İBH’da biyolojik sonrası dönem

Dr.Aykut F. Çelik

İ.Ü.Cerahpaşa Tıp Fakültesi

Gastroenteroloji Bilim Dalı

İnflamasyon

• Steroid (remisyon) • Immunomudulatör (remisyon -idame)• anti-TNF (solo / kombine) (remisyon -idame)

Medikal tedavi

Kısır döngü = remisyon

Th / Ts dengesi

IBH

IBH’da konvansiyonel tedavi pramidi

Budesonid

Antibiotik

5-ASA

MTX

AZA/6-MP

Steroids

Cerrahi

Şiddetli

Orta

Hafif

Kümülatif Cerrahi

Mekhjian HS et al. Gastroenterology. 1979;77:907-913.

Pa

tien

ts(%

)100

80

60

40

20

0

Years after diagnosis

0 5 15 20 3010 25 35

Beş ayrı cohort ve immunosupesif tedavi

Cosnes et al. Gut 2005 Feb;54(2):237-41

0

10

20

30

40

50

0 12 24 36Teşhisten sonraki aylar

Imm

unom

odüla

tör

tedavi aln

% h

asta

78-82 N=223 83-87 N=330 88-92 N=480

93-97 N=530 98-02 N=335

P<0.0001

Cosnes et al. Gut 2005 Feb;54(2):237-41

0

10

20

30

40

50

0 12 24 36 48 60 72

Month After Diagnosis

% o

f P

ati

en

ts O

pera

ted

on

78-82 N=223 83-87 N=330 88-92 N=480

93-97 N=530 98-02 N=335

P=0.082

CH’da kümülatif intestinal rezeksiyon

IBH’da tedavisinde biyolojikler

Budesonid

Antibiotik

5-ASA

MTX

AZA/6-MP

Steroids

Cerrahi

Biyolojik

Şiddetli

Orta

Hafif

Biyolojikler (Biyolojik cevap modifikatörleri)

• Antikorlar; anti-TNF Etanercept

Infliximab

Adalimumab

Certolizumab

Golimumab

• Sitokin davranış blokerleri,

• Selüler aktivite blokerleri

• Gene transkripsiyon blokerleri

• Intraselüler inhibitörler

• Soluble reseptörler

Crohn Hastalığında Çalışılan Moleküller

Danese S Gut 2012;61:918-932

Ülseratif Kolitte Çalışılan Moleküller

. Weir et al. Therapy 2006;3(4):535-545

IFX ADA CZP

Konjuge No No PEG

Uygulama IV SC SC

Yarı ömrü 8-10 gün 14-19 gün ~14 gün

Doz aralığı 8 hafta 2 hafta 4 hafta

Anti-TNFINFLIXIMAB

Chimaeric monoclonal antibody

ADALIMUMAB

Human sequence monoclonal antibody

CERTOLIZUMAB PEGOL

Humanised PEGylated Fab′ fragment

ETKİNLİK – İDAME TEDAVİSİKlinik cevap cift kör takipte

1. Hanauer et al. Lancet 2002;359:1541-49

2. Colombel et al. Gastroenterology 2007;132:52-65

3. Schreiber et al. Gut 2006;55(Suppl V):A131

4. Lichtenstein et al. Gastroenterology 2007;132(Suppl 2):A502 (Abstract T1264

0%

100%

0 0%

100%

0 0%

100%

0

52%

38%

54%

43%

63%54%*

44%*

6 12 18

Months

6 12 18

Months

6 12 18

Months

IFX

Placebo

ADA

Placebo

certolizumab pegol

Placebo

certolizumab pegol open label

ACCENT I1

CDAI 70 & 25% reduction

5mg/kg q8

54 weeks

CHARM2

CDAI 70

40mg eow

56 weeks

PRECiSE 2&33,4

CDAI 100 & HBI

400mg q4

80 weeks

Anti-TNF tedaviye cevabın kaybolması

• Cevap kaybı doz arttırımı kıstas olarak alınırsa, 12 ay sonra 23-46% hastada,

ilaç kesilmesi olarak alınırsa 5-13% hastada oluşuyor.

Ben-Horin S and Chowers Y. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:987-95

Rate of LOR at 12 months as defined by the need for dose intensification

*6. ayda doz değişimi yapılan çalışma

London Position Statement

• WCOG Statement 1.27:

IFX’e karşı azalmış ve/veya suboptimal doz idamesi:

– Doz arası intevali azaltmak [EL 2b]

– Dozu 10 mg/kg’a çıkmak [EL 1b]

• Bu uygulamaya cevap vermeyenlerde diğer bir anti-TNF’e geçilebilir

D’Haens GR et al. Am J Gastroenterol 2011;106(2):199–212.

