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Betabloqueadores en falla cardiaca
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Betabloqueadores en falla
cardiaca
Conflictos de Interés
Conferencias para:
Astrazeneca, Lafrancol, Merck frosst, Novartis, Biopas, Roche,
Biotoscana, Abbott, Boheringer, Janssen, Sanofi aventis,
Merck Alemana, Farma, Bristol mayer Squibb, Glaxo, .
Advisor Board:
Astrazeneca, Merck Frosst, Novartis, Biopas, Boheringer.
Consultor:
Astrazeneca, Merck frosst, Novartis, Biopas, Abbott.
Soporte para investigación:
Merck frosst, Novartis, Abbott, Sanofi aventis, Farma, Bristol mayer
Squibb, Boheringer, Pfizer.
Acciones en la Industria farmacéutica: Ninguna
1. MDC = Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy 2. US Carvedilol = Carvedilol en Falla Cardíaca 3. ANZ = Australian/ New Zealand Heart Failure Research 4. CIBIS = Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study 5. MERIT-HF = Metoprolol CR/XL Randomised
Intervention Trial in Congestive Heart Failure. 6. CIBIS II = Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II. 7. COPERNICUS = Carvedilol Prospective Randomized
Cumulative Survival 8. CAPRICORN = Carvedilol Post-Infarct Survival Control
in Left Ventricular Dysfunction. 9. COMET: Carvedilol or Metoprolol European trial 10.CIBIS III. 11.SENIORS.
Estudios Clínicos con B-bloqueadores
1. 383 pacientes clase Fx II – III 2. Dosis blanco 100- 150 mg/día X = 108 mg / día 3. 34% reducción riesgo relativo (mortalidad y
trasplante (p=0.058)
4. Mayor beneficio – necesidad de trasplante (p=0.0001)
5. Mejoría fracción de eyección – calidad de vida - ejercicio
MDC Trial
NO SIGNIFICATIVA
641 pacientes Clase III – IV Etiología mixta – dosis blanco 5 mg/día (51% ptes) No beneficio en sobrevida (todas causas mortalidad ) p= 0.22 Prevención en deterioro y mejoría de sintomas Mejoría función cardiaca - hospitalización ICC (p< 0.01) CIBIS – Mostró tendencia a reducción mortalidad
( todas las causas ) ( 16.6 vs 20.9 % ) pero no fue estadísticamente significativa.
Circulation 1994; 90 : 1765
CIBIS
CIBIS II
CHF
NYHA III-IV
MERIT
CHF
NYHA III-IV
COPERNICUS
CHF
NYHA III-IV
CAPRICORN
Acute CHF
LVD after AMI
0 200 400 600
800
10
08
06
Bisoprolol
Placebo
Days
p<0.0001
Survival
Risk Reduction
34 %
CIBIS-II
Months
% Mortality
0 3 6 9 12 15 18 21
15
10
5
0
Placebo
Metoprolol
p=0.0062
Risk
Reduction=34%
MERIT-HF 100
90
80
60
70
50 24 0 20 16 12 8 4 28
Placebo
Carvedilol
Months
% Survival
p=0.00014
35% Risk
Reduction
COPERNICUS
1
0.9
0.85
0.7
0.75
0.8
0.95
0 0.5 1 1.5 2 2.5
Carvedilol
Placebo
Capricorn Survival
P<0.03 23% Risk
Reduction
years
Insuficiencia Cardiaca
CIBIS II Investigators, Lancet 1999
• 2647 pacientes con clase III-IVde la NYHA
• Placebo o Bisoprolol 1.25-10 mg/d
CIBIS II
0
0.6
0.8
1.0
0 200 400 600 800
Tiempo luego de inclusion (dias)
Sobrevida
Bisoprolol
Placebo
p<0.0001 Reduccion de Riesgo = 34%
Dosis: >7.5 a 10 mgr /día
N = 3991 Clase funcional II – III 64 años promedio. FE : 28 % 2 / 3 isquémico Dosis blanco Metoprolol CR/XL 200 mg/ día – Dosis promedio alcanzada 159 mg/ % 64% - Dosis blanco Terminación prematura por resultados 34% reducción mortalidad todas causas (p=0.00062)
Lancet 1999 ; 353 : 2001
MERIT - HF
Meses de seguimiento
%
0 3 6 12 15 18 21
20
15
10
5
0
Placebo
Metoprolol CR/XL
p=0.0062 (ajustado) p=0.00009 (nominal)
Reduccion de Riesgo = 34%
The MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-7
9
MERIT-HF Mortalidad Total
Dosis > 150 a 200 mgr /Día
Mo
rta
lid
ad
(%
)
0.0 0.5 1.0 1.5
Riesgo Relativo y 95% de I.C.
