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de 2015
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Bienvenida y presentaciones
El mielomaActualización sobre el tratamiento de la reunión anualde la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH®)*
*La Sociedad Estadounidense de Hematología se conoce como ASH por las siglas de su nombre en inglés, American Society of Hematology
13 de enero de 2015
William Bensinger, MDDirector del Programa de Autotrasplante de Células Madre
Fred Hutchinson Cancer Research Center
Profesor de MedicinaUniversidad de Washington
Seattle, WA
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El mielomaActualización sobre el tratamiento de la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH®)
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Divulgaciones
• Asesoría Acetylon, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Novartis,
Onyx, Pharmacyclics, Sanofi
• Financiación de la investigación Acetylon, Bristol-Myers Squibb, Celgene, Novartis,
Onyx, Pharmacyclics, Sanofi
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Etiología del mieloma múltiple
• Se desconoce la causa exacta1
• Un proceso de varios pasos provoca el desarrollo del clon maligno1
• Las células de mieloma—Regresan a la médula ósea2
—Producen proteína monoclonal (proteína M)1
—Alteran la regulación de citocinas en el ambientede la médula ósea3
1. McGuire TR. Multiple myeloma. En: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds.
Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach. 7th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2008:2295-2307. 2. Tricot G. Lancet.
2000; 355:248-250. 3. Rajkumar SV, et al. Hematology 2005 Am Soc Hematol Educ Program. 2005:340-345 4
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Epidemiología del mieloma múltiple
• Prevalencia
— Más de 95,800 personas en EE. UU.1
• Incidencia
— Cada año, cerca de 24,000 personas en los Estados Unidos reciben un diagnóstico de mieloma múltiple2
• La incidencia anual ajustada por la edad es de 5.56 por cada 100,0001
• Mortalidad
— Se estimaron cerca de 11,000 muertes de pacientes con mieloma múltiple en 20142
— La tasa de supervivencia relativa a 5 años para 2004-2010 era de 46.7%1
• Datos demográficos
— La mediana de edad al momento del diagnóstico es de 69 años1
• <3.8% de los pacientes con mieloma múltiple tienen menos de 45 años1
— La incidencia es más del doble en personas de raza negra que en personas de raza blanca1
— Más común en mujeres que en hombres1
1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, Garshell J, Miller D, Altekruse SF, Kosary CL, Yu M, Ruhl J, Tatalovich Z, Mariotto A, Lewis DR, Chen HS,
Feuer EJ, Cronin KA (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2011, National Cancer Institute. Bethesda, MD,
http://seer.cancer.gov/csr/1975_2011/, basada en la presentación de datos de SEER de noviembre del 2013, publicados en el sit io web de SEER
en abril del 2014.
2. Cancer Facts & Figures 2014. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2014. 5
1. Ropper AH, et al. N Engl J Med. 1998;338:1601-1607. 2. Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21-33. 3. Bladé J, et al. Hematol Oncol
Clin North Am. 2007;21:1231-1246.
Deterioro renal
Proteína M
Dolor óseo
Neuropatía
Hipercalcemia
Inmuno-
deficiencia
Anemia
Hb ≤12 g/dL
Lesiones líticas
Infección
Infiltración
medular
Células de
mieloma
múltiple
Signos y
síntomas
relacionados
con los
huesos
La gama de las manifestaciones clínicas del mieloma múltiple
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Cuadro clínico inicial
1. McGuire TR. Multiple myeloma. En: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy: A
Pathophysiologic Approach. 7th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2008:2295-2307. 2. Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21-33.
3. Bladé J, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21:1231-1246. 4. Nau KC. Am Fam Physician. 2008;78:853-859.
