1

BILAG I PRODUKTRESUME

2

1. LÆGEMIDLETS NAVN DAQUIRAN 0,088 mg 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING DAQUIRAN 0,088 mg tabletter indeholder 0,088 mg pramipexol base (svarende til 0,125 mg pramipexol salt dihydrochloridmonohydrat). Bemærk venligst: Dosering af pramipexol refererer i litteraturen til salt-formen. Derfor udtrykkes doseringen både som pramipexol base og pramipexol salt (i parentes). 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer DAQUIRAN tabletter er beregnet til behandling af tegn og symptomer på idiopatisk Parkinson´s sygdom i kombination med levodopa dvs. i sygdomsforløbet, når effekten af levodopa klinger af eller bliver ustadig og svingninger i den terapeutiske effekt opstår ("end of dose" eller "on off" svingninger). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Tabletterne skal indtages peroralt og synkes med vand sammen med eller uden føde. Døgndosis bør indtages ligeligt fordelt på 3 gange i døgnet. Initial dosis Dosis øges gradvist hver 5. - 7. dag fra en startdosis på 0,264 mg base (0,375 mg salt) pr. døgn. Dosis bør titreres til maksimal terapeutisk effekt uden at patienterne får uacceptable bivirkninger.

Skema for øgning af dosis for DAQUIRAN

Uge Dosis (mg base)

Total døgndosis (mg base)

Dosis (mg salt)

Total døgndosis (mg salt)

1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375 2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75 3 3 x 0,36 1,08 3 x 0,5 1,50

Hvis en yderligere øgning af den daglige dosis er nødvendig bør den øges med 0,54 mg base (0,75 mg salt) ugentlig op til maksimal døgndosis på 3,3 mg base (4,5 mg salt). Vedligeholdelsesdosis Den individuelle dosis bør være indenfor 0,264 mg base (0,375 mg salt) - 3,3 mg base (4,5 mg salt) pr. døgn. Ved øgning af dosis blev der i tre kliniske studier observeret effekt allerede ved en døgndosis på 1,1 mg base (1,5 mg salt). Yderligere dosisjusteringer bør foretages på basis af klinisk response og tolerance. I kliniske undersøgelser blev ca. 5% af patienterne behandlet med doser mindre end 1,1 mg (1,5 mg salt). Doser højere end 1,1 mg (1,5 mg salt) i døgnet kan være nyttige hos patienter hvor en reduktion af levodopa behandlingen er tilsigtet. Det kan anbefales at levodopa dosis reduceres både under dosisstigning og vedligeholdelsesbehandling med DAQUIRAN, afhængigt af den enkelte patients reaktioner.

3

Vedrørende potentielle farmakokinetiske intraktioner med levodopa, som kan være forskellige hos mænd og kvinder, se 4.5.

4

Dosering for patienter med nedsat nyrefunktion Eliminationen af pramipexol er afhængig af nyrefunktionen. Følgende doseringsregime foreslås som begyndelsesterapi:

Hos patienter med en kreatinin clearance over 50 ml/min. er reduktion af den daglige dosis ikke nødvendig.

Hos patienter med en kreatinin clearance mellem 20 og 50 ml/min. bør startdosis af DAQUIRAN fordeles på to daglige doser begyndende ved 0,088 mg base (0,125 mg salt) to gange daglig (0,176 mg base/0,25 mg salt pr. døgn). Hos patienter med kreatinin clearance mindre end 20 ml/min. bør startdosis af DAQUIRAN gives som en enkeltdosis begyndende med 0,088 mg base (0,125 mg salt)/døgn.

Hvis nyrefunktionen skulle blive nedsat under vedligeholdelse-behandling med DAQUIRAN bør dosis reduceres med samme procent som nedgangen i kreatinin clearance, d.v.s. hvis fx. kreatinin clearance går ned med 30% så reduceres den daglige dosis med 30%. Den daglige dosis kan fordeles på to daglige doser hvis kreatinin clearance er mellem 20 og 50 ml/min. og som en enkeltdosis hvis kreatininclearance er under 20 ml/min.

Dosering for patienter med nedsat leverfunktion Hos patienter med nedsat leverfunktion er dosisreduktion sandsynligvis ikke nødvendig, da omkring 90% af det absorberede lægemiddel udskilles via nyrerne. Den potentielle indflydelse af nedsat leverfunktion er imidlertid ikke undersøgt på DAQUIRANs farmakokinetik. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for pramipexol eller hjælpestofferne i produktet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Ved ordinering af DAQUIRAN til en patient med nedsat nyrefunktion bør dosis reduceres jf. punkt 4.2. Hallucinationer er kendt som bivirkning ved behandling med dopaminagonister og levodopa. Patienterne bør informeres om, at hallucinationer (hyppigst visuelle) kan forekomme. Dyskinesier kan forekomme i optrapningsfasen med DAQUIRAN. Forekomsten af dyskinesier kan være højere hos kvinder. Opstår der sådannc, så bør dosis af levodopa reduceres.

Patienter, som lider af psykotiske lidelser, bør kun behandles med dopaminagonister, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen.

Der anbefales ophthalmologisk monitorering med regelmæssige mellemrum eller hvis der fremkommer synsabnormaliteter. Forsigtighed tilrådes i tilfælde af alvorlig cardiovaskulær sygdom. Det anbefales at monitorere blodtrykket, særlig i starten af behandlingen, hvilket skyldes den generelle risiko for hypotention i forbindelse med dopamin-behandling. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Pramipexol er kun i ringe udstrækning bundet til plasma-proteiner (< 20%) og der er kun set beskeden biotransformation i mennesker. Interaktioner med andre lægemidler, der påvirker plasmaproteinbindingen eller elimineres ved biotransformation er derfor usandsynlig. Da antikolinergika hovedsagelig elimineres via biotransformation, er den potentielle risiko for interaktion begrænset, selvom interaktion med antikolinergika ikke er blevet undersøgt. Selegelin og levodopa påvirker ikke pramipexols farmakokinetik. I et mindre farmakokinitisk studie (n=9) ændredes den totale absorption eller elimination af levodopa ikke ved samtidig administration af pramipexol. Hos 4 ud af 9 raske forsøgspersoner alle kvinder var absorptionshastigheden af levodopa øget. Cimetidin reducerede den renale clearance af pramipexol med ca. 34%, antagelig ved hæmning af den kationiske

5

sekretions transport-system i de renale tubuli. Lægemidler, som således hæmmer den aktive, renale eliminationsvej eller elimineres via denne vej, kan være årsag til interaktioner, resulterende i reduceret clearance af et eller begge lægemidler. Lægemidler i denne kategori er cimetidin, diltiazem, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, verapamil, digoxin, procainamid og trimethoprim. Amantadin elimineres også via nyrerne. Reduktion af pramipexol bør overvejes i tilfælde, hvor disse lægemidler administreres samtidigt med DAQUIRAN. Under dosisøgning af DAQUIRAN anbefales det at reducere levodopadosis og at holde doseringen af andre anti-parkinson lægemidler konstant. 4.6 Graviditet og amning Effekten på graviditet og laktation er ikke blevet undersøgt i mennesker. Pramipexol var ikke teratogent hos rotter og kaniner; men var embryotoksisk hos rotter i maternotoksiske doser se pkt. 5.3. DAQUIRAN bør kun bruges under graviditet hvis den potentielle gavn retfærdiggør den potentielle risiko for fostret. Da behandling med DAQUIRAN hæmmer sekretionen af prolaktin i mennesker forventes derfor også hæmning af laktationen. Udskillelsen af DAQUIRAN i modermælk er ikke blevet undersøgt hos kvinder. Hos rotter var koncentrationen af lægemidlet højere i modermælk end i plasma. Da man ingen erfaring har med DAQUIRAN's udskillelse i modermælk, bør det ikke anvendes af ammnede kvinder. Hvis dette ikke er muligt, så bør amningen ophøre. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der kan opstå hallucinationer eller døsighed. Patienter bør således tilrådes ikke at køre bil eller betjene potentielle farlige maskiner indtil de ved hvordan DAQUIRAN påvirker dem. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er blevet rapporteret hyppigere ved brug af DAQUIRAN end af placebo: Kvalme, obstipation, døsighed og hallucinationer. Hyppigere bivirkninger i kombination med levodopabehandling, var dyskinesier. Disse bivirkninger mindskedes ved fortsat behandling; obstipation, kvalme og dyskinesier synes at være forbigående.

Hyppigheden af hypotension ved behandling med DAQUIRAN - sammenlignet med placebo - var ikke forhøjet. Hypotension kan imidlertid forekomme hos enkelte patienter i starten af behandlingen, især hvis DAQUIRAN optrappes for hurtigt.

Se også 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen. 4.9 Overdosering Der er ingen klinisk erfaring med massiv overdosering. De forventede bivirkninger relateres til den farmakodynamiske profil for en dopaminagonist herunder kvalme, opkastning, hyperkinesi, hallucinationer, agitation og hypotension. Der er ingen kendt antidot ved overdosering af dopaminagonist. I tilfælde af at centralnervesystemet synes at være stimuleret kan et neuroleptisk middel anvendes. Behandling af overdosering kan kræve generel understøttende behandling med udpumpning, intravenøs drop og elektrokardiografisk overvågning. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Pramipexol er en dopaminreceptoragonist (ATC kode: N 04 BC) og bindes med høj selektivitet og specificitet til undergruppen dopamin D2 receptorerne og har primært affinitet til D3 receptorer. Det har fuld intrinsic aktivitet.

6

Pramipexol letter det parkinsonistiske motoriske underskud ved stimulation af dopaminreceptorer i Corpus stratium. Dyreforsøg har vist at pramipexol hæmmer dopaminsyntese, -frigørelse og -omsætning.

7

Hos frivillige forsøgspersoner fandt man et dosis-afhængigt fald i prolaktin.

Hos patienter letter DAQUIRAN tegn og symptomer på idiopatisk Parkinson´s sygdom. Kontrollerede kliniske undersøgelser inkluderende ca. 1500 patienter på Hoehn & Yahr stadier I - IV. Ud af disse var ca. 900 på mere avancerede stadier, og modtog ledsagende levodopa terapi og led af motoriske komplikationer. Effekten af DAQUIRAN i de kontrollerede kliniske undersøglelser vedholdt i ca. 6 måneder. I fortsatte, åbne undersøgelser over mere end tre år var der ikke tegn på aftagende effekt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Pramipexol absorberes hurtigt og fuldstændigt efter peroral administration. Den absolutte biotilgængelighed er større end 90% og maksimum plasmakoncentration opnås efter 1-3 timer. Absorptionshastigheden reduceres ved samtidig indtagelse af et måltid men påvirker ikke den samlede optagelse af pramipexol. Pramipexol udviser lineær kinetik og kun en lille inter-patient variation i plasmaniveau.

Hos mennesket er proteinbindingen af pramipexol meget lav (< 20%) og distributionsvolumet stort (400 l). Høj koncentration i hjernevæv blev observeret hos rotter (omkring 8 gange sammenlignet med plasma).

Pramipexol metaboliseres kun i ringe omfang hos mennesket.

Den væsentligste eliminitionsvej er renal udskillelse af ikke-metaboliseret pramipexol. Ca. 90% af en 14C-mærket dosis udskilles via nyrerne og mindre end 2% via fæces. Den totale clearance for pramipexol er omkring 500 ml/min. og den renale clearance er omkring 400 ml/min. Eliminationens halveringstid (t½) varierer mellem 8 timer hos yngre og 12 timer hos ældre. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Toxicitetsstudier med gentagen dosering viser, at pramipexol udøver funktionelle virkninger, som hovedsagelig involverer CNS og det kvindelige reproduktionssystem, antagelig stammende fra en overdreven farmakodynamisk virkning af lægemidlet.

Fald i det diastoliske og systoliske blodtryk og hjerterytmen blev fundet hos minigrise, og en tendens til en hypotensiv virkning blev erkendt hos aber.

Den potentielle virkning af pramipexol på den reproduktive funktion er blevet undersøgt i rotter og kaniner. Pramipexol var ikke teratogen i rotter og kaniner men var embryotoksisk hos rotter ved maternotoksiske doser. På grund af de valgte dyrearter og det begrænsedc antal undersøgte parametre er pramipexols bivirkninger i forbindelse med graviditet og maadlig fertilitet ikke fuldt belyst.

Pramipexol var ikke genotoksisk. I et cancerogen studie udviklede hanrotter af Leydig celler, af hyperplasi og adenomer, pga. pramipexols prolaktin-hæmmende effekt. Dette fund er ikke klinisk relevant for mennesket. Samme studie viste tillige hos albinorotter, at doser på 2 mg/kg (salt) pramipexol og derover blev sat i forbindelse med retinal degeneration. Sidstnævnte fund blev hverken observeret hos pigmenterede rotter eller i albinomus i et cancirogen studie over 2 år eller hos nogen anden undersøgt dyreart.

8

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER Beskrivelse af DAQUIRAN:

Styrke

(mg base/mg salt) Beskrivelse

0,088/0,125 flad, rund, 6 mm diameter, ingen delekærv 0,18/0,25 flad, oval, 7,86 x 5,63 mm, delekærv på begge sider

0,7/1,0 flad, rund, 9 mm diameter, delekærv på begge sider 0,88/1,25 flad, oval, 11,81 x 8,46 mm, delekærv på begge sider

1,1/1,5 flad, rund, 11 mm diameter, delekærv på begge sider Alle tabletter er hvide og præget med erv og kode.

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Mannitol, majsstivelse, kolloid vandfri silica, polyvidon, magnesiumstearat. 6.2 Uforligeligheder Ingen kendte. 6.3 Opbevaringstid 24 mdr. (udløbsdato trykkes på pakning) 6.4 Særlige opbevaringsforhold Lysfølsom. Bør opbevares i original blister indtil brug. Opbevares under 30°C.

6.5 Emballage (art og indhold) Æsker indeholdende 30 eller 100 tabletter pakket i blisterkort af 10 tabletter. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ingen (se 6.4).