Hibi T et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1480-1487.

• İnisyal IFX cevap kaybından sonra20#/57 hastada interval 8 haftadan 4 haftaya iniyor .

IFX Serum seviyesi vs. Klinik Etkinlik

14.hafta (n=57)

overall correlation

p<0.01

IFX Serum seviyesinin interval kısaldıktan sonra

düzelmesi (n=18)

IFX cevap kaybı olan Crohn hastalarında doz intervali kısalmasının etkisi - Serum inf seviyesi ile korelasyon

CH, inflix cevapkaybı olan hastalar; inflix dozu 2 katına çıkma vs. infüzyon intervalini azaltma

• Retrospective çalışma: N=168, IFX 4 hafta (5 mg/kg/4 hafta) vs. çift doz (10 mg/kg/8 hafta)

Adapted from Katz L et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:2026-2033.

n=112 n=56 n=112 n=56

Pe

rce

nta

ge o

f P

atie

nts

(%

)

p=0.1

4

Clinical Response

p=0.2

77

50

66

39

0

20

40

60

80

100

Early Response 12 Months

Per

cen

tage

of

Pat

ien

ts (

%)

Klinik cevap

10 mg/kg/8 week(n=112)

5 mg/kg/4 week (n=56)

p=0.14 p=0.2

D’Haens G et al. Lancet 2008;371:660-667.

STUD, CH (n=133)

Episodic strategy

Konvansiyonel Tedavi

Step up, n=66

Erken AZA+IFX

Top down, n=67

Steroidsiz remisyonda olan hastalar

D’Haens G et al. Lancet 2008;371:660-667.

STUD, Ülserlerin tamamen kaybolması (2 yıl)

D’Haens G et al. Lancet 2008;371:660-667.

30.4

73.1

0

20

40

60

80

100

Early combined immunosuppression

Conventional management

Pe

rce

nta

ge o

f P

atie

nts

(%

)

19/26 7/23

p=0.0028

SONIC, Steroitsiz Klinik Remisyon (16.hafta)

Primary endpoint

30.0

44.4

56.8

0

20

40

60

80

100

Pe

rce

nta

ge o

f P

atie

nts

(%

)

AZA+PBO IFX+PBO IFX+AZA

p<0.001

p=0.006 p=0.022

51/170 75/169 96/169

Colombel JF et al. NEJM 2010;362:1383-1395.

Anti-TNF vs anti-TNF + IS, IS kesilirse ne olur ?IFX doz değişimi veya kesilmesi, mukozal iyileşme,

n=80 (40/40), 6 ay tedavi, 104.haftada değerlendirme

Sonlanım noktaları

açısından iki kolda fark yok

Mukozal iyileşme,%64 vs

%61

6 aydan fazla IS devamına

gerek yok ? ? ?

Daha uzun süre izlem ?

IFX seviyesi ?

ATI ?

Feagan B, Gastroenterology 2008

SONIC: ATI

14,6%

0.9%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

14%

16%

18%

20%

IFX alone IFX + AZA

Colombel et al. N Engl J Med 2010; 362 : 1383-95

Hasta %

Episodik tedavi Belrlenmiş tedavi

IS- IS+ IS- IS+

Infliximab1 (CD 5 mg/kg)

(CD 10 mg/kg)38% 16%

11%

8%

7%

4%

Infliximab2 (UC 5 mg/kg)

(UC 10 mg/kg) No data

19%

9%

2%

4%

Certolizumab3 (PRECiSE I) 10% 4%

Certolizumab4 (PRECiSE II) 24% 8% 12% 2%

Adalimumab5 (RA, all doses)No data

28% 8%

Adalimumab6 (CLASSIC II) 4% 0%

Tüm anti-TNF’ler immunojenik; özellikle monoterapide

IS = immunosuppressant.

