Biologija staranja

A Ihan

Kaj je staranje

wwwmethuselahmouseorg

bull Longevity Prize (Prize fund 3286321 US $)

bull The Longevity Prize is won whenever the world record lifespan for a mouse of the species most commonly used in scientific work Mus musculus is exceeded

bull The amount won by a winner of the Longevity Prize is in proportion to the size of the fund at that time but also in proportion to the margin by which the previous record is broken The precise formula is

bull Previous record X daysNew record X+Y daysLongevity Prize fund contains $Z at noon GMT on day of death of record-breaker Winner receives $Z x (Y(X+Y))

bull Thus hypothetically if the new record is twice the previous one the winner receives half the fund If the new record is 10 more than the old one the winner receives 111 of the fund The fund can thus never be exhausted and the incentive to break the new record remains intact indefinitely This is very different from a structure that specifies a particular mouse age at which the whole fund is awarded We believe this to be a very important difference public attention will be best engaged and maintained by a steady stream of record-breaking events that demonstrate scientists are taking progressively better control of the aging process

Rapamicin (Sirolimus) ndash makrolidni antibiotik in

imunosupresor ndash podaljša življenje 20 mesečnim (60

človeških let) miškam za 13 (a v sterilnih pogojh)

bull MPrize competitor Dr Richard Weindruch

University of Wisconsin is a team leader in the

ongoing research that shows rapamycin delayed

the deaths of the longest-lived male mice by 101

days and the longest-lived female mice by 151

days That is similar to 13 human years Or

when you take into account the average

remaining lifespan when the treatment began it

is an increase of 38 in female mice and 28 in

males

Bartke A Brown-Borg H Life extension in the

dwarf mouse Curr Top Dev Biol 200463189-225

Laron dwarf mice produced by targeted disruption of the GH receptorGH-binding protein gene

(GHR-KO mice) are GH resistant live much longer than normal animals from the same line

Isolated GH deficiency in little mice is similarly associated with increased life span provided that

obesity is prevented by reducing fat content in the diet Long-lived dwarf mice share many

phenotypic characteristics with genetically normal (wild-type) animals subjected to prolonged

caloric restriction (CR) We propose that mechanisms linking GH deficiency and GH resistance

with delayed aging include reduced hepatic synthesis of insulin-like growth factor 1 (IGF-1)

reduced secretion of insulin increased hepatic sensitivity to insulin actions reduced plasma

glucose reduced generation of reactive oxygen species improved antioxidant defenses

increased resistance to oxidative stress and reduced oxidative damage The possible role of

hypothyroidism reduced body temperature reduced adult body size delayed puberty and

reduced fecundity in producing the long-lived phenotype of dwarf mice remains to be evaluated

An important role of IGF-1 and insulin in the control of mammalian longevity is consistent with the

well-documented actions of homologous signaling pathways in invertebrates

Intervention Growth Hormone Receptor Gene

Knockout Caloric Restriction Age at death 1819 days

(1100 days average)

Kaj je staranje

wwwmethuselahmouseorg

bull Longevity Prize (Prize fund 3286321 US $)

bull The Longevity Prize is won whenever the world record lifespan for a mouse of the species most commonly used in scientific work Mus musculus is exceeded

bull The amount won by a winner of the Longevity Prize is in proportion to the size of the fund at that time but also in proportion to the margin by which the previous record is broken The precise formula is

bull Previous record X daysNew record X+Y daysLongevity Prize fund contains $Z at noon GMT on day of death of record-breaker Winner receives $Z x (Y(X+Y))

bull Thus hypothetically if the new record is twice the previous one the winner receives half the fund If the new record is 10 more than the old one the winner receives 111 of the fund The fund can thus never be exhausted and the incentive to break the new record remains intact indefinitely This is very different from a structure that specifies a particular mouse age at which the whole fund is awarded We believe this to be a very important difference public attention will be best engaged and maintained by a steady stream of record-breaking events that demonstrate scientists are taking progressively better control of the aging process

Rapamicin (Sirolimus) ndash makrolidni antibiotik in

imunosupresor ndash podaljša življenje 20 mesečnim (60

človeških let) miškam za 13 (a v sterilnih pogojh)

bull MPrize competitor Dr Richard Weindruch

University of Wisconsin is a team leader in the

ongoing research that shows rapamycin delayed

the deaths of the longest-lived male mice by 101

days and the longest-lived female mice by 151

days That is similar to 13 human years Or

when you take into account the average

remaining lifespan when the treatment began it

is an increase of 38 in female mice and 28 in

males

Bartke A Brown-Borg H Life extension in the

dwarf mouse Curr Top Dev Biol 200463189-225

Laron dwarf mice produced by targeted disruption of the GH receptorGH-binding protein gene

(GHR-KO mice) are GH resistant live much longer than normal animals from the same line

Isolated GH deficiency in little mice is similarly associated with increased life span provided that

obesity is prevented by reducing fat content in the diet Long-lived dwarf mice share many

phenotypic characteristics with genetically normal (wild-type) animals subjected to prolonged

caloric restriction (CR) We propose that mechanisms linking GH deficiency and GH resistance

with delayed aging include reduced hepatic synthesis of insulin-like growth factor 1 (IGF-1)

reduced secretion of insulin increased hepatic sensitivity to insulin actions reduced plasma

glucose reduced generation of reactive oxygen species improved antioxidant defenses

increased resistance to oxidative stress and reduced oxidative damage The possible role of

hypothyroidism reduced body temperature reduced adult body size delayed puberty and

reduced fecundity in producing the long-lived phenotype of dwarf mice remains to be evaluated