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Dr. Karl Thomae GmbH, Birkendorfferstr. 65, 88397 Biberach/Riss, Tyskland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

9

1. LÆGEMIDLETS NAVN DAQUIRAN 0,18 mg 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING DAQUIRAN 0,18 mg tabletter indeholder 0,18 mg pramipexol base (svarende til 0,25 mg pramipexol salt dihydrochloridmonohydrat). Bemærk venligst: Dosering af pramipexol refererer i litteraturen til salt-formen. Derfor udtrykkes doseringen både som pramipexol base og pramipexol salt (i parentes). 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer DAQUIRAN tabletter er beregnet til behandling af tegn og symptomer på idiopatisk Parkinson´s sygdom i kombination med levodopa dvs. i sygdomsforløbet, når effekten af levodopa klinger af eller bliver ustadig og svingninger i den terapeutiske effekt opstår ("end of dose" eller "on off" svingninger). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Tabletterne skal indtages peroralt og synkes med vand sammen med eller uden føde. Døgndosis bør indtages ligeligt fordelt på 3 gange i døgnet. Initial dosis Dosis øges gradvist hver 5. - 7. dag fra en startdosis på 0,264 mg base (0,375 mg salt) pr. døgn. Dosis bør titreres til maksimal terapeutisk effekt uden at patienterne får uacceptable bivirkninger.

Skema for øgning af dosis for DAQUIRAN

Uge Dosis (mg base)

Total døgndosis (mg base)

Dosis (mg salt)

Total døgndosis (mg salt)

1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375 2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75 3 3 x 0,36 1,08 3 x 0,5 1,50

Hvis en yderligere øgning af den daglige dosis er nødvendig bør den øges med 0,54 mg base (0,75 mg salt) ugentlig op til maksimal døgndosis på 3,3 mg base (4,5 mg salt). Vedligeholdelsesdosis Den individuelle dosis bør være indenfor 0,264 mg base (0,375 mg salt) - 3,3 mg base (4,5 mg salt) pr. døgn. Ved øgning af dosis blev der i tre kliniske studier observeret effekt allerede ved en døgndosis på 1,1 mg base (1,5 mg salt). Yderligere dosisjusteringer bør foretages på basis af klinisk response og tolerance. I kliniske undersøgelser blev ca. 5% af patienterne behandlet med doser mindre end 1,1 mg (1,5 mg salt). Doser højere end 1,1 mg (1,5 mg salt) i døgnet kan være nyttige hos patienter hvor en reduktion af levodopa behandlingen er tilsigtet. Det kan anbefales at levodopa dosis reduceres både under dosisstigning og vedligeholdelsesbehandling med DAQUIRAN, afhængigt af den enkelte patients reaktioner.

10

Vedrørende potentielle farmakokinetiske intraktioner med levodopa, som kan være forskellige hos mænd og kvinder, se 4.5.

11

Dosering for patienter med nedsat nyrefunktion Eliminationen af pramipexol er afhængig af nyrefunktionen. Følgende doseringsregime foreslås som begyndelsesterapi:

Hos patienter med en kreatinin clearance over 50 ml/min. er reduktion af den daglige dosis ikke nødvendig.

Hos patienter med en kreatinin clearance mellem 20 og 50 ml/min. bør startdosis af DAQUIRAN fordeles på to daglige doser begyndende ved 0,088 mg base (0,125 mg salt) to gange daglig (0,176 mg base/0,25 mg salt pr. døgn). Hos patienter med kreatinin clearance mindre end 20 ml/min. bør startdosis af DAQUIRAN gives som en enkeltdosis begyndende med 0,088 mg base (0,125 mg salt)/døgn.

Hvis nyrefunktionen skulle blive nedsat under vedligeholdelse-behandling med DAQUIRAN bør dosis reduceres med samme procent som nedgangen i kreatinin clearance, d.v.s. hvis fx. kreatinin clearance går ned med 30% så reduceres den daglige dosis med 30%. Den daglige dosis kan fordeles på to daglige doser hvis kreatinin clearance er mellem 20 og 50 ml/min. og som en enkeltdosis hvis kreatininclearance er under 20 ml/min.

Dosering for patienter med nedsat leverfunktion Hos patienter med nedsat leverfunktion er dosisreduktion sandsynligvis ikke nødvendig, da omkring 90% af det absorberede lægemiddel udskilles via nyrerne. Den potentielle indflydelse af nedsat leverfunktion er imidlertid ikke undersøgt på DAQUIRANs farmakokinetik. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for pramipexol eller hjælpestofferne i produktet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Ved ordinering af DAQUIRAN til en patient med nedsat nyrefunktion bør dosis reduceres jf. punkt 4.2. Hallucinationer er kendt som bivirkning ved behandling med dopaminagonister og levodopa. Patienterne bør informeres om, at hallucinationer (hyppigst visuelle) kan forekomme. Dyskinesier kan forekomme i optrapningsfasen med DAQUIRAN. Forekomsten af dyskinesier kan være højere hos kvinder. Opstår der sådannc, så bør dosis af levodopa reduceres.

Patienter, som lider af psykotiske lidelser, bør kun behandles med dopaminagonister, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen.

Der anbefales ophthalmologisk monitorering med regelmæssige mellemrum eller hvis der fremkommer synsabnormaliteter. Forsigtighed tilrådes i tilfælde af alvorlig cardiovaskulær sygdom. Det anbefales at monitorere blodtrykket, særlig i starten af behandlingen, hvilket skyldes den generelle risiko for hypotention i forbindelse med dopamin-behandling. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Pramipexol er kun i ringe udstrækning bundet til plasma-proteiner (< 20%) og der er kun set beskeden biotransformation i mennesker. Interaktioner med andre lægemidler, der påvirker plasmaproteinbindingen eller elimineres ved biotransformation er derfor usandsynlig. Da antikolinergika hovedsagelig elimineres via biotransformation, er den potentielle risiko for interaktion begrænset, selvom interaktion med antikolinergika ikke er blevet undersøgt. Selegelin og levodopa påvirker ikke pramipexols farmakokinetik. I et mindre farmakokinitisk studie (n=9) ændredes den totale absorption eller elimination af levodopa ikke ved samtidig administration af pramipexol. Hos 4 ud af 9 raske forsøgspersoner alle kvinder var absorptionshastigheden af levodopa øget. Cimetidin reducerede den renale clearance af pramipexol med ca. 34%, antagelig ved hæmning af den kationiske

12

sekretions transport-system i de renale tubuli. Lægemidler, som således hæmmer den aktive, renale eliminationsvej eller elimineres via denne vej, kan være årsag til interaktioner, resulterende i reduceret clearance af et eller begge lægemidler. Lægemidler i denne kategori er cimetidin, diltiazem, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, verapamil, digoxin, procainamid og trimethoprim. Amantadin elimineres også via nyrerne. Reduktion af pramipexol bør overvejes i tilfælde, hvor disse lægemidler administreres samtidigt med DAQUIRAN. Under dosisøgning af DAQUIRAN anbefales det at reducere levodopadosis og at holde doseringen af andre anti-parkinson lægemidler konstant. 4.6 Graviditet og amning Effekten på graviditet og laktation er ikke blevet undersøgt i mennesker. Pramipexol var ikke teratogent hos rotter og kaniner; men var embryotoksisk hos rotter i maternotoksiske doser se pkt. 5.3. DAQUIRAN bør kun bruges under graviditet hvis den potentielle gavn retfærdiggør den potentielle risiko for fostret. Da behandling med DAQUIRAN hæmmer sekretionen af prolaktin i mennesker forventes derfor også hæmning af laktationen. Udskillelsen af DAQUIRAN i modermælk er ikke blevet undersøgt hos kvinder. Hos rotter var koncentrationen af lægemidlet højere i modermælk end i plasma. Da man ingen erfaring har med DAQUIRAN's udskillelse i modermælk, bør det ikke anvendes af ammnede kvinder. Hvis dette ikke er muligt, så bør amningen ophøre. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der kan opstå hallucinationer eller døsighed. Patienter bør således tilrådes ikke at køre bil eller betjene potentielle farlige maskiner indtil de ved hvordan DAQUIRAN påvirker dem. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er blevet rapporteret hyppigere ved brug af DAQUIRAN end af placebo: Kvalme, obstipation, døsighed og hallucinationer. Hyppigere bivirkninger i kombination med levodopabehandling, var dyskinesier. Disse bivirkninger mindskedes ved fortsat behandling; obstipation, kvalme og dyskinesier synes at være forbigående.

Hyppigheden af hypotension ved behandling med DAQUIRAN - sammenlignet med placebo - var ikke forhøjet. Hypotension kan imidlertid forekomme hos enkelte patienter i starten af behandlingen, især hvis DAQUIRAN optrappes for hurtigt.

Se også 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen. 4.9 Overdosering Der er ingen klinisk erfaring med massiv overdosering. De forventede bivirkninger relateres til den farmakodynamiske profil for en dopaminagonist herunder kvalme, opkastning, hyperkinesi, hallucinationer, agitation og hypotension. Der er ingen kendt antidot ved overdosering af dopaminagonist. I tilfælde af at centralnervesystemet synes at være stimuleret kan et neuroleptisk middel anvendes. Behandling af overdosering kan kræve generel understøttende behandling med udpumpning, intravenøs drop og elektrokardiografisk overvågning. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Pramipexol er en dopaminreceptoragonist (ATC kode: N 04 BC) og bindes med høj selektivitet og specificitet til undergruppen dopamin D2 receptorerne og har primært affinitet til D3 receptorer. Det har fuld intrinsic aktivitet.

13

Pramipexol letter det parkinsonistiske motoriske underskud ved stimulation af dopaminreceptorer i Corpus stratium. Dyreforsøg har vist at pramipexol hæmmer dopaminsyntese, -frigørelse og -omsætning.

14

Hos frivillige forsøgspersoner fandt man et dosis-afhængigt fald i prolaktin.

Hos patienter letter DAQUIRAN tegn og symptomer på idiopatisk Parkinson´s sygdom. Kontrollerede kliniske undersøgelser inkluderende ca. 1500 patienter på Hoehn & Yahr stadier I - IV. Ud af disse var ca. 900 på mere avancerede stadier, og modtog ledsagende levodopa terapi og led af motoriske komplikationer. Effekten af DAQUIRAN i de kontrollerede kliniske undersøglelser vedholdt i ca. 6 måneder. I fortsatte, åbne undersøgelser over mere end tre år var der ikke tegn på aftagende effekt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Pramipexol absorberes hurtigt og fuldstændigt efter peroral administration. Den absolutte biotilgængelighed er større end 90% og maksimum plasmakoncentration opnås efter 1-3 timer. Absorptionshastigheden reduceres ved samtidig indtagelse af et måltid men påvirker ikke den samlede optagelse af pramipexol. Pramipexol udviser lineær kinetik og kun en lille inter-patient variation i plasmaniveau.

Hos mennesket er proteinbindingen af pramipexol meget lav (< 20%) og distributionsvolumet stort (400 l). Høj koncentration i hjernevæv blev observeret hos rotter (omkring 8 gange sammenlignet med plasma).

Pramipexol metaboliseres kun i ringe omfang hos mennesket.

Den væsentligste eliminitionsvej er renal udskillelse af ikke-metaboliseret pramipexol. Ca. 90% af en 14C-mærket dosis udskilles via nyrerne og mindre end 2% via fæces. Den totale clearance for pramipexol er omkring 500 ml/min. og den renale clearance er omkring 400 ml/min. Eliminationens halveringstid (t½) varierer mellem 8 timer hos yngre og 12 timer hos ældre. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Toxicitetsstudier med gentagen dosering viser, at pramipexol udøver funktionelle virkninger, som hovedsagelig involverer CNS og det kvindelige reproduktionssystem, antagelig stammende fra en overdreven farmakodynamisk virkning af lægemidlet.

Fald i det diastoliske og systoliske blodtryk og hjerterytmen blev fundet hos minigrise, og en tendens til en hypotensiv virkning blev erkendt hos aber.

Den potentielle virkning af pramipexol på den reproduktive funktion er blevet undersøgt i rotter og kaniner. Pramipexol var ikke teratogen i rotter og kaniner men var embryotoksisk hos rotter ved maternotoksiske doser. På grund af de valgte dyrearter og det begrænsedc antal undersøgte parametre er pramipexols bivirkninger i forbindelse med graviditet og maadlig fertilitet ikke fuldt belyst.

Pramipexol var ikke genotoksisk. I et cancerogen studie udviklede hanrotter af Leydig celler, af hyperplasi og adenomer, pga. pramipexols prolaktin-hæmmende effekt. Dette fund er ikke klinisk relevant for mennesket. Samme studie viste tillige hos albinorotter, at doser på 2 mg/kg (salt) pramipexol og derover blev sat i forbindelse med retinal degeneration. Sidstnævnte fund blev hverken observeret hos pigmenterede rotter eller i albinomus i et cancirogen studie over 2 år eller hos nogen anden undersøgt dyreart.

15

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER Beskrivelse af DAQUIRAN:

Styrke

(mg base/mg salt) Beskrivelse

0,088/0,125 flad, rund, 6 mm diameter, ingen delekærv 0,18/0,25 flad, oval, 7,86 x 5,63 mm, delekærv på begge sider

0,7/1,0 flad, rund, 9 mm diameter, delekærv på begge sider 0,88/1,25 flad, oval, 11,81 x 8,46 mm, delekærv på begge sider

1,1/1,5 flad, rund, 11 mm diameter, delekærv på begge sider Alle tabletter er hvide og præget med erv og kode.

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Mannitol, majsstivelse, kolloid vandfri silica, polyvidon, magnesiumstearat. 6.2 Uforligeligheder Ingen kendte. 6.3 Opbevaringstid 24 mdr. (udløbsdato trykkes på pakning) 6.4 Særlige opbevaringsforhold Lysfølsom. Bør opbevares i original blister indtil brug. Opbevares under 30°C.

6.5 Emballage (art og indhold) Æsker indeholdende 30 eller 100 tabletter pakket i blisterkort af 10 tabletter. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ingen (se 6.4).

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Dr. Karl Thomae GmbH, Birkendorfferstr. 65, 88397 Biberach/Riss, Tyskland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

16

1. LÆGEMIDLETS NAVN DAQUIRAN 0,7 mg 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING DAQUIRAN 0,7 mg tabletter indeholder 0,7 mg pramipexol base (svarende til 1,0 mg pramipexol salt dihydrochloridmonohydrat). Bemærk venligst: Dosering af pramipexol refererer i litteraturen til salt-formen. Derfor udtrykkes doseringen både som pramipexol base og pramipexol salt (i parentes). 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer DAQUIRAN tabletter er beregnet til behandling af tegn og symptomer på idiopatisk Parkinson´s sygdom i kombination med levodopa dvs. i sygdomsforløbet, når effekten af levodopa klinger af eller bliver ustadig og svingninger i den terapeutiske effekt opstår ("end of dose" eller "on off" svingninger). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Tabletterne skal indtages peroralt og synkes med vand sammen med eller uden føde. Døgndosis bør indtages ligeligt fordelt på 3 gange i døgnet. Initial dosis Dosis øges gradvist hver 5. - 7. dag fra en startdosis på 0,264 mg base (0,375 mg salt) pr. døgn. Dosis bør titreres til maksimal terapeutisk effekt uden at patienterne får uacceptable bivirkninger.

