DOI:10.1002/pauz.201100435

Die Feuchtinhalation von vernebelten Inhala-tionslösungen oder Inhalationssuspensionendient der pulmonalen Applikation von Arznei-mitteln bei spezifischen Patientengruppen.Die Applikation an den Wirkort verbessert dieWirksamkeit und ist mit einer geringen syste-mischen Toxizität verbunden.

Theoretische und praktische Aspekte derVerneblung von Inhalativa sowie die Informa-tion und Beratung der Patienten zur Feucht-inhalation werden nachfolgend vorgestellt.Insbesondere wird über Untersuchungen zurKompatibilität von Arzneimitteln zur Feucht-inhalation im Verneblerreservoir und denEinfluss auf die Aerosoleigenschaften beisimultaner Verneblung berichtet.

Arzneimittel und Arzneiformen zurInhalationstherapie

Betasympathomimetika werden als Bronchodilatoren zurBehandlung unterschiedlicher bronchopulmonaler Erkran-kungen wie Asthma, COPD und Mukoviszidose (auch Cys-tische Fibrose, CF) breit eingesetzt. Kurzwirksame β2-Sympathomimetika (SABA, 2–6 Stunden) sind indiziert zurinhalativen Therapie akuter Atemwegsobstruktionen. Lang-wirksame (LABA, > 12 Stunden) und neuerdings einultralangwirksames β2-Sympathomimetikum (ULABA, 24Stunden) dienen der Dauertherapie. In Tabelle 1 sind inDeutschland zur inhalativen Applikation zugelassene β2-Sympathomimetika und deren Applikationsformen, davonnur Fenoterol und Salbutamol als Inhalationslösungen, auf-gelistet. Ebenfalls als Bronchodilatatoren kommen, auch inKombination mit β2-Sympathomimetika, ausgewählte Para-

sympatholytika (Ipratropium, Tiotropium) zur Anwendung.Weitere in den genannten Indikationen eingesetzte Arznei-stoffe gehören zur Wirkstoffgruppe der Kortikoide (Bude-sonid, Fluticason), Antibiotika (Tobramycin, Colistimethat)und Mukolytika (Dornase alfa, hypertone, 1 M NaCl-Lö-sung).

Zur Applikation werden unterschiedliche Applikations-systeme wie Dosieraerosole mit/ohne Vorschaltkammer,Pulverinhalatoren und Vernebler eingesetzt. Bei den Dosier-aerosolen wird der Arzneistoff zusammen mit Hilfsstoffenund Treibmittel als Aerosol freigesetzt, während bei denPulverinhalatoren der Arzneistoff zusammen mit Hilfsstoffalleine durch den inspiratorischen Atemfluss des Anwen-ders desaggregiert und in den Atemwegen deponiert wird.Die Benutzung von Pulverinhalatoren setzt einen inspira-torischen Fluss von mindestens 30 L/min voraus; bei einemFluss von > 60 mL/min ist die Inhalation gesichert [1].

Dosieraerosole erfordern eine ausreichende Koordina-tionsfähigkeit beim Auslösen des Sprühstoßes mit demAtemmanöver. Um die Koordination zu erleichtern, sind fürältere Patienten und Kinder atemzugsgetriggerte Dosier-aerosole von Vorteil. Da bei pädiatrischen Patienten(insbesondere Kleinkindern), intubierten Patienten oder Pa-tienten im Asthmaanfall der inspiratorische Spitzenflussoder die Koordinationsfähigkeit nicht oder nur einge-schränkt gegeben ist, erfolgt bei diesen Patientengruppen

Physikalisch-chemische Kompatibilität

Betasympathomimetikaund andere Arzneimittel zurFeuchtinhalationstherapieIRENE KRÄMER | ANJA KLEMMER

© 2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 5/2011 (40) Pharm. Unserer Zeit 403

PARI BABY Maske Gr. 1für 0-1 Jahr

PARI BABY Maske Gr. 2für 1-3 Jahre

PARI BABY Maske Gr. 2für 1-3 Jahre

A B B . 1 Beispiele für Gesichtsmasken (Fa. PARI GmbH) für Kinder unterschiedli-chen Alters.

die Applikation überwiegend mittels Feuchtverneblung. Füreinige Anwendungen eignet sich auch der Respimat®, dervon der Inhalationstechnik zwischen dem Dosieraerosolund dem Vernebler anzusiedeln ist. Die geringere Ge-schwindigkeit und langsamere Freisetzung des Aerosols imVergleich zum treibgashaltigen Dosieraerosol verbesserndie Lungendeposition des Aerosols. Allerdings stehen der-zeit nur wenige Wirkstoffe (Tiotropium, Kombination Ipra-tropium und Fenoterol) im Respimat® zur Verfügung. Ins-besondere für Mukoviszidose-Patienten fehlen damit we-sentliche Therapiebausteine.