5. Landgren OL, et al. JAMA. 2010;304:2397-2404.
Hasta un 20% de los pacientes con mieloma múltiple pueden ser
asintomáticos* al momento del diagnóstico1
*Es posible que algunos pacientes sean diagnosticados debido a anomalías casuales detectadas mediante análisis
de laboratorio y estudios de imagenología extensos.5
Signos y
síntomas1-4
Parámetros de
laboratorio1
Parámetros
radiográficos1 Médula ósea1
• Dolor en los huesos
• Fatiga
• Pérdida de peso
• Parestesias
• Infecciones recurrentes
• Insuficiencia renal
• Compresión de la
médula espinal
• Dolor de espalda
• Paraproteínas elevadas-
pico monoclonal
• Hemoglobina baja
• Hipercalcemia
• Albúmina baja
• Microglobulina-β2 elevada
• Creatinina en suero elevada
•
• Lesiones líticas
• Osteoporosis
• Fracturas
• Aumento de
células
plasmáticas
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Proteína C reactiva elevada
Evaluación diagnóstica inicial
• Anamnesis y examen físico
• Pruebas médicas
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Multiple myeloma. v.1.2011. Sitio web de National Comprehensive Cancer
Network. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Consultado el 3 de enero de 2011.
DHL = deshidrogenasa láctica.
Suero OrinaAspiración de
médula ósea Radiografía
• Hemograma completo
con diferencial
• NUS/creatinina,
electrolitos
• Colesterol DHL
• Calcio, albúmina
• Análisis de cadenas
ligeras libres en suero
• Inmunoglobulinas
cuantitativas
• Microglobulina-β2
• Electroforesis de
proteínas en suero
• Electroforesis por
inmunofijación en suero
• Proteína total en una
muestra de orina de
24 hr.
• Electroforesis en
orina
• Electroforesis por
inmunofijación en
orina
• Morfología
• Histología
• Análisis citogenético
• Hibridación in situ
con fluorescencia
• Inmunohistoquímica
+/- citometría de flujo
• Análisis esquelético
Imágenes por resonancia
magnética
Tomografía por emisión de
positrones
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Mieloma múltipleProteína M
Característica distintiva del mieloma múltiple
Reimpreso con permiso de la American Academy of Family Physicians. © 1999.
George ED, et al. Am Fam Physician. 1999;59:1885-1894.
Electroforesis de proteínas en suero
Albúmina α1 α2 β ϒ
Normal
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Criterios diagnósticos del mieloma múltiple sintomático
• Presencia de la proteína M en suero u orina
• Identificación de una concentración >10% de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea
• Indicios de daño orgánico terminal: CRABi
CRABi: Cinco síntomas del mieloma múltiple
i implica infecciones
C implica elevación
del calcio
Calcio en suero ≥11 mg/dL
R implica
insuficiencia renal
Creatinina en suero ≥2 mg/dL
A implica anemia Hemoglobina <12 g/dL
B implica lesiones
óseasLesiones líticas, fracturas patológicas u osteopenia grave
Infecciones frecuentes
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Sistema de Estadificación Internacionaldel Mieloma Múltiple
1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Multiple myeloma. v.1.2011. Sitio web de National Comprehensive Cancer Network.
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Consultado el 3 de enero de 2011. 2. Greipp PR, et al. J Clin Oncol.
2005;23:3412-3420.
EtapaSistema de Estadificación
Internacional1 Mediana de supervivencia2
IMicroglobulina-β2 en suero <3.5 mg/L
Albúmina en suero ≥3.5 g/dL62 meses
II Ni etapa I ni etapa III 44 meses
III 29 meses
11
Microglobulina-β2 en suero ≥5.5 mg/L
Impacto de las anomalías genéticas en el pronóstico del mieloma múltiple
1. Dewald GW, et al. Blood. 2005;106:3553-3558. 2. Fonseca R, et al. Cancer Res. 2004;64:1546-1558. 3. Avet-Loiseau H, et al. Blood.
2007;109:3489-3495. 4. Fonseca R, et al. Leukemia. 2009;23:2210-2221. 5. Rajkumar SV, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81:693-703.