Skema for øgning af dosis for DAQUIRAN

Uge Dosis (mg base)

Total døgndosis (mg base)

Dosis (mg salt)

Total døgndosis (mg salt)

1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375 2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75 3 3 x 0,36 1,08 3 x 0,5 1,50

Hvis en yderligere øgning af den daglige dosis er nødvendig bør den øges med 0,54 mg base (0,75 mg salt) ugentlig op til maksimal døgndosis på 3,3 mg base (4,5 mg salt). Vedligeholdelsesdosis Den individuelle dosis bør være indenfor 0,264 mg base (0,375 mg salt) - 3,3 mg base (4,5 mg salt) pr. døgn. Ved øgning af dosis blev der i tre kliniske studier observeret effekt allerede ved en døgndosis på 1,1 mg base (1,5 mg salt). Yderligere dosisjusteringer bør foretages på basis af klinisk response og tolerance. I kliniske undersøgelser blev ca. 5% af patienterne behandlet med doser mindre end 1,1 mg (1,5 mg salt). Doser højere end 1,1 mg (1,5 mg salt) i døgnet kan være nyttige hos patienter hvor en reduktion af levodopa behandlingen er tilsigtet. Det kan anbefales at levodopa dosis reduceres både under dosisstigning og vedligeholdelsesbehandling med DAQUIRAN, afhængigt af den enkelte patients reaktioner.

17

Vedrørende potentielle farmakokinetiske intraktioner med levodopa, som kan være forskellige hos mænd og kvinder, se 4.5.

18

Dosering for patienter med nedsat nyrefunktion Eliminationen af pramipexol er afhængig af nyrefunktionen. Følgende doseringsregime foreslås som begyndelsesterapi:

Hos patienter med en kreatinin clearance over 50 ml/min. er reduktion af den daglige dosis ikke nødvendig.

Hos patienter med en kreatinin clearance mellem 20 og 50 ml/min. bør startdosis af DAQUIRAN fordeles på to daglige doser begyndende ved 0,088 mg base (0,125 mg salt) to gange daglig (0,176 mg base/0,25 mg salt pr. døgn). Hos patienter med kreatinin clearance mindre end 20 ml/min. bør startdosis af DAQUIRAN gives som en enkeltdosis begyndende med 0,088 mg base (0,125 mg salt)/døgn.

Hvis nyrefunktionen skulle blive nedsat under vedligeholdelse-behandling med DAQUIRAN bør dosis reduceres med samme procent som nedgangen i kreatinin clearance, d.v.s. hvis fx. kreatinin clearance går ned med 30% så reduceres den daglige dosis med 30%. Den daglige dosis kan fordeles på to daglige doser hvis kreatinin clearance er mellem 20 og 50 ml/min. og som en enkeltdosis hvis kreatininclearance er under 20 ml/min.

Dosering for patienter med nedsat leverfunktion Hos patienter med nedsat leverfunktion er dosisreduktion sandsynligvis ikke nødvendig, da omkring 90% af det absorberede lægemiddel udskilles via nyrerne. Den potentielle indflydelse af nedsat leverfunktion er imidlertid ikke undersøgt på DAQUIRANs farmakokinetik. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for pramipexol eller hjælpestofferne i produktet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Ved ordinering af DAQUIRAN til en patient med nedsat nyrefunktion bør dosis reduceres jf. punkt 4.2. Hallucinationer er kendt som bivirkning ved behandling med dopaminagonister og levodopa. Patienterne bør informeres om, at hallucinationer (hyppigst visuelle) kan forekomme. Dyskinesier kan forekomme i optrapningsfasen med DAQUIRAN. Forekomsten af dyskinesier kan være højere hos kvinder. Opstår der sådannc, så bør dosis af levodopa reduceres.

Patienter, som lider af psykotiske lidelser, bør kun behandles med dopaminagonister, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen.

Der anbefales ophthalmologisk monitorering med regelmæssige mellemrum eller hvis der fremkommer synsabnormaliteter. Forsigtighed tilrådes i tilfælde af alvorlig cardiovaskulær sygdom. Det anbefales at monitorere blodtrykket, særlig i starten af behandlingen, hvilket skyldes den generelle risiko for hypotention i forbindelse med dopamin-behandling. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Pramipexol er kun i ringe udstrækning bundet til plasma-proteiner (< 20%) og der er kun set beskeden biotransformation i mennesker. Interaktioner med andre lægemidler, der påvirker plasmaproteinbindingen eller elimineres ved biotransformation er derfor usandsynlig. Da antikolinergika hovedsagelig elimineres via biotransformation, er den potentielle risiko for interaktion begrænset, selvom interaktion med antikolinergika ikke er blevet undersøgt. Selegelin og levodopa påvirker ikke pramipexols farmakokinetik. I et mindre farmakokinitisk studie (n=9) ændredes den totale absorption eller elimination af levodopa ikke ved samtidig administration af pramipexol. Hos 4 ud af 9 raske forsøgspersoner alle kvinder var absorptionshastigheden af levodopa øget. Cimetidin reducerede den renale clearance af pramipexol med ca. 34%, antagelig ved hæmning af den kationiske

19

sekretions transport-system i de renale tubuli. Lægemidler, som således hæmmer den aktive, renale eliminationsvej eller elimineres via denne vej, kan være årsag til interaktioner, resulterende i reduceret clearance af et eller begge lægemidler. Lægemidler i denne kategori er cimetidin, diltiazem, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, verapamil, digoxin, procainamid og trimethoprim. Amantadin elimineres også via nyrerne. Reduktion af pramipexol bør overvejes i tilfælde, hvor disse lægemidler administreres samtidigt med DAQUIRAN. Under dosisøgning af DAQUIRAN anbefales det at reducere levodopadosis og at holde doseringen af andre anti-parkinson lægemidler konstant. 4.6 Graviditet og amning Effekten på graviditet og laktation er ikke blevet undersøgt i mennesker. Pramipexol var ikke teratogent hos rotter og kaniner; men var embryotoksisk hos rotter i maternotoksiske doser se pkt. 5.3. DAQUIRAN bør kun bruges under graviditet hvis den potentielle gavn retfærdiggør den potentielle risiko for fostret. Da behandling med DAQUIRAN hæmmer sekretionen af prolaktin i mennesker forventes derfor også hæmning af laktationen. Udskillelsen af DAQUIRAN i modermælk er ikke blevet undersøgt hos kvinder. Hos rotter var koncentrationen af lægemidlet højere i modermælk end i plasma. Da man ingen erfaring har med DAQUIRAN's udskillelse i modermælk, bør det ikke anvendes af ammnede kvinder. Hvis dette ikke er muligt, så bør amningen ophøre. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der kan opstå hallucinationer eller døsighed. Patienter bør således tilrådes ikke at køre bil eller betjene potentielle farlige maskiner indtil de ved hvordan DAQUIRAN påvirker dem. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er blevet rapporteret hyppigere ved brug af DAQUIRAN end af placebo: Kvalme, obstipation, døsighed og hallucinationer. Hyppigere bivirkninger i kombination med levodopabehandling, var dyskinesier. Disse bivirkninger mindskedes ved fortsat behandling; obstipation, kvalme og dyskinesier synes at være forbigående.

Hyppigheden af hypotension ved behandling med DAQUIRAN - sammenlignet med placebo - var ikke forhøjet. Hypotension kan imidlertid forekomme hos enkelte patienter i starten af behandlingen, især hvis DAQUIRAN optrappes for hurtigt.

Se også 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen. 4.9 Overdosering Der er ingen klinisk erfaring med massiv overdosering. De forventede bivirkninger relateres til den farmakodynamiske profil for en dopaminagonist herunder kvalme, opkastning, hyperkinesi, hallucinationer, agitation og hypotension. Der er ingen kendt antidot ved overdosering af dopaminagonist. I tilfælde af at centralnervesystemet synes at være stimuleret kan et neuroleptisk middel anvendes. Behandling af overdosering kan kræve generel understøttende behandling med udpumpning, intravenøs drop og elektrokardiografisk overvågning. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Pramipexol er en dopaminreceptoragonist (ATC kode: N 04 BC) og bindes med høj selektivitet og specificitet til undergruppen dopamin D2 receptorerne og har primært affinitet til D3 receptorer. Det har fuld intrinsic aktivitet.

20

Pramipexol letter det parkinsonistiske motoriske underskud ved stimulation af dopaminreceptorer i Corpus stratium. Dyreforsøg har vist at pramipexol hæmmer dopaminsyntese, -frigørelse og -omsætning.

21

Hos frivillige forsøgspersoner fandt man et dosis-afhængigt fald i prolaktin.

Hos patienter letter DAQUIRAN tegn og symptomer på idiopatisk Parkinson´s sygdom. Kontrollerede kliniske undersøgelser inkluderende ca. 1500 patienter på Hoehn & Yahr stadier I - IV. Ud af disse var ca. 900 på mere avancerede stadier, og modtog ledsagende levodopa terapi og led af motoriske komplikationer. Effekten af DAQUIRAN i de kontrollerede kliniske undersøglelser vedholdt i ca. 6 måneder. I fortsatte, åbne undersøgelser over mere end tre år var der ikke tegn på aftagende effekt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Pramipexol absorberes hurtigt og fuldstændigt efter peroral administration. Den absolutte biotilgængelighed er større end 90% og maksimum plasmakoncentration opnås efter 1-3 timer. Absorptionshastigheden reduceres ved samtidig indtagelse af et måltid men påvirker ikke den samlede optagelse af pramipexol. Pramipexol udviser lineær kinetik og kun en lille inter-patient variation i plasmaniveau.

Hos mennesket er proteinbindingen af pramipexol meget lav (< 20%) og distributionsvolumet stort (400 l). Høj koncentration i hjernevæv blev observeret hos rotter (omkring 8 gange sammenlignet med plasma).

Pramipexol metaboliseres kun i ringe omfang hos mennesket.

Den væsentligste eliminitionsvej er renal udskillelse af ikke-metaboliseret pramipexol. Ca. 90% af en 14C-mærket dosis udskilles via nyrerne og mindre end 2% via fæces. Den totale clearance for pramipexol er omkring 500 ml/min. og den renale clearance er omkring 400 ml/min. Eliminationens halveringstid (t½) varierer mellem 8 timer hos yngre og 12 timer hos ældre. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Toxicitetsstudier med gentagen dosering viser, at pramipexol udøver funktionelle virkninger, som hovedsagelig involverer CNS og det kvindelige reproduktionssystem, antagelig stammende fra en overdreven farmakodynamisk virkning af lægemidlet.

Fald i det diastoliske og systoliske blodtryk og hjerterytmen blev fundet hos minigrise, og en tendens til en hypotensiv virkning blev erkendt hos aber.

Den potentielle virkning af pramipexol på den reproduktive funktion er blevet undersøgt i rotter og kaniner. Pramipexol var ikke teratogen i rotter og kaniner men var embryotoksisk hos rotter ved maternotoksiske doser. På grund af de valgte dyrearter og det begrænsedc antal undersøgte parametre er pramipexols bivirkninger i forbindelse med graviditet og maadlig fertilitet ikke fuldt belyst.

Pramipexol var ikke genotoksisk. I et cancerogen studie udviklede hanrotter af Leydig celler, af hyperplasi og adenomer, pga. pramipexols prolaktin-hæmmende effekt. Dette fund er ikke klinisk relevant for mennesket. Samme studie viste tillige hos albinorotter, at doser på 2 mg/kg (salt) pramipexol og derover blev sat i forbindelse med retinal degeneration. Sidstnævnte fund blev hverken observeret hos pigmenterede rotter eller i albinomus i et cancirogen studie over 2 år eller hos nogen anden undersøgt dyreart.

22

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER Beskrivelse af DAQUIRAN:

Styrke

(mg base/mg salt) Beskrivelse

0,088/0,125 flad, rund, 6 mm diameter, ingen delekærv 0,18/0,25 flad, oval, 7,86 x 5,63 mm, delekærv på begge sider

0,7/1,0 flad, rund, 9 mm diameter, delekærv på begge sider 0,88/1,25 flad, oval, 11,81 x 8,46 mm, delekærv på begge sider

1,1/1,5 flad, rund, 11 mm diameter, delekærv på begge sider Alle tabletter er hvide og præget med erv og kode.

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Mannitol, majsstivelse, kolloid vandfri silica, polyvidon, magnesiumstearat. 6.2 Uforligeligheder Ingen kendte. 6.3 Opbevaringstid 24 mdr. (udløbsdato trykkes på pakning) 6.4 Særlige opbevaringsforhold Lysfølsom. Bør opbevares i original blister indtil brug. Opbevares under 30°C.

6.5 Emballage (art og indhold) Æsker indeholdende 30 eller 100 tabletter pakket i blisterkort af 10 tabletter. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ingen (se 6.4).

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Dr. Karl Thomae GmbH, Birkendorfferstr. 65, 88397 Biberach/Riss, Tyskland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

23

1. LÆGEMIDLETS NAVN DAQUIRAN 0,88 mg 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING DAQUIRAN 0,88 mg tabletter indeholder 0,88 mg pramipexol base (svarende til 1,25 mg pramipexol salt dihydrochloridmonohydrat). Bemærk venligst: Dosering af pramipexol refererer i litteraturen til salt-formen. Derfor udtrykkes doseringen både som pramipexol base og pramipexol salt (i parentes). 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer DAQUIRAN tabletter er beregnet til behandling af tegn og symptomer på idiopatisk Parkinson´s sygdom i kombination med levodopa dvs. i sygdomsforløbet, når effekten af levodopa klinger af eller bliver ustadig og svingninger i den terapeutiske effekt opstår ("end of dose" eller "on off" svingninger). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Tabletterne skal indtages peroralt og synkes med vand sammen med eller uden føde. Døgndosis bør indtages ligeligt fordelt på 3 gange i døgnet. Initial dosis Dosis øges gradvist hver 5. - 7. dag fra en startdosis på 0,264 mg base (0,375 mg salt) pr. døgn. Dosis bør titreres til maksimal terapeutisk effekt uden at patienterne får uacceptable bivirkninger.