Feuchtinhalation als inhalativeApplikationsform

Zur Feuchtinhalation werden Arzneimittel in Form vonFlüssigkeiten oder Suspensionen mittels Energie vernebeltund über ein Mundstück oder eine Gesichtsmaske vom Pa-tienten eingeatmet. Bei Frühgeborenen, Neugeborenenund Kleinkindern müssen die altersabhängig anatomischangepassten Gesichtsmasken (Abb. 1) benutzt werden.Masken mit weichem Rand passen sich der Gesichtsformleichter an und werden besser toleriert. Essentiell ist derdichte Sitz der Maske auf dem Gesicht des Kindes. Durchundichte Stellen geht Aerosol verloren und es wird zu-

sätzliche Luft geatmet, wodurch die Arzneistoffkonzentra-tion im Inhalat sinkt. Undichte Stellen im Bereich derNasenregion können zum Austritt des Aerosols und zurDeposition des Arzneistoffs in den Augen und lokalenNebenwirkungen führen. Nach der Inhalation soll dasGesicht gewaschen werden. Zur wirkungsvollen Inhalationsollen die Masken zudem ein geringes Totvolumen und einAusatemventil haben [2].

Effektiver ist die Inhalation mit einem Mundstück, daswährend der Inhalation vollständig und dicht umschlossenwird. Sobald Kinder die Technik erlernen können (meist imAlter von 3 Jahren), soll daher auf die Inhalation über Mund-stück umgestellt werden. Nach der Art der Verneblung wer-den kontinuierlich arbeitende Vernebler, Intervallverneblermit Unterbrechertaste und atemzuggesteuerte Verneblerunterschieden. Bei kontinuierlicher Verneblung beträgt derVerlust an Aerosol in der Ausatemphase 50 bis 60 %. BeimIntervallvernebler mit Unterbrechertaste hat der Patient dieTaste zu drücken und dabei das freigesetzte Aerosol einzuat-men. Beim Ausatmen wird die Verneblung durch Loslassender Taste unterbrochen und bei guter Koordination der Ver-lust auf ein Minimum reduziert. Alternativ kann die Verneb-lung in der Ausatemphase automatisch durch ein Ventil-system unterbrochen werden. Zur Erzeugung des Aerosolsgibt es unterschiedliche Geräte mit unterschiedlichenVerneblungsprinzipien.

DüsenverneblerDüsenvernebler benötigen Druckluft zur Erzeugung des Ae-rosols, die mittels Kompressor, Gasflaschen oder Druckluft-leitungen bereitgestellt wird. Druckluftbetriebene Verneb-ler besitzen meist eine Zweistoffdüse mit einer Prallplatte.Durch den Sogeffekt der durch die Düse strömenden Druck-luft wird die Arzneistofflösung angesaugt und durch Ent-spannung beim Verlassen der Düse in Tröpfchen zerrissen.Feine Aerosoltröpfchen werden mit dem Luftstrom mitge-führt, zu große Teilchen werden an der Prallplatte in klei-nere Teilchen zerteilt oder abgeschieden. Die Inhalations-lösung bzw. Suspension kühlt aufgrund der Verdunstungs-kälte ab. Düsenvernebler werden am häufigsten eingesetzt.In Abbildung 2 sind typische Düsenvernebler der Fa. PARIGmbH Starnberg, Deutschland, dargestellt.

UltraschallverneblerIn Ultraschallverneblern werden Aerosole mithilfe eines Pie-zokristalls generiert. Durch Hochfrequenzschwingungenwerden Aerosoltröpfchen von der Flüssigkeitsoberflächeabgelöst. Die Größe der Tröpfchen ist von der Art der Flüs-sigkeit und der Ultraschallfrequenz abhängig. Mit höherenFrequenzen entstehen kleinere Partikel. Doch haben die soerzeugten Aerosole ein breites Partikelspektrum und sinddeshalb für Kleinkinder nicht geeignet. Bei Ultraschallver-neblern erwärmt sich die Inhalationslösung unterschied-lich stark (z.B. beim Optineb® auf 37 °C, beim multisonicprofi® auf 42 °C). Proteine und Suspensionen können des-halb mit Ultraschall nicht vernebelt werden.

404 Pharm. Unserer Zeit 5/2011 (40) www.pharmuz.de © 2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

TA B . 1 B E TA S Y M PAT H O M I M E T I K A Z U R I N H A L AT I V E N A PPL I K AT I O N

Wirkstoff Ausgewählte FAM Inhalationsform

SABA Fenoterol Berotec® DOSBerodual® LS* INLBerodual® N* DOSBerodual® Respimat®* treibgasfreies DOS

Salbutamol Sultanol® DOS, INLBronchospray® DOSSalbu Easyhaler PULVentilastin® Novolizer® PULSALBUBRONCH® INL

Reproterol Allergospasmin®N* DOSAarane®N* DOS

Terbutalin Aerodur® Turbohaler® PULLABA Formoterol Oxis® Turbohaler® PUL

Symbicort® Turbohaler®* PULFormatris® Novolizer® PULForadil® DOSINUVAIR®* DOSFoster®* DOS

Salmeterol Serevent® Diskus® PULSerevent® DOSaeromax® Diskus® PULaeromax® DOSViani® Diskus®* PULatmadisc® Diskus®* PULatmadisc®* DOS

