BIMP- 2007

Génétique adaptative des pathogènes

Sélection et neutralité

Episodes sélectifs & signatures à court terme

Jeux de séquences codantes & signatures à long terme

Comparaison au(x) ‘standard(s)’ du polymorphisme neutre

Un exemple: chimiorésistances chez Plasmodium falciparum

Effets des mutations: retour sur le code génétique

Le standard neutre trouvé au sein de la séquence

Nouvelles façons de s’interroger sur la sélection

BIMP- 2007

Qu’est-ce que la sélection naturelle?

Génotypes => Phénotypes différant par leur nombre moyen de descendants

Relative à un environnement et aux phénotypes en présence

AA

aa

Aa

AA

Aa

aa

Relative à un locus dont elle affecte le polymorphisme

différemment qu’observé aux

‘locus (non-voisins) de polymorphisme neutre’

BIMP- 2007

Différentes formes de sélection

Chromosomes homologues(haplotype)

mutations neutres

mutations sélectionnées

Sélection purifiante

Aa

aa

AA

Aa

aa

AA

Sélection positive

Auto-stop=> diversité & déséquilibre de liaison

Aa

aa

AA

Sélection positive Sélection purifiante

Aa

aa

AA

Sélection balancée

> max( , )Aa

AA

aa

ou

Confrontation entre marqueurs (Diversité, LD, F-stats)

Neutralité

allèles

occu

rren

ce

peu d’allèlesfréquents

Sélection positive

Un allèle trop fréquent

Sélection balancée

qques allèlesà mêmes frqces

Test d’Ewens-Watterson

Tests de Tajima et de Fu & Li

Fréquence

temps0

1

N individus diploïdes & µ: taux d’apparition

probabilité de fixation(Stabilité démographique)

Taux de fixation neutre:

= 2N. µ

= 1/ 2N

2N. µ . 1/ 2N = µ

Quantité attendue de polymorphisme neutre à toute date t:

= 4.N.µ

quantifier l’attendu neutre de polymorphisme de deux manières

Test de neutralité de Tajima

utilise le nombre S de sites polymorphes dans l’échantillonS

utilise le nombre moyen de mutations entre deux haplotypes

D = - S

- SVar( )½

D < 0 sélection positive (ou goulot d’étranglement)

D > 0 sélection balancée (ou expansion)

Identifier les bases moléculaires d’une adaptation:

comparaison au(x) ‘standard(s) neutres ’

• Entre marqueurs [de polymorphisme statistiquement] indépendants (F-stat’s, He, Dde Tajima, F de Fu & li …)

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

Position sur la séquence

Statistique

Sélection positive

D de TajimaDiversitéDéséq. Liaison

Identifier les bases moléculaires d’une adaptation:

comparaison au(x) ‘standard(s) neutres ’

• Affinement autour du marqueur soupçonné

Patrons de fréquence

Le long de l’haplotype

BIMP- 2007

Sélection, adaptation et pathogènesEx: chimiorésistances chez Plasmodium falciparum

Résistance à la chloroquine chez P. falciparum

Wootton et al. 2002

SensiblesR Am.Sud R Afriq+Asie

Résistance à la chloroquine chez P. falciparum

Wootton et al. 2002

SensiblesR Am.Sud R Afriq+Asie

différenciation locus-dépendant

1970-75

1978

1977

Séquences codantes & signatures à long terme de la sélection

4 = 64 codons pour 21 informations différentes3

UAA UGAUAG

STOP

phénotype différent

peut en plus donner prise à la sélection

polymorphisme neutre

Mutation synonyme: ne change rien à la protéine

Mutation non-synonyme: change la protéine

Même gène i.e. mêmes

impacts de mutation, dérive,

migration et reproduction

Standard neutre

Taux de substitution synonyme dS:

Fréquence

temps0

1

Taux de substitution non-synonyme dN

0

1

dN/dS >1 sélection positive

dN/dS <1 sélection purifiante

Test de sélection: dN / dS dN/dS =1 neutralité

synonymes fixées

synonymes polymorphes

Séquence (codante)

Phylogénie

Patron de mutations (ML)

A T C G AT C G

Codon(y)

Cod

on(x

)

•Comparaison de modèles de sélection des codons(Maximum de vraisemblance ‘ML’)

•Identification codons sous sélection positive(Statistiques Bayesiennes)

= dN

dS

M < 1 0

Nb paramètresModèles

00

< 1 0 = 1 1 & p0 0M 1a

0

1

pi

M 7

M 8 >1 +

< 1 & pi i

< 1, p & pi i ++

< 1 0 = 1 1

p & p0 2 0 2M 2a >1

2

(1ddl)2

Différence de ln(vraisemblance)

Pathogènes & interactions hôtes-pathogènes

Génome du pathogène

Dérive immunitaire ?

diversifiante ?

Adaptation ?

Virulence?

1

Sélection purifiante

contraintesS

élection positive

Choisy et al. 2004

Virus HIV différents de patients différents

= dN

dS

1

Sélection purifiante

contraintesS

élection positive

Choisy et al. 2004

Virus HIV différents de patients différents

= dN

dS

Sites de glycolisation

Glycosylation site

Carbohydrate

gp120

HIV-1

CD4

Choisy et al. 2004

Adaptation à (très) long terme: se ‘masquer’ efficacement

Aux seins de patients humains :

ce n’est ni dN/dS ni dN mais dS qui explique la virulence !Lemey et al. 2007

Evolution du parasitisme chez Streptococcus

Anismova et al. 2007

Nouveau-né: septicémies,méningites, pneumonies…

Homme adulte:Infections urinaires, dermatoses…

pharyngites, dermatoses, pneumonieschoc toxiques…

Pneumonies, méningites,Septicémies, infections oculaires

Flore humaine‘normale’

N=2N=1

N=5

N=2

N=2

‘gene-clusters’ => 136 avec sélection positive1736

Très fort avantage P << 5%de M1a sur M2a(ou M8 sur M7)

N= 38

Avantage P = 5%de M1a sur M2a(ou M8 sur M7)

N = 96

0 % parmi les gènes ‘pathogènes-spécifiques’!

Sang

Cellule épithélialeFluide cerebrospinale

29 % de cas de sélection positive chez pathogènes

= cas connus d’expression tissu-spécifiqueS. pyrogenes