1.Hanauer SB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:542-553; 2. Sandborn WJ et al. DDW 2007 Poster and abstract

T1273; 3. Sandborn WJ et al. N Engl J Med. 2007;357:228-238; 4. Schreiber S et al. N Engl J Med. 2007;357:239-250;

5. Adalimumab [package insert]. Abbott Laboratories. July 2007; 6. Sandborn WJ et al. Gut. 2007;56:1232-1239.

2.7. JAMA, April 13, 2011—Vol 305, No. 14

SONIC: 30.hafta IFX kan seviyesi IFX+AZAalanlarda daha yüksek

Media

n S

eru

mIF

X (m

g/m

l)

1,6

3,5

0

2

4

6

8

10

IFX + placebo IFX + AZA

(N=97) (N=109)

Sandborn, W. et al. NEJM, 2010

Prospective Controlled Trough Level Adapted

IFX Treatment (TAXIT) Trial, CH ve ÜK

%44 Terapötik seviye 3 < TS < 7 μg/ml

%26 Terapötik seviye üstü TS > 7 μg/ml

%21 Terapötik seviye altı TS < 3 μg/ml

% 9 Ölçülemeyen seviye

ancak klinik remisyonda

Uzun süreli doz ayarlaması klinik cevapta daha iyi bir

strateji ?

Anti-TNF seviyesi CRP ile ters korelasyon gösterdi

Vande Casteele. Abstract 1159. DDW 2012.

ATI / IFX seviyesi

• Hastaların küçük bir grubunda ATI oluşur

– Belirlenmiş aralıkla tedavi, gereğinde tedaviden daha az ATI oluşturur

– ATI geçici olabilir

– Düşük IFX, öncelikle ATI oluşumu düşündürür

– Süregen ATI daha fazla cevap kaybı oluşturur

– Birlikte immunosupresif kullanmak ATI’yı azaltır

– ATI infüzyon reaksiyonunu arttırabilir ancak reaksiyonlu hastaların büyük

bölümünde ATI negatiftir

• ATI/AAA pozitifliği tedavi üzerinde minor etkiye sahip

• Infliximab serum seviyesi klinik etki üzerine ATI’dan daha fazla etkilidir

Anti-TNF cevabının kaybı (primer / sekonder)

• Inflamasyon dışı nedenler

(Fibrostenoz, Kanser, IBS, Diğer)

• Inflamatuar nedenler

(Non-IBH inflamasyon, Vaskülit, İskemi, İnfeksiyon)

• ATI

• Ek immunosupresif olmaması

• Non-immune drug klirensi (Düşük albümin, ATI + %50 fazla, erkek cins)

• Paradoksik inflamasyon

Ben-Horin S, Aliment Pharmacol Ther 2011

D’Haens et al.Am J Gastroenterol 2011; 106:199–212

Fasanmade A , Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(12):1211-28

Shwab M , Clin pharmacokinet 2001; 40:723-51

Anti-TNF cevab kaybı

anti-TNF cevap kaybı

Uygun ilaç

seviyesi varHayır

Anti-drug

antikor varHayır

Doz aralığını düşür

Doz arttır

Evet

Anti-TNF’i değiştir veya

Immunomodulatör ekle

Evet

Anti-TNF’i değiştir

Farklı sınıf kullan

Ben-Horin S, Aliment Pharmacol Ther 2011

Afif W, Am J Gastroenterol 2010

STORI Trial: Remisyondaki CH ‘da IFX kesip, IS tedaviye devam edildiğindeki relaps

• Infliximab 115 hastada IFX+IS ile ≥1 yıl tedavi edildikten sonra kesilmiş

Kaplan–Meier: Relapsa olan süre (n=115 )

Median±SE takip: 28±2 ay

Median relaps süresi: 16.4 ay

Louis E et al. Gastroenterology 2012;142(1):63-70.

Jess, et al. Inflamm Bowel Dis 2007

CH’da kümülatif cerrahi riski

10

20

30

40

50

60

70

Takip (yıl)

0

0 2 4 6 8 1097531

2003–2004 Cohort

1991–1993 Cohort

1962–1987 Cohort

Tedavi yan etki / komplikasyonları ?

• Erken ve geç hipersensitivite reaksiyonları

• Lokal injeksiyon problemleri

İnfeksiyon riski yok mu ?

• Metaanalizler anti-TNF tedaviyi infeksiyon riski açısından non-anti TNF tedavilerden farklı değil.

• Bu tür çalışmalarda genellikle her iki %40 kadar IS var.

• Ancak bu çalışmalar 1 yıldan kısa ve güç analizleri uygun değil.