An important role of IGF-1 and insulin in the control of mammalian longevity is consistent with the

well-documented actions of homologous signaling pathways in invertebrates

Intervention Growth Hormone Receptor Gene

Knockout Caloric Restriction Age at death 1819 days

(1100 days average)

wwwmethuselahmouseorg

bull Longevity Prize (Prize fund 3286321 US $)

bull The Longevity Prize is won whenever the world record lifespan for a mouse of the species most commonly used in scientific work Mus musculus is exceeded

bull The amount won by a winner of the Longevity Prize is in proportion to the size of the fund at that time but also in proportion to the margin by which the previous record is broken The precise formula is

bull Previous record X daysNew record X+Y daysLongevity Prize fund contains $Z at noon GMT on day of death of record-breaker Winner receives $Z x (Y(X+Y))

bull Thus hypothetically if the new record is twice the previous one the winner receives half the fund If the new record is 10 more than the old one the winner receives 111 of the fund The fund can thus never be exhausted and the incentive to break the new record remains intact indefinitely This is very different from a structure that specifies a particular mouse age at which the whole fund is awarded We believe this to be a very important difference public attention will be best engaged and maintained by a steady stream of record-breaking events that demonstrate scientists are taking progressively better control of the aging process

Rapamicin (Sirolimus) ndash makrolidni antibiotik in

imunosupresor ndash podaljša življenje 20 mesečnim (60

človeških let) miškam za 13 (a v sterilnih pogojh)

bull MPrize competitor Dr Richard Weindruch

University of Wisconsin is a team leader in the

ongoing research that shows rapamycin delayed

the deaths of the longest-lived male mice by 101

days and the longest-lived female mice by 151

days That is similar to 13 human years Or

when you take into account the average

remaining lifespan when the treatment began it

is an increase of 38 in female mice and 28 in

males

Bartke A Brown-Borg H Life extension in the

dwarf mouse Curr Top Dev Biol 200463189-225

Laron dwarf mice produced by targeted disruption of the GH receptorGH-binding protein gene

(GHR-KO mice) are GH resistant live much longer than normal animals from the same line

Isolated GH deficiency in little mice is similarly associated with increased life span provided that

obesity is prevented by reducing fat content in the diet Long-lived dwarf mice share many

phenotypic characteristics with genetically normal (wild-type) animals subjected to prolonged

caloric restriction (CR) We propose that mechanisms linking GH deficiency and GH resistance

with delayed aging include reduced hepatic synthesis of insulin-like growth factor 1 (IGF-1)

reduced secretion of insulin increased hepatic sensitivity to insulin actions reduced plasma

glucose reduced generation of reactive oxygen species improved antioxidant defenses

increased resistance to oxidative stress and reduced oxidative damage The possible role of

hypothyroidism reduced body temperature reduced adult body size delayed puberty and

reduced fecundity in producing the long-lived phenotype of dwarf mice remains to be evaluated

An important role of IGF-1 and insulin in the control of mammalian longevity is consistent with the

well-documented actions of homologous signaling pathways in invertebrates

Intervention Growth Hormone Receptor Gene

Knockout Caloric Restriction Age at death 1819 days

(1100 days average)

Rapamicin (Sirolimus) ndash makrolidni antibiotik in

imunosupresor ndash podaljša življenje 20 mesečnim (60

človeških let) miškam za 13 (a v sterilnih pogojh)

bull MPrize competitor Dr Richard Weindruch

University of Wisconsin is a team leader in the

ongoing research that shows rapamycin delayed

the deaths of the longest-lived male mice by 101

days and the longest-lived female mice by 151

days That is similar to 13 human years Or

when you take into account the average

remaining lifespan when the treatment began it

is an increase of 38 in female mice and 28 in

males

Bartke A Brown-Borg H Life extension in the

dwarf mouse Curr Top Dev Biol 200463189-225

Laron dwarf mice produced by targeted disruption of the GH receptorGH-binding protein gene

(GHR-KO mice) are GH resistant live much longer than normal animals from the same line

Isolated GH deficiency in little mice is similarly associated with increased life span provided that

obesity is prevented by reducing fat content in the diet Long-lived dwarf mice share many

phenotypic characteristics with genetically normal (wild-type) animals subjected to prolonged

caloric restriction (CR) We propose that mechanisms linking GH deficiency and GH resistance

with delayed aging include reduced hepatic synthesis of insulin-like growth factor 1 (IGF-1)

reduced secretion of insulin increased hepatic sensitivity to insulin actions reduced plasma

glucose reduced generation of reactive oxygen species improved antioxidant defenses

increased resistance to oxidative stress and reduced oxidative damage The possible role of

hypothyroidism reduced body temperature reduced adult body size delayed puberty and

reduced fecundity in producing the long-lived phenotype of dwarf mice remains to be evaluated

An important role of IGF-1 and insulin in the control of mammalian longevity is consistent with the

well-documented actions of homologous signaling pathways in invertebrates

Intervention Growth Hormone Receptor Gene

Knockout Caloric Restriction Age at death 1819 days

(1100 days average)

Bartke A Brown-Borg H Life extension in the

dwarf mouse Curr Top Dev Biol 200463189-225

Laron dwarf mice produced by targeted disruption of the GH receptorGH-binding protein gene

(GHR-KO mice) are GH resistant live much longer than normal animals from the same line