ULABA Indacaterol Onbrez® Breezhaler® PUL* Kombinationspräparat mit Ipratropium; DOS= Dosieraerosol; PUL= Pulverinhalator;

INL= Inhalationslösung für die Verneblung

B E T A S Y M P A T H O M I M E T I K A Z U R F E U C H T I N H A L A T I O N S T H E R A P I E K L I N I S C H E PH A R M A Z I E

MembranverneblerBei den Membranverneblern sind die Vorteile von Düsen-und Ultraschallverneblern kombiniert. Hier werden dieSchwingungen eines elektronisch angeregten Piezorings aufeine dünne, perforierte Schwingmembran aus Edelmetallübertragen. Die entstehenden periodischen Druckschwan-kungen pressen die Medikamentenlösung durch die Mikro-düsen definierter Größe und Form. Da die relativ geringeFrequenz von 116 kHz zur Verneblung ausreichend ist, kön-nen mit Membranverneblern auch empfindliche Wirkstof-fe vernebelt werden. Viele Mukoviszidose-Patienten benut-zen den eFlow®-Membranvernebler von PARI (Abb. 3).

Die Vorbereitung der Inhalation ist am Beispiel einesDüsenverneblers in Abbildung 4 dargestellt. Die Inhalations-geräte unterscheiden sich in der Verneblungsrate (= Verneb-lerausstoß) in mg/min, der Verneblungszeit, dem Totvolu-men (= Residualvolumen) und den Eigenschaften des er-zeugten Aerosols. In der Regel wird bis zur Trockneinhaliert, um den Verlust zu reduzieren.

Pharmazeutisch-technologische Aspekteder Feuchtinhalation

Das Europäische Arzneibuch (Ph. Eur. 6.0) definiert „Zu-bereitungen zur Inhalation (Inhalanda)“ als „flüssige oderfeste Darreichungsformen, die als Dampf oder Aerosol an-gewendet werden, um in der Lunge lokale oder systemi-sche Wirkung zu erzielen“. Die in den Zubereitungen ent-haltenen Hilfsstoffe „dürfen die Funktion der Schleimhautder Atemwege und ihrer Zilien nicht beeinträchtigen“. DerpH-Wert der vernebelten Inhalationslösungen/-suspensi-onen sollte nach Arzneibuch zwischen pH 3 und 8,5 liegen.An die Osmolarität werden keine besonderen Anforderun-gen gestellt. Doch ist zu beachten, dass während der Ver-neblung durch Verdunstung die Osmolarität und die Kon-zentration im Verneblergefäß ansteigen. Saure und hypoto-nische Inhalationslösungen können Bronchokonstriktionund Husten auslösen.

Die Verneblung und die Eigenschaften des erzeugtenAerosols werden beeinflusst von der Konzentrationder Inhalationslösung, deren Viskosität, Oberflä-chenspannung, elektrischen Ladung, dem initia-len Füllvolumen, der Kompatibilität mit demVernebler sowie die Umgebungstemperaturund Luftfeuchtigkeit. Im Arzneibuch wirdgefordert, dass „die Größe der zu inhalie-renden Aerosolteilchen (…) zu kontrol-lieren ist, um sicherzustellen, dass einbedeutender Anteil in der Lunge abge-lagert wird“. Zur „aerodynamischen Be-urteilung feiner Teilchen“ werden im Arz-neibuch unterschiedliche Impaktoren undImpinger beschrieben. Konkrete Anforderun-gen an den Anteil feiner Partikel und die Partikel-größenverteilung werden aber nicht gestellt. Doch ist diePartikelgrößenverteilung für das Depositionsverhalten imRespirationstrakt bedeutend.

Die Lungendeposition ist einerseits von physikalischenParametern wie Partikelgröße, -form und -dichte des Inha-lats und andererseits von atemphysiologischen Bedingun-gen wie Atemzugvolumen und Atemfrequenz abhängig. AlsDepositionsmechanismen unterscheidet man die Impakti-on, Sedimentation und die Diffusion. Unter der Impaktionversteht man die Abscheidung aufgrund der Massenträg-heit. Partikel der Größe 10 µm scheiden sich zu 90 % in denoberen Atemwegen (Oropharynx) durch Impaktion ab. Par-tikel der Größe 3 bis 5 µm werden bei Mundatmung imBronchialbaum durch Impaktion abgeschieden. Die Sedi-mentation beschreibt die Abscheidung von Partikeln derGröße 0,5 bis 5 µm. Durch die Schwerkraft fallen die Par-tikel so lange, bis sie eine Wand erreichen und dort abge-schieden werden. Partikel der Größe 0,5 bis 5 µm depo-nieren vor allem in den mittleren und kleinen Bronchienund in der Alveolarregion. Partikel < 0,5 µm werden durchDiffusion abgeschieden oder gegebenenfalls wieder ausge-atmet. Sedimentation und Diffusion hängen von der Atem-frequenz und der Atemhaltezeit des Patienten ab. Sie erfol-gen umso effektiver, je länger sich das Teilchen im Respi-rationstrakt aufhält.