6. Munshi M. Hematology 2008. American Society of Hematology. 2008;298-305. 7. Walker BA, et al. Blood. 2010;116:e56-65.
El pronóstico puede variar según el tipo de anomalía cromosómica1-7*
*Las anomalías cromosómicas también se pueden encontrar en pacientes con gammapatía monoclonal de
significado indeterminado.5
Anomalía cromosómica
(con base en la HISCF**) Incidencia (%) Impacto en el pronóstico
Hiperdiploidía 39% - 45% Favorable
Deleción aislada del 13 48% No es significativo
t(11;14) 7.8% - 21% No es significativo
t(14;16) 1.9% - 5% Desfavorable
t(4;14) 6.5% - 15% Desfavorable
Deleción del 17p 11% Desfavorable
Deleción del 13 con
• Deleción del 17p
• t(4;14)
8.6%
11.9%Desfavorable
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**HISCF = hibridación in situ con fluorescencia
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El tratamiento del mieloma: una perspectiva histórica
Introducción de fármacos novedosos
Presente
Píldora de ruibarbo y té de cáscara de naranja
Flebotomía y aplicación de sanguijuelas como tratamiento de “mantenimiento”
Se establece el uretano como tratamiento estándar
Autotrasplante de células madre
Melfalán
Corticoesteroides
Combinación de carmustina + ciclofosfamida + melfalán
+ vincristina + prednisona
Se establece la combinación de melfalán + prednisona (MP)
1844
1947
1958
1962
1974
1969
1983
1990
1987 Dosis altas de melfalán y rescate de células madre como tratamiento estándar
Kyle RA, et al. Blood. 2008;111:2962-2972.13
El manejo del mieloma: los componentes
Atención de apoyo
Terapia inicial
No apto para
tratamiento
Auto-trasplante
(consolidación)
±
Consolidación adicional
Mantenimiento
Tratamiento de la recaída
de la enfermedad
Consolidación, mantenimiento, continuación del tratamiento
Apto paratratamiento
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Metas del tratamiento
• Controlar la actividad de la enfermedad
• Mejorar los síntomas de la enfermedad– Daño óseo (dolor y fracturas)
– Calcio alto, problemas renales (debilidad)
– Anemia (fatiga, falta de aliento)
– Problemas renales (fatiga)
– Reducir infecciones frecuentes
• Lograr la “remisión”
• Minimizar los síntomas relacionados con el tratamiento
15
Estado actual del tratamiento para el mieloma múltiple
• El tratamiento ha mejorado gracias a nuevos medicamentos y al uso del autotrasplante de células madre
• La supervivencia para muchos pacientes ahora se acerca a los 10 años (120 meses)
• No se ha logrado la cura, de ahí el interés en la consolidación y el mantenimiento
• Hay muchos medicamentos nuevos y clases nuevas de medicamentos en desarrollo
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Medicamentos para el mieloma múltiple
Clase Medicamentos
Esteroides dexametasona, prednisona
Alquilantes ciclofosfamida, melfalán,
bendamustina
Alcaloides de la vinca Vincristina
Antraciclinas doxorrubicina, PEG-DOX
Medicamentos
inmunomoduladores
talidomida, lenalidomida
pomalidomida
Inhibidores del
proteasoma
bortezomib, carfilzomib
17
Tratamiento inicial• Candidatos a trasplante
– Bortezomib dexametasona, talidomida* o lenalidomida– Bortezomib dexametasona*– Lenalidomida dexametasona*– Bortezomib, Doxil® +/- dexametasona– Ciclofosfamida, bortezomib, dexametasona– Talidomida dexametasona*– VAD, DVD, dexametasona
• No aptos para trasplante– Melfalán prednisona + talidomida o lenalidomida
(MPT/R)*– MP + bortezomib (MPV)*– Lenalidomida + dexametasona– Bortezomib dexametasona, ciclofosfamida o lenalidomida
18* Datos de los ensayos aleatorizados de fase III que han comparado estos con otros regímenes terapéuticos.
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Evaluación de la respuesta al tratamiento
• Remisión No hay signo de la enfermedad. A veces se usan los términos remisión
completa (respuesta completa) o remisión parcial (respuesta parcial).