Isolated GH deficiency in little mice is similarly associated with increased life span provided that

obesity is prevented by reducing fat content in the diet Long-lived dwarf mice share many

phenotypic characteristics with genetically normal (wild-type) animals subjected to prolonged

caloric restriction (CR) We propose that mechanisms linking GH deficiency and GH resistance

with delayed aging include reduced hepatic synthesis of insulin-like growth factor 1 (IGF-1)

reduced secretion of insulin increased hepatic sensitivity to insulin actions reduced plasma

glucose reduced generation of reactive oxygen species improved antioxidant defenses

increased resistance to oxidative stress and reduced oxidative damage The possible role of

hypothyroidism reduced body temperature reduced adult body size delayed puberty and

reduced fecundity in producing the long-lived phenotype of dwarf mice remains to be evaluated

An important role of IGF-1 and insulin in the control of mammalian longevity is consistent with the

well-documented actions of homologous signaling pathways in invertebrates

Intervention Growth Hormone Receptor Gene

Knockout Caloric Restriction Age at death 1819 days

(1100 days average)

httpwwwfightagingorg

The Causes of Aging

Accumulating advanced glycation endproducts (AGEs)

Buildup of Amyloid Between Cells

The Failing Adaptive Immune System

The Failing Innate Immune System

Declining Lysosomal Function

Mitochondrial DNA Damage

Nuclear DNA Damage

Buildup of Senescent Cells

Other Causes of Aging

Kaj je staranje

Aging is a process of general

irreversible and progressive

physical deterioration that occurs

over timeGenes Aging and Immortality Charlotte A Spencer

Staranje in organizem

bull Zmanjšana dejavnost tkiv in organov

bull Povečana možnost nastanka bolezni

bull Zmanjšana odpornost na stres

bull Zmanjšana zdravstvena rezerva (telesna

zmogljivost žilna zmogljivost mišična masa

metabolna prilagodljivost jeter specifični

imunski odziv) in povečana zdravstvena

krhkost (že manjše zdravstvene

motnjeobremenitve povzročijo hud nihaj ali

zlom uravnalnih sistemov)

Univerzalnost staranja

Ljudje Miši

Glive Črvi

Staranje je programiran biološki proces

ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši

Staranje je progresivni proces ki

spreminja zdrav homeostatsko

uravnan organizem v manj zdrav

homeostatsko krhek organizem

Mehanizem staranja je pri vseh

vrstah podoben ndash poškodbe DNA

(ROS) okvara mitohondrijev

okvarjena sinteza lizosomskih

encimov kopičenje napačno

glikoziliranih proteinov kopičenje

amiloida okvara naravne imunosti

okvara specifične imunosti

kronično vnetje okvara žilja rakaste

bolezni

Staranje imunskega sistema

bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že

po drugem desetletju življenja močno

zmanjša

bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo

bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za

aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic

bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo

limfocitov iz katerih nastajajo Treg za

vzpostavitev tolerance in specifičnega

zaviranja imunskega odziva ndash z leti se

uravnava vnetja slabša

bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80

zaščito in pri starostnikih le 30-50

zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of

influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J

Med 357 20071373ndash1381)

Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-

in CD8+CD28- limfociti T

bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo

cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)

Value of immunological markers in predicting

responsiveness to influenza vaccination in elderly

individuals J Virol 75 12182ndash12187)

bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV

tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu

ankilozirajočem spondilitisom

bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega

antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti

TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-

celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)

bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z

zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in

vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje

pričakovano zmanjšan

CD8+CD28- limfociti T

bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T

postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D

bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo

provnetno

bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B

in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles

bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na

apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne

zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje

vnetja

bull Neustrezen odziv na cepiva

Limfociti B in staranje

bull S starostjo značilno upadajo

koncentracije limfocitov B kar odraža

predvsem upad delovanja kostnega

mozga Med limfociti B je zlasti

zmanjšan delež naivnih limfocitov B

(CD27-) temu ustrezno pri starostniku

upadajo plazemske koncentracije IgM

in IgD

bull Znatno se poveča delež dvojno

negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-

CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski

limfociti B DNB so izčrpane spominske

celice ki so izgubile molekule CD27

ne znajo več predstavljati antigenov ne

morejo sodelovati z limfociti T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna

kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo

na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo

protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim

antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo

raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa

so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo

povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik

manj zaščitnih protiteles proti okužbam

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Količina citokinov ki jo

proizvedejo stimulirani monociti

Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju

starostnikov

Trends in Immunology

200730

Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

bull Stopnja precepljenosti

proti gripi pri starejših

američanih NI vplivala na

smrtnost zaradi gripe

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Staranje in organizem

bull Zmanjšana dejavnost tkiv in organov

bull Povečana možnost nastanka bolezni

bull Zmanjšana odpornost na stres

bull Zmanjšana zdravstvena rezerva (telesna

zmogljivost žilna zmogljivost mišična masa

metabolna prilagodljivost jeter specifični

imunski odziv) in povečana zdravstvena

krhkost (že manjše zdravstvene

motnjeobremenitve povzročijo hud nihaj ali

zlom uravnalnih sistemov)

Univerzalnost staranja

Ljudje Miši

Glive Črvi

Staranje je programiran biološki proces

ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši

Staranje je progresivni proces ki

spreminja zdrav homeostatsko

uravnan organizem v manj zdrav

homeostatsko krhek organizem

Mehanizem staranja je pri vseh

vrstah podoben ndash poškodbe DNA

(ROS) okvara mitohondrijev

okvarjena sinteza lizosomskih

encimov kopičenje napačno

glikoziliranih proteinov kopičenje

amiloida okvara naravne imunosti

okvara specifične imunosti

kronično vnetje okvara žilja rakaste

bolezni

Staranje imunskega sistema

bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že

po drugem desetletju življenja močno

zmanjša

bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo

bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za

aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic

bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo

limfocitov iz katerih nastajajo Treg za

vzpostavitev tolerance in specifičnega

zaviranja imunskega odziva ndash z leti se

uravnava vnetja slabša

bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80

zaščito in pri starostnikih le 30-50

zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of

influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J

Med 357 20071373ndash1381)

Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-

in CD8+CD28- limfociti T

bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo

cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)

Value of immunological markers in predicting

responsiveness to influenza vaccination in elderly

individuals J Virol 75 12182ndash12187)

bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV

tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu

ankilozirajočem spondilitisom

bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega

antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti

TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-

celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)

bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z

zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in

vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje

pričakovano zmanjšan

CD8+CD28- limfociti T

bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T

postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D

bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo

provnetno

bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B

in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles

bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na

apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne

zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje

vnetja

bull Neustrezen odziv na cepiva

Limfociti B in staranje

bull S starostjo značilno upadajo

koncentracije limfocitov B kar odraža

predvsem upad delovanja kostnega

mozga Med limfociti B je zlasti

zmanjšan delež naivnih limfocitov B

(CD27-) temu ustrezno pri starostniku

upadajo plazemske koncentracije IgM

in IgD

bull Znatno se poveča delež dvojno

negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-

CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski

limfociti B DNB so izčrpane spominske

celice ki so izgubile molekule CD27

ne znajo več predstavljati antigenov ne

morejo sodelovati z limfociti T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna

kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo

na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo

protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim

antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo

raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa

so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo

povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik

manj zaščitnih protiteles proti okužbam

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Količina citokinov ki jo

proizvedejo stimulirani monociti

Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju

starostnikov

Trends in Immunology

200730

Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

bull Stopnja precepljenosti

proti gripi pri starejših

američanih NI vplivala na

smrtnost zaradi gripe

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Univerzalnost staranja

Ljudje Miši

Glive Črvi

Staranje je programiran biološki proces

ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši

Staranje je progresivni proces ki

spreminja zdrav homeostatsko

uravnan organizem v manj zdrav

homeostatsko krhek organizem

Mehanizem staranja je pri vseh

vrstah podoben ndash poškodbe DNA

(ROS) okvara mitohondrijev

okvarjena sinteza lizosomskih

encimov kopičenje napačno

glikoziliranih proteinov kopičenje

amiloida okvara naravne imunosti

okvara specifične imunosti

kronično vnetje okvara žilja rakaste

bolezni

Staranje imunskega sistema

bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že

po drugem desetletju življenja močno

zmanjša

bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo

bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za

aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic

bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo

limfocitov iz katerih nastajajo Treg za

vzpostavitev tolerance in specifičnega

zaviranja imunskega odziva ndash z leti se

uravnava vnetja slabša

bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80

zaščito in pri starostnikih le 30-50

zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of

influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J

Med 357 20071373ndash1381)

Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-

in CD8+CD28- limfociti T

bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo

cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)

Value of immunological markers in predicting

responsiveness to influenza vaccination in elderly

individuals J Virol 75 12182ndash12187)

bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV

tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu

ankilozirajočem spondilitisom

bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega

antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti

TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-

celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)

bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z

zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in

vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje

pričakovano zmanjšan

CD8+CD28- limfociti T

bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T

postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D

bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo

provnetno

bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B

in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles

bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na

apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne

zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje

vnetja

bull Neustrezen odziv na cepiva

Limfociti B in staranje

bull S starostjo značilno upadajo

koncentracije limfocitov B kar odraža

predvsem upad delovanja kostnega

mozga Med limfociti B je zlasti

zmanjšan delež naivnih limfocitov B

(CD27-) temu ustrezno pri starostniku

upadajo plazemske koncentracije IgM

in IgD

bull Znatno se poveča delež dvojno

negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-

CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski

limfociti B DNB so izčrpane spominske

celice ki so izgubile molekule CD27

ne znajo več predstavljati antigenov ne

morejo sodelovati z limfociti T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna

kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo

na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo

protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim

antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo

raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa

so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo

povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik

manj zaščitnih protiteles proti okužbam

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Količina citokinov ki jo

proizvedejo stimulirani monociti

Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju

starostnikov

Trends in Immunology

200730

Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

bull Stopnja precepljenosti

proti gripi pri starejših

američanih NI vplivala na

smrtnost zaradi gripe

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Staranje je programiran biološki proces

ki omogoča optimalen obstoj vrste v ekološki niši

Staranje je progresivni proces ki

spreminja zdrav homeostatsko

uravnan organizem v manj zdrav

homeostatsko krhek organizem

Mehanizem staranja je pri vseh

vrstah podoben ndash poškodbe DNA

(ROS) okvara mitohondrijev

okvarjena sinteza lizosomskih

encimov kopičenje napačno

glikoziliranih proteinov kopičenje

amiloida okvara naravne imunosti

okvara specifične imunosti

kronično vnetje okvara žilja rakaste

bolezni

Staranje imunskega sistema

bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že

po drugem desetletju življenja močno

zmanjša

bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo

bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za

aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic

bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo

limfocitov iz katerih nastajajo Treg za

vzpostavitev tolerance in specifičnega

zaviranja imunskega odziva ndash z leti se

uravnava vnetja slabša

bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80

zaščito in pri starostnikih le 30-50

zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of

influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J

Med 357 20071373ndash1381)

Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-

in CD8+CD28- limfociti T

bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo

cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)

Value of immunological markers in predicting

responsiveness to influenza vaccination in elderly

individuals J Virol 75 12182ndash12187)

bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV

tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu

ankilozirajočem spondilitisom

bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega

antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti

TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-

celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)

bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z

zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in

vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje

pričakovano zmanjšan

CD8+CD28- limfociti T

bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T

postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D

bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo

provnetno

bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B

in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles

bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na

apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne

zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje

vnetja

bull Neustrezen odziv na cepiva

Limfociti B in staranje

bull S starostjo značilno upadajo

koncentracije limfocitov B kar odraža

predvsem upad delovanja kostnega

mozga Med limfociti B je zlasti

zmanjšan delež naivnih limfocitov B

(CD27-) temu ustrezno pri starostniku

upadajo plazemske koncentracije IgM

in IgD

bull Znatno se poveča delež dvojno

negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-

CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski

limfociti B DNB so izčrpane spominske

celice ki so izgubile molekule CD27

ne znajo več predstavljati antigenov ne

morejo sodelovati z limfociti T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna

kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo

na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo

protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim

antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo

raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa

so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo

povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik

manj zaščitnih protiteles proti okužbam

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Količina citokinov ki jo

proizvedejo stimulirani monociti

Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju

starostnikov

Trends in Immunology

200730

Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

bull Stopnja precepljenosti

proti gripi pri starejših

američanih NI vplivala na

smrtnost zaradi gripe

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Staranje imunskega sistema

bull Limfociti T nastajajo v timusu ki se že

po drugem desetletju življenja močno

zmanjša

bull Zato v kasnejših letih težje nastajajo

bdquonovildquo imunski odzivi pogosteje gre za

aktivacijo bdquostarihldquo spominskih celic

bull V krvi se z leti manjša količina raquonaivnihlaquo

limfocitov iz katerih nastajajo Treg za

vzpostavitev tolerance in specifičnega

zaviranja imunskega odziva ndash z leti se

uravnava vnetja slabša

bull Cepivo proti gripi omogoča 65-80

zaščito in pri starostnikih le 30-50

zaščito zaščito (Nichol KL et al Effectiveness of

influenza vaccine in the community-dwelling elderly N Engl J

Med 357 20071373ndash1381)

Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-

in CD8+CD28- limfociti T

bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo

cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)

Value of immunological markers in predicting

responsiveness to influenza vaccination in elderly

individuals J Virol 75 12182ndash12187)

bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV

tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu

ankilozirajočem spondilitisom

bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega

antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti

TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-

celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)

bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z

zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in

vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje

pričakovano zmanjšan

CD8+CD28- limfociti T

bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T

postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D

bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo

provnetno

bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B

in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles

bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na

apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne

zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje

vnetja

bull Neustrezen odziv na cepiva

Limfociti B in staranje

bull S starostjo značilno upadajo

koncentracije limfocitov B kar odraža

predvsem upad delovanja kostnega

mozga Med limfociti B je zlasti

zmanjšan delež naivnih limfocitov B

(CD27-) temu ustrezno pri starostniku

upadajo plazemske koncentracije IgM

in IgD

bull Znatno se poveča delež dvojno

negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-

CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski

limfociti B DNB so izčrpane spominske

celice ki so izgubile molekule CD27

ne znajo več predstavljati antigenov ne

morejo sodelovati z limfociti T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna

kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo

na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo

protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim

antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo

raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa

so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo

povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik

manj zaščitnih protiteles proti okužbam

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Količina citokinov ki jo

proizvedejo stimulirani monociti

Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju

starostnikov

Trends in Immunology

200730

Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

bull Stopnja precepljenosti

proti gripi pri starejših

američanih NI vplivala na

smrtnost zaradi gripe

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Iztrošeni limfociti T - CD4+CD28-

in CD8+CD28- limfociti T

bull Izrazito povezani z zmanjšano učinkovitostjo

cepljenja proti gripi (Goronzy JJ et al (2001)

Value of immunological markers in predicting

responsiveness to influenza vaccination in elderly

individuals J Virol 75 12182ndash12187)

bull Povezani tudi z večjo progresijo okužbe s HIV

tumorji glave in vratu rakom materničnega vratu

ankilozirajočem spondilitisom

bull CD28- limfociti T nastanejo zaradi stalnega

antigenskega spodbujanja in izpostavljenosti

TNF-α Stari ljudje imajo lahko prek 50 CD28-

celic med CD8 limfociti (normalno manj kot 20)

bull Pričakujemo jih zlasti pri starejših ljudeh z

zgodovino kroničnih okužb (CMV EBV) in

vnetnih bolezni ndash pri teh je odziv na cepljenje

pričakovano zmanjšan

CD8+CD28- limfociti T

bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T

postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D

bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo

provnetno

bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B

in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles

bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na

apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne

zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje

vnetja

bull Neustrezen odziv na cepiva

Limfociti B in staranje

bull S starostjo značilno upadajo

koncentracije limfocitov B kar odraža

predvsem upad delovanja kostnega

mozga Med limfociti B je zlasti

zmanjšan delež naivnih limfocitov B

(CD27-) temu ustrezno pri starostniku

upadajo plazemske koncentracije IgM

in IgD

bull Znatno se poveča delež dvojno

negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-

CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski

limfociti B DNB so izčrpane spominske

celice ki so izgubile molekule CD27

ne znajo več predstavljati antigenov ne

morejo sodelovati z limfociti T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna

kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo

na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo

protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim

antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo

raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa

so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo

povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik

manj zaščitnih protiteles proti okužbam

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Količina citokinov ki jo

proizvedejo stimulirani monociti

Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju

starostnikov

Trends in Immunology

200730

Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

bull Stopnja precepljenosti

proti gripi pri starejših

američanih NI vplivala na

smrtnost zaradi gripe

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

CD8+CD28- limfociti T

bull Izguba kostimulacijskega receptorja CD28 pomeni da limfociti T

postanejo bolj podobni NK celicam več KIR receptorjev in NKG2D

bull Imajo zmožnost velikega izločanja IFNgama in perforinov ndash delujejo

provnetno

bull Obenem izgubijo CD154 (CD40L) ki služi za povezavo z limfociti B

in spodbuja proliferacijo limfocitov B in izdelovanje protiteles

bull CD8+CD28- limfociti so dolgo živeči in se ne odzivajo primerno na

apoptotske signale imajo omejene proliferativne in fukcionalne

zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje

vnetja

bull Neustrezen odziv na cepiva

Limfociti B in staranje

bull S starostjo značilno upadajo

koncentracije limfocitov B kar odraža

predvsem upad delovanja kostnega

mozga Med limfociti B je zlasti

zmanjšan delež naivnih limfocitov B

(CD27-) temu ustrezno pri starostniku

upadajo plazemske koncentracije IgM

in IgD

bull Znatno se poveča delež dvojno

negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-

CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski

limfociti B DNB so izčrpane spominske

celice ki so izgubile molekule CD27

ne znajo več predstavljati antigenov ne

morejo sodelovati z limfociti T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna

kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo

na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo

protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim

antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo

raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa

so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo

povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik

manj zaščitnih protiteles proti okužbam

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Količina citokinov ki jo

proizvedejo stimulirani monociti

Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju

starostnikov

Trends in Immunology

200730

Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

bull Stopnja precepljenosti

proti gripi pri starejših

američanih NI vplivala na

smrtnost zaradi gripe

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Limfociti B in staranje

bull S starostjo značilno upadajo

koncentracije limfocitov B kar odraža

predvsem upad delovanja kostnega

mozga Med limfociti B je zlasti

zmanjšan delež naivnih limfocitov B

(CD27-) temu ustrezno pri starostniku

upadajo plazemske koncentracije IgM

in IgD

bull Znatno se poveča delež dvojno

negativnih limfocitov B (DNB) (IgD-

CD27-) ki so pretežno IgG+ spominski

limfociti B DNB so izčrpane spominske

celice ki so izgubile molekule CD27

ne znajo več predstavljati antigenov ne

morejo sodelovati z limfociti T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna

kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo

na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo

protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim

antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo

raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa

so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo

povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik

manj zaščitnih protiteles proti okužbam

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Količina citokinov ki jo

proizvedejo stimulirani monociti

Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju

starostnikov

Trends in Immunology

200730

Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

bull Stopnja precepljenosti

proti gripi pri starejših

američanih NI vplivala na

smrtnost zaradi gripe

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T (odsotna

kostimulacijska molekula CD28) se limfociti B aktivirajo

na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato nastajajo

protitelesa ki so večinoma usmerjena proti sladkornim

antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo manjšo

raznolikost vezavnih mest za antigene Taka protitelesa

so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove) ndash kljub normalni ali celo

povečani koncentraciji plazemskih IgG ima starostnik

manj zaščitnih protiteles proti okužbam

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Količina citokinov ki jo

proizvedejo stimulirani monociti

Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju

starostnikov

Trends in Immunology

200730

Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

bull Stopnja precepljenosti

proti gripi pri starejših

američanih NI vplivala na

smrtnost zaradi gripe

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Količina citokinov ki jo

proizvedejo stimulirani monociti

Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju

starostnikov

Trends in Immunology

200730

Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

bull Stopnja precepljenosti

proti gripi pri starejših

američanih NI vplivala na

smrtnost zaradi gripe

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Količina citokinov ki jo

proizvedejo stimulirani monociti

Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju

starostnikov

Trends in Immunology

200730

Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

bull Stopnja precepljenosti

proti gripi pri starejših

američanih NI vplivala na

smrtnost zaradi gripe

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Kaj vemo o učinkovitosti cepiv pri cepljenju

starostnikov

Trends in Immunology

200730

Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

bull Stopnja precepljenosti

proti gripi pri starejših

američanih NI vplivala na

smrtnost zaradi gripe

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Gripa ndash precepljenost starejših in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

bull Stopnja precepljenosti

proti gripi pri starejših

američanih NI vplivala na

smrtnost zaradi gripe

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

bull Stopnja

precepljenosti

japonskih otrok

proti gripi JE

vplivala na

smrtnost starejših

zaradi gripe

Gripa ndash precepljenost otrok in smrtnost

zaradi gripe Viboud CV PLOS ONE 2011

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Imunogenost cepiva proti influenci (2009) pri bolnikih z

rakom (319) RA (260) HIV (256) JIA (83) ledvičnih

transplantirancih (85) in starejših (149) Miraglia JL et al PLoS One 20116(11)

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

bull Kohorta 72527

starostnikov nad 65

let sledenje 8 let

smrtnost

hospitalizacija

zaradi gripe ali

pljučnice v sezoni

pred med in po

gripi

bull Največja razlika

med cepljenii in

necepljenimi ndash v

sezoni pred

pojavom gripe

bull Cepijo se bolj

zdravi

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Zaščitni nivoji protiteles

bull Cepivo Zaščitni nivo IgG

bull Difterija 01 IUmL11

bull Haemophilus influenzae B 015 gmL29

bull Hepatitis A 10 mIUmL30

bull Hepatitis B s ndashAb 10 mIUmL31

bull Ošpice (rubeola) 120 mIUmL

bull Polio (inactiviran) nevtralizacijski titer 18

bull Steklina 05 IUmL

bull Rubella 10 IUmL

bull Tetanus 01 IUmL

bull Rumena mrzlica 07 IUmL

IU ndash mednarodna enota mIU ndash mili-mednarodna enota

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

bull Cepljenje bull Protitelesni odziv

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Starostniki imajo izrazito zmanjšano

folikularno dozorevanje protitelesbull Naivni limfociti B imajo antigenski receptor IgM Ko se med kroženjem po telesu

na njihov IgM veže ustrezen antigen izpostavijo naivni limfociti B kemokinski receptor CCR7 ki jih privede v področje limfocitov T sekundarnih limfatičnih organov Tam se limfociti B srečajo z nedavno aktiviranimi (manj kot 24 ur) dendritičnimi celicami in celicami T pomagalkami Ob nadaljnji navzočnosti antigena se ob pomoči limfocitov T hitro zgodi diferenciacija limfocitov B v plazmatke ki tvorijo nizkoafinitetna protitelesa ndash proces imenujemo zunajfolikularni protitelesni odziv Poglavitna protitelesa zunajfolikularnega protitelesnega odziva so IgM spremlja jih tudi nekaj protiteles IgG1

bull Dovolj velika aktivacija limfocitov Th pri zunajfolikularnem odzivu proizvede dovolj citokinov da nekateri z antigenom aktivirani limfociti B razvijejo kemokinski receptor CXCD5 in migrirajo v folikle kamor jih s kemokini privabijo folikularne dendritične celice (FDC) ndash folikularni odziv

bull Limfociti B ki se aktivirajo na FDC postanejo germinalne celice in preidejo v masivno klonsko razmnoževanje Hkrati z razmnoževanjem poteka tudi preklop med imunoglobulinskimi razredi in afinitetno zorenje limfocitov B To omogoči razmnoževanje tistih klonov limfocitov B ki imajo večjo afiniteto za antigen (pozitivna selekcija) medtem ko kloni z manjšo afiniteto za antigen propadejo

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

bull Po cepljenju difundirajo antigeni v kri in se vežejo na makrofagne receptorje čistilce (scavenger) v plaščni coni bezgavk in v marginalni coni vranice ali bezgavk Aktivacija makrofagov omogoči tudi aktivacijo specifičnih limfocitov B v marginalni coni ki se v tednu dni diferenciirajo v plazmatke in tvorijo nizkoafinitetna protitelesa IgM in IgG

bull Ker odziv ne poteka v germinalnih centrih ne nastane dober spominski odziv protitelesa tudi afinitetno ne dozorevajo v učinkovita visokoafinitetna protitelesa ndash več je šibkoafinitetnih klonov večja je možnost navzkrižne avtoimunosti

Starostni protitelesni odziv poteka v veliki meri

neodvisno od limfocitov T ndash podobno kot protitelesni

odziv na polisaharidne antigene

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Kaj je mogoče storiti

bull Cepiva za

starostnike (novi

adjuvansi večji

odmerki adjuvansa

inali antigena)

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

CD8+CD28- limfociti T

Starostniki ki so slabo odgovorili na cepljenje proti gripi so imeli veliko število CD8+ CD28- limfociti Opisujejo tudi povezave med visokim deležem CD8+CD28- limfocitov in alografsko zavrnitveno reakcijo hitrim napredovanjem HIV ndash 1 okužbe rakom materničnega vratu in ankilizirajočim spondilitisom ndashkronično vnetje izčrpa zalogo naivnih CD28+ limfocitov T

CD8+CD28- limfocitov so dolgo živeči ki se ne odzivajo primerno na apoptozo imajo omejene proliferativne in fukcionalne zmožnosti ndash počasnejše odstranjevanje mikrobov ndash podaljšanje vnetja

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Treg in staranje

bull Po 50 letu število Treg upade ker se lahko tvorijo

izključno iz novonastalih timusnih naivnih limfocitov T

(celice RTE) Brez ldquosvežihrdquo celic Treg se ne morejo

oblikovati novi kvalitetno uravnavani imunski odzivi

Poveča se obolevnost zaradi avtoimunih bolezni več je

okužb

bull Ljudje s kroničnimi vnetji ( MS RA DM1) prej ldquoizčrpajordquo

timus imajo manjše število Treg celic ki skrbijo za

uravnavanje delovanja in odstranjevanje avtoreaktivnih

limfocitov T

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Protitelesa in starostniki

bull Zaradi pomanjkanja ustreznih limfocitov T se limfociti B

aktivirajo na način ki je neodvisen od limfocitov T Zato

nastajajo protitelesa ki so večinoma usmerjena proti

sladkornim antigenom črevesnih bakterij (IgG2) in imajo

manjšo raznolikost vezavnih mest za antigene Taka

protitelesa so manj funkcionalna ali celo patološka

bull Pri starostniku ni nujno da se mu zmanjša koncentracija

protiteles v plazmi (to je bolj znak stradanja inali

katabolnega tipa presnove)

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Je mogoče vseeno kaj storiti zoper

staranje

bull Vzročno Zmanjšana dejavnost tkiv in

organov ndash manj hranil in kaloričnega

metabolizma manj vnetij (zlasti kroničnih)

okužb večjih naporov

bull Prevencija možnosti za razvoj in poslabšanje

bolezni

bull Ohranjanje življenske motivacije aktivnosti

bull Ohranjanje zdravstvene rezerve (telesna

zmogljivost mišična masa metabolna

prilagodljivost jeter specifični imunski odziv)

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Kaj je staranjebull Biokemijski in fiziološki proces

bull Povečana produkcija ROS

bull ROS povzroča poškodbe DNA

bull Zmanjšana produkcija celične energije

bull Zmanjšana vsebnost vode v celicah

bull Zmanjšana homeostatska zmožnost celic in tkiv

bull Večja občutljivost za nastanek bolezni

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Intenzivnost tkivnega metabolizma in

življenska doba posameznih vrst

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Sončni žarki - prezgodnje

staranje kože

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Kajenje gtprezgodnje staranje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Genomika

~200 genov

ldquostaranjardquo

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Kaj danes storimo zoper staranje

Komaj kaj

bullZdrav življenjki slog

bullRestrikcija kalorijbullMedicina ndash ne more vplivati na optimum lahko povzroči

bullda več ljudi doživi optimum vrste Medicina popravlja motnje

bull(poškodbe presnovne motnje motnje pretoka krvi skozi žile)

bullki bi sicer porušile ravnovesje fizioloških finkcij in vodile v

bullhitro dezorganizacijo telesno funkcij ndash smrt 100 let nazaj je

bullvečina večjih motenj (okužba poškodba tumor odpoved

bulldoločene žleze) vodila v smrt danes medicina motnjo

bullopredeli in jo skuša popraviti še preden povzroči dezorganizacijo

bulldrugih telesnih funkcij

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Kaj bi bilo mogoče storiti zoper

staranje

bullNadomeščanje iztrošenih celic

bullRegeneracija

bullMatične celice

bullGenska terapija

bullTelomerazna reaktivacija

bullZdravila in druge učinkovine

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Kaj so ROS

bull Vsaka molekula z nesparjenimi elektroni

bull Ekstremno kemijsko reaktivna

bull Poškodba celičnh membran

bull Povezava z nad 100 boleznimi

bull Staranje rak ateroskleroza artritis

bull Nekatere koristi (ubijanje mikrobov)

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Tvorba ROS

bull Produkcija energije v mitohondrijih

bull Vnetja

bull Okolje

bull Ionizirajoče in UV sevanje

bull Stanja zmanjšanega pretoka krvi (ateroskleroza

srčni infarkt)

bull Prehrana (mastna hrana)

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Število zadetkov ROS bull Vsaka celica 10000 poškodb dnevno

bull 7000000000000 poškodb na sekundo v celem telesu

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Celice imunskega sistema proizvajajo reaktivne kisikove

molekule in proste radikale (H2O2 OH O2-) ki lahko pobegnejo

nadzoru

poškodbe makromolekul (DNA - mutacije lipidi - peroksidacija

občutljive so zlasti celice imunskega sistema)

Oksidativna obremenitev se pojavlja pri boleznih kot sobull staranje

bull artritis

bull rak

bull kardiovaskularna obolenja

bull diabetes

bull infekcije

Tvorba ROS

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Encimska

Superoksid dismutaza

2O2- + 2H+ rarr H2O2 (mitohondrijska vsebuje Mn citosolna pa

Cu in Zn)

Katalaza

2H2O2 rarr 2H2O + O2 (vsebuje Fe)

Glutation peroksidaza

GSH + H2O2 rarr GSSH + 2H2O (vsebuje Se)

Neencimska

Vitamini E C in karotenoidi

Zaščita pred ROS

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Membranska hipoteza staranja

bull Mitohondriji tvorijo energijo stranski produkt so

ROS

bull ROS poškodujejo mitohondrijsko DNA

bull Poškodbe se kopičijo

bull Produkcija energije se manjša

bull Funkcionalnost in homeostatska zmožnost celic

se manjša

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Hipoteza ndash programirano staranje

bull Geni ki programirajo staranje

bull Zaviraje genov ki omogočajo ldquomladostrdquo

bull Kombinacija enega in drugega

bull Bcl-2 Bcl-xL Bax

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Telomerazna teorija

bull Telomere na koncu kromosomov tvorijo

ponavljajoči doseki DNA

bull Telomeraze so encimi ki z delitvijo celic

povzročajo krajšanje telomer

bull S starostjo se telomere krajšajo in celica

izgblja zmožnost delitve

bull Krajšanje se lahko modificira z gensko

tehnologijo

bull Rakaste celice izgubijo možnost krajšanja

telomer

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Vnetna teorija ndash ROS zaradi

kroničnih vnetij bull Dolgotrajne okužbe zaradi narave mikrobov

(TBC sifilis bruceloza malarija aids) ali imunske pomankljivosti (podaljšan potek okužbe)

bull Preobčutljivost (ldquopomotardquo imunskih mehanizmov zaradi odzivanja proti neškodljivim tujkom (npr Hrana cvetni prah mikrobna flora v črevesju)

bull Avtoimunost (ldquonapakardquo v mehanizmih tolerance in imunsko odzivanje proti lastnim molekulam)

bull Genske napake pri uravnavanju vnetja (deficiti komplementnih proteinov citokinov)

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Celična in tkivna degeneracija

bull Napačno zlaganje (misfolding) in

agregacija proteinov

bull Oksidativni stres

bull Staranje živčevja endokrinih žlez in

imunskega sitema

+ Zunanji dejavniki

bull Prioni virusi strupi

51

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje

Napačno zlaganje proteinov

bull Mutacije proteinov

bull Polimerizacija proteinov

bull Fosforilacija

bull Glikozilacija

bull Proteolitično cepljenje