Biologia Molecular Dos Meningiomas

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ARTIGO ORIGINAL

J Bras Neurocirurg 13(3), 81-86, 2002

* Médico-Residente do Serviço de Neurocirurgia do Hospital das Clínicas daFaculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC–FMUSP) – SP.

** Professora Associada do Departamento de Neurologia e Chefe doLaboratório de Biologia Molecular da FMUSP – SP.

*** Professor Colaborador do Departamento de Neurologia e Chefe do Grupode Tumores da Divisão de Neurocirurgia do HC–FMUSP – SP.

SinopseSinopseSinopseSinopseSinopseMeningiomas são tumores benignos que, algumas vezes,

podem comportar-se de modo agressivo e/ou recorrente. Até omomento não há marcadores clínicos ou laboratoriais fidedignosque possam predizer como esta neoplasia evoluirá. Dessa forma,faz-se necessário o desenvolvimento de uma alternativa efetivade tratamento quando não for possível a ressecção cirúrgica total.Com o emprego de técnicas de biologia molecular no estudo dostumores cerebrais, pesquisadores estão começando a identificarimportantes mecanismos bioquímicos que poderão esclarecermuitas dúvidas relacionadas à tumorigênese.

Palavras-chavePalavras-chavePalavras-chavePalavras-chavePalavras-chaveMeningioma, gênese tumoral, biologia molecular, tumores

cerebrais.

AbstractAbstractAbstractAbstractAbstractMolecular biology of meningiomas. Questions to beMolecular biology of meningiomas. Questions to beMolecular biology of meningiomas. Questions to beMolecular biology of meningiomas. Questions to beMolecular biology of meningiomas. Questions to be

answeredansweredansweredansweredansweredMeningiomas are benign tumors that, sometimes, can behave

in an aggressive and/or recurrent way. To date, there are no clinicalor consistent laboratorial markers that can predict the evolutionof this neoplasia. Besides, it is necessary the development of analternative effective treatment for cases in which total surgicalresection is not possible. With the advent of molecular biologicaltechniques in studying brain tumors, researchers are beginning toidentify important biochemical mechanisms that will be able toanswer many questions related to tumorigenesis.

SANTANA JÚNIOR PA, MARIE SKN, AGUIAR PHP –Biologia molecular dos meningiomas: muitas incógnitas a serem esclarecidas

Biologia molecular dos meningiomas: muitasincógnitas a serem esclarecidasPedro Augustto de Santana Júnior*Suely K. Nagahashi Marie**Paulo Henrique Pires de Aguiar***

KeywordsKeywordsKeywordsKeywordsKeywordsMeningioma, tumorigenesis, molecular biology, brain tumors.

Aspectos geraisAspectos geraisAspectos geraisAspectos geraisAspectos geraisMeningiomas são neoplasias benignas de crescimento

lento que, embora freqüentemente possuam íntimo contatocom a dura-máter, têm a sua origem voltada às célulasmeningoteliais que constituem a aracnóide. Dessa forma,podem ser encontrados em qualquer região onde estaleptomeninge esteja presente, enfatizando-se a ocorrêncianos ventrículos laterais, em virtude da presença de célulasde aracnóide no estroma do plexo coróide.

Epidemiologicamente são raros na faixa etária pediá-trica, sendo com maior freqüência diagnosticados empacientes entre 20 e 60 anos de idade, em uma relação de2:1 entre os indivíduos do sexo feminino e masculino11.

Do ponto de vista clínico, a depender principalmenteda localização, o volume tumoral e a presença ou não deedema perilesional podem ser assintomáticos ou sinto-máticos, enquadrando-se, nessa categoria, déficits motores,afasia, perda visual, convulsões, síndrome de hipertensãointracraniana, entre outros.

O diagnóstico pode ser feito com base em estudos deimagem, em que são mostrados, pela tomografia computa-dorizada (TC), tumores isodensos na fase não contrastada,multilobulados, adjacentes a estruturas durais em que seimplantam, apresentando realce homogêneo após injeçãodo meio de contraste. A TC também permite a visualizaçãode calcificações, cistos, áreas de necrose e hemorragia. Aressonância magnética (RM) evidencia processos expan-

JORNALBRASILEIRO DENEUROCIRURGIA

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sivos hipo ou isointensos em T1, hiper ou isointensos emT2, com captação uniforme de contraste, visualizando-se orastro dural correspondente à freqüente infiltração da dura-máter adjacente2.