Das Depositionsverhalten von Aerosolen wird hilfs-weise über die Partikelgrößenverteilung charakteri-

siert, die mit der Kaskadenimpaktionsanalyse be-stimmt wird. Der Partikeldurchmesser wird als

massengemittelter aerodynamischer Durch-messer (MAD) angegeben und ist definiertals der Durchmesser eines Partikels, den

ein kugelförmiges Teilchen der Dichte1 g/cm3 mit gleichem Flugverhalten wie das

betrachtete Teilchen hat. Die Fine ParticleFraction (FPF) beschreibt den Anteil der Par-

tikel in Prozent die kleiner als 5 µm sind.Der mediane massengemittelte aerodyna-mische Durchmesser (MMAD) gibt an, dass

50 % der Partikel im Aerosol kleiner und 50 %größer sind. Die Breite der Partikelstreuung kann mit dergeometrischen Standardabweichung (GSD) beschrieben

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A B B . 2 Beispiele für Düsenvernebler mit Kompressor(Fa. PARI GmbH).A. PARI-BOY®-mobile S mit Mundstück (Verneblerausstoß440 mg/min, MMAD 3,8 μμm, FPF 65 %) B. PARI JuniorBOY® S mit Gesichtsmaske (Verneblerausstoß320 mg/min, MMAD 2,9 μμm, FPF 76 %).

A B

A B B . 3 Beispielfür einen Membran-vernebler.eFlow®rapid derFa. PARI GmbH(Verneblerausstoß500 mg/min, MMAD4,1 μμm, FPF 64 %).

werden. Ein Aerosol mit kleiner GSD (= kleiner Streuung)erlaubt eine gezielte Deposition, ist aber gleichzeitig anfäl-liger für eine Veränderung der Inhalationsbedingungen. Fürgleiche Inhalationslösungen können MMAD und GSD beiverschiedenen Geräten unterschiedlich sein. Andererseitskann auch das Verneblungsverhalten unterschiedlicher In-halationsarzneimittel im gleichen Inhalationsgerät unter-schiedlich sein. Ein Austausch von Verneblungsgerät oderInhalationsarzneimittel ist also nicht unkritisch. Als Ziel wer-den Partikelgrößen von 1 bis 5 µm angestrebt (2 bis 5 µmfür Erwachsene, 1 bis 4 µm für Kinder). Die optimale Par-tikelgröße und Partikelgrößenverteilung insbesondere zurInhalationstherapie bei Kleinkindern ist allerdings nochnicht bekannt. Die kleinen Atemwege und die hohe Atem-frequenz könnten für die optimale Deposition Partikel< 3 µm erforderlich machen [2].

Mischinhalationslösungen zur Verneblung beiMukovizidose-Patienten

Mukoviszidose-Patienten müssen in der Regel täglich meh-rere Inhalationsarzneimittel (Tab. 2) konsekutiv mit einemVernebler inhalieren. Die Inhalation eines einzelnen Arznei-mittels dauert 10 bis 15 Minuten, daran schließt sich die Rei-nigung und Trocknung des Verneblers an. Müssen mehre-re Arzneimittel täglich inhaliert werden, beansprucht allein

die Inhalation mehr als eine Stunde Zeit pro Tag. Daher istes ein von den Patienten vielfach praktiziertes Vorgehendie verschiedenen Inhalationslösungen im Arzneimittel-reservoir des Verneblers zu mischen und simultan zu inha-lieren, ohne dass die Mischbarkeit experimentell belegt ist.

Eine Befragung von 58 Mukoviszidose-Patienten zeigte,dass 87 % der Patienten, die mindestens zwei Inhalations-arzneimittel inhalieren, diese mischen [3]. Es werden nichtnur Zweier-Mischungen, sondern auch Dreier- und Vierer-Mischungen von den Patienten angefertigt, was die Komple-xität bezüglich des Verneblungsverhaltens enorm erhöht. Ei-nerseits können bereits beim Mischen verschiedener Inhala-tionslösungen/-suspensionen im Arzneimittelreservoir desVerneblers Inkompatibilitäten auftreten, andererseits kannsich die Verneblungscharakteristik der Mischinhalationslö-sungen derart ändern, dass die Arzneimittelsicherheit undder Therapieerfolg gefährdet werden.

Valide Informationen zur Mischbarkeit von Inhalations-arzneimitteln und deren Verneblungsverhalten waren bisvor einigen Jahren rar [3]. In den Fachinformationen derInhalationsarzneimittel gibt es häufig keine Informationenzur Mischbarkeit oder es wird ohne Angabe der Gründe da-von abgeraten. Die Meinungen zur klinischen Relevanz derkonsekutiven Inhalation von Arzneimitteln der CF-Therapieund Physiotherapie in einer bestimmten Reihenfolge undzur Vor- und Nachteilen der simultanen Inhalation gehen inder Fachwelt auseinander. Ob vorgesehene Reihenfolgen inder Praxis tatsächlich umgesetzt werden, ist fraglich, undder Nachweis der klinischen Relevanz ist nur ausnahms-weise geführt [4].