Metoprolol CR/XL Mejor
Reduccion De riesgo
No. de Muertes
Mortalidad Total
Mortalidad CV
Muerte Subita
I.C. Agravada
362
331
211
88
34
38
41
49
%
Riesgo Relativo y 95% de I. C.
The MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-7
SENIORS: Diseño
• 2128 pacientes con ICC o FEVI ≤35%
• ≥70 años (Promedio, 76 Años)
• Aleatorizados a
− Nebivolol hasta 10 mg una vez dia
por 16 semanas maximo(n = 1067)
− Placebo (n = 1061)
• Punto final primario: Punto compuesto de
mortalidad por todas las causas u
hospitalizacion por causas cardiovasculares
Flather MD et al. Eur Heart J. 2005;26:215-25.
Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and
Rehospitalization in Seniors with heart failure
SENIORS: Resultados Primarios y secundarios
100
90
80
70
60
50
100
90
80
70
60
50
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30
HR 0.86 (0.74–0.99)
P = 0.039
Tiempo (meses)
Mortalidad total o
admisiones hospitalarias
Por causa CV
(Punto Final Primario)
Nebivolol
Tiempo (meses)
Mortalidad todas las causas
(Punto final secundario)
HR 0.88 (0.71–1.08)
P = 0.214
Nebivolol 332 (31.1%)
Placebo 375 (35.3%)
Placebo
Sobrevida
Libre
De eventos
(%)
169 (15.8%)
192 (18.1%)
Flather MD et al. Eur Heart J. 2005;26:215-25.
No. de eventos:
Nebivolol
Placebo
HR = hazard ratio
SENIORS: Relevancia Clínica
• Confirma datos de beneficio de -bloqueo en
pacientes ancianos con ICC.
• Como en los grandes estudios previos en ICC,
tanto mortalidad y admisiones hospitalarias por
causas cardiovasculares muestran u beneficio
similar y consistente con el efecto de el -bloqueo
Flather MD et al. Eur Heart J. 2005;26:215-25.
Mortalidad por todas las causas
.
COPERNICUS
100
90
80
60
70
50
24 0 20 16 12 8 4 28
Placebo
Carvedilol
Meses
Sobrevida %
Nominal p=0.00014
Reduccion de riesgo = 35%
N Engl J Med 2001;344:1651-
n=2289
Dosis: 50 mgr dia.
35%
Efecto TTO Valor-p
Muerte u hospitalización 24% <0.0001 por cualquier causa
Muerte u hospitalización 27% <0.0001 causas cardiovasculares
Muerte u hospitalización 31% <0.0001 por falla cardíaca
Packer, AHA 2000
COPERNICUS
CIBIS II
MERIT-HF
COPERNICUS
Total P/tes
Placebo/Beta-bloq
Aleatorizado
No. FE
Medi
Riesgo muerte
Anual
Placebo Pac/Año
84/65
72/45
190/130
346/240
0.20
0.19
0.20
16.7
19.1
19.7
752
795
2289
3836
Mortalidad Total Clase
NYHA
III/IV
III/IV
(III/IV)1
Goldstein S et al, J Am Coll Cardiol 2001;38:932-8
1 Indica Mortalidad para placebo III/IV
Riesgo Relativo y 95% IC
0.0 1.0
Total de Pacientes con Insuficiencia cardiaca Severa NYHA III/IV y FE <0.25
(n=3836)
1
Proporcion libre de eventos
Años
0.9
0.85
0.7
0.75
0.8
0.95
0 0.5 1 1.5 2 2.5
Carvedilol
Placebo
23% vs. placebo
p=0.031
CAPRICORN 3-21 dias del IAM
Mortalidad por todas las causas
n=1959
CAPRICORN, The Lancet 2001;357:1385-90
Janosi A et al, MERIT-HF Study Group, Submitted for publication
Reduccion de Riesgo = 40%
Meses de seguimiento
20
15
10
5
0
Placebo
Metoprolol CR/XL
p = 0.0004
0 3 6 9 12 15 18
%
MortalidadTotal MERIT-HF Analisis de Subgrupo pacientes Post- IM
Insuficiencia Cardíaca
BEST (Bucindolol)
NEJM 2001;344:1659
Insuficiencia Cardíaca
BEST ( Bucindolol) NEJM 2001;344:1659
Cual Betabloqueador ?
1. METOPROLOL Succinato (MERIT-HF)
2. CARVEDILOL (COPERNICUS)
3. BISOPROLOL (CIBIS II y CIBIS III)
4. NEBIVOLOL (SENIORS)
Beta-Bloqueadores y dosis aprobados en falla cardiaca
Carvedilol 25 a 50 mg x 2
Bisoprolol 10 mg x 1
Metoprolol succinate CR/XL 200 mg x 1
Nebivolol 10 mg x 1
(Metoprolol tartrate 50 mg x 2 como se evidencio en el estudio COMET no esta aprobado para uso en falla cardiaca)
Porque Los Beta-bloqueadores
siendo depresores Miocárdicos
Mejoran la función ventricular y
la clase funcional ?