Esses tumores são passíveis de tratamento cirúrgico(curativo), estimando-se uma sobrevida em 10 anos de 43a 77% após remoção total20,34.

A evolução clínica dos meningiomas é complexa evariável. Pesquisas diversas têm sido feitas no âmbito dese encontrar características da neoplasia que possam secorrelacionar com o comportamento agressivo e a recor-rência. A Organização Mundial da Saúde (OMS), levandoem conta aspectos tais como atipia nuclear, presença defiguras de mitose, aumento da celularidade, necrose einvasão cerebral (achados bem estabelecidos relacionadosà “agressividade” tumoral), propôs uma classificação dosmeningiomas em três graus39: a) grau 1 (benignos, 90% a95% dos casos) – variantes meningotelial (sincicial),transicional, fibroso, secretor, microcístico, linfoplasmo-cítico, cordóide, metaplásico, de células claras, angioma-toso, psamomatoso; b) grau 2 (atípicos, 5% a 7% dos casos,identificando-se mitoses freqüentes, celularidade aumen-tada, necrose, nucléolos proeminentes, etc.) – variantepapilar; c) grau 3 (malignos ou anaplásicos, 1% a 2% doscasos, em que são encontrados em excesso os achados dograu 2, incluindo-se citologia maligna, alto índice mitóticoe necrose evidente) – hemangiopericitoma, por exemplo.Curiosamente, meningiomas benignos podem recidivarcom freqüência e se comportar de modo agressivo. Dessaforma, apesar dos vários padrões histopatológicos estarembem definidos, eles não se relacionam per si com oprognóstico. Por outro lado, o potencial proliferativo tu-moral tem sido estudado25,36 com o mesmo objetivo,levando-se em conta a presença de marcadores (MIB-1,BrdU, Ki67) identificados por análise imunohistoquímica,sendo pouco satisfatórios os resultados alcançados até omomento (Figura 1).

Nos últimos anos, a “tumorigênese” tem sido o enfoquede muitos grupos de pesquisa, levando-se em conta aspectosgenéticos e de biologia molecular, em uma tentativa deresponder a uma série de questionamentos em aberto,permitindo, quem sabe em um futuro próximo, o desenvol-vimento de opções terapêuticas aplicáveis na prática clínica.

TTTTTumorigênese: um rico campo deumorigênese: um rico campo deumorigênese: um rico campo deumorigênese: um rico campo deumorigênese: um rico campo dedúvidas e esclarecimentosdúvidas e esclarecimentosdúvidas e esclarecimentosdúvidas e esclarecimentosdúvidas e esclarecimentos

Fatores exógenos e endógenos estão relacionados àgênese dos meningiomas. Entre os primeiros, podem sercitados a radioterapia [meningiomas radioinduzidos – fre-qüentemente malignos do ponto de vista histológico, alémde mais agressivos17], o trauma e as infecções virais – semplausibilidade científica, até o momento. Fatores hormonaise predisposição genética se encaixam entre os segundos,justificando-se a maior prevalência em mulheres como jácitado, crescimento proporcional ao nível sérico de proges-terona e a maior freqüência em indivíduos portadores deneurofibromatose do tipo 29.

Alterações molecularesAlterações molecularesAlterações molecularesAlterações molecularesAlterações moleculares

Do ponto de vista genético, duas situações podem serencontradas: inativação de genes a priori supressores docrescimento tumoral, ou expressão aumentada de oncogenes(facilitadores da proliferação e do crescimento das célulasneoplásicas).

a) A inativação do gene NF2, localizado no braço longodo cromossomo 22, é encontrada em 50% a 60% dosmeningiomas (destaque aos fibrosos e transicionais)e nos schwannomas, justificando-se a maior ocor-rência de ambos os tumores em indivíduos comneurofibromatose do tipo 2 – doença autossômicadominante. Por sua vez, o gene NF2 é responsávelpela transcrição da proteína schwannomina ou mer-lina8 – localizada na borda interna da membrana plas-mática, interagindo com a actina (constituinte docitoesqueleto) e com a beta II – espectrina (proteínada membrana) – parecendo exercer uma funçãoregulatória negativa sobre a proliferação e a adesãocelular. De forma interessante, não apenas meca-nismos genéticos (deleções/mutações) podem serresponsabilizados diante da não-detecção deschwannomina em meningiomas, mas tambémprocessos alternativos que interfiram na traduçãoprotéica. Neste ínterim, a merlina pode ser inativadapor proteólise mediada pela calpaína, protease cis-teína cálcio-dependente, ativada em diversas circuns-tâncias fisiológicas ou patológicas13.