Eine Voraussetzung für die simultane Verneblung ist diephysikalische und chemische Kompatibilität der Misch-inhalationslösungen/-suspensionen die experimentell un-tersucht werden muss. Doch waren mit validierten, analy-tischen Methoden durchgeführte Kompatibilitätsunter-suchungen bis vor kurzem selten und noch seltener warenUntersuchungen zum Verneblungsverhalten der Misch-inhalationslösungen/-suspensionen [3].

Experimentelle Untersuchungen zurKompatibilität von Mischinhalationslösungen

Zur Untersuchung der Kompatibilität von ausgewähltenMischinhalationslösungen wurden die Inhalationslösun-gen/-suspensionen in den üblicherweise eingesetzten Do-sierungen und Volumen gemischt und die physikalisch-che-mischen Eigenschaften unmittelbar nach dem Mischen undüber einen Zeitraum von maximal 24 Stunden experimen-tell bestimmt. Zur Bewertung der physikalischen Kompati-bilität wurden die pH-Werte und die Osmolaritäten gemes-sen und die Mischungen organoleptisch geprüft. Zur Be-wertung der chemischen Kompatibilität wurden Integritätund Gehalt der Wirkstoffe mit verschiedenen Methoden(Tab. 3) geprüft. Eine Mischung wurde als kompatibel de-klariert, wenn der Gehalts- oder der Aktivitätsverlust ≤10 %des nominellen Gehalts betrug, keine relevanten Verände-rungen des pH-Werts und der Osmolarität erfolgten und or-

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Vor jeder Inhalationgründlich die Händewaschen.

Mundstück oderMaske aufstecken.

Bei Verwendung einerMaske den BABY-Winkelverwenden. Masken-position entsprechendder Lage des Babys aus-richten.

Vernebler und Kompres-sor mit Anschluss-schlauch verbinden.Kompressor an Strom-netz anschließen

Verschlussdeckelöffnen.

Inhalationslösungeinfüllen.Deckel schließen.

A B B . 4 Anleitung zum Vernebeln am Beispiel eines Düsenverneblers der Fa. PARI GmbH.

B E T A S Y M P A T H O M I M E T I K A Z U R F E U C H T I N H A L A T I O N S T H E R A P I E K L I N I S C H E PH A R M A Z I E

ganoleptisch keine Veränderungen festzustellen waren (z.B.keine Trübung, Ausfällung, Geruchsveränderung, Verfär-bung).

Die meisten der untersuchten Mischinhalationslösun-gen/-suspensionen erwiesen sich als physikalisch-chemischkompatibel (Tab. 4). In einigen Fällen gilt das nur für dieBenzalkonium-freien Fertigarzneimittel. Als inkompatibeleingestuft wurden die Zwei-Komponenten-Mischinhala-tionslösungen von Pulmozyme® (Dornase alfa) und Ger-

nebcin®, Pulmozyme® und Atrovent® sowie Pulmozyme®

und Sultanol®. Ursache der Inkompatibilität können auchdie in den Inhalationslösungen enthaltenen Hilfsstoffe sein(vgl. Tab. 2). Beispielsweise wird die enzymatische Aktivi-tät von Dornase alfa beeinträchtigt von Natriummetabisul-fit (in Gernebcin® als Antioxidanz enthalten) undBenzalkoniumchlorid (in Atrovent® und Sultanol® Inhalati-onslösung als Konservierungsmittel enthalten) und Na-edetat [5, 6].

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TA B . 2 Ü B E R S I C H T Z U A R Z N E I M I T T E L N Z U R F E U C H T I N H A L AT I O N ( A N G A B E N G E M Ä S S A K T U E L L E N FAC H I N FO R M AT I O N E N )

Wirkstoffgruppe Wirkstoff Fertigarzneimittel Wirkstoff- Hilfsstoffe Dosierungsempfehlungkonzentration

Mukolytika Dornase alfa Pulmozyme® 2500 E/2,5 mL NaCl 2500 E 1 x tgl.CaCl2 2H2O >21 Jahre evtl. 2 x tgl.Wasser für Injektionszwecke

Antibiotika Tobramycin TOBI® 300 mg/5 mL NaCl 300 mg 2 x tgl. (über 28 Tage)Wasser für InjektionszweckeH2SO4 und NaOH zur pH-Einstellung

Gernebcin® 20 mg/2 mL Natriummetabisulfit 80 mg 2 x tgl.40 mg/1mL H2SO4 160 mg 2 x tgl.80 mg/2 mL Wasser für Injektionszwecke <10 Jahre 40 mg 2 x tgl.160 mg/2 mL

Bramitob® 300 mg/4 mL NaCl 300 mg 2 x tgl. (über 28 Tage)Wasser für InjektionszweckeH2SO4NaOH

Colistimethat-Na Colistin CF® 1 Million I.E./3 mL 0,9 % NaCl 1 Million I.E 2 x tgl. bis 2 Million I.E. 3 x tgl.