• Respuesta completa (RC)No hay signos de proteína M en la sangre ni en la orina. Porcentaje normal
de células plasmáticas o ausencia de signos de células de mieloma en la
médula ósea (concentración de 5% de células plasmáticas en la médula
ósea), huesos estables en el análisis esquelético
• Respuesta parcial muy buena (RPMB)
Reducción de 90% de las proteínas en la sangre y (<100 mg) en la orina
• Respuesta parcialDisminución de más del 50% en la concentración de proteína M en la
sangre, y reducción del 90% en la concentración de proteína M en una
muestra de orina recolectada durante un plazo de 24 horas.
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
VAD TD RD PAD VTD RVD CVRD CiBorD CarRD*
Po
rce
nta
je d
e r
es
pu
es
ta
Régimen de Inducción
TRG
RPMB
RC/RcC
Se necesitan buenas combinaciones
20TRG = tasa de respuesta general; RPMB = respuesta parcial muy buena;
RC/RcC = respuesta completa/respuesta casi completa
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Autotrasplante de células madre
• Se considera un tratamiento importante para pacientes con mieloma múltiple que son aptos para trasplante
• Tasas altas de respuesta completa a respuesta parcial muybuena; la respuesta completa se correlaciona con la supervivencia
• El control de la enfermedad es mejor en todos los ensayos clínicos, pero no siempre hay un beneficio en la supervivencia
• Baja mortalidad (<2%)
• No hay limitaciones en cuanto al donante
• Menos eficaz para grupos de alto riesgo
• Todavía no es curativo para la mayoría de los pacientes (<15%)
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El ACM mejora las respuestas después de una inducción tradicional o novedosa
Ensayo Regímenes
terapéuticos
Nro. ≥ CrC%
Inducción ACM
GIMEMA VcTD x3
TD x3
241
239
31*
11
52*
31
IFM VcD x4
VAD x4
223
218
15*
6
35*
18
Hovon VcAD x3
VAD x3
371
373
11*
5
30*
15
Ludwig VcTD x4
CVcTD x4
49
48
51
44
85
77
Reeder CiBorD x4 28 46 72
IFM VcRD x3 31 23 42
23ACM = autotrasplante de células madre
Actualizaciones de la ASH 2014#4739: La combinación de carfilzomib, ciclofosfamida y dexametasona es un régimen terapéutico activo
para la terapia de inducción antes del autotrasplante de células madre en el manejo de los
pacientes con un diagnóstico reciente de mieloma múltiple
28 pacientes entre las edades de 44 y 74, mediana de edad de 64
Carfilzomib 2 veces por semana durante 3 - 4 semanas, ciclofosfamida, dexametasona semanalmente x6 ciclos
La dosis máxima de carfilzomib es de 56 mg/m2
Tasa de respuesta general del 91%, 2 RC, 10 RPMB
1 paciente descontinuado por enfermedad progresiva
#175: Carfilzomib, ciclofosfamida, dexametasona en diagnósticos recientes de mieloma múltiple
30 pacientes >65 años de edad o no aptos para trasplante, mediana de edad de 74
Hasta 9 ciclos + mantenimiento
Tasa de respuesta general del 86%, respuesta completa del 25%
La dosis máxima tolerada es de 70 mg/m2
13% de los pacientes fueron descontinuados
#79: Estudio ASPIRE: Lenalidomida + dexametasona con o sin carfilzomib en la recaída del
mieloma múltiple
792 pacientes, mediana de 2 terapias anteriores, mediana de edad de 64 años
Tasa de respuesta general del 87% con CRd v. 67% con Rd
Tasa de respuesta completa del 32% con CRd, 9% con Rd
Duración de la respuesta: 29 meses con CRd, 21 meses con Rd
Mediana de duración del tratamiento: 22 meses con CRd, 14 meses con Rd
Mediana de supervivencia sin progresión: 26 meses con CRd, 18 meses con Rd
241. Bensinger WI, et al. 2014 American Society of Hematology. Abstract 4739. 2. Palumbo A, et al. 2014 American Society of
Hematology. Abstract 175. 3. Stewart AK, et al. 2014 American Society of Hematology. Abstract 79.