Skema for øgning af dosis for DAQUIRAN

Uge Dosis (mg base)

Total døgndosis (mg base)

Dosis (mg salt)

Total døgndosis (mg salt)

1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375 2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75 3 3 x 0,36 1,08 3 x 0,5 1,50

Hvis en yderligere øgning af den daglige dosis er nødvendig bør den øges med 0,54 mg base (0,75 mg salt) ugentlig op til maksimal døgndosis på 3,3 mg base (4,5 mg salt). Vedligeholdelsesdosis Den individuelle dosis bør være indenfor 0,264 mg base (0,375 mg salt) - 3,3 mg base (4,5 mg salt) pr. døgn. Ved øgning af dosis blev der i tre kliniske studier observeret effekt allerede ved en døgndosis på 1,1 mg base (1,5 mg salt). Yderligere dosisjusteringer bør foretages på basis af klinisk response og tolerance. I kliniske undersøgelser blev ca. 5% af patienterne behandlet med doser mindre end 1,1 mg (1,5 mg salt). Doser højere end 1,1 mg (1,5 mg salt) i døgnet kan være nyttige hos patienter hvor en reduktion af levodopa behandlingen er tilsigtet. Det kan anbefales at levodopa dosis reduceres både under dosisstigning og vedligeholdelsesbehandling med DAQUIRAN, afhængigt af den enkelte patients reaktioner.

24

Vedrørende potentielle farmakokinetiske intraktioner med levodopa, som kan være forskellige hos mænd og kvinder, se 4.5.

25

Dosering for patienter med nedsat nyrefunktion Eliminationen af pramipexol er afhængig af nyrefunktionen. Følgende doseringsregime foreslås som begyndelsesterapi:

Hos patienter med en kreatinin clearance over 50 ml/min. er reduktion af den daglige dosis ikke nødvendig.

Hos patienter med en kreatinin clearance mellem 20 og 50 ml/min. bør startdosis af DAQUIRAN fordeles på to daglige doser begyndende ved 0,088 mg base (0,125 mg salt) to gange daglig (0,176 mg base/0,25 mg salt pr. døgn). Hos patienter med kreatinin clearance mindre end 20 ml/min. bør startdosis af DAQUIRAN gives som en enkeltdosis begyndende med 0,088 mg base (0,125 mg salt)/døgn.

Hvis nyrefunktionen skulle blive nedsat under vedligeholdelse-behandling med DAQUIRAN bør dosis reduceres med samme procent som nedgangen i kreatinin clearance, d.v.s. hvis fx. kreatinin clearance går ned med 30% så reduceres den daglige dosis med 30%. Den daglige dosis kan fordeles på to daglige doser hvis kreatinin clearance er mellem 20 og 50 ml/min. og som en enkeltdosis hvis kreatininclearance er under 20 ml/min.

Dosering for patienter med nedsat leverfunktion Hos patienter med nedsat leverfunktion er dosisreduktion sandsynligvis ikke nødvendig, da omkring 90% af det absorberede lægemiddel udskilles via nyrerne. Den potentielle indflydelse af nedsat leverfunktion er imidlertid ikke undersøgt på DAQUIRANs farmakokinetik. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for pramipexol eller hjælpestofferne i produktet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Ved ordinering af DAQUIRAN til en patient med nedsat nyrefunktion bør dosis reduceres jf. punkt 4.2. Hallucinationer er kendt som bivirkning ved behandling med dopaminagonister og levodopa. Patienterne bør informeres om, at hallucinationer (hyppigst visuelle) kan forekomme. Dyskinesier kan forekomme i optrapningsfasen med DAQUIRAN. Forekomsten af dyskinesier kan være højere hos kvinder. Opstår der sådannc, så bør dosis af levodopa reduceres.

Patienter, som lider af psykotiske lidelser, bør kun behandles med dopaminagonister, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen.

Der anbefales ophthalmologisk monitorering med regelmæssige mellemrum eller hvis der fremkommer synsabnormaliteter. Forsigtighed tilrådes i tilfælde af alvorlig cardiovaskulær sygdom. Det anbefales at monitorere blodtrykket, særlig i starten af behandlingen, hvilket skyldes den generelle risiko for hypotention i forbindelse med dopamin-behandling. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Pramipexol er kun i ringe udstrækning bundet til plasma-proteiner (< 20%) og der er kun set beskeden biotransformation i mennesker. Interaktioner med andre lægemidler, der påvirker plasmaproteinbindingen eller elimineres ved biotransformation er derfor usandsynlig. Da antikolinergika hovedsagelig elimineres via biotransformation, er den potentielle risiko for interaktion begrænset, selvom interaktion med antikolinergika ikke er blevet undersøgt. Selegelin og levodopa påvirker ikke pramipexols farmakokinetik. I et mindre farmakokinitisk studie (n=9) ændredes den totale absorption eller elimination af levodopa ikke ved samtidig administration af pramipexol. Hos 4 ud af 9 raske forsøgspersoner alle kvinder var absorptionshastigheden af levodopa øget. Cimetidin reducerede den renale clearance af pramipexol med ca. 34%, antagelig ved hæmning af den kationiske

26

sekretions transport-system i de renale tubuli. Lægemidler, som således hæmmer den aktive, renale eliminationsvej eller elimineres via denne vej, kan være årsag til interaktioner, resulterende i reduceret clearance af et eller begge lægemidler. Lægemidler i denne kategori er cimetidin, diltiazem, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, verapamil, digoxin, procainamid og trimethoprim. Amantadin elimineres også via nyrerne. Reduktion af pramipexol bør overvejes i tilfælde, hvor disse lægemidler administreres samtidigt med DAQUIRAN. Under dosisøgning af DAQUIRAN anbefales det at reducere levodopadosis og at holde doseringen af andre anti-parkinson lægemidler konstant. 4.6 Graviditet og amning Effekten på graviditet og laktation er ikke blevet undersøgt i mennesker. Pramipexol var ikke teratogent hos rotter og kaniner; men var embryotoksisk hos rotter i maternotoksiske doser se pkt. 5.3. DAQUIRAN bør kun bruges under graviditet hvis den potentielle gavn retfærdiggør den potentielle risiko for fostret. Da behandling med DAQUIRAN hæmmer sekretionen af prolaktin i mennesker forventes derfor også hæmning af laktationen. Udskillelsen af DAQUIRAN i modermælk er ikke blevet undersøgt hos kvinder. Hos rotter var koncentrationen af lægemidlet højere i modermælk end i plasma. Da man ingen erfaring har med DAQUIRAN's udskillelse i modermælk, bør det ikke anvendes af ammnede kvinder. Hvis dette ikke er muligt, så bør amningen ophøre. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der kan opstå hallucinationer eller døsighed. Patienter bør således tilrådes ikke at køre bil eller betjene potentielle farlige maskiner indtil de ved hvordan DAQUIRAN påvirker dem. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er blevet rapporteret hyppigere ved brug af DAQUIRAN end af placebo: Kvalme, obstipation, døsighed og hallucinationer. Hyppigere bivirkninger i kombination med levodopabehandling, var dyskinesier. Disse bivirkninger mindskedes ved fortsat behandling; obstipation, kvalme og dyskinesier synes at være forbigående.

Hyppigheden af hypotension ved behandling med DAQUIRAN - sammenlignet med placebo - var ikke forhøjet. Hypotension kan imidlertid forekomme hos enkelte patienter i starten af behandlingen, især hvis DAQUIRAN optrappes for hurtigt.

Se også 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen. 4.9 Overdosering Der er ingen klinisk erfaring med massiv overdosering. De forventede bivirkninger relateres til den farmakodynamiske profil for en dopaminagonist herunder kvalme, opkastning, hyperkinesi, hallucinationer, agitation og hypotension. Der er ingen kendt antidot ved overdosering af dopaminagonist. I tilfælde af at centralnervesystemet synes at være stimuleret kan et neuroleptisk middel anvendes. Behandling af overdosering kan kræve generel understøttende behandling med udpumpning, intravenøs drop og elektrokardiografisk overvågning. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Pramipexol er en dopaminreceptoragonist (ATC kode: N 04 BC) og bindes med høj selektivitet og specificitet til undergruppen dopamin D2 receptorerne og har primært affinitet til D3 receptorer. Det har fuld intrinsic aktivitet.

27

Pramipexol letter det parkinsonistiske motoriske underskud ved stimulation af dopaminreceptorer i Corpus stratium. Dyreforsøg har vist at pramipexol hæmmer dopaminsyntese, -frigørelse og -omsætning.

28

Hos frivillige forsøgspersoner fandt man et dosis-afhængigt fald i prolaktin.

Hos patienter letter DAQUIRAN tegn og symptomer på idiopatisk Parkinson´s sygdom. Kontrollerede kliniske undersøgelser inkluderende ca. 1500 patienter på Hoehn & Yahr stadier I - IV. Ud af disse var ca. 900 på mere avancerede stadier, og modtog ledsagende levodopa terapi og led af motoriske komplikationer. Effekten af DAQUIRAN i de kontrollerede kliniske undersøglelser vedholdt i ca. 6 måneder. I fortsatte, åbne undersøgelser over mere end tre år var der ikke tegn på aftagende effekt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Pramipexol absorberes hurtigt og fuldstændigt efter peroral administration. Den absolutte biotilgængelighed er større end 90% og maksimum plasmakoncentration opnås efter 1-3 timer. Absorptionshastigheden reduceres ved samtidig indtagelse af et måltid men påvirker ikke den samlede optagelse af pramipexol. Pramipexol udviser lineær kinetik og kun en lille inter-patient variation i plasmaniveau.

Hos mennesket er proteinbindingen af pramipexol meget lav (< 20%) og distributionsvolumet stort (400 l). Høj koncentration i hjernevæv blev observeret hos rotter (omkring 8 gange sammenlignet med plasma).

Pramipexol metaboliseres kun i ringe omfang hos mennesket.

Den væsentligste eliminitionsvej er renal udskillelse af ikke-metaboliseret pramipexol. Ca. 90% af en 14C-mærket dosis udskilles via nyrerne og mindre end 2% via fæces. Den totale clearance for pramipexol er omkring 500 ml/min. og den renale clearance er omkring 400 ml/min. Eliminationens halveringstid (t½) varierer mellem 8 timer hos yngre og 12 timer hos ældre. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Toxicitetsstudier med gentagen dosering viser, at pramipexol udøver funktionelle virkninger, som hovedsagelig involverer CNS og det kvindelige reproduktionssystem, antagelig stammende fra en overdreven farmakodynamisk virkning af lægemidlet.

Fald i det diastoliske og systoliske blodtryk og hjerterytmen blev fundet hos minigrise, og en tendens til en hypotensiv virkning blev erkendt hos aber.

Den potentielle virkning af pramipexol på den reproduktive funktion er blevet undersøgt i rotter og kaniner. Pramipexol var ikke teratogen i rotter og kaniner men var embryotoksisk hos rotter ved maternotoksiske doser. På grund af de valgte dyrearter og det begrænsedc antal undersøgte parametre er pramipexols bivirkninger i forbindelse med graviditet og maadlig fertilitet ikke fuldt belyst.

Pramipexol var ikke genotoksisk. I et cancerogen studie udviklede hanrotter af Leydig celler, af hyperplasi og adenomer, pga. pramipexols prolaktin-hæmmende effekt. Dette fund er ikke klinisk relevant for mennesket. Samme studie viste tillige hos albinorotter, at doser på 2 mg/kg (salt) pramipexol og derover blev sat i forbindelse med retinal degeneration. Sidstnævnte fund blev hverken observeret hos pigmenterede rotter eller i albinomus i et cancirogen studie over 2 år eller hos nogen anden undersøgt dyreart.

29

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER Beskrivelse af DAQUIRAN:

Styrke

(mg base/mg salt) Beskrivelse

0,088/0,125 flad, rund, 6 mm diameter, ingen delekærv 0,18/0,25 flad, oval, 7,86 x 5,63 mm, delekærv på begge sider

0,7/1,0 flad, rund, 9 mm diameter, delekærv på begge sider 0,88/1,25 flad, oval, 11,81 x 8,46 mm, delekærv på begge sider

1,1/1,5 flad, rund, 11 mm diameter, delekærv på begge sider Alle tabletter er hvide og præget med erv og kode.

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Mannitol, majsstivelse, kolloid vandfri silica, polyvidon, magnesiumstearat. 6.2 Uforligeligheder Ingen kendte. 6.3 Opbevaringstid 24 mdr. (udløbsdato trykkes på pakning) 6.4 Særlige opbevaringsforhold Lysfølsom. Bør opbevares i original blister indtil brug. Opbevares under 30°C.

6.5 Emballage (art og indhold) Æsker indeholdende 30 eller 100 tabletter pakket i blisterkort af 10 tabletter. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ingen (se 6.4).

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Dr. Karl Thomae GmbH, Birkendorfferstr. 65, 88397 Biberach/Riss, Tyskland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

30

1. LÆGEMIDLETS NAVN DAQUIRAN 1,1 mg 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING DAQUIRAN 1,1 mg tabletter indeholder 1,1 mg pramipexol base (svarende til 1,5 mg pramipexol salt dihydrochloridmonohydrat). Bemærk venligst: Dosering af pramipexol refererer i litteraturen til salt-formen. Derfor udtrykkes doseringen både som pramipexol base og pramipexol salt (i parentes). 3. LÆGEMIDDELFORM Tabletter 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer DAQUIRAN tabletter er beregnet til behandling af tegn og symptomer på idiopatisk Parkinson´s sygdom i kombination med levodopa dvs. i sygdomsforløbet, når effekten af levodopa klinger af eller bliver ustadig og svingninger i den terapeutiske effekt opstår ("end of dose" eller "on off" svingninger). 4.2 Dosering og indgivelsesmåde Tabletterne skal indtages peroralt og synkes med vand sammen med eller uden føde. Døgndosis bør indtages ligeligt fordelt på 3 gange i døgnet. Initial dosis Dosis øges gradvist hver 5. - 7. dag fra en startdosis på 0,264 mg base (0,375 mg salt) pr. døgn. Dosis bør titreres til maksimal terapeutisk effekt uden at patienterne får uacceptable bivirkninger.