β2-Sympatho- Salbutamol- Sultanol® Dauertherapie:mimetika (sulfat) -Fertiginhalat 1,25 mg/2,5 mL NaCl 1,25–2,5 mg 3–4 x tgl.

-forte Fertiginh. 2,5 mg/2,5 mL Gereinigtes Wasser Kinder:-Inhalationslösung 5 mg/1 mL H2SO4 10 % zur pH-Einstellung

(vor Inhalation mit + Benzalkoniumchlorid 0,25–0,5 mg 3–4 x tgl. 3 mL NaCl 0,9 % pro Lebensjahrverdünnen) max. 2 mg

SALBUBRONCH® 5 mg/1 mL Gereinigtes WasserMehrdosenbehältnis H2SO4

BenzalkoniumchloridAnticholinergika Ipratropium- Atrovent® LS Mehr- 250 μg/1 mL Gereinigtes Wasser Dauertherapie:

bromid dosenbehältnis mit 3,6 % HCl zur pH-Einstellung 0,5 mg 3–4 x tgl.Lösungsspender NaCl <12 Jahre: 0,25 mg

Na-edetat <6 Jahre: 0,1–0,25 mg Benzalkoniumchlorid

Atrovent® 250 μg/1 mL Gereinigtes WasserFertiginhalat 500 μg/1 mL 3,6 % HCl zur pH-Einstellung

NaCl β2-Sympatho- Fenoterolhydro- Berodual® LS 500 μg + Gereinigtes Wasser Dauertherapie:mimetika + bromid + Mehrdosenbehältnis 250 μg/1 mL 3,6 % HCl zur pH-Einstellung 50 μg/25μg-100 μg/50μgAnticholinergika Ipratropium- mit Lösungsspender NaCl 3–6 x tgl.

bromid Na-edetat Benzalkoniumchlorid

Glukokortikoide Budesonid Pulmicort® 0,5 mg/2 mL Na-edetat Dauertherapie:Fertiginhalat 1 mg/2 mL Na-citrat/Citronensäure 0,5–1 mg 2 x tgl.

NaCl <12 Jahre: Polysorbat 80 0,25–0,5 mg 2 x tgl.Wasser für Injektionszwecke

Fluticason-17- Flutide® Polysorbat 20 0,5–2 mg 2 x tgl.propionat Fertiginhalat 0,5 mg/2 mL Sorbitanmonolaurat Kinder 4–16 Jahre:

forte Fertiginh. 2 mg/2 mL Na-phosphatpuffer 0,25–0,5 mg 2 x tgl.NaClWasser für Injektionszwecke

Antiallergika Na-Cromoglycat Intal® 20 mg/2 mL Gereinigtes Wasser 20 mg 4 x tgl. bis 40 mg 6 x tgl.

Zur Mischung mit Colistimethat- und DNCG-Inhalations-lösungen sollen grundsätzlich konservierungsmittelfreie Fer-tiginhalate verwendet werden, um Inkompatibilitäten zuvermeiden. Die Ergebnisse der Kompatibilitätsuntersuchun-gen und ausgewählter valider Literaturdaten für Zweier-Mi-schungen sind nach dem Ampelschema in Tabelle 4 zusam-mengefasst. Sie sind in dieser Form auch Gegenstand einesPatienteninformationsblatts [7].

Für folgende Dreier- und Vierer-Mischungen [7] ist diephysikalisch-chemische Kompatibilität nachgewiesen:• Ipratropium (Atrovent®) + Salbutamol (Sultanol®) + To-

bramycin (TOBI®, Gernebcin®),• Ipratropium + Fenoterol (Berodual®) + Budesonid (Pul-

micort®),

• Ipratropium (Atrovent®) + Salbutamol (z.B. Sultanol®)+ Fluticason-17-propionat (Flutide®) [8],

• Ipratropium (Atrovent®, nur Fertiginhalat) + Salbutamol(Sultanol®, nur Fertiginhalat) + DNCG (Intal®),

• Ipratropium (Atrovent®, nur Fertiginhalat) + Salbutamol(Sultanol®, nur Fertiginhalat) + Fluticason-17-propionat(Flutide®) + Colistimethat (Colistin CF®).

Aerodynamische Eigenschaften vonMischinhalationslösungen

Die physikalisch-chemische Kompatibilität einer Misch-inhalationslösung ist eine notwendige aber keine hinrei-chende Voraussetzung, um die simultane Verneblung emp-fehlen zu können. Die aerodynamischen Eigenschaften deserzeugten Aerosols sind für die Lungendeposition des In-halativums von großer Bedeutung. Durch das Mischen meh-rerer Inhalationslösungen/-suspensionen kann das Verneb-lungsverhalten verändert werden. Durch Zunahme des zuvernebelnden Volumens bei der Herstellung einer Misch-inhalation wird die Verneblungszeit zwangsläufig verlän-gert. Ein gleichbleibendes Residualvolumen verringert denprozentualen Verlust der Inhalationsdosis. Bedenkenloskann die Anwendung als Mischinhalationslösung nur emp-fohlen werden, wenn die aerodynamischen Eigenschaften(z.B. FPF, MAD, MMAD, GSD) der Mischinhalationslösungdenen der Einzelkomponenten entsprechen. Für folgendeausgewählte Kombinationen wurden von uns Kaskaden-impaktionsanalysen durchgeführt, die unveränderte aero-dynamische Eigenschaften zeigten:

