésico tópico, por ejemplo en medicaciones para tratar la quemadura. El objetivo de
este experimento es la síntesis de la benzocaina.
Colocar 2.7 g de ácido p-aminobenzoico en un matraz Redondo de 250 mL y adicionar
40 mL de 95% etanol, agitar suavemente para ayudar a disolver el sólido (no todo el
29
sólido será disuelto). Enfrie la mezcla en un baño de hielo y adicione lentamente 2.5
mL de ácido sulfúrico concentrado (CUIDADO!). Una gran cantidad de precipitado se
forma cuando se adiciona el ácido sulfúrico, pero este sólido se disolvera durante el
reflujo siguiente. Conectar un refrigerante y calentar la mezcla en una manta de
calentamiento hasta alcansar el reflujo, mantener el calentamiento durante 75 min.
Tener cuidado de no sobrecalentar el matraz y tener una velocidad de reflujo violenta.
(asegurece de que todo está bien sujeto con pinzas). Agite el contenido del matraz con
una barra magnética mantenga la agitación durante el reflujo.
Después de este periodo de 75 min de reflujo remover la manta de calentamiento y
permita que el matraz se enfrié. Cuando el matraz este frió, transfiera el contenido a un
matraz de 250 mL y lentamente adicione pequeñas porciones de una solución de
bicarbonato de sodio al 10% (aproximadamente 35 mL) para neutralizar la solución.
Después de cada adición se forma una gran cantidad de gas lo cual será imperceptible
cuando la solución ya esté neutra, mida el pH de la solución y continue adicionando
bicarbonatoi hasta alcanzar un pH= 9.
Adicione 70 mL de éter al matraz que contiene la mezcla y agite con una barra
magnética para disolver la benzocaina sólida que se ha formado tanto como sea posible,
no se preocupe si el sólido no se disuelve. Vierta la mezcla en un embudo de separación
de 250 mL y lave el matraz con un poco de éter para asegurar que toda la benzocaína ha
sido colocada en el embudo de separación. Agite el embudo 3 o 4 veces, libere la
presión de vapor que se genera después de cada agitación. Permita que la mezcla se
separe y recupere la capa de éter que es la superior. Seque el éter con sulfato de sodio,
filtre el sulfato y evapore la mezcla éter etanol en el rotavapor, hasta que todo el éter se
haya evaporado. Aproximadamente de 5 a 8 mL (en dos fases) deben quedar en el
matraz de evaporación, algo de etanol y un aceite amarillo que es tu producto.
Adic
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