Skema for øgning af dosis for DAQUIRAN

Uge Dosis (mg base)

Total døgndosis (mg base)

Dosis (mg salt)

Total døgndosis (mg salt)

1 3 x 0,088 0,264 3 x 0,125 0,375 2 3 x 0,18 0,54 3 x 0,25 0,75 3 3 x 0,36 1,08 3 x 0,5 1,50

Hvis en yderligere øgning af den daglige dosis er nødvendig bør den øges med 0,54 mg base (0,75 mg salt) ugentlig op til maksimal døgndosis på 3,3 mg base (4,5 mg salt). Vedligeholdelsesdosis Den individuelle dosis bør være indenfor 0,264 mg base (0,375 mg salt) - 3,3 mg base (4,5 mg salt) pr. døgn. Ved øgning af dosis blev der i tre kliniske studier observeret effekt allerede ved en døgndosis på 1,1 mg base (1,5 mg salt). Yderligere dosisjusteringer bør foretages på basis af klinisk response og tolerance. I kliniske undersøgelser blev ca. 5% af patienterne behandlet med doser mindre end 1,1 mg (1,5 mg salt). Doser højere end 1,1 mg (1,5 mg salt) i døgnet kan være nyttige hos patienter hvor en reduktion af levodopa behandlingen er tilsigtet. Det kan anbefales at levodopa dosis reduceres både under dosisstigning og vedligeholdelsesbehandling med DAQUIRAN, afhængigt af den enkelte patients reaktioner.

31

Vedrørende potentielle farmakokinetiske intraktioner med levodopa, som kan være forskellige hos mænd og kvinder, se 4.5.

32

Dosering for patienter med nedsat nyrefunktion Eliminationen af pramipexol er afhængig af nyrefunktionen. Følgende doseringsregime foreslås som begyndelsesterapi:

Hos patienter med en kreatinin clearance over 50 ml/min. er reduktion af den daglige dosis ikke nødvendig.

Hos patienter med en kreatinin clearance mellem 20 og 50 ml/min. bør startdosis af DAQUIRAN fordeles på to daglige doser begyndende ved 0,088 mg base (0,125 mg salt) to gange daglig (0,176 mg base/0,25 mg salt pr. døgn). Hos patienter med kreatinin clearance mindre end 20 ml/min. bør startdosis af DAQUIRAN gives som en enkeltdosis begyndende med 0,088 mg base (0,125 mg salt)/døgn.

Hvis nyrefunktionen skulle blive nedsat under vedligeholdelse-behandling med DAQUIRAN bør dosis reduceres med samme procent som nedgangen i kreatinin clearance, d.v.s. hvis fx. kreatinin clearance går ned med 30% så reduceres den daglige dosis med 30%. Den daglige dosis kan fordeles på to daglige doser hvis kreatinin clearance er mellem 20 og 50 ml/min. og som en enkeltdosis hvis kreatininclearance er under 20 ml/min.

Dosering for patienter med nedsat leverfunktion Hos patienter med nedsat leverfunktion er dosisreduktion sandsynligvis ikke nødvendig, da omkring 90% af det absorberede lægemiddel udskilles via nyrerne. Den potentielle indflydelse af nedsat leverfunktion er imidlertid ikke undersøgt på DAQUIRANs farmakokinetik. 4.3 Kontraindikationer Overfølsomhed over for pramipexol eller hjælpestofferne i produktet. 4.4 Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen Ved ordinering af DAQUIRAN til en patient med nedsat nyrefunktion bør dosis reduceres jf. punkt 4.2. Hallucinationer er kendt som bivirkning ved behandling med dopaminagonister og levodopa. Patienterne bør informeres om, at hallucinationer (hyppigst visuelle) kan forekomme. Dyskinesier kan forekomme i optrapningsfasen med DAQUIRAN. Forekomsten af dyskinesier kan være højere hos kvinder. Opstår der sådannc, så bør dosis af levodopa reduceres.

Patienter, som lider af psykotiske lidelser, bør kun behandles med dopaminagonister, hvis de potentielle fordele opvejer risikoen.

Der anbefales ophthalmologisk monitorering med regelmæssige mellemrum eller hvis der fremkommer synsabnormaliteter. Forsigtighed tilrådes i tilfælde af alvorlig cardiovaskulær sygdom. Det anbefales at monitorere blodtrykket, særlig i starten af behandlingen, hvilket skyldes den generelle risiko for hypotention i forbindelse med dopamin-behandling. 4.5 Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion Pramipexol er kun i ringe udstrækning bundet til plasma-proteiner (< 20%) og der er kun set beskeden biotransformation i mennesker. Interaktioner med andre lægemidler, der påvirker plasmaproteinbindingen eller elimineres ved biotransformation er derfor usandsynlig. Da antikolinergika hovedsagelig elimineres via biotransformation, er den potentielle risiko for interaktion begrænset, selvom interaktion med antikolinergika ikke er blevet undersøgt. Selegelin og levodopa påvirker ikke pramipexols farmakokinetik. I et mindre farmakokinitisk studie (n=9) ændredes den totale absorption eller elimination af levodopa ikke ved samtidig administration af pramipexol. Hos 4 ud af 9 raske forsøgspersoner alle kvinder var absorptionshastigheden af levodopa øget. Cimetidin reducerede den renale clearance af pramipexol med ca. 34%, antagelig ved hæmning af den kationiske

33

sekretions transport-system i de renale tubuli. Lægemidler, som således hæmmer den aktive, renale eliminationsvej eller elimineres via denne vej, kan være årsag til interaktioner, resulterende i reduceret clearance af et eller begge lægemidler. Lægemidler i denne kategori er cimetidin, diltiazem, kinidin, kinin, ranitidin, triamteren, verapamil, digoxin, procainamid og trimethoprim. Amantadin elimineres også via nyrerne. Reduktion af pramipexol bør overvejes i tilfælde, hvor disse lægemidler administreres samtidigt med DAQUIRAN. Under dosisøgning af DAQUIRAN anbefales det at reducere levodopadosis og at holde doseringen af andre anti-parkinson lægemidler konstant. 4.6 Graviditet og amning Effekten på graviditet og laktation er ikke blevet undersøgt i mennesker. Pramipexol var ikke teratogent hos rotter og kaniner; men var embryotoksisk hos rotter i maternotoksiske doser se pkt. 5.3. DAQUIRAN bør kun bruges under graviditet hvis den potentielle gavn retfærdiggør den potentielle risiko for fostret. Da behandling med DAQUIRAN hæmmer sekretionen af prolaktin i mennesker forventes derfor også hæmning af laktationen. Udskillelsen af DAQUIRAN i modermælk er ikke blevet undersøgt hos kvinder. Hos rotter var koncentrationen af lægemidlet højere i modermælk end i plasma. Da man ingen erfaring har med DAQUIRAN's udskillelse i modermælk, bør det ikke anvendes af ammnede kvinder. Hvis dette ikke er muligt, så bør amningen ophøre. 4.7 Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner Der kan opstå hallucinationer eller døsighed. Patienter bør således tilrådes ikke at køre bil eller betjene potentielle farlige maskiner indtil de ved hvordan DAQUIRAN påvirker dem. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er blevet rapporteret hyppigere ved brug af DAQUIRAN end af placebo: Kvalme, obstipation, døsighed og hallucinationer. Hyppigere bivirkninger i kombination med levodopabehandling, var dyskinesier. Disse bivirkninger mindskedes ved fortsat behandling; obstipation, kvalme og dyskinesier synes at være forbigående.

Hyppigheden af hypotension ved behandling med DAQUIRAN - sammenlignet med placebo - var ikke forhøjet. Hypotension kan imidlertid forekomme hos enkelte patienter i starten af behandlingen, især hvis DAQUIRAN optrappes for hurtigt.

Se også 4.4, Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen. 4.9 Overdosering Der er ingen klinisk erfaring med massiv overdosering. De forventede bivirkninger relateres til den farmakodynamiske profil for en dopaminagonist herunder kvalme, opkastning, hyperkinesi, hallucinationer, agitation og hypotension. Der er ingen kendt antidot ved overdosering af dopaminagonist. I tilfælde af at centralnervesystemet synes at være stimuleret kan et neuroleptisk middel anvendes. Behandling af overdosering kan kræve generel understøttende behandling med udpumpning, intravenøs drop og elektrokardiografisk overvågning. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Pramipexol er en dopaminreceptoragonist (ATC kode: N 04 BC) og bindes med høj selektivitet og specificitet til undergruppen dopamin D2 receptorerne og har primært affinitet til D3 receptorer. Det har fuld intrinsic aktivitet.

34

Pramipexol letter det parkinsonistiske motoriske underskud ved stimulation af dopaminreceptorer i Corpus stratium. Dyreforsøg har vist at pramipexol hæmmer dopaminsyntese, -frigørelse og -omsætning.

35

Hos frivillige forsøgspersoner fandt man et dosis-afhængigt fald i prolaktin.

Hos patienter letter DAQUIRAN tegn og symptomer på idiopatisk Parkinson´s sygdom. Kontrollerede kliniske undersøgelser inkluderende ca. 1500 patienter på Hoehn & Yahr stadier I - IV. Ud af disse var ca. 900 på mere avancerede stadier, og modtog ledsagende levodopa terapi og led af motoriske komplikationer. Effekten af DAQUIRAN i de kontrollerede kliniske undersøglelser vedholdt i ca. 6 måneder. I fortsatte, åbne undersøgelser over mere end tre år var der ikke tegn på aftagende effekt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Pramipexol absorberes hurtigt og fuldstændigt efter peroral administration. Den absolutte biotilgængelighed er større end 90% og maksimum plasmakoncentration opnås efter 1-3 timer. Absorptionshastigheden reduceres ved samtidig indtagelse af et måltid men påvirker ikke den samlede optagelse af pramipexol. Pramipexol udviser lineær kinetik og kun en lille inter-patient variation i plasmaniveau.

Hos mennesket er proteinbindingen af pramipexol meget lav (< 20%) og distributionsvolumet stort (400 l). Høj koncentration i hjernevæv blev observeret hos rotter (omkring 8 gange sammenlignet med plasma).

Pramipexol metaboliseres kun i ringe omfang hos mennesket.

Den væsentligste eliminitionsvej er renal udskillelse af ikke-metaboliseret pramipexol. Ca. 90% af en 14C-mærket dosis udskilles via nyrerne og mindre end 2% via fæces. Den totale clearance for pramipexol er omkring 500 ml/min. og den renale clearance er omkring 400 ml/min. Eliminationens halveringstid (t½) varierer mellem 8 timer hos yngre og 12 timer hos ældre. 5.3 Prækliniske sikkerhedsdata Toxicitetsstudier med gentagen dosering viser, at pramipexol udøver funktionelle virkninger, som hovedsagelig involverer CNS og det kvindelige reproduktionssystem, antagelig stammende fra en overdreven farmakodynamisk virkning af lægemidlet.

Fald i det diastoliske og systoliske blodtryk og hjerterytmen blev fundet hos minigrise, og en tendens til en hypotensiv virkning blev erkendt hos aber.

Den potentielle virkning af pramipexol på den reproduktive funktion er blevet undersøgt i rotter og kaniner. Pramipexol var ikke teratogen i rotter og kaniner men var embryotoksisk hos rotter ved maternotoksiske doser. På grund af de valgte dyrearter og det begrænsedc antal undersøgte parametre er pramipexols bivirkninger i forbindelse med graviditet og maadlig fertilitet ikke fuldt belyst.

Pramipexol var ikke genotoksisk. I et cancerogen studie udviklede hanrotter af Leydig celler, af hyperplasi og adenomer, pga. pramipexols prolaktin-hæmmende effekt. Dette fund er ikke klinisk relevant for mennesket. Samme studie viste tillige hos albinorotter, at doser på 2 mg/kg (salt) pramipexol og derover blev sat i forbindelse med retinal degeneration. Sidstnævnte fund blev hverken observeret hos pigmenterede rotter eller i albinomus i et cancirogen studie over 2 år eller hos nogen anden undersøgt dyreart.

36

6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER Beskrivelse af DAQUIRAN:

Styrke

(mg base/mg salt) Beskrivelse

0,088/0,125 flad, rund, 6 mm diameter, ingen delekærv 0,18/0,25 flad, oval, 7,86 x 5,63 mm, delekærv på begge sider

0,7/1,0 flad, rund, 9 mm diameter, delekærv på begge sider 0,88/1,25 flad, oval, 11,81 x 8,46 mm, delekærv på begge sider

1,1/1,5 flad, rund, 11 mm diameter, delekærv på begge sider Alle tabletter er hvide og præget med erv og kode.

6.1 Fortegnelse over hjælpestoffer Mannitol, majsstivelse, kolloid vandfri silica, polyvidon, magnesiumstearat. 6.2 Uforligeligheder Ingen kendte. 6.3 Opbevaringstid 24 mdr. (udløbsdato trykkes på pakning) 6.4 Særlige opbevaringsforhold Lysfølsom. Bør opbevares i original blister indtil brug. Opbevares under 30°C.

6.5 Emballage (art og indhold) Æsker indeholdende 30 eller 100 tabletter pakket i blisterkort af 10 tabletter. 6.6 Eventuelle instruktioner vedrørende anvendelse, håndtering og bortskaffelse Ingen (se 6.4).

7. INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN Dr. Karl Thomae GmbH, Birkendorfferstr. 65, 88397 Biberach/Riss, Tyskland 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR LÆGEMIDLER 9. DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

37

BILAG II INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE ANSVARLIG FOR IMPORT OG

BATCHFRIGIVELSE SAMT BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG

38

A. INDEHAVER AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE Fremstiller ansvarlig for import og batchfrigivelse inden for det Europæiske Økonomiske Samarbejdsområde Boehringer Ingelheim KG, D-55216, Ingelheim am Rhein, Tyskland Virksomhedsgodkendelse udstedt den 13. januar 1981 af Ministerium für Arbeit, Soziales und Gesundheit, RheinlandPfalz, Postfach 3180 - 55021 Mainz, Tyskland. B. BETINGELSER ELLER BEGRÆNSNINGER FOR UDLEVERING OG BRUG Lægemidlet må kun udleveres med recept.