CRd = lenalidomida, carfilzomib y dexametasona; Rd = lenalidomida y dexametasona
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Fármacos novedosos en desarrolloFármaco Mecanismo de acción
Marizomib (NPI-0052), oprozomib (ONX 0912), ixazomib (MLN 9708)
Inhibidor del proteasoma
Daratumumab (CD38)
SAR650984 (CD38)
Elotuzumab (CS-1)
Siltuximab (IL-6)
Cetuximab (EGFR)
Lucatumumab (CD40)
BMS-936564 (CXCR-4)
MK-3475 (PD-1)
Anticuerpo monoclonal
BT062 (CD56) Inmunotoxina
LGH447
BYL719
Inhibidor de la quinasa PIM
Inhibidor de la quinasa PI3
Vorinostat, panobinostat, romidepsina, rocilinostat (ACY- 1215)
Inhibidor de la histona deacetilasa
25
Actualizaciones de la ASH 2014
#83: Estudio de fase 1b de SAR6509841 (anti-CD38 mAb) en combinación con
lenalidomida + dexametasona en pacientes con mieloma en
recaída/resistente al tratamiento
31 pacientes, mediana de 7 terapias anteriores, mediana de edad de 59
84% tenían resistencia a la talidomida, la lenalidomida o la pomalidomida
Tasa de respuesta general del 58%
Duración de la respuesta de 9 meses
#84: Seguridad y eficacia de daratumumab2 (anti-CD38 mAb) en combinación
con lenalidomida + dexametasona en pacientes con mieloma en
recaída/resistente al tratamiento
45 pacientes, mediana de 3 terapias anteriores, mediana de edad de 61,
excluyó a pacientes con resistencia o intolerancia a la lenalidomida
Tasa de respuesta general del 87 al 100%
261. Martin T, et al. 2014 American Society of Hematology. Abstract 83.
2. Plesner T, et al. 2014 American Society of Hematology. Abstract 84.
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Atención individualizada
• Factores importantes:– Edad
– Citogenética de alto riesgo
– Enfermedades renales
– Comodidad/ubicación
– Conteos sanguíneos
– Capacidad de tolerar esteroides
– Terapia previa
– PREFERENCIA DEL PACIENTE
27
El papel de los ensayos clínicos
• Los ensayos clínicos son esenciales para el éxito del tratamiento
del mieloma múltiple.
• Todos los medicamentos nuevos (la talidomida, la lenalidomida, la
pomalidomida, el bortezomib, el carfilzomib y la PEG-doxorrubicina)
fueron aprobados como resultado de la participación de pacientes
en ensayos clave.
• La participación es esencial para la continuación del desarrollo y la
aprobación de medicamentos que todavía no han sido aprobados:
daratumumab, SAR650984, elotuzumab, ixazomib, oprozomib y
varios otros.
• Los pacientes mismos pueden beneficiarse al obtener acceso a
terapias que podrían salvarles la vida antes de que los
medicamentos estén disponibles comercialmente.
