Biomarcadores en infeccion_respiratoria

1ª JORNADA DE ACTUALIZACIÓN EN PEDIATRÍA. INFECTOLOGÍA: MANEJO

DE BIOMARCADORES EN PEDIATRÍA

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BIOMARCADORES EN URGENCIAS

PEDIÁTRICAS

BIOMARCADORES EN INFECCIÓN RESPIRATORIA

UTILIDAD DE LOS BIOMARCADORES EN INFECCIÓN RESPIRATORIA:

Hasta el momento actual, el diagnóstico de las infecciones respiratorias en Pediatría se ha

basado de forma prácticamente exclusiva en el uso de indicadores clínicos aislados y/o

agrupados en scores. No obstante, dada la escasa especificidad y sensibilidad de la inmensa

mayoría de estos indicadores, son muchos los investigadores que han tratado de encontrar

marcadores biológicos que permitan alcanzar un diagnóstico más preciso.

Los biomarcadores de infección respiratoria bacteriana deberían, de forma ideal:

Estar presentes en caso de infección bacteriana y ausentes en condiciones basales

(capacidad diagnóstica).

Mostrar una correlación con la gravedad del proceso (capacidad pronóstica).

Estar ausentes en caso de ausencia de inflamación, relacionándose su descenso con la

resolución del proceso (guía terapéutica).

La distinción entre la etiología bacteriana o vírica en pacientes con clínica respiratoria permitiría

no sólo descartar el uso de antibióticos en casos innecesarios, sino también evitar las posibles

complicaciones de las infecciones bacterianas infradiagnosticadas, en aquellos casos en los que

el biomarcador tuviese correlación con la gravedad de cada caso concreto.

Así, aquellos biomarcadores que permitan no sólo alcanzar un diagnóstico más precoz y

certero (el “Gold Standard” continúa siendo el examen histopatológico y el cultivo de tejido

pulmonar, ambas técnicas invasivas y, por tanto, inadmisibles, y otras técnicas no son lo

suficientemente sensibles y específicas), sino que también constituyan una herramienta de

monitorización (inicio de antibioterapia, reducción de su duración, ajuste de dosis, cambio de

antibióticos) para individualizar los tratamientos sin afectar al curso clínico del paciente de

forma negativa, serán los de elección. En adultos el uso de biomarcadores para la optimización

del manejo de la neumonía es hoy en día una realidad reciente, como consecuencia de ensayos

clínicos randomizados cuya principal medida de eficacia es la evolución clínica. En pacientes

pediátricos dicho manejo está dando sus primeros pasos.



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PEDIÁTRICAS

Los biomarcadores de infección respiratoria más empleados hasta el momento actual son:

RECUENTO LEUCOCITARIO:

De forma tradicional, si bien este supuesto sigue recogido en muchos de los algoritmos

diagnósticos, se ha considerado la leucocitosis > 15.000 / mm3, como un indicador de etiología

bacteriana en pacientes con neumonía, especialmente si se acompaña de desviación izquierda.

No obstante, se ha comprobado que estas cifras son muy inespecíficas, pudiendo superarse en

neumonías víricas y estar ausentes en algunas de etiología bacteriana. Por tanto, no se

recomienda su empleo como biomarcador.

Del mismo modo, el empleo del recuento de neutrófilos adolece de los mismos problemas,

alcanzando un valor diagnóstico únicamente en caso de valores muy elevados, lo que limita su

uso.

VELOCIDAD DE SEDIMENTACIÓN GLOBULAR (VSG):

Dado su lento incremento y la reducida sensibilidad – especificidad (que impide tener en

consideración valores inferiores a 100 mm 1ª hora), es un mal marcador de infección

respiratoria bacteriana en fase aguda. Su lento descenso lo convierte igualmente en un mal

marcador para realizar un control evolutivo de los pacientes con infección bacteriana.



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PEDIÁTRICAS

PROTEÍNA C REACTIVA (PCR):

Dado su carácter inespecífico, con elevación dependiente de inflamación pero independiente

de la etiología, su valor en el diagnóstico etiológico de la neumonía es limitado.