39

BILAG III

ETIKETTERING OG INDLÆGSSEDDEL

40

A. ETIKETTERING

41

OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE DAQUIRAN 0,088 MG, 30 TABLETTER PAKNING Daquiran 0,088 mg 0,088 mg pramipexol svarende til pramipexoldihydrochloridmonohydrat 0,125 mg 30 tabletter Oral anvendelse 1 tablet indeholder: pramipexol 0,088 mg svarende til 0,125 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat Læs venligst den vedlagte indlægsseddel for yderligere information Opbevares utilgængeligt for børn Beskyttes mod lys Receptpligtig medicin MT nr: Anv. før: Batchnr: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss, Tyskland

42

OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE DAQUIRAN 0,088 MG, 100 TABLETTER PAKNING Daquiran 0,088 mg 0,088 mg pramipexol svarende til pramipexoldihydrochloridmonohydrat 0,125 mg 100 tabletter Oral anvendelse 1 tablet indeholder: pramipexol 0,088 mg svarende til 0,125 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat Læs venligst den vedlagte indlægsseddel for yderligere information Opbevares utilgængeligt for børn Beskyttes mod lys Receptpligtig medicin MT nr: Anv. før: Batchnr: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss, Tyskland

43

DAQUIRAN 0,088 MG BLISTERKORT Daquiran pramipexol 0,088 mg Thomae (Logo) Batch/Anv.før.

44

OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE DAQUIRAN 0,18 MG, 30 TABLETTER PAKNING Daquiran 0,18 mg 0,18 mg pramipexol svarende til pramipexoldihydrochloridmonohydrat 0,25 mg 30 tabletter Oral anvendelse 1 tablet indeholder: pramipexol 0,18 mg svarende til 0,25 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat Læs venligst den vedlagte indlægsseddel for yderligere information Opbevares utilgængeligt for børn Beskyttes mod lys Receptpligtig medicin MT nr: Anv. før: Batchnr: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss, Tyskland

45

OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE DAQUIRAN 0,18 MG, 100 TABLETTER PAKNING Daquiran 0,18 mg 0,18 mg pramipexol svarende til pramipexoldihydrochloridmonohydrat 0,25 mg 100 tabletter Oral anvendelse 1 tablet indeholder: pramipexol 0,18 mg svarende til 0,25 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat Læs venligst den vedlagte indlægsseddel for yderligere information Opbevares utilgængeligt for børn Beskyttes mod lys Receptpligtig medicin MT nr: Anv. før: Batchnr: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss, Tyskland

46

DAQUIRAN 0,18 MG BLISTERKORT Daquiran pramipexol 0,18 mg Thomae (Logo) Batch/Anv.før.

47

OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE DAQUIRAN 0,7 MG, 30 TABLETTER PAKNING Daquiran 0,7 mg 0,7 mg pramipexol svarende til pramipexoldihydrochloridmonohydrat 1,0 mg 30 tabletter Oral anvendelse 1 tablet indeholder: pramipexol 0,7 mg svarende til 1,0 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat Læs venligst den vedlagte indlægsseddel for yderligere information Opbevares utilgængeligt for børn Beskyttes mod lys Receptpligtig medicin MT nr: Anv. før: Batchnr: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss, Tyskland

48

OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE DAQUIRAN 0,7 MG, 100 TABLETTER PAKNING Daquiran 0,7 mg 0,7 mg pramipexol svarende til pramipexoldihydrochloridmonohydrat 1,0 mg 100 tabletter Oral anvendelse 1 tablet indeholder: pramipexol 0,7 mg svarende til 1,0 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat Læs venligst den vedlagte indlægsseddel for yderligere information Opbevares utilgængeligt for børn Beskyttes mod lys Receptpligtig medicin MT nr: Anv. før: Batchnr: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss, Tyskland

49

DAQUIRAN 0,7 MG BLISTERKORT Daquiran pramipexol 0,7 mg Thomae (Logo) Batch/Anv.før.

50

OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE DAQUIRAN 0,88 MG, 30 TABLETTER PAKNING Daquiran 0,88 mg 0,88 mg pramipexol svarende til pramipexoldihydrochloridmonohydrat 1,25 mg 30 tabletter Oral anvendelse 1 tablet indeholder: pramipexol 0,88 mg svarende til 1,25 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat Læs venligst den vedlagte indlægsseddel for yderligere information Opbevares utilgængeligt for børn Beskyttes mod lys Receptpligtig medicin MT nr: Anv. før: Batchnr: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss, Tyskland

51

OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE DAQUIRAN 0,88 MG, 100 TABLETTER PAKNING Daquiran 0,88 mg 0,88 mg pramipexol svarende til pramipexoldihydrochloridmonohydrat 1,25 mg 100 tabletter Oral anvendelse 1 tablet indeholder: pramipexol 0,88 mg svarende til 1,25 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat Læs venligst den vedlagte indlægsseddel for yderligere information Opbevares utilgængeligt for børn Beskyttes mod lys Receptpligtig medicin MT nr: Anv. før: Batchnr: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss, Tyskland

52

DAQUIRAN 0,88 MG BLISTERKORT Daquiran pramipexol 0,88 mg Thomae (Logo) Batch/Anv.før.

53

OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE DAQUIRAN 1,1 MG, 30 TABLETTER PAKNING Daquiran 1,1 mg 1,1 mg pramipexol svarende til pramipexoldihydrochloridmonohydrat 1,5 mg 30 tabletter Oral anvendelse 1 tablet indeholder: pramipexol 1,1 mg svarende til 1,5 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat Læs venligst den vedlagte indlægsseddel for yderligere information Opbevares utilgængeligt for børn Beskyttes mod lys Receptpligtig medicin MT nr: Anv. før: Batchnr: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss, Tyskland

54

OPLYSNINGER DER SKAL ANFØRES PÅ DEN YDRE EMBALLAGE DAQUIRAN 1,1 MG, 100 TABLETTER PAKNING Daquiran 1,1 mg 1,1 mg pramipexol svarende til pramipexoldihydrochloridmonohydrat 1,5 mg 100 tabletter Oral anvendelse 1 tablet indeholder: pramipexol 1,1 mg svarende til 1,5 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat Læs venligst den vedlagte indlægsseddel for yderligere information Opbevares utilgængeligt for børn Beskyttes mod lys Receptpligtig medicin MT nr: Anv. før: Batchnr: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss, Tyskland

55

DAQUIRAN 1,1 MG BLISTERKORT Daquiran pramipexol 1,1 mg Thomae (Logo) Batch/Anv.før.

56

B. INDLÆGSSEDDEL

57

DAQUIRAN 0,088 mg 0,088 mg pramipexol svarende til pramipexol salt 0,125 mg Patient information indlægsseddel Hvad De bør vide om denne medicin Læs venligst denne indlægsseddel omhyggeligt. Den indeholder en kortfattet information om denne medicin. Oplysningerne i denne indlægsseddel gælder kun DAQUIRAN. Hvis De efter at have læst denne seddel har yderligere spørgsmål så spørg Deres læge eller farmaceut. Navnet på denne medicin er DAQUIRAN 0,088 mg. Hver tablet indeholder 0,088 mg pramipexol base (svarende til 0,125 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat) som det aktive stof. Tabletterne indeholder også mannitol, majsstivelse, kolloid vandfri silica, polyvidon og magnesiumstearat. DAQUIRAN tabletter findes i blisterpakninger a 30 og 100 tabletter. DAQUIRAN hører til medicingruppen af dopaminagonister som stimulerer dopaminreceptorerne i hjernen. Indehaver af markedsføringstilladelsen for DAQUIRAN er: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss Tyskland og tabletterne fremstilles af: Boehringer Ingelheim KG D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland Hvordan hjælper denne medicin Dem DAQUIRAN tabletter er beregnet til behandling af patienter med tegn og symptomer på fremskreden idiopatisk Parkinson´s sygdom i kombination med lægemidlet levodopa. Før De tager Deres medicin Fortæl Deres læge eller farmaceut hvis • De er allergisk overfor det aktive stof pramipexol eller andre indholdsstoffer i dette produkt. • De er gravid, planlægger at blive gravid eller hvis De ammer. • Hvis De har nedsat nyrefunktion. • Hvis De tager anden medicin, særlig medicin som påvirker nyrefunktionen eller udskilles via

nyrerne fx. cimetidin og anden medicin mod Parkinson´s sygdom fx. amantadin. DAQUIRAN kan forårsage hallucinationer og døsighed hos nogle patienter. Undlad at køre bil eller betjene farlige maskiner indtil De ved hvordan DAQUIRAN påvirker Dem. Særlig forsigtighed er anbefalet under graviditet. DAQUIRANs fordele bør opvejes imod de eventuelle virkninger på Deres ufødte barn. DAQUIRAN er ikke anbefalet under amning og det kan sandsynligvis stoppe mælkeproduktionen.

58

Deres øjne bør undersøgen med regelmæssige mellemrum eller hvis der opstår problemer med synet. Hvis De lider af hjertesygdomme bør De kontakte Deres læge. De bør regelmæssigt få målt deres blodtryk, navnligt i begyndelsen af behandlingen. Er De i tvivl, så spørg deres læge eller farmaceut Hvordan skal De tage Deres medicin Følg Deres læges instruktioner om hvornår og hvordan Deres medicin skal tages og læs altid etiketten. Tabletter skal indtages sammen med vand gennem munden på følgende måde: Start behandlingen med at tage 0,264 mg pramipexol base (0,375 mg pramipexol salt) pr. døgn fordelt på 3 doser. Den daglige dosis vil herefter blive sat gradvist op hver 5.-7. dag indtil der er opnået en dosis, som passer til Deres behov. De skal derefter fastholde denne dosis, som vil ligge på mellem 0,264 mg og 3,3 mg pramipexol base (0,375 mg og 4,5 mg pramipexol salt) pr. dag. Den daglige dosis skal tages fordelt på 3 daglige doser. Hvis De lider af nedsat nyrefunktion kan lægen give dig en mindre dosis. Hvis De glemmer at tage en dosis, så tag den så hurtigt når De kommer i tanker derom og fortsæt som før. Tag kun én dosis på en gang. Hvis De ved et uheld tager for mange tabletter, skal De have medicinsk hjælp øjeblikkeligt enten ved at ringe til Deres læge eller ved at tage til det nærmeste sygehus med skadestue (kør ikke selv). Medbring altid den etiketterede pakning uanset om der er nogle DAQUIRAN tabletter tilbage eller ej. Bivirkninger, som kan forekomme ved behandling med DAQUIRAN Al medicin kan forårsage bivirkninger. DAQUIRAN kan forårsage følgende bivirkninger: • Kvalme • Forstoppelse • Døsighed • Hallucinationer (unormale visuelle fænomener) • Dyskinesi (unormale, ufrivillige bevægelser) Hvis De synes, at De mærker nogle af disse bivirkninger og de varer ved eller bliver uacceptable, så konsulter Deres læge. Hvis De synes, at De mærker andre bivirkninger som ikke er nævnt ovenover, så konsulter Deres læge eller farmaceut. Hvordan bør De opbevare Deres medicin Tabletterne bør ikke anvendes efter den udløbsdato, som er trykt på pakningen. DAQUIRAN tabletter bør opbevares i den originale pakning, indtil de skal bruges. Når pakningen er åbnet, så skal tabletterne beskyttes mod lys. Opbevares utilgængeligt for børn. Denne indlægsseddel er skrevet juni 1997.

59

60

Hvis De har behov for yderligere information, så kontakt venligst den lokale repræsentant: Belgique/België Luxembourg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 1200 Bruxelles/Brussel B - 1200 Bruxelles/Brussel tel. no. (2) 773 33 11 tel. no. (2) 773 33 11 fax. no. (2) 773 33 00 fax. no. (2) 773 33 00 Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 2100 København Ø 1822 BJ Alkmaar tel. no. (39) 15 88 88 tel. no. (72) 5 66 24 24 fax. no. (72) 5 64 19 34 Deutschland Dr. Karl Thomae GmbH Österreich Birkendorfer Str. 65 Bender & Co Ges mbH 88397 Biberach/Riss Dr. Boehringergasse 5-11 tel. no. (07351) 54-0 1121 Wien fax. no. (07351) 54-4600 tel. no. (1) 80 105-0 fax. no. (1) 804 08 23 ÅëëÜäá Boehringer Ingelheim EëëÜò A.E. Portugal Eëëçíéêïý 2 Boehringer Ingelheim Lda. 167 77 Eëëçíéêü -AèÞíá Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° Tçë. (1) 89 83 300 1063 Lisboa Codex Tåëåöáî (1) 89 83 207 tel. no (1) 357 40 01 fax. no. (1) 352 05 18 España Boehringer Ingelheim S.A. Suomi Pablo Alcover, 33 Panfarma Oy 08017 - Barcelona Harmaaparrankuja 1 tel. no. (3) 404-51-00 02200 Espoo / Esboo fax. no. (3) 204-28-50 tel. no. (9) 429 98 fax. no. (9) 452 20 61 France Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Sverige 37-39, Rue Boissière Boehringer Ingelheim AB 75116 Paris Box 44 tel. no. (1) 44 34 65 65 127 21 Skärholmen fax. no. (1) 44 34 65 00 tel. no. (8) 721 21 00 fax. no. (8) 710 98 84 Ireland Boehringer Ingelheim Ltd. United Kingdom 31 Sandyford Office Park Boehringer Ingelheim Ltd., Blackthorn Road Ellesfield Avenue, Sandyford Bracknell, Berkshire, Dublin 18 RG12 8YS, England tel. no. (1) 295 9620 tel. no. (1344) 424 600 fax. no. (1) 295 9624 fax. no. (1344) 741 444 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 20 139 Milano tel. no. (2) 535 51 fax. no. (2) 535 52 22

61

62

DAQUIRAN 0,18 mg 0,18 mg pramipexol svarende til pramipexol salt 0,25 mg Patient information indlægsseddel Hvad De bør vide om denne medicin Læs venligst denne indlægsseddel omhyggeligt. Den indeholder en kortfattet information om denne medicin. Oplysningerne i denne indlægsseddel gælder kun DAQUIRAN. Hvis De efter at have læst denne seddel har yderligere spørgsmål så spørg Deres læge eller farmaceut. Navnet på denne medicin er DAQUIRAN 0,18 mg. Hver tablet indeholder 0,18 mg pramipexol base (svarende til 0,25 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat) som det aktive stof. Tabletterne indeholder også mannitol, majsstivelse, kolloid vandfri silica, polyvidon og magnesiumstearat. DAQUIRAN tabletter findes i blisterpakninger a 30 og 100 tabletter. DAQUIRAN hører til medicingruppen af dopaminagonister som stimulerer dopaminreceptorerne i hjernen. Indehaver af markedsføringstilladelsen for DAQUIRAN er: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss Tyskland og tabletterne fremstilles af: Boehringer Ingelheim KG D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland Hvordan hjælper denne medicin Dem DAQUIRAN tabletter er beregnet til behandling af patienter med tegn og symptomer på fremskreden idiopatisk Parkinson´s sygdom i kombination med lægemidlet levodopa. Før De tager Deres medicin Fortæl Deres læge eller farmaceut hvis • De er allergisk overfor det aktive stof pramipexol eller andre indholdsstoffer i dette produkt. • De er gravid, planlægger at blive gravid eller hvis De ammer. • Hvis De har nedsat nyrefunktion. • Hvis De tager anden medicin, særlig medicin som påvirker nyrefunktionen eller udskilles via

nyrerne fx. cimetidin og anden medicin mod Parkinson´s sygdom fx. amantadin. DAQUIRAN kan forårsage hallucinationer og døsighed hos nogle patienter. Undlad at køre bil eller betjene farlige maskiner indtil De ved hvordan DAQUIRAN påvirker Dem. Særlig forsigtighed er anbefalet under graviditet. DAQUIRANs fordele bør opvejes imod de eventuelle virkninger på Deres ufødte barn. DAQUIRAN er ikke anbefalet under amning og det kan sandsynligvis stoppe mælkeproduktionen.