408 Pharm. Unserer Zeit 5/2011 (40) www.pharmuz.de © 2011 Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

TA B . 3 A N A LY T I S C H E M E T H O D E N Z U R B E S T I M M U N G D E R

C H E M I S C H E N KO M PAT I B I L I T Ä T

Wirkstoff Untersuchungsmethode

Dornase alfa Größenausschlusschromatographie (SEC)UV-Vis-SpektrometrieBioaffinitätschromatographieKinetisch kolorimetrische AktivitätsbestimmungSDS-Page

Tobramycin Fluoreszenz-Polarisations-ImmunoassayBudesonid RP-HPLCFluticason-17-propionat RP-HPLCSalbutamol RP-HPLCIpratropiumbromid RP-HPLCColistimethat Mikrobiologische Wertbestimmung

TA B . 4 M I S C H BA R K E I T VO N Z W E I E R- M I S C H U N G E N AU S G E W Ä H LT E R I N H A L AT I O N S L Ö S U N G E N / - S U S PE N S I O N E N N AC H D E M

A M PE L S C H E M A

Dornase Tobramycin Colisti- Ipratropium Salbutamol Budesonid Fluticason- DNCGalfa methat 17-propionat

Pulmozyme® TOBI®, Colistin CF® Atrovent®, Sultanol®, Pulmicort® Flutide® Intal®

Gernebcin® Atrovent® Sultanol®

BRAMITOB® Fertiginhalat FertiginhalatDornase alfa Mischbar 1

Nicht Nicht Nicht Mischbar Nicht Nicht Nicht mischen mischen mischen mischen mischenmischen 2

Tobramycin Mischbar 1Nicht

Mischbar Mischbar Mischbar MischbarNicht

Nicht mischen mischenmischen 2

Colistimethat Nicht Nicht Mischbar** Mischbar** Mischbar Mischbar

Nicht mischen mischen mischen

Ipratropium Nicht Mischbar Mischbar** Mischbar Mischbar Mischbar Mischbar**mischen

Salbutamol Nicht Mischbar Mischbar** Mischbar Mischbar Mischbar Mischbar**mischen

BudesonidMischbar Mischbar

Nicht Mischbar Mischbar * Mischbarmischen

Fluticason-17- Nicht Mischbar Mischbar Mischbar Mischbar *

Nicht propionat mischen mischenNa-cromoglycat Nicht Nicht Nicht

Mischbar** Mischbar** MischbarNicht

(DNCG) mischen mischen mischen mischenNicht mischen mit gelbem Hintergrund bedeutet, dass die Mischbarkeit nicht untersucht ist; 1 BRAMITOB®, TOBI®; 2 Gernebcin®; * Mischung aus klinischer Sicht nicht sinnvoll;**Mischbarkeit gilt nur für die Fertiginhalate

B E T A S Y M P A T H O M I M E T I K A Z U R F E U C H T I N H A L A T I O N S T H E R A P I E K L I N I S C H E PH A R M A Z I E

• Atrovent® Fertiginhalat + Sultanol® Fertiginhalat + Flu-tide® forte Inhalationssuspension,

• Pulmozyme® + TOBI®,• Pulmozyme® + BRAMITOB®.Die Verneblungen erfolgten mit dem e-flow®rapid der Fir-ma PARI GmbH. Als Impaktor wurde der NGI (Next Gene-ration Pharmaceutical Impactor, Copley Scientific) ver-wendet. Die Inhalationslösungen/-suspensionen wurdeneinzeln in gebräuchlicher Dosierung vernebelt. Zum Her-stellen der Mischungen wurden die gleichen Dosierungendirekt im Verneblerreservoir gemischt. Die Verneblung/Impaktionsanalyse wurde unmittelbar nach dem Mischendurchgeführt. Dazu wurde der NGI auf eine Temperaturvon 5 bis 10 °C gekühlt und mit einer Flussrate von15 L/min betrieben. Das Ende der Verneblung war durchdas automatische Abschalten des e-flow®rapid gegeben. DieBestimmung der Wirkstoffmenge auf den einzelnen Ab-scheidungsstufen des Impaktors erfolgte mit den in Tabel-le 3 angegebenen Methoden (Dornase alfa mittels SEC) [9].

Die Wirkstoffdeposition auf den einzelnen Impaktorstu-fen war bei getrennter und simultaner Verneblung fast iden-tisch. Auch der Anteil feiner Partikel (FPF%), der massen-gemittelte aerodynamische Durchmesser (MMAD) und dieDispersität der Aerosole (GSD) unterschieden sich kaum.Geringe Veränderungen wurden für Flutide® forte gefun-den. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen mit dem e-flow®rapid können nicht auf andere Verneblersystemeübertragen werden. Weitere Kaskadenimpaktionsanalysenzu weiteren chemisch-physikalisch kompatiblen Mischun-gen mit weiteren Verneblern sind erforderlich.