Peyrin-Biroulet L, Clin Gastroenterol Hepatol 2008

Colombel JF, N Eng J Med

Feagan B, Gastroenterology 2008

IBH’da oportunistik infeksiyonlar için risk faktörleri: -Vaka-Kontrollü çalışma

Odds Ratio (95% CI) P

1 ilaç 2.7 (1.5–4.8) 0.0014

2 ilaç 9.7 (3.3–28.2) < 0.0001

3 ilaç Infinite Overall P < 0.0001

Steroids 2.2 (1.1–4.8) 0.037

6-MP/AZA 2.5 (1.2–5.1) 0.015

IFX 11.2 (0.8–153.3) 0.07

6-MP/AZA + steroids 15.7(4.1–59.5) < 0.0001

6-MP/AZA + IFX 1.6 (0.1–18.7) 0.71

6-MP/AZA + IFX + steroids Infinite 0.0003

6-MP = 6-mercaptopurine; AZA = azathioprine; IBD = inflammatory bowel disease; IFX = infliximab.

Toruner M, et al. Gastroenterology 2008;134:929-36.

Oportunistik infeksiyonlu 100 IBH

Anti-TNF Tedavisi Öncesi

• Hastadan olur formu almalı

• Tuberküloz (TB) taraması yapılmalı

• Hepatit B taşyıcı olanlar anti viral tedavi başlanmalı

Remicade® (infliximab) Summary of Product characteristics (SmPC); dated Nov 2012.

Lenfoma riski yok mu ?

Gerçek hayat ne diyor ?US data

• IS monoterapi lenfoma risk: 1.6(0.9-2.8)

• Anti-TNF lenfoma risk: 2.1 (0.8-5.4)

• IS+anti-TNF lenfoma risk:0.6 (0.08-4.6)

Hiçbiri istatistiksel anlamlı değil

• AZA/6-MP NHL riskini hafif derecede artırıyor olabilir, ancak mevcut veriler anti-TNF için yorumsuzdur.

• HSTCL 25 VAKA, %90 IBH, IS altında + anti-TNF

• %16 Kadın, % 16 > 65 yaş

• Çok nadir olan elimizi bağlamalı mı?

Marehbian J, Am J Gastroenterol 2009

Lenfoma riski1 yıl anti-TNF+AZA tedavis alan

Risk without medicationMonoterapi riskiKombinasyon tedavi riski

Siegel et al, CGH 2009;7:874.

Malignite ve lenfoma riski ve anti-TNF

• Mevcut birikim anti-TNF alanlarda malignite ve NH-lenfoma gelişim riskini (hepatosplenic T-cell lenfoma dahil) elimine edememektedir

• Dikkat özellikle malignite hikayesi olan veya tedavi sırasında malignite gelişenlerde tedaviye devam edip etmeme üzerinde olmalı .

• Anti-TNF alanlarda Melanoma oluştuğu bildirildiğinden, periyodik dermatolojik muayene önerilir. (Özellikle cilt kanseri riski olanlar)

Remicade® (infliximab) Summary of Product characteristics (SmPC); dated Nov 2012.

IFX ve diğer tedavilerinde güvenli kullanım: TREAT registry 5 yıllık kayıtlı takip

• 6273 hasta; 3420 IFX, 2853 diğer tedaviler

• Ciddi infeksiyon prediktörleri (öncesinde 6 ay tedavi almış olma)• (Multivariable Cox proportional hazards regression model)

• 2 TB IFX , 1 TB diğer tedavi; hiçbiri fatal değil

Lichtenstein et al. DDW 2011, Tu1231.

IFX tedavi IFX dışı tedavi Relative Risk P

Hasta sayısı – Yıl 17,712 13,251 -- --

Mortalite * 0.56 0.62 0.91 NS

Malignite * 0.43 0.52 0.83 NS

Lenfoma* 0.05 0.06 0.80 NS

*her 100 hasta yıl

Hazard Ratio 95%CI P-value

Prednisone 1.571 1.173-2.103 0.002

Narcotic analgesics 1.98 1.436-2.729 <0.001

IFX 1.431 1.110-1.844 0.006

Disease severity 2.239 1.596-3.194 <0.001

Anti-TNF kontraindikasyonları

• Protein yapılara karşı allerji hikayesi

• Tuberküloz(TB) veya sepsis, apse ve oportunistik infeksiyon varlığı

• Orta –Şiddetli(NYHA class III/IV) kalp yetmezliği

• Demiyelizan hastalık varlığı (MS)

Remicade® (infliximab) Summary of Product characteristics (SmPC); dated Nov 2012.

IBH tedavi: Hamilelik ve Emzirme

• Yalnızca, MTX ve Thalidomid kontraendike

• AZA, (D) ancak emniyetli klinik kullanım

(Güç hesabı ?)