Entre outros loci envolvidos na iniciação e na progressãotumoral (os meningoteliais preferencialmente não apre-sentam alterações do gene NF2), destaque tem sido dado adeleções distais ao gene NF2 do cromossomo 22, identi-

FIGURA 1FIGURA 1FIGURA 1FIGURA 1FIGURA 1Exame anatomopatológico com técnica imunohistoquímica:

meningioma meningotelial com índice de proliferaçãopelo MIB-1 de 1% (200X).

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ficando-se dois genes que podem estar associados à tumori-gênese: o MN1, localizado no cromossomo 22q11, e outropertencente à família da beta-adaptina, situado no 22q1216,24.A perda dos cromossomos 10q, 14q e 1p também tem sidodescrita de modo freqüente nos meningiomas graus 2 e 3(classificação da OMS). De forma semelhante, a perda doscromossomos 6p, 9q e 18q também se encaixa nestecontexto19,21,26,33,38.

Sanson e Cornu30 propuseram um modelo referente àprogressão tumoral dos meningiomas, levando-se em contaos dados acima citados, sendo propostas duas vias detumorigênese: a inativação do gene NF2 e outra que envolvemecanismos ainda não conhecidos (vide tabela abaixo). Porsua vez, a perda adicional de genes supressores docrescimento tumoral dos cromossomos 1p, 10q e 14q poderesultar em meningiomas mais agressivos (graus 2 e 3):

Célula meningotelialCélula meningotelialCélula meningotelialCélula meningotelialCélula meningotelial

Outros fatores? Inativação do NF2

Meningioma grau 1 Meningioma grau 1

*Meningioma grau 2

*Meningioma grau 3

* = Inativação de outros genes supressores* = Inativação de outros genes supressores* = Inativação de outros genes supressores* = Inativação de outros genes supressores* = Inativação de outros genes supressoresdos cromossomos 1p, 10q e 14qdos cromossomos 1p, 10q e 14qdos cromossomos 1p, 10q e 14qdos cromossomos 1p, 10q e 14qdos cromossomos 1p, 10q e 14q

b) Aumento da expressão de oncogenes já foi bem do-cumentado em glioblastomas, exemplificando-se ogene EGFR (receptor do fator de crescimento epi-telial). No entanto, nenhum achado semelhante sefez com relação aos meningiomas, detectando-se,outrossim, um estado de “upregulation” de váriosfatores de crescimento codificados por oncogenes eseus respectivos receptores, havendo co-expressãoentre eles, inclusive. Tal achado pode sugerir umaalça de regulação autócrina ou parácrina. As co-expressões do PDGFB (fator B de crescimentoderivado das plaquetas) com o PDGF – beta R, doEGF e o TGF-alfa (fator de crescimento transfor-mador alfa) com o EGFR (um receptor tirosino-quinase) e do IGF II (fator II de crescimento deri-vado da insulina) com o seu receptor são algunsexemplos. A comprovação da existência dessas alçasde regulação autócrinas e parácrinas tem sido feitagraças ao uso de seus inibidores, em que a suraminaé conhecida em evitar a ligação de uma série defatores de crescimento com seus respectivos recep-

tores, sendo usada em diversos estudos, inibindo aproliferação celular de meningiomas em meios decultura31. De modo semelhante, destaca-se o trapidil,antagonista do PDGF37.

c) Por fim, a reativação da telomerase é um outro alvode estudo no campo da tumorigênese. Em tecidosnormais, com o avanço das divisões celularessucessivas, há redução gradual dos telômeros(porções distais dos cromossomos que apresentamseqüências repetidas de DNA, responsáveis pormanter a sua estabilidade). Conseqüentemente,quando estes atingem um tamanho crítico, as célulasentram em um estágio de velhice e morrem. Atelomerase é responsável pela estabilização dotamanho dos telômeros, bloqueando, quando ematividade, o mecanismo citado. Em meningiomas, aatividade da telomerase está intimamente relacionadaaos fenótipos mais malignos, sendo pouco freqüentenaqueles de grau 1, estando presente em 95% dosmeningiomas classificados como grau 2 e 3, podendovir a ser uma forte candidata a fator de agressividade/recorrência15,30.