FazitDie von Patienten geübte Praxis des Mischens von Inhala-tionslösungen/-suspensionen und deren simultane Verneb-lung kann aufgrund der Ergebnisse experimentellerUntersuchungen für zahlreiche Zweier-, Dreier- und eineVierer-Mischung empfohlen werden. Die Mischungen sindphysikalisch-chemisch kompatibel und die aerodynami-schen Eigenschaften der untersuchten Aerosole weitgehendunverändert. Bevorzugt sollen die Fertiginhalate eingesetztwerden, um Inkompatibilitäten mit den eventuell enthalte-nen Konservierungsmitteln zu vermeiden. Hergestellte Mi-schungen sollten unmittelbar vernebelt werden, da die Sta-bilität nicht untersucht ist. Ein Patienteninformationsblatt,das die vorhandenen Untersuchungsergebnisse zusammen-fasst und fortgeschrieben wird, kann Therapeuten und Pa-tienten als Informations- und Schulungsmaterial dienen. DieInformationen helfen die Arzneimitteltherapiesicherheit so-wie die Compliance und Lebensqualität der Patienten zuverbessern.

Wir danken der Fa. PARI GmbH, Starnberg für diefreundliche Überlassung der Abbildungen.

Zitierte Literatur[1] Kamin, W.E., Genz, T., Scheuch, G.: Mass output and particle size dis-

tribution of glucocorticosteroids emitted from different inhalationdevices depending on various inspiratory parameters. J. Aerosol. Med.15 (2002), 65–73.

[2] Inhalationstherapie im Kindes- und Jugendalter. Wildhaber, J., Kamin,W. (Hrsg). 2. Auflage. UNI-MED Verlag AG Bremen (2010).

[3] Kamin, W., Schwabe, A., Krämer, I.: Inhalation solutions-which oneare allowed to be mixed? Physico-chemical compatibility of drug so-lutions in nebulisers. J. Cyst. Fibros. 5 (2006), 205–213.

[4] van der Giessen, L.J., Gosselink, R., de Jongste, J.C., et al.: Timing ofnebulisation of rhDNase and airway clearance techniques in childrenwith cystic fibrosis. J. Cyst. Fibros. 4 (2005), S97.

[5] Krämer, I., Schwabe, A., Lichtenhagen, R., Kamin, W.: Physicochemi-cal compatibility of mixtures of Dornase alfa and Tobramycin contai-ning nebuliser solutions. Paediatr. Pulmonol. 44 (2009), 134–141.

[6] Krämer, I., Schwabe, A., Lichtenhagen, R., Kamin, W.: Physicochemi-cal compatibility of nebulizable drug mixtures containing dornase al-fa and ipratropium and/or albuterol. Pharmazie 62 (2007), 760–766.

[7] Patienteninformationsblatt: Mischbarkeit von Arzneimitteln zurFeuchtinhalation. Universitätsmedizin Mainz. Stand 11/2009.

[8] Kamin, W., Schwabe, A., Krämer, I.: Physicochemical compatibility offluticasone-17-propionate nebulizer suspension with ipratropiumand albuterol nebulizer solutions. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2(2007), 599–607.

[9] Klemmer, A., Kamin, W., Krämer, I.: Physicochemical compatibilityand stability of admixtures of Dornase alfa (Pulmozyme®) and Tobra-mycin (Bramitob®), in Vorbereitung.

Die Autoren:Prof. Dr. Irene Krämer; Pharmaziestudium an derJohannes-Gutenberg-Universität Mainz; 1982–1986Promotion in Pharmazeutischer Chemie an der Uni-versität Mainz; 1984–1988 Regelweiterbildung zumApotheker für Klinische Pharmazie und derenAbschluss mit der Weiterbildungsprüfung als ersterregelweitergebildeter Apotheker der BundesrepublikDeutschland; 1999 Habilitation im Fach Pharmazeu-tische Technologie an der Universität Mainz; seit1996 Lehrauftrag in Klinischer Pharmazie an derUniversität Mainz; seit 2006 apl. Professur für Klini-sche Pharmazie am Fachbereich Chemie, Pharmazieund Geowissenschaften der Johannes Gutenberg-Universität Mainz; seit 1991 Direktorin der Apothekeder Universitätsmedizin Mainz.

Anja Klemmer (geb. 1983); 2002–2007 Studium derPharmazie an der Johannes-Gutenberg-UniversitätMainz; 2008 Approbation als Apothekerin; seit 2008angestellte Apothekerin in der Apotheke der Univer-sitätsmedizin der Johannes-Gutenberg-UniversitätMainz und Doktorandin bei Prof. Dr. Krämer.

Anschrift:Prof. Dr. Irene KrämerApotheke der UniversitätsmedizinJohannes Gutenberg-Universität Langenbeckstrasse 1 55131 Mainzirene.kraemer@unimedizin-mainz.de

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