63

Deres øjne bør undersøgen med regelmæssige mellemrum eller hvis der opstår problemer med synet. Hvis De lider af hjertesygdomme bør De kontakte Deres læge. De bør regelmæssigt få målt deres blodtryk, navnligt i begyndelsen af behandlingen. Er De i tvivl, så spørg deres læge eller farmaceut Hvordan skal De tage Deres medicin Følg Deres læges instruktioner om hvornår og hvordan Deres medicin skal tages og læs altid etiketten. Tabletter skal indtages sammen med vand gennem munden på følgende måde: Start behandlingen med at tage 0,264 mg pramipexol base (0,375 mg pramipexol salt) pr. døgn fordelt på 3 doser. Den daglige dosis vil herefter blive sat gradvist op hver 5.-7. dag indtil der er opnået en dosis, som passer til Deres behov. De skal derefter fastholde denne dosis, som vil ligge på mellem 0,264 mg og 3,3 mg pramipexol base (0,375 mg og 4,5 mg pramipexol salt) pr. dag. Den daglige dosis skal tages fordelt på 3 daglige doser. Hvis De lider af nedsat nyrefunktion kan lægen give dig en mindre dosis. Hvis De glemmer at tage en dosis, så tag den så hurtigt når De kommer i tanker derom og fortsæt som før. Tag kun én dosis på en gang. Hvis De ved et uheld tager for mange tabletter, skal De have medicinsk hjælp øjeblikkeligt enten ved at ringe til Deres læge eller ved at tage til det nærmeste sygehus med skadestue (kør ikke selv). Medbring altid den etiketterede pakning uanset om der er nogle DAQUIRAN tabletter tilbage eller ej. Bivirkninger, som kan forekomme ved behandling med DAQUIRAN Al medicin kan forårsage bivirkninger. DAQUIRAN kan forårsage følgende bivirkninger: • Kvalme • Forstoppelse • Døsighed • Hallucinationer (unormale visuelle fænomener) • Dyskinesi (unormale, ufrivillige bevægelser) Hvis De synes, at De mærker nogle af disse bivirkninger og de varer ved eller bliver uacceptable, så konsulter Deres læge. Hvis De synes, at De mærker andre bivirkninger som ikke er nævnt ovenover, så konsulter Deres læge eller farmaceut. Hvordan bør De opbevare Deres medicin Tabletterne bør ikke anvendes efter den udløbsdato, som er trykt på pakningen. DAQUIRAN tabletter bør opbevares i den originale pakning, indtil de skal bruges. Når pakningen er åbnet, så skal tabletterne beskyttes mod lys. Opbevares utilgængeligt for børn. Denne indlægsseddel er skrevet juni 1997.

64

65

Hvis De har behov for yderligere information, så kontakt venligst den lokale repræsentant: Belgique/België Luxembourg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 1200 Bruxelles/Brussel B - 1200 Bruxelles/Brussel tel. no. (2) 773 33 11 tel. no. (2) 773 33 11 fax. no. (2) 773 33 00 fax. no. (2) 773 33 00 Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 2100 København Ø 1822 BJ Alkmaar tel. no. (39) 15 88 88 tel. no. (72) 5 66 24 24 fax. no. (72) 5 64 19 34 Deutschland Dr. Karl Thomae GmbH Österreich Birkendorfer Str. 65 Bender & Co Ges mbH 88397 Biberach/Riss Dr. Boehringergasse 5-11 tel. no. (07351) 54-0 1121 Wien fax. no. (07351) 54-4600 tel. no. (1) 80 105-0 fax. no. (1) 804 08 23 ÅëëÜäá Boehringer Ingelheim EëëÜò A.E. Portugal Eëëçíéêïý 2 Boehringer Ingelheim Lda. 167 77 Eëëçíéêü -AèÞíá Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° Tçë. (1) 89 83 300 1063 Lisboa Codex Tåëåöáî (1) 89 83 207 tel. no (1) 357 40 01 fax. no. (1) 352 05 18 España Boehringer Ingelheim S.A. Suomi Pablo Alcover, 33 Panfarma Oy 08017 - Barcelona Harmaaparrankuja 1 tel. no. (3) 404-51-00 02200 Espoo / Esboo fax. no. (3) 204-28-50 tel. no. (9) 429 98 fax. no. (9) 452 20 61 France Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Sverige 37-39, Rue Boissière Boehringer Ingelheim AB 75116 Paris Box 44 tel. no. (1) 44 34 65 65 127 21 Skärholmen fax. no. (1) 44 34 65 00 tel. no. (8) 721 21 00 fax. no. (8) 710 98 84 Ireland Boehringer Ingelheim Ltd. United Kingdom 31 Sandyford Office Park Boehringer Ingelheim Ltd., Blackthorn Road Ellesfield Avenue, Sandyford Bracknell, Berkshire, Dublin 18 RG12 8YS, England tel. no. (1) 295 9620 tel. no. (1344) 424 600 fax. no. (1) 295 9624 fax. no. (1344) 741 444 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 20 139 Milano tel. no. (2) 535 51 fax. no. (2) 535 52 22

66

67

DAQUIRAN 0,7 mg 0,7 mg pramipexol svarende til pramipexol salt 1,0 mg Patient information indlægsseddel Hvad De bør vide om denne medicin Læs venligst denne indlægsseddel omhyggeligt. Den indeholder en kortfattet information om denne medicin. Oplysningerne i denne indlægsseddel gælder kun DAQUIRAN. Hvis De efter at have læst denne seddel har yderligere spørgsmål så spørg Deres læge eller farmaceut. Navnet på denne medicin er DAQUIRAN 0,7 mg. Hver tablet indeholder 0,7 mg pramipexol base (svarende til 1,0 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat) som det aktive stof. Tabletterne indeholder også mannitol, majsstivelse, kolloid vandfri silica, polyvidon og magnesiumstearat. DAQUIRAN tabletter findes i blisterpakninger a 30 og 100 tabletter. DAQUIRAN hører til medicingruppen af dopaminagonister som stimulerer dopaminreceptorerne i hjernen. Indehaver af markedsføringstilladelsen for DAQUIRAN er: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss Tyskland og tabletterne fremstilles af: Boehringer Ingelheim KG D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland Hvordan hjælper denne medicin Dem DAQUIRAN tabletter er beregnet til behandling af patienter med tegn og symptomer på fremskreden idiopatisk Parkinson´s sygdom i kombination med lægemidlet levodopa. Før De tager Deres medicin Fortæl Deres læge eller farmaceut hvis • De er allergisk overfor det aktive stof pramipexol eller andre indholdsstoffer i dette produkt. • De er gravid, planlægger at blive gravid eller hvis De ammer. • Hvis De har nedsat nyrefunktion. • Hvis De tager anden medicin, særlig medicin som påvirker nyrefunktionen eller udskilles via

nyrerne fx. cimetidin og anden medicin mod Parkinson´s sygdom fx. amantadin. DAQUIRAN kan forårsage hallucinationer og døsighed hos nogle patienter. Undlad at køre bil eller betjene farlige maskiner indtil De ved hvordan DAQUIRAN påvirker Dem. Særlig forsigtighed er anbefalet under graviditet. DAQUIRANs fordele bør opvejes imod de eventuelle virkninger på Deres ufødte barn. DAQUIRAN er ikke anbefalet under amning og det kan sandsynligvis stoppe mælkeproduktionen.

68

Deres øjne bør undersøgen med regelmæssige mellemrum eller hvis der opstår problemer med synet. Hvis De lider af hjertesygdomme bør De kontakte Deres læge. De bør regelmæssigt få målt deres blodtryk, navnligt i begyndelsen af behandlingen. Er De i tvivl, så spørg deres læge eller farmaceut Hvordan skal De tage Deres medicin Følg Deres læges instruktioner om hvornår og hvordan Deres medicin skal tages og læs altid etiketten. Tabletter skal indtages sammen med vand gennem munden på følgende måde: Start behandlingen med at tage 0,264 mg pramipexol base (0,375 mg pramipexol salt) pr. døgn fordelt på 3 doser. Den daglige dosis vil herefter blive sat gradvist op hver 5.-7. dag indtil der er opnået en dosis, som passer til Deres behov. De skal derefter fastholde denne dosis, som vil ligge på mellem 0,264 mg og 3,3 mg pramipexol base (0,375 mg og 4,5 mg pramipexol salt) pr. dag. Den daglige dosis skal tages fordelt på 3 daglige doser. Hvis De lider af nedsat nyrefunktion kan lægen give dig en mindre dosis. Hvis De glemmer at tage en dosis, så tag den så hurtigt når De kommer i tanker derom og fortsæt som før. Tag kun én dosis på en gang. Hvis De ved et uheld tager for mange tabletter, skal De have medicinsk hjælp øjeblikkeligt enten ved at ringe til Deres læge eller ved at tage til det nærmeste sygehus med skadestue (kør ikke selv). Medbring altid den etiketterede pakning uanset om der er nogle DAQUIRAN tabletter tilbage eller ej. Bivirkninger, som kan forekomme ved behandling med DAQUIRAN Al medicin kan forårsage bivirkninger. DAQUIRAN kan forårsage følgende bivirkninger: • Kvalme • Forstoppelse • Døsighed • Hallucinationer (unormale visuelle fænomener) • Dyskinesi (unormale, ufrivillige bevægelser) Hvis De synes, at De mærker nogle af disse bivirkninger og de varer ved eller bliver uacceptable, så konsulter Deres læge. Hvis De synes, at De mærker andre bivirkninger som ikke er nævnt ovenover, så konsulter Deres læge eller farmaceut. Hvordan bør De opbevare Deres medicin Tabletterne bør ikke anvendes efter den udløbsdato, som er trykt på pakningen. DAQUIRAN tabletter bør opbevares i den originale pakning, indtil de skal bruges. Når pakningen er åbnet, så skal tabletterne beskyttes mod lys. Opbevares utilgængeligt for børn. Denne indlægsseddel er skrevet juni 1997.

69

70

Hvis De har behov for yderligere information, så kontakt venligst den lokale repræsentant: Belgique/België Luxembourg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 1200 Bruxelles/Brussel B - 1200 Bruxelles/Brussel tel. no. (2) 773 33 11 tel. no. (2) 773 33 11 fax. no. (2) 773 33 00 fax. no. (2) 773 33 00 Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 2100 København Ø 1822 BJ Alkmaar tel. no. (39) 15 88 88 tel. no. (72) 5 66 24 24 fax. no. (72) 5 64 19 34 Deutschland Dr. Karl Thomae GmbH Österreich Birkendorfer Str. 65 Bender & Co Ges mbH 88397 Biberach/Riss Dr. Boehringergasse 5-11 tel. no. (07351) 54-0 1121 Wien fax. no. (07351) 54-4600 tel. no. (1) 80 105-0 fax. no. (1) 804 08 23 ÅëëÜäá Boehringer Ingelheim EëëÜò A.E. Portugal Eëëçíéêïý 2 Boehringer Ingelheim Lda. 167 77 Eëëçíéêü -AèÞíá Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° Tçë. (1) 89 83 300 1063 Lisboa Codex Tåëåöáî (1) 89 83 207 tel. no (1) 357 40 01 fax. no. (1) 352 05 18 España Boehringer Ingelheim S.A. Suomi Pablo Alcover, 33 Panfarma Oy 08017 - Barcelona Harmaaparrankuja 1 tel. no. (3) 404-51-00 02200 Espoo / Esboo fax. no. (3) 204-28-50 tel. no. (9) 429 98 fax. no. (9) 452 20 61 France Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Sverige 37-39, Rue Boissière Boehringer Ingelheim AB 75116 Paris Box 44 tel. no. (1) 44 34 65 65 127 21 Skärholmen fax. no. (1) 44 34 65 00 tel. no. (8) 721 21 00 fax. no. (8) 710 98 84 Ireland Boehringer Ingelheim Ltd. United Kingdom 31 Sandyford Office Park Boehringer Ingelheim Ltd., Blackthorn Road Ellesfield Avenue, Sandyford Bracknell, Berkshire, Dublin 18 RG12 8YS, England tel. no. (1) 295 9620 tel. no. (1344) 424 600 fax. no. (1) 295 9624 fax. no. (1344) 741 444 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 20 139 Milano tel. no. (2) 535 51 fax. no. (2) 535 52 22

71

72

DAQUIRAN 0,88 mg 0,88 mg pramipexol svarende til pramipexol salt 1,25 mg Patient information indlægsseddel Hvad De bør vide om denne medicin Læs venligst denne indlægsseddel omhyggeligt. Den indeholder en kortfattet information om denne medicin. Oplysningerne i denne indlægsseddel gælder kun DAQUIRAN. Hvis De efter at have læst denne seddel har yderligere spørgsmål så spørg Deres læge eller farmaceut. Navnet på denne medicin er DAQUIRAN 0,88 mg. Hver tablet indeholder 0,88 mg pramipexol base (svarende til 1,25 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat) som det aktive stof. Tabletterne indeholder også mannitol, majsstivelse, kolloid vandfri silica, polyvidon og magnesiumstearat. DAQUIRAN tabletter findes i blisterpakninger a 30 og 100 tabletter. DAQUIRAN hører til medicingruppen af dopaminagonister som stimulerer dopaminreceptorerne i hjernen. Indehaver af markedsføringstilladelsen for DAQUIRAN er: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss Tyskland og tabletterne fremstilles af: Boehringer Ingelheim KG D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland Hvordan hjælper denne medicin Dem DAQUIRAN tabletter er beregnet til behandling af patienter med tegn og symptomer på fremskreden idiopatisk Parkinson´s sygdom i kombination med lægemidlet levodopa. Før De tager Deres medicin Fortæl Deres læge eller farmaceut hvis • De er allergisk overfor det aktive stof pramipexol eller andre indholdsstoffer i dette produkt. • De er gravid, planlægger at blive gravid eller hvis De ammer. • Hvis De har nedsat nyrefunktion. • Hvis De tager anden medicin, særlig medicin som påvirker nyrefunktionen eller udskilles via

nyrerne fx. cimetidin og anden medicin mod Parkinson´s sygdom fx. amantadin. DAQUIRAN kan forårsage hallucinationer og døsighed hos nogle patienter. Undlad at køre bil eller betjene farlige maskiner indtil De ved hvordan DAQUIRAN påvirker Dem. Særlig forsigtighed er anbefalet under graviditet. DAQUIRANs fordele bør opvejes imod de eventuelle virkninger på Deres ufødte barn. DAQUIRAN er ikke anbefalet under amning og det kan sandsynligvis stoppe mælkeproduktionen.