Papel hormonalPapel hormonalPapel hormonalPapel hormonalPapel hormonal

Observações na prática clínica têm sugerido a influênciade determinados hormônios no crescimento dos menin-giomas. Partindo-se das considerações que esses tumoressão mais freqüentes em mulheres, têm seu crescimentoacelerado durante a gravidez e a fase lútea do ciclo mens-trual [aumento reversível dos componentes extracelular evascular27], hipóteses têm sido aventadas quanto ao papeldos hormônios esteróides, já tendo sido identificados, pormeio de anticorpos monoclonais, receptores para estrógeno(ER) em cerca de 10% dos meningiomas e para progesterona(PgR) e andrógenos (AR) em dois terços dos casos30.

a) Os PgR, uma vez locados no núcleo celular namaioria das vezes, parecem, quando ativados, sercapazes de induzir a transcrição de genes controladospor um promotor que responde à progesterona4).Pesquisas atuais10 sugerem que tais receptores estãoenvolvidos no crescimento de meningiomas benignos(são encontrados em cerca de 89% dos meningo-teliais) e não no dos mais agressivos (identificadosem apenas um quarto dos anaplásicos), contrariandopublicações do passado, defensoras de um papel maisativo desses nos tumores recorrentes28. Contrastandocom outros tecidos em que a expressão do PgR écontrolada por estrógenos (útero e mama, por exem-plo), em meningiomas essa se faz por um caminhoindependente, defendendo-se a idéia da existênciade uma forma mutante de ER (presente na regiãopromotora do PgR) incapaz de se ligar a estrógenos,sendo apta, entretanto, a agir como fator de trans-crição3. Curiosamente, há uma tendência in vitro de

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as células tumorais não expressarem o PgR,havendo, no entanto, inibição do crescimento tu-moral de meningiomas humanos in vivo (estudadosem ratos) com o uso da mifepristona (antagonistado PgR), sugerindo-se ação dessa por meio deoutros receptores, particularmente de corticoste-róides e/ou andrógenos18.

b) Ativação dos ER não demonstrou qualquer efeito invitro sobre o crescimento dos meningiomas, sendocontroversos os resultados obtidos com o antagonistaestrogênico tamoxifen7. Dessa forma, parece que talhormônio não exerce papel significativo na proli-feração tumoral23,30.

c) Por sua vez, andrógenos têm demonstrado in vitropropriedades estimuladoras do crescimento neo-plásico, havendo efeito contrário com a adminis-tração de antiandrógenos1. De forma semelhante aosPgR, têm maior expressão em meningiomas quandose leva em conta a detecção desses em meningesnormais.

A somatostatina tem expressão aumentada de seusreceptores, principalmente do sst2, parecendo estimular aproliferação celular in vitro, sendo defendida idéia contráriapor outros autores, uma vez que o octreotide (seu análogo)demonstrou exercer efeito antiproliferativo em alguns tra-balhos14, tendo até o seu uso sido proposto quando háirressecabilidade30.

A administração de 60H – dopamina, um antagonistadopaminérgico, demonstrou uma agenesia de meninges emembriões de ratos, sugerindo que receptores desses hor-mônios podem estar envolvidos no desenvolvimento dasmeninges e, conseqüentemente, de neoplasias oriundasdelas. Trabalhos demonstram redução do crescimento deculturas de células de meningiomas após administração debromocriptina1, agonista D2, tendo sido apenas encontradosreceptores D1 por meio do uso de radioligandos, ques-tionando-se a relevância do papel desse hormônio30.

Meningioma invasivo: um grande desafioMeningioma invasivo: um grande desafioMeningioma invasivo: um grande desafioMeningioma invasivo: um grande desafioMeningioma invasivo: um grande desafioneurooncológiconeurooncológiconeurooncológiconeurooncológiconeurooncológico

Ao se falar em invasividade tumoral, a premissa básicaé a capacidade que alguns processos expansivos têm emultrapassar determinadas barreiras anatômicas, alcançandosítios a distância. Para que esse fim seja alcançado, trêsfatores são essenciais: alta mobilidade, perda da adesãocelular e proteólise.

Particularmente, os meningiomas podem invadir desdea dura-máter adjacente ao seu sítio primário como tambémdar origem a múltiplos tumores secundários (meningio-matose), ressaltando-se a invasão de estruturas ósseas e/oua sua capacidade em induzir hiperostose – achado comum,correlacionado com alta taxa de recorrência, correspondentena grande maioria dos casos à invasão tumoral direta,

podendo ser também decorrente da ação de enzimasneoplásicas (destacando-se a fosfatase alcalina), ou defatores humorais pró-osteoblásticos, citando-se o PDGF,IGF-1 e 2, TGF beta 1 e beta 2 (ação parácrina).