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Varios factores afectan la calidad de vida
• Relacionados con la enfermedad
– Anemia: fatiga, falta de aliento
– Huesos: fracturas, dolor, niveles altos de calcio
– Riñones: insuficiencia, diálisis, fatiga
– Inmunodepresión: infecciones
– Sistema nervioso: neuropatía, parálisis
• Relacionados con el tratamiento
– Neuropatía: bortezomib, talidomida
– Coágulos de sangre: todos los medicamentos
inmunomoduladores
– Función renal: bifosfonatos
– Osteonecrosis mandibular: bifosfonatos, denosumab
29
Manejo de los síntomasrelacionados con la enfermedad
• Anemia: transfusiones; eritropoyetinas; tratamiento de la
enfermedad
• Huesos: bifosfonatos; vertebroplastia; cirugía;
radioterapia
• Riñón: hidratación; tratamiento del calcio elevado con
bifosfonatos o denosumab; tratamiento de la enfermedad
• Inmunodepresión: antibióticos profilácticos;
inmunoglobulina intravenosa
• Sistema nervioso: evitar medicamentos que podrían
empeorar la neuropatía; cirugía o radioterapia para los
síntomas de la compresión de la médula espinal
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Manejo de los efectos secundarios relacionados con el tratamiento
• Neuropatía: ajustar la dosis, la frecuencia o la vía de administración del bortezomib; cambiar a carfilzomib; gabapentina; vitaminas; aminoácidos para la neuropatía preexistente
• Coágulos de sangre: aspirina profiláctica; warfarina o heparinas
• Infecciones: antibióticos profilácticos; antivíricos
• Función renal: hidratación; vigilancia de la función renal durante el tratamiento con bifosfonatos
• Osteonecrosis mandibular: buena higiene bucal; evitar las extracciones de piezas dentales durante el tratamiento con bifosfonatos
• Hiperglucemia: reducir o evitar los esteroides; insulina
31
La comunicación con su equipo de profesionales médicos
• Su equipo de profesionales médicos
– Médicos: oncología médica, radioterapia, ortopedia
– Proveedores de práctica avanzada: enfermero especializado o
asociado médico
– Enfermeros
– Farmacéutico
– Dietista
– Fisioterapeuta
– Trabajador social: asuntos económicos, sociales y mentales
• Es esencial contar con la participación de todos estos
profesionales en su atención; infórmeles lo antes posible
todo cambio en los síntomas, situación laboral, apetito
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Recursos para recibir ayuda e información• La Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma
(The Leukemia & Lymphoma Society)
www.LLS.org/espanol
• Myeloma Beacon [faro para los pacientes con mieloma]
www.myelomabeacon.com/espanol
• Fundación para la Investigación del Mieloma Múltiple
(Multiple Myeloma Research Foundation)
www.themmrf.org (en inglés)
• Fundación Internacional del Mieloma
(International Myeloma Foundation)
www.myeloma.org (puede optar por español en el menú desplegable donde
dice "We are international")
• Oportunidades para la Investigación y Educación sobre el Mieloma
Múltiple (Multiple Myeloma Opportunities for Research & Education o
MMORE)
www.mmore.org (en inglés)
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Sesión de preguntas y respuestas
Las diapositivas del orador se pueden descargar enwww.LLS.org/programas
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Sesión de preguntas y respuestas
Las diapositivas del orador se pueden descargar en www.LLS.org/programas
La Sociedad de Lucha contra la Leucemia y el Linfoma (LLS, por sus siglas en inglés) ofrece:
• Sesiones de conversación (chats) semanales en directo por Internet, que ofrecen un foro
amigable para compartir experiencias y hablar con otros sobre cualquier cosa, desde la fase
inicial del diagnóstico hasta el tratamiento y la supervivencia. Todos los chats son moderados
por un trabajador social especializado en oncología y están protegidos con contraseña.
PÁGINA WEB: www.LLS.org/chat (los chats se realizan en inglés)
• El Programa de Asistencia para Copagos ofrece ayuda económica a los pacientes con cáncer
que reúnen los requisitos para ayudarlos con los gastos relacionados con el tratamiento y las
primas de seguro médico. Los pacientes pueden presentar su solicitud de inscripción por
Internet o llamando a un especialista del programa por teléfono.
PÁGINA WEB: www.LLS.org/copagos
TELÉFONO DE LLAMADA GRATUITA: (877) 557-2672
• Para obtener más información sobre los tipos de cáncer de la sangre y otros programas de
LLS, comuníquese con un Especialista en Información de LLS.
TELÉFONO DE LLAMADA GRATUITA: (800) 955-4572 (se habla español)
Correo electrónico: [email protected]
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