Relación Fuerza - Frecuencia
30 60 120 180 240
100
90
80
70
60
0
Bowditch
INVERSO
FENOMENO
Bowditch
Frecuencia de Estimulación (min)
% M
áxim
o
TENSION DESARROLLADA CORAZON NORMAL Vs. FALLA CARDIACA
RELACION FUERZA FRECUENCIA INVERTIDA.
Adaptado de Eur Heart J. 1996 17 (Supp B): 5
Bloqueadores en Insuficiencia Cardiaca
1. Cómo iniciar el tratamiento?
a. Iniciar con el mejor peso seco posible
b. Iniciar con dosis bajas
c. Subir dosis paulatinamente
d. Vigilar respuesta clínica
0 1-2 2-4 6-8 10-12
MESES
Beneficio
Clínico
Deterioro
Clínico
Bloqueadores en Falla Cardiaca
Respuesta clínica del beta bloqueo
0 1-2 2-4 6-8 10-12
MESES
Beneficio
Clínico
Deterioro
Clínico
Bloqueadores en Insuficiencia Cardiaca
Respuesta clínica del beta bloqueo
Como titular los Betabloqueadores ?
1. Inicie dosis bajas y titule a dosis máximas de
estudio clinicos o de tolerabilidad.
2. Paciente peso seco y clase funcional II - IV.
3. Siempre con IECA o BRA-II al menos.
4. Advertir empeoramientos síntomas o no respuesta
en primeras 4 a 6 semanas (efecto hemodinámica).
5. Aparición de mejoría clínica progresiva 4 a 6 sema-
nas (efecto biológico o celular).
6. Frecuencia cardíaca blanco < 70 x minuto.
7. Presión arterial sistólica no < de 80 a 85 mmHg.
Descompensación y Betabloqueadores
1. Diuréticos ( IV ) y no suspender -bloqueador
excepto en choque cardiogenico donde se hace
suspensión temporal.
2. Si paciente requiere inotrópicos use los que no
actúen a través de receptores beta.
Levosimendan o Milrinone)
Am J Cardiol 2008;101:865– 869
Am J Cardiol 2008;101:865– 869
Cambios en frecuencia cardiaca Frecuencia Cardiaca
Mo
rtali
dad
RR
R
Mo
rtalid
ad
An
ualizad
a
Cambios de la frecuencia cardiaca y reducción del riesgo relativo (RRR) en todas
las causas de mortalidad (A)
Frecuencia cardiaca al final y mortalidad anualizada en 9 estudios con
B-bloqueadores con 19,537 pacientes (B)
Cambios en frecuencia cardiaca
Cam
bio
s e
n F
EV
I
Cambios en la frecuencia cardiaca con cambios en la FEVI en 26 estudios de B-
Bloqueadores de 3,389 pacientes (A) y de 8 estudios de B-bloqueadores de >100
pacientes (n 2,599) (B)
Am J Cardiol 2008;101:865– 869
Conclusiones .
La reducción de la frecuencia cardiaca es un contribuyente
mayor de beneficio clínico de los beta bloqueadores.
La magnitud de reducción de la frecuencia cardiaca,
Podría ser mas importante que la obtención de la dosis
objetivo en el tratamiento de la falla cardiaca sistólica con
Beta bloqueadores.
Am J Cardiol 2008;101:865– 869
European Journal of Heart Failure (2012) 14, 737–747
European Journal of Heart Failure (2012) 14, 737–747
Efecto de la medida de la frecuencia cardiaca ajustado
en la sobrevida en la visita 2
European Journal of Heart Failure (2012) 14, 737–747
Efecto de la dosis de beta bloqueadores en
la sobrevida ajustados en la visita 2
European Journal of Heart Failure (2012) 14, 737–747
1. El uso de beta-bloqueadores y frecuencia cardiaca en reposo en visita 2
indicaron pronostico en forma independiente, pero la dosis de
beta-bloqueador no.
2. La obtención de frecuencia cardiaca objetivo podría ser meta apropiada
en falla cardiaca.
3. Los autores hallaron una curva “J” entre la frecuencia cardiaca y la
mortalidad, con un nadir en mortalidad en frecuencia cardiaca en
reposo entre 55–65 l.p.m.
4. La sobrevida fue similar en pacientes tomando bajas, Moderadas o
altas dosis de beta-bloqueador.