Muito se tem estudado acerca do papel das moléculasde adesão no processo de invasão dos meningiomas. Umavez alteradas as ligações célula–matrix/célula–célula, háuma queda da aderência celular e, conseqüentemente,aumento da capacidade invasora6. Destaque tem sido dadoatualmente ao papel das integrinas e caderinas, relatando-serespectivamente maior e menor expressão de uma isoformadas integrinas e de E-caderina em meningiomas malignos32.Comentários também já foram feitos sobre o papel daschwannomina na adesão celular8.

A proteólise da matriz extracelular é desempenhadaprincipalmente por metaloproteinases (enzimas essenciaisem promover a remodelação da matriz extracelular) eproteases da serina e cisteína. Parece que estas últimas estãorelacionadas à “passagem” de um perfil pré-maligno a umestado de malignidade, sendo reguladas por inibidoresespecíficos (CPI), já tendo sido demonstrado menor ativi-dade dos mesmos em meningiomas malignos quando com-parados aos benignos e atípicos35, acrescentando-se, por suavez, maior expressão da metaloproteinase MMP-9 naquelesde comportamento mais agressivo22.

Angiogênese, edema peritumoral e alterações císticasAngiogênese, edema peritumoral e alterações císticasAngiogênese, edema peritumoral e alterações císticasAngiogênese, edema peritumoral e alterações císticasAngiogênese, edema peritumoral e alterações císticas

Sendo o meningioma um tumor altamente vascularizado,a angiogênese é um outro foco de atenção. Parece que háum estímulo na formação de novos vasos por um mecanismoparácrino que envolve a participação de moléculas tais comoo fator de crescimento vascular endotelial e seu receptor(VEGF e VEGFR)29, já sendo conhecida, por sua vez, apropriedade da primeira em aumentar a permeabilidadevascular, podendo estar envolvida na gênese do edemaperitumoral que, por sua vez, não guarda relação com otamanho do tumor12 (Figura 2). Outras moléculas são asendotelinas em três isoformas (ET1, ET2 e ET3), e a pri-meira é um potente vasoconstrictor, havendo descrição desítios de ligação para a mesma na microvasculatura dosmeningiomas, atuando também no controle do fluxo san-güíneo e da barreira sangue–tumor40. O uso de antagonistasespecíficos das endotelinas pode vir a constituir importantearma terapêutica.

Apesar de se apresentarem na maioria das vezes comoneoplasias sólidas, alterações císticas podem estar presentes,permitindo uma classificação morfológica dos meningio-mas30: do tipo 1 (presença de cistos intratumorais), do tipo 2(cistos peritumorais com células tumorais) e do tipo 3(tecido gliótico circunjacente às paredes dos cistos). Dege-nerações císticas secundárias à necrose isquêmica e/ou ahemorragia intratumoral podem explicar os dos tipos 1 e 2,enquanto a atividade secretora das células gliais e/ou evo-lução de edema peritumoral para cisto peritumoral poderiam


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justificar as alterações encontradas nos meningiomascísticos do tipo 3. De modo interessante, a proporção demicrocistos está relacionada com a expressão de VEGF,podendo existir um elo entre angiogênese, edema peritu-moral e formação de cistos5.

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FIGURA 2FIGURA 2FIGURA 2FIGURA 2FIGURA 2RM de encéfalo: imagem com hipersinal em T2,

correspondente à área extensa e irregular de edema.

ConclusãoConclusãoConclusãoConclusãoConclusão

Nas últimas décadas, graças ao desenvolvimento e apri-moramento de técnicas relacionadas à biologia molecular,muito tem sido estudado no campo da neurooncologia, per-mitindo o entendimento de eventos celulares importantes àgênese e à evolução dos meningiomas. Por outro lado,muitas perguntas ainda permeiam este fértil campo do saber,principalmente no que diz respeito ao comportamento agres-sivo e/ou recorrente presente em alguns casos, tornandopossível, com a resolução das mesmas, a aplicabilidadeclínica do que vier a ser descoberto.

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Endereço para correspondência:Endereço para correspondência:Endereço para correspondência:Endereço para correspondência:Endereço para correspondência:Pedro Augustto de Santana JúniorRua Dr. Ovídio Pires de Campos, 171 – ap. 101CEP 05403-010 – Cerqueira César, São Paulo, SPE-mail: [email protected]


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Biologia Molecular Dos Meningiomas