73

Deres øjne bør undersøgen med regelmæssige mellemrum eller hvis der opstår problemer med synet. Hvis De lider af hjertesygdomme bør De kontakte Deres læge. De bør regelmæssigt få målt deres blodtryk, navnligt i begyndelsen af behandlingen. Er De i tvivl, så spørg deres læge eller farmaceut Hvordan skal De tage Deres medicin Følg Deres læges instruktioner om hvornår og hvordan Deres medicin skal tages og læs altid etiketten. Tabletter skal indtages sammen med vand gennem munden på følgende måde: Start behandlingen med at tage 0,264 mg pramipexol base (0,375 mg pramipexol salt) pr. døgn fordelt på 3 doser. Den daglige dosis vil herefter blive sat gradvist op hver 5.-7. dag indtil der er opnået en dosis, som passer til Deres behov. De skal derefter fastholde denne dosis, som vil ligge på mellem 0,264 mg og 3,3 mg pramipexol base (0,375 mg og 4,5 mg pramipexol salt) pr. dag. Den daglige dosis skal tages fordelt på 3 daglige doser. Hvis De lider af nedsat nyrefunktion kan lægen give dig en mindre dosis. Hvis De glemmer at tage en dosis, så tag den så hurtigt når De kommer i tanker derom og fortsæt som før. Tag kun én dosis på en gang. Hvis De ved et uheld tager for mange tabletter, skal De have medicinsk hjælp øjeblikkeligt enten ved at ringe til Deres læge eller ved at tage til det nærmeste sygehus med skadestue (kør ikke selv). Medbring altid den etiketterede pakning uanset om der er nogle DAQUIRAN tabletter tilbage eller ej. Bivirkninger, som kan forekomme ved behandling med DAQUIRAN Al medicin kan forårsage bivirkninger. DAQUIRAN kan forårsage følgende bivirkninger: • Kvalme • Forstoppelse • Døsighed • Hallucinationer (unormale visuelle fænomener) • Dyskinesi (unormale, ufrivillige bevægelser) Hvis De synes, at De mærker nogle af disse bivirkninger og de varer ved eller bliver uacceptable, så konsulter Deres læge. Hvis De synes, at De mærker andre bivirkninger som ikke er nævnt ovenover, så konsulter Deres læge eller farmaceut. Hvordan bør De opbevare Deres medicin Tabletterne bør ikke anvendes efter den udløbsdato, som er trykt på pakningen. DAQUIRAN tabletter bør opbevares i den originale pakning, indtil de skal bruges. Når pakningen er åbnet, så skal tabletterne beskyttes mod lys. Opbevares utilgængeligt for børn. Denne indlægsseddel er skrevet juni 1997.

74

75

Hvis De har behov for yderligere information, så kontakt venligst den lokale repræsentant: Belgique/België Luxembourg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 1200 Bruxelles/Brussel B - 1200 Bruxelles/Brussel tel. no. (2) 773 33 11 tel. no. (2) 773 33 11 fax. no. (2) 773 33 00 fax. no. (2) 773 33 00 Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 2100 København Ø 1822 BJ Alkmaar tel. no. (39) 15 88 88 tel. no. (72) 5 66 24 24 fax. no. (72) 5 64 19 34 Deutschland Dr. Karl Thomae GmbH Österreich Birkendorfer Str. 65 Bender & Co Ges mbH 88397 Biberach/Riss Dr. Boehringergasse 5-11 tel. no. (07351) 54-0 1121 Wien fax. no. (07351) 54-4600 tel. no. (1) 80 105-0 fax. no. (1) 804 08 23 ÅëëÜäá Boehringer Ingelheim EëëÜò A.E. Portugal Eëëçíéêïý 2 Boehringer Ingelheim Lda. 167 77 Eëëçíéêü -AèÞíá Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° Tçë. (1) 89 83 300 1063 Lisboa Codex Tåëåöáî (1) 89 83 207 tel. no (1) 357 40 01 fax. no. (1) 352 05 18 España Boehringer Ingelheim S.A. Suomi Pablo Alcover, 33 Panfarma Oy 08017 - Barcelona Harmaaparrankuja 1 tel. no. (3) 404-51-00 02200 Espoo / Esboo fax. no. (3) 204-28-50 tel. no. (9) 429 98 fax. no. (9) 452 20 61 France Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Sverige 37-39, Rue Boissière Boehringer Ingelheim AB 75116 Paris Box 44 tel. no. (1) 44 34 65 65 127 21 Skärholmen fax. no. (1) 44 34 65 00 tel. no. (8) 721 21 00 fax. no. (8) 710 98 84 Ireland Boehringer Ingelheim Ltd. United Kingdom 31 Sandyford Office Park Boehringer Ingelheim Ltd., Blackthorn Road Ellesfield Avenue, Sandyford Bracknell, Berkshire, Dublin 18 RG12 8YS, England tel. no. (1) 295 9620 tel. no. (1344) 424 600 fax. no. (1) 295 9624 fax. no. (1344) 741 444 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 20 139 Milano tel. no. (2) 535 51 fax. no. (2) 535 52 22

76

77

DAQUIRAN 1,1 mg 1,1 mg pramipexol svarende til pramipexol salt 1,5 mg Patient information indlægsseddel Hvad De bør vide om denne medicin Læs venligst denne indlægsseddel omhyggeligt. Den indeholder en kortfattet information om denne medicin. Oplysningerne i denne indlægsseddel gælder kun DAQUIRAN. Hvis De efter at have læst denne seddel har yderligere spørgsmål så spørg Deres læge eller farmaceut. Navnet på denne medicin er DAQUIRAN 1,1 mg. Hver tablet indeholder 1,1 mg pramipexol base (svarende til 1,5 mg pramipexoldihydrochloridmonohydrat) som det aktive stof. Tabletterne indeholder også mannitol, majsstivelse, kolloid vandfri silica, polyvidon og magnesiumstearat. DAQUIRAN tabletter findes i blisterpakninger a 30 og 100 tabletter. DAQUIRAN hører til medicingruppen af dopaminagonister som stimulerer dopaminreceptorerne i hjernen. Indehaver af markedsføringstilladelsen for DAQUIRAN er: Dr. Karl Thomae GmbH D-88397 Biberach/Riss Tyskland og tabletterne fremstilles af: Boehringer Ingelheim KG D-55216 Ingelheim am Rhein Tyskland Hvordan hjælper denne medicin Dem DAQUIRAN tabletter er beregnet til behandling af patienter med tegn og symptomer på fremskreden idiopatisk Parkinson´s sygdom i kombination med lægemidlet levodopa. Før De tager Deres medicin Fortæl Deres læge eller farmaceut hvis • De er allergisk overfor det aktive stof pramipexol eller andre indholdsstoffer i dette produkt. • De er gravid, planlægger at blive gravid eller hvis De ammer. • Hvis De har nedsat nyrefunktion. • Hvis De tager anden medicin, særlig medicin som påvirker nyrefunktionen eller udskilles via

nyrerne fx. cimetidin og anden medicin mod Parkinson´s sygdom fx. amantadin. DAQUIRAN kan forårsage hallucinationer og døsighed hos nogle patienter. Undlad at køre bil eller betjene farlige maskiner indtil De ved hvordan DAQUIRAN påvirker Dem. Særlig forsigtighed er anbefalet under graviditet. DAQUIRANs fordele bør opvejes imod de eventuelle virkninger på Deres ufødte barn. DAQUIRAN er ikke anbefalet under amning og det kan sandsynligvis stoppe mælkeproduktionen.

78

Deres øjne bør undersøgen med regelmæssige mellemrum eller hvis der opstår problemer med synet. Hvis De lider af hjertesygdomme bør De kontakte Deres læge. De bør regelmæssigt få målt deres blodtryk, navnligt i begyndelsen af behandlingen. Er De i tvivl, så spørg deres læge eller farmaceut Hvordan skal De tage Deres medicin Følg Deres læges instruktioner om hvornår og hvordan Deres medicin skal tages og læs altid etiketten. Tabletter skal indtages sammen med vand gennem munden på følgende måde: Start behandlingen med at tage 0,264 mg pramipexol base (0,375 mg pramipexol salt) pr. døgn fordelt på 3 doser. Den daglige dosis vil herefter blive sat gradvist op hver 5.-7. dag indtil der er opnået en dosis, som passer til Deres behov. De skal derefter fastholde denne dosis, som vil ligge på mellem 0,264 mg og 3,3 mg pramipexol base (0,375 mg og 4,5 mg pramipexol salt) pr. dag. Den daglige dosis skal tages fordelt på 3 daglige doser. Hvis De lider af nedsat nyrefunktion kan lægen give dig en mindre dosis. Hvis De glemmer at tage en dosis, så tag den så hurtigt når De kommer i tanker derom og fortsæt som før. Tag kun én dosis på en gang. Hvis De ved et uheld tager for mange tabletter, skal De have medicinsk hjælp øjeblikkeligt enten ved at ringe til Deres læge eller ved at tage til det nærmeste sygehus med skadestue (kør ikke selv). Medbring altid den etiketterede pakning uanset om der er nogle DAQUIRAN tabletter tilbage eller ej. Bivirkninger, som kan forekomme ved behandling med DAQUIRAN Al medicin kan forårsage bivirkninger. DAQUIRAN kan forårsage følgende bivirkninger: • Kvalme • Forstoppelse • Døsighed • Hallucinationer (unormale visuelle fænomener) • Dyskinesi (unormale, ufrivillige bevægelser) Hvis De synes, at De mærker nogle af disse bivirkninger og de varer ved eller bliver uacceptable, så konsulter Deres læge. Hvis De synes, at De mærker andre bivirkninger som ikke er nævnt ovenover, så konsulter Deres læge eller farmaceut. Hvordan bør De opbevare Deres medicin Tabletterne bør ikke anvendes efter den udløbsdato, som er trykt på pakningen. DAQUIRAN tabletter bør opbevares i den originale pakning, indtil de skal bruges. Når pakningen er åbnet, så skal tabletterne beskyttes mod lys. Opbevares utilgængeligt for børn. Denne indlægsseddel er skrevet juni 1997.

79

80

Hvis De har behov for yderligere information, så kontakt venligst den lokale repræsentant: Belgique/België Luxembourg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 1200 Bruxelles/Brussel B - 1200 Bruxelles/Brussel tel. no. (2) 773 33 11 tel. no. (2) 773 33 11 fax. no. (2) 773 33 00 fax. no. (2) 773 33 00 Danmark Nederland Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim b.v. Strødamvej 52 Berenkoog 28 2100 København Ø 1822 BJ Alkmaar tel. no. (39) 15 88 88 tel. no. (72) 5 66 24 24 fax. no. (72) 5 64 19 34 Deutschland Dr. Karl Thomae GmbH Österreich Birkendorfer Str. 65 Bender & Co Ges mbH 88397 Biberach/Riss Dr. Boehringergasse 5-11 tel. no. (07351) 54-0 1121 Wien fax. no. (07351) 54-4600 tel. no. (1) 80 105-0 fax. no. (1) 804 08 23 ÅëëÜäá Boehringer Ingelheim EëëÜò A.E. Portugal Eëëçíéêïý 2 Boehringer Ingelheim Lda. 167 77 Eëëçíéêü -AèÞíá Av. António A. de Aguiar 104 - 1.° Tçë. (1) 89 83 300 1063 Lisboa Codex Tåëåöáî (1) 89 83 207 tel. no (1) 357 40 01 fax. no. (1) 352 05 18 España Boehringer Ingelheim S.A. Suomi Pablo Alcover, 33 Panfarma Oy 08017 - Barcelona Harmaaparrankuja 1 tel. no. (3) 404-51-00 02200 Espoo / Esboo fax. no. (3) 204-28-50 tel. no. (9) 429 98 fax. no. (9) 452 20 61 France Boehringer Ingelheim France S.A.R.L. Sverige 37-39, Rue Boissière Boehringer Ingelheim AB 75116 Paris Box 44 tel. no. (1) 44 34 65 65 127 21 Skärholmen fax. no. (1) 44 34 65 00 tel. no. (8) 721 21 00 fax. no. (8) 710 98 84 Ireland Boehringer Ingelheim Ltd. United Kingdom 31 Sandyford Office Park Boehringer Ingelheim Ltd., Blackthorn Road Ellesfield Avenue, Sandyford Bracknell, Berkshire, Dublin 18 RG12 8YS, England tel. no. (1) 295 9620 tel. no. (1344) 424 600 fax. no. (1) 295 9624 fax. no. (1344) 741 444 Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8 20 139 Milano tel. no. (2) 535 51 fax. no. (2) 535 52 22

81