• Anti-TNF 2.trimestre sonrası verilmemesi önerilir (Certolizumab plesentadan geçemez)

• Steroid alım emzirme arası 4 saat

• AZA, MTX süte çok az geçer,(ölçülemeyecek kadar)

• Anti-TNF süte geçiş (ölçülemeyecek kadar)

Tüm dünya genelinde Remicade kullanmış kümülatif hasta sayısı (24 August 1998 to 23 August 2012):

1.769.941

Adapted from Data on file, Janssen Biologics (formerly Centocor): PSUR 26, October 2012; p30.

*European Union (EU) including Norway†Rest of World (ROW) includes Japan and CanadaUS: United States

Worldwide infliximab Use in CD

Yeni tedavi hedefleri

• IL-12/23

• IL-17

• Adezyon molekülleri

• Hücresel immünite

– Anti-CTLA-4

– Anti-CD3

• Immunoregülatör faktörler

Ülseratif Kolit Crohn Hastalığı

• Golimumab

• Vedolizumab

• Tofacitinib

• Natalizumab

• Vedolizumab

• Traficet

• Tofacitinib

• Ustekinumab

İnflamatuar Hastalıklarda Biyolojikler

Danese S Gut 2012;61:918-932

SONUÇ• Biyolojikler IBH ‘da yeni bir ufuk açsada,

inflamasyon bizden çok daha akıllı; etki kaybı ?

• Halen biyolojiklerin etkili olmadığı en az %50 hasta var.

• Birden fazla hedef ? Etki artışı ? Yan etki artışı ?

• Inflamasyon genetiği (NOD2/CARD15) ve objektif hedef

29,7

51.8† 55.0†

0

20

40

60

80

100

Pro

po

rtio

n o

f Su

bje

cts

(%)

Primary Endpoint

Golimumab ile UK 6.Haftada Klinik yanıt

*Yanıt olanların yarısında 1 yıl sonunda bu yanıt korunmuş, yan etki plasebodan farksız ?

†p<0.0001

Placebo

(n=256)

GLM 200/100 mg

(n=257)

GLM 400/200 mg

(n=258)

PURSUIT GLM SC indüksiyon

Adhezyon molekülleri blokajı: Vedolizumab

Vedolizumab

• Vedolizumab – integrin α4-β7 antikoru

• Nötrofillerin inflamasyon alanına göçünü engelliyor

• GİS spesifik

• Hem ÜK hem de CH’da Faz 3 çalışmaları tamamlandı

• Ayda 1 kez IV infüzyon olarak uygulanıyor

• PML görülmedi

• Anti kemokin blokajı yapan bir küçük molekül

• CH’da Faz III çalışmaları sürüyor

• Günde 2 adet oral alınıyor

Hücresel adhezyon ve homing sitokinlerin blokajı

Traficet

Hücresel adhezyon ve homing sitokinlerin blokajı

Traficet12. Haftadaki semptom yanıtı

Keshav et al.PLoS One. 2013

• IL-12/23‘i blokajıyla hücresel aktivasyon ve sitokin yapımını

bloke ederek antienflamatuar etki gösteriyor

• Psöriasiz için onay aldı (Stelera®)

• IV indüksiyon sonrası 4 haftada bir SC uygulama

Ustekinumab

• Janus Kinazlar (JAK-1,2,3) pek çok sitokine karşı hücresel

yanıtı tetikliyorlar

• JAK proteinleri inflamatuar yanıta neden olan hücresel

fonksiyon değişikliğindeki MAJÖR sorumlular

• JAK inhibitörleri oral alınan küçük moleküller

• Hem ÜK hem de CH’da çalışılıyorlar

• LDL ve HDL yi yükseltiyor ve immunosupresif yan etkiler olası

Tofacitinib (CP-690550)

Sitokin yanıtının azaltılması: JAK-Inhibitorleri

Plasebo(n= 126)

Vedoluzimab 8 hft (n= 122)

Vedoluzimab4 hft (n= 125)

P değeri

Klinik Remisyon 1.yıl

15.9 41.8 44.8 <0.0001/<0.0001

Mukozal iyileşme 1.yıl

19.8 51.6 56.8 <0.0001/<0.0001

Sterodsiz remisyon 1.yıl

13.9 31.4 45.2 0.0120/<0.0001

Vedolizumab

Gemini-I ÜK idame Faz 3 çalışması

Feagan et al.N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8)Yan etki plasebodan farksız ve hiç PML bildirilmedi