5. Titulación de Beta bloqueadores y otros reductores de frecuencia
cardiaca para obtener una optima frecuencia cardiaca podrían ser
apropiados.
Conclusiones
J Am Coll Cardiol 2008; 52:190–9
Retiro de Beta Bloqueadores post alta
hospitalaria y mortalidad (n=5791)
Log-rank test: p 0.001.
OPTIMIZE-HF Investigators and Coordinators
J Am Coll Cardiol 2008; 52:190–9
Heart 2007;93:968–973.
Desarrollo de nuevo inicio de diabetes
COMET Trial
Prescripción de Beta bloqueadores al Alta hospitalaria en Diabéticos y No
Diabeticos EuroHeart Failure Survey
100
75
50
25
00 Union Rusia/ Israel
Europea Georgia
46% 47%
72%
61%
43%
53%
% d
e B
eta
blo
qu
ea
do
res
a
l a
lta H
os
pit
ala
ria
European Journal of Heart Failure 2007; 292-299
No diabéticos
Diabéticos
Mortalidad por todas las causas en Diabético y no diabéticos
Falla cardiaca y uso de Betabloqueadores
Am Heart J. 2005;149(1):159-167
MERIT-HF: Beneficios de mortalidad
del -bloqueo en ancianos Mortalidad total
0
5
10
20
15
3 6 9 12 15 18
Placebo
P = 0.0008
Months
Reduccion
del riesgo
37%
0
Deedwania PC et al. Eur Heart J.
2004;25:1300-9.
Metoprolol
succinate
CR/XL
%
Pacientes
2
4
6
3 6 9 12 15 18
Placebo
Metoprolol succinate CR/XL
P = 0.0005
Meses
0
0
%
Pacientes
0
3
6
12
9
3 6 9 12 15 18
Placebo
P = 0.0032
Months
Reduccion de
riesgo
43%
0
Muerte subita
Mortalidad IC
Metoprolol succinate CR/XL
N = 1982 edad ≥65 Años
%
Pacientes
Reduccion
de Riesgo
61%
Meta-analisis: -Bloqueo mejora la sobrevida en
pacientes ancianos con falla cardiaca
Dulin BR et al. Am J Cardiol.2005;95:896-8.
COPERNICUS
Carvedilol (U.S.)
CIBIS-II
MERIT-HF
Overall
BEST
Placebo mejor
–1 1 10
-bloqueadores
mejor
Risk ratio (95% CI)
0.75 (0.58–0.98)
0.45 (0.24–0.86)
0.70 (0.49–0.99)
0.70 (0.52–0.95)
0.76 (0.64–0.90)
0.91 (0.78–1.05)
P = 0.002
Hazard ratio
J Am Coll Cardiol 2012;60:208–15
J Am Coll Cardiol 2012;60:208–15
Porcentaje de pacientes en cada grupo de dosis de betabloqueador
J Am Coll Cardiol 2012;60:208–15
Relación de dosis de beta bloqueador y reducción de eventos
J Am Coll Cardiol 2012;60:208–15
% de pacientes en dosis optimas de beta bloqueadores
J Am Coll Cardiol 2012;60:208–15
Presencia de bradicardia y dosis de betabloqueadores
Conclusiones
Se encontró una relación inversa entre la dosis de beta bloqueadores y el
punto final primario de muerte por todas las causas, u hospitalización por
todas las causas en esta cohorte de pacientes con falla cardiaca sistólica
bien tratados .
Y soporta la recomendación que titular la dosis de carvedilol hasta al
menos 50 mgr día confiere beneficio en estos pacientes.
HF-ACTION Heart Failure:
A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training) Trial:
J Am Coll Cardiol 2012;60:208–15
Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3:204-211
.
Conclusiones:
Los Beta bloqueadores fueron subutilizados antes y después de
implantación de CDI con o sin TRC, hubo un pequeño incremento en el uso
de Beta bloqueadores después del implante del aparato.
Los beneficiarios de aparatos quienes no tuvieron Beta bloqueadores
durante el tiempo del pre implante fueron mas frecuentemente pacientes
ancianos y con menos visitas ambulatorias al cardiólogo.
Se requieren estrategias para asegurar que los pacientes estén
óptimamente tratados antes de seleccionar la estrategia con aparatos.
Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3:204-211.
IECA/BRA-II + DIURETICO + BB + Bloq Aldosterona
Titular a dosis de estudios clínicos o máxima tolerable
considere titulación basada en BNP
Adicionar Ivabradina si FC > 70 por min
A dosis tope de BB.
PERSISTEN SINTOMAS Y SIGNOS?
Criterios para TRC
SI NO
TRC o TRC/CDI HDZ/DNT
Digital?
ALGORITMO DE TRATAMIENTO
Gómez 2012 Trasplante Cardiaco