Considerando diferentes puntos de corte, una PCR superior a 40 mg/L presenta un valor

predictivo positivo del 64%, según se ha demostrado en metaanálisis, lo que indica una posible

utilidad de la misma en la clasificación etiológica, aunque muy limitada. Si se incrementa el

punto de corte a 60 mg/L, la sensibilidad se encuentra en el 88%, pero la especificidad continúa

siendo limitada (44%). Otros estudios indican una sensibilidad del 52% para el diagnóstico de

etiología bacteriana en caso de considerar la cifra de 80 mg/L como punto de corte, con una

especificidad del 72% (estudio de Virkki realizado en Finlandia).

Como se puede apreciar en la siguiente imagen, la PCR presenta resultados solapados en

muchos casos entre neumonía neumocócica y atípica, situación que es especialmente evidente

cuando se comparan los valores alcanzados en infecciones por microorganismos atípicos e

infecciones virales.

Dadas las discrepancias presentadas entre los diferentes estudios, así como las limitaciones

evidenciadas en las revisiones sistemáticas – metaanálisis, se puede concluir que la PCR no

tiene suficiente especificidad ni sensibilidad para orientar la etiología de la infección

respiratoria. En cualquier caso, si se empleara como marcador, existe un mayor consenso en

considerar la cifra de 60 mg/L como punto de corte óptimo.

Por otra parte, como ya se ha comentado previamente, su lenta cinética, que le lleva a alcanzar

sus valores máximos alrededor de las 48 h del inicio de su elevación, duplicando hasta entonces

su valor en intervalos de 8 horas aproximadamente, impide su recomendación como

biomarcador precoz.



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PEDIÁTRICAS

Aunque puede tener utilidad para el diagnóstico de sobreinfecciones bacterianas en pacientes

ingresados, ya que elevaciones de un 25% de la concentración con respecto al día previo son

sugestivas de infección bacteriana, su aplicación en el seguimiento terapéutico es limitada,

dado que la concentración plasmática permanece elevada incluso tras la desaparición del

estímulo infeccioso.

Finalmente, en relación con la neumonía asociada a ventilación mecánica, autores como Póvoa

han indicado que la PCR tiene una sensibilidad y especificidad aceptables (87 y 88%

respectivamente) para su diagnóstico, tomando como punto de corte la cifra de 9’6 mg/dL. No

obstante, dadas las limitaciones de su cinética, no permite diagnósticos precoces.

INTERLEUCINA 6 (IL-6):

La IL-6 es la única interleucina que presenta una asociación estadísticamente significativa con el

incremento leucocitario, la presencia de infiltrados en la radiografía torácica y el incremento de

procalcitonina, según el estudio de Michelow en el que, no obstante, no se encontró ninguna

correlación etiológica (es más: situaciones clínicas variadas, como pueden ser la cirugía mayor o

determinadas patologías autoinmunes, pueden inducir su producción). Por otra parte, Toikka

llevó a cabo un estudio en pacientes pediátricos hospitalizados por neumonía comunitaria,

encontrando elevaciones significativas de PCR y PCT en pacientes con etiología bacteriana en

relación con la etiología viral, pero no de IL-6.

Su principal interés radica en la capacidad pronóstica, dado que en estudios realizados en

adultos con shock séptico o neumonía que requiere ingreso en unidades de cuidados intensivos

muestra concentraciones significativamente más elevadas en caso de mortalidad y/o

complicaciones como la insuficiencia renal aguda (concentraciones superiores a 1000 pg/mL se

correlacionan con un riesgo relativo de mortalidad de 2).

Dadas las dudas existentes en el momento actual acerca de su posible elevación o no en

relación con la etiología de la neumonía, la existencia de factores genéticos que influyen en

fluctuaciones individuales de la respuesta inflamatoria, así como la accesibilidad limitada de

este biomarcador y su reducida vida media (que impide detectar elevaciones importantes si la

extracción se realiza en el momento adecuado), no se puede recomendar su uso en pacientes

con infecciones respiratorias.

PROCALCITONINA (PCT):

La procalcitonina es un marcador prometedor, si bien el uso adecuado de los puntos de corte es

en ocasiones complejo. Así, se considera una cifra basal normal aquélla inferior a 0’1 ng/mL. No

obstante, infecciones virales, como se evidenció en el apartado correspondiente a Urgencias

Pediátricas, pueden producir elevaciones superiores al punto de corte tradicional de infección



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PEDIÁTRICAS

bacteriana, considerado en 0’5 ng/mL, lo que llevó a considerar un punto de corte de 0’7 ng/mL

como óptimo.

Ya en 1999 se llevó a cabo un estudio en Francia comparando el empleo de PCT, IL-6, PCR e

interferón alfa en el diagnóstico de infecciones víricas y bacterianas, mostrando la PCT los

mejores resultados en relación al diagnóstico de neumonía bacteriana.

Posteriormente, estudios realizados en Italia mostraron resultados similares, en los cuales se

indicaba el punto de corte de 1 ng/mL para el diagnóstico de neumonía bacteriana en niños con

edad superior a 5 años. Estos resultados son igualmente aplicables a la neumonía por

Legionella, según el estudio de Franzin y Cabodi, confirmado posteriormente por Haeuptle.

En el caso concreto de las infecciones respiratorias, se ha comprobado que aquellos pacientes

con niveles inferiores a 0’5 ng/mL presentan mayoritariamente una etiología no bacteriana,

mientras que en caso de etiología bacteriana las cifras se encuentran generalmente por encima

de 2 ng/mL, con una buena sensibilidad y especificidad (80%) en ambas situaciones.

En caso de cifras situadas entre 1 y 2 ng/mL la PCT no muestra una clara distinción entre la

neumonía producida por neumococo y la ocasionada por gérmenes atípicos. No obstante y

pese a esta limitación, es un mejor biomarcador que los precedentes en el diagnóstico de

neumonía bacteriana. Por otra parte, la evolución temporal del marcador es un mejor indicador

de infección bacteriana y de gravedad (especialmente sepsis) que las cifras absolutas, dada su

cinética de elevación rápida y su elevación persistente mientras se mantenga el estímulo

inductor (de hecho, algunos autores han indicado un incremento en la mortalidad en caso de

no existir un descenso en 4 días de la PCT con respecto al ingreso en pacientes adultos

ingresados en unidades de cuidados intensivos).

La PCT presenta, además, capacidad pronóstica, correlacionándose los valores superiores de

PCT con una mayor gravedad del proceso neumónico, especialmente en aquellos casos con

bacteriemia asociada.



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PEDIÁTRICAS

En pacientes inmunocomprometidos se ha demostrado que los signos y síntomas no son útiles

en el diagnóstico diferencial, mientras que la PCT, con un punto de corte de 0’5 ng/mL tiene

capacidad discriminativa, siendo ésta superior a la propia de la PCR (para la misma sensibilidad

la especificidad es del 48%).

Del mismo modo, en pacientes VIH positivos el estudio de Schleicher indicó que la PCT permite

diferenciar entre tuberculosis y neumonía bacteriana, empleando un nivel de corte de 3 ng/mL.

En este mismo estudio la PCR mostró igualmente utilidad, con un punto de corte de 246 mg/L.

Si bien el uso de la PCT se ha extendido en los últimos años, existen muchos clínicos contrarios

a su empleo, ya que consideran que la PCR no ha quedado obsoleta y el coste de la PCT es muy

superior. Si atendemos a los numerosos estudios que comparan PCT y PCR en la práctica clínica,

tan solo la PCT ha mostrado una verdadera capacidad discriminativa en pacientes con clínica

respiratoria e infiltrados en la radiografía torácica, aunque el uso conjunto de ambos marcadores

podría mejorar aún más el diagnóstico, según la publicación al respecto realizada por Müller.

Metaanálisis recientes han confirmado una sensibilidad y especificidad muy superiores de la

PCT en el diagnóstico de neumonía con respecto a la PCR, con una utilidad especialmente

evidente en la diferenciación entre neumonía típica y atípica, lo que justificaría plenamente el

empleo de PCT sobre el de PCR.

PCT COMO GUÍA PARA INICIO Y MANTENIMIENTO DE ANTIBIOTERAPIA:

Desde el año 2004 se han llevado a cabo estudios en adultos en relación al uso de la PCT como

biomarcador orientativo con respecto al inicio de antibioterapia en pacientes con neumonía.

Así, el estudio de Christ-Crain en Lancet (2004) establece una serie de puntos de corte e

interpretaciones para los mismos en pacientes adultos (entre los cuales el punto de corte de

0’25 ng/mL sería el más importante a considerar):

PCT (ng/mL) Infección bacteriana Uso de antibióticos

< 0’1 Ausente Muy desaconsejado

0’1-0’25 Improbable Desaconsejado

0’25-0’5 Posible Aconsejable inicio

>0’5 Presente Muy recomendado

Por otra parte, en el año 2010, también en Lancet aunque esta vez por parte del equipo de Lila

Bouadma, se publicó el estudio PRORATA, basado en el análisis de la antibioterapia guiada por

PCT en pacientes adultos ingresados en unidades de cuidados intensivos. En este interesante

estudio se evidenció una menor mortalidad en los pacientes con antibioterapia guiada

mediante PCT, si bien los puntos de corte fueron algo diferentes a los considerados inicialmente

por Christ-Crain.



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PEDIÁTRICAS

PCT (ng/mL) Infección bacteriana Inicio de antibióticos

< 0’25 Ausente Muy desaconsejado

0’25-0’5 Improbable Desaconsejado

0’5-1 Posible Aconsejable inicio

>1 Presente Muy recomendado

En Pediatría la situación es muy diferente a los adultos, por lo que los puntos de corte no deben

ser considerados de forma automática del mismo modo, a diferencia de otras situaciones como

podría ser la sepsis. Así, las bronquitis agudas, bronquiolitis, exacerbaciones de asma y la

neumonía adquirida en la comunidad, son diagnósticos muy frecuentes en los pacientes

pediátricos y suponen una gran parte de la morbilidad y consumo de recursos a nivel general.

Gran parte de la antibioterapia prescrita va dirigida a procesos respiratorios agudos, a pesar de

su etiología predominantemente vírica, situación que constituye una de las causas principales

de la diseminación de microorganismos multirresistentes en los últimos años.

Estudios en los cuales se ha realizado una búsqueda sistemática de microorganismos, tanto

virus como bacterias, en relación con las cifras de PCT han demostrado tasas similares de

infección viral en pacientes pediátricos con PCT inferior a 0’1 ng/mL y superior a 0’25 ng/mL (66

% Vs 63% respectivamente), con aislamiento bacteriano en hemocultivo en tan solo un 3% de

los pacientes con PCT > 0’25 ng/mL. Por tanto, ¿se trata de infecciones virales agresivas y no

hay infección bacteriana? ¿Existe una coinfección? La respuesta a estas cuestiones depende

básicamente del sentido común: como ya se ha comentado en el capítulo precedente, existen

estímulos inflamatorios no bacterianos capaces de elevar la PCT y, además, cabe la posibilidad

de que se solapen infecciones víricas y bacterianas, como es el caso de las infecciones por

adenovirus o por el virus gripal, , actuando el IFN como inhibidor para la liberación de PCT. No

obstante, la elección de puntos de corte superiores a 0’7 ng/mL conlleva un incremento en el

número de falsos negativos hoy por hoy, por lo que no se puede recomendar otra cifra (a pesar

de que la inmensa mayoría de neumonías neumocócicas asocian cifras superiores a 2 ng/mL)

salvo que estudios posteriores demuestren su factibilidad.

El “gold standard” para el diagnóstico de neumonía, basado en criterios tradicionales, como son

los signos clínicos, PCR, leucocitosis, cultivo y respuesta favorable tras el inicio de antibioterapia

(situación que se da igualmente en las infecciones víricas, por otra parte), ha quedado

totalmente obsoleto. En el momento actual, basándonos en la extrapolación de datos de los

estudios previamente descritos, si un paciente pediátrico muestra infiltrados pulmonares en la

RX de tórax, junto a clínica respiratoria, pero los niveles de PCT son bajos, podría considerarse

una actitud expectante o una retirada de la antibioterapia de forma precoz si no se producen

incrementos ulteriores, así como valorar otros diagnósticos, como son la neumonía vírica,

atelectasias, etc.

La duración óptima de la antibioterapia en la neumonía no está establecida, variando entre

pacientes, entre centros y según la gravedad del cuadro clínico, el microorganismo implicado,

etc, si bien generalmente se considera entre 7 y 14 días en la mayoría de las guías clínicas, que

por otra parte presentan un grado de adherencia variable por parte de los profesionales, que

tienden a prolongar los tratamientos en muchos casos. Dado que la duración de la

antibioterapia depende en muchos casos de factores clínicos no estandarizados y con una gran



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PEDIÁTRICAS

variabilidad interobservador, y que los cultivos microbiológicos son negativos en muchos casos,

la suspensión precoz de la antibioterapia es un hecho excepcional en el momento actual.

Precisamente en el estudio de Bouadma se añadían nuevas recomendaciones con respecto al

seguimiento, indicando que en caso de haber tomado la muestra inicial en fases muy precoces

de la clínica es recomendable realizar una segunda determinación a las 6-12 h de la primera, así

como la actitud a tomar en función de la evolución de la PCT a lo largo del ingreso:

PCT (ng/mL) Manejo de antibióticos

< 0’25 Finalización de antibioterapia muy recomendada

Descenso > 80% con respecto al pico, o concentración 0’25-0’5

Finalización de antibioterapia aconsejada

Descenso < 80% con respecto al pico y concentración > 0’5

Se recomienda mantener la antibioterapia

Incremento en la concentración comparada con el pico y concentración

> 0’5. Se recomienda el cambio de antibioterapia

Tanto en el estudio de Christ-Crain como en el de Bouadma se demostró una menor frecuencia

de antibioterapia en el grupo de pacientes con infiltrados pulmonares guiado por PCT, así como

una significativa reducción en el número de días de tratamiento con respecto al grupo control

con un NNT de 3 aproximadamente.

Por tanto, tanto a nivel de urgencias como a nivel de hospitalización, la antibioterapia guiada

por PCT conduce a un uso mucho más adecuado de la antibioterapia en pacientes adultos con

infecciones del tracto respiratorio inferior, disminuyendo la prescripción de antibióticos

innecesarios y permitiendo su suspensión más precoz según la evolución presentada. No

obstante, son precisos estudios adicionales para confirmar la posible influencia de la PCT en la

duración del tratamiento antibiótico en pacientes pediátricos con neumonía.

PCT COMO GUÍA EN LA NEUMONÍA ASOCIADA A VENTILACIÓN MECÁNICA:

En pacientes adultos y pediátricos que precisan ventilación mecánica, la neumonía asociada al

ventilador es una de las infecciones nosocomiales más frecuentes. No obstante, su diagnóstico

suele retrasarse ya que los cultivos bacteriológicos precisan de alrededor de 48 h desde la toma

de las muestras hasta la obtención de resultados fiables.

En algunos estudios realizados en adultos la PCT ha demostrado utilidad tanto en el diagnóstico

de la neumonía asociada a ventilación mecánica (incluso en pacientes que presentaban una

elevación previa de los reactantes de fase aguda), como en el pronóstico de la misma

(analizando su cinética), con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 75% para el

punto de corte de 2 ng/mL. La elevación de PCT se inició en dichos estudios una media de 2 días

antes de la aparición de la clínica correspondiente. No obstante, los estudios que indican lo

contrario son igualmente numerosos (Linssen y Luyt fundamentalmente), dado que el grado de

inflamación producido por el proceso neumónico es muy escaso en proporción con el síndrome



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PEDIÁTRICAS

de respuesta inflamatoria sistémica existente en los pacientes intubados, lo que dificulta la

interpretación de los niveles de PCT.

RECEPTOR DE SUPERFICIE EXPRESADO EN LAS CÉLULAS MIELOIDES

(STREM):

Otros marcadores han mostrado en diversos estudios una posible utilidad en el diagnóstico y

pronóstico de la neumonía asociada a ventilación mecánica. En concreto, sTREM-1 muestra un

elevado poder de discriminación en el diagnóstico de pacientes con neumonía y sepsis, según

los estudios realizados en adultos, la mayoría de los cuales se basan en la técnica ELISA. En

algunos de estos estudios se lleva a cabo un seguimiento de mortalidad a 1 mes, analizando la

relación entre ésta y la diferencia entre la concentración máxima y la basal (cifra denominada

“Delta-TREM”).

Gibot S. Crit Care

2005;9:485-9.

Punto de corte

Sensibilidad (%)

Especificidad (%)

Razón de probabilidad

positiva

Área bajo la curva

ROC

Neumonía 5 pg/mL 98 90 10’4 0’93

Sepsis 60 pg/mL 96 89 8’6 0’97

Una de las principales ventajas de este receptor perteneciente a la superfamilia de las

inmunoglobulinas es que se incrementa durante procesos infecciosos pero no durante

situaciones proinflamatorias, como la psoriasis, vasculitis o colitis ulcerosa, por ejemplo.

Con respecto a este marcador, Christ-Crain indicó la posibilidad de sesgos relacionados con la

falta de un “Gold standard” para el diagnóstico. Considerando esta situación, analizó los niveles

de sTREM-1 circulante en las muestras almacenadas del estudio PROCAP y no encontró una

correlación significativa entre estos niveles y la gravedad o etiología del proceso neumónico.

Estos mismos resultados fueron confirmados por Buyse en el año 2006.

Estudios posteriores llevados a cabo por Tejera mostraron valores superior de este marcador en

suero de pacientes con neumonía, siendo su valor pronóstico independiente de otros

marcadores inflamatorios, la edad de los pacientes y el estado nutricional. Los pacientes con

niveles más elevados al ingreso presentaron peor pronóstico.

La determinación de sTREM-1 en aspirado broncoalveolar ofrece resultados prometedores

(sensibilidad 98% y especificidad 90% para neumonías bacterianas y fúngicas), al igual que su

medición en la condensación del aire exhalado en pacientes intubados, pero hoy por hoy no

son coste-efectivas.

En relación con el síndrome de aspiración pulmonar, El Solh llevó a cabo un estudio en el cual

encontró valores superiores de este marcador en el lavado broncoalveolar de pacientes con

cultivo positivo, diferenciando los pacientes con neumonitis de aquéllos con neumonía (punto

de corte 250 pg/mL, sensibilidad 65’8% y especificidad 91’9%).



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PEDIÁTRICAS

De forma similar, Richeldi analizó muestras de lavado broncoalveolar de pacientes con

neumonía, tuberculosis o enfermedad intersticial, encontrando valores superiores del

marcador en pacientes con infecciones por bacterias extracelulares.

En pacientes con ventilación mecánica la elevación se produce 6 días antes del inicio de la

clínica de neumonía, si bien el pico se alcanza en las 48 horas previas.

El aire exhalado para el diagnóstico de neumonía asociada al ventilador es fácil de recoger en la

línea expiratoria y la medición de sTREM-1 en dichas muestras es útil para el diagnóstico de

neumonía asociada a ventilación mecánica, como demostró Horonenko. Estos resultados

fueron completados con el estudio llevado a cabo en Taiwan por Chao, en el cual se empleaba

la comparación seriada de PCR y sTREM-1 para valorar la respuesta a la antibioterapia,

indicando que sTREM-1 actuaba como herramienta complementaria para reforzar el

diagnóstico e iniciar tratamientos más precoces.

Finalmente, Gibot indicó la posibilidad de realizar mediciones de PCT en plasma y de sTREM-1

en el lavado broncoalveolar, para la diferenciación entre neumonía asociada a ventilación

mecánica e infecciones extrapulmonares.

ADRENOMEDULINA (ADM):

Como hemos mencionado previamente, la dinámica de la PCT tiene valor pronóstico, dado que

la elevación persistente se asocia con una peor evolución, mientras que el descenso precoz es

favorable e indicativo de respuesta terapéutica. En adultos, según determinó Jensen, tanto la

PCT como el incremento diario de la misma (especialmente esta última) eran predictores

independientes de mortalidad a 90 días, con un riesgo relativo en caso de incremento durante

1 día de 1'8, durante 2 días de 2'2 y durante 3 días de 2'8. Los incrementos en PCR o recuento

leucocitario no resultaron predictores de mortalidad ni de otras complicaciones.

Figura superior: comparación de PSI con PCR, leucocitos y escala visual.

Sin embargo, existe un amplio solapamiento de valores de PCT en los distintos niveles de

gravedad de la neumonía, con pequeñas diferencias en los niveles entre pacientes con éxitus o

sin él, lo que impide su uso como biomarcador pronóstico adecuado (si bien es excelente a la

hora del manejo de antibioterapia).



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PEDIÁTRICAS

La ADM es una hormokina conformada por 52 aminoácidos, que presenta diversas funciones a

nivel de diferentes órganos y sistemas, en respuesta a estímulos como son la isquemia, la

hipoxia y el estrés celular. Así, a nivel pulmonar produce broncodilatación, a nivel cardíaco un

incremento de la contractilidad y un descenso del gasto cardíaco, a nivel vascular

vasodilatación, angiogénesis y disminución del daño oxidativo, a nivel hipofisario mayor

liberación de oxitocina y prolactina y menor de ACTH, a nivel renal diuresis y natriuresis y a

nivel cutáneo presenta acción antibacteriana, entre otras funciones. La adrenomedulina,

miembro de la familia del gen CALC, es una de las sustancias vasodilatadoras más potentes

conocidas.

Dadas todas estas funciones, su vida media y su estabilidad son muy limitadas (22 min), por lo

que a nivel de laboratorio es mucho más interesante la proadrenomedulina medio-regional

(MR-proADM), sin función conocida y, en consecuencia, con una mayor estabilidad (dado que

sólo las sustancias bioactivas están sujetas a regulación sistémica estricta). La MR-proADM es

estable a temperatura ambiente durante 3 días, a -4ºC durante 2 semanas y a -20ºC durante 12

meses.

Smith JG (Clin Chem 2009; 55 (8):1593-5), encontró relación en los modelos de regresión

logística entre la ADM y la edad, sexo, obesidad, estímulo inflamatorio y función renal,

determinando los valores de referencia mediante tecnología TRACE en el intervalo 0'23-0'64

nmol/L. Los niveles de ADM se incrementan en pacientes con sepsis, así como en pacientes con

neumonía. De hecho, estudios llevados a cabo por Christ-Crain han demostrado la elevación de

la MR-proADM, correlacionándose su título con la gravedad y evolución posterior del proceso

neumónico (capacidad pronóstica similar al PSI y mejor que el resto de parámetros clínicos y/o

de laboratorio actuales).



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PEDIÁTRICAS

Figura superior: comparación de PSI con temperatura, copeptina y proADM.

Negre et al llevaron a cabo un estudio entre los años 2009 y 2011 en el Hospital La Fe de

Valencia, pendiente de publicación (actualmente en fase de revisión), denominado CHARI, en el

cual realizaban una determinación de MR-proADM en Urgencias a pacientes pediátricos con

clínica de infección de tracto respiratorio inferior y realizaban un seguimiento del paciente

durante 6 meses. Los autores encontraron diferencias significativas en el título de MR-proADM

entre pacientes con neumonía (media 0'8 nmol/L, 95% IC 0'64-0'95) o sin ella (media 0'3, 95%

IC 0'23-0'34).

Del mismo modo, analizando los pacientes con bronquiolitis aislada, encontraron diferencias

significativas entre los pacientes con sibilancias en los 6 meses posteriores (media 0'53, 95% IC

0'4-0'66) o sin ellas (en la imagen se muestra en verde la recurrencia ).



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PEDIÁTRICAS

Dentro del grupo de pacientes con neumonía, los valores superiores correspondieron a

pacientes con derrame pleural.

COPEPTINA Y PROPÉPTIDO ATRIAL NATRIURÉTICO MEDIORREGIONAL (MR-

PROANP):

La copeptina es un péptido glicosilado de 39 aminoácidos. Fisiológicamente contribuye a la

formación adecuada de la estructura de AVP (hormona antidiurética arginina vasopresina)

previa a su liberación al plasma, pero es mucho más estable y rápido y fácil de medir que la

segunda.

La medición de los niveles de copeptina ha demostrado utilidad en la monitorización de

patologías cardiovasculares, así como en la sepsis y en la diabetes insípida. En adultos no se han

encontrado variaciones en relación con la edad, oscilando su valor entre 1 y 13'8 pmol/L. No

obstante, los valores son superiores en hombres que en mujeres y dependen del ejercicio y

agua corporal total.

En relación con la patología respiratoria, los niveles se incrementan en relación con la gravedad

de la infección, siendo superiores en los pacientes con neumonía. De forma similar, los valores

de MR-proANP han sido analizados como posible marcador pronóstico en pacientes adultos con

neumonía. De hecho, el estudio multicéntrico internacional Bach analizó el uso conjunto de

este marcador y PCT como herramienta para el diagnóstico diferencial entre la insuficiencia

cardíaca congestiva y la neumonía. Del mismo modo, el estudio CAPNETZ, publicado en Thorax

y en American Journal of Respiratory Critical Care in Medicine en 2010 muestra la posible

utilidad de MR-proANP y copeptina como predictores a corto plazo y para la estratificación de

riesgo a largo plazo de pacientes con neumonía, así como de MR-proADM como predictor de

mortalidad a los 28 y 180 días.



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PEDIÁTRICAS

ENDOTOXINA Y CORTISOL:

La cuantificación de endotoxina en el lavado broncoalveolar de pacientes que reciben

ventilación mecánica (4 primeros días) es un buen predictor de neumonía asociada al

respirador, según estudios realizados en adultos, al existir una estrecha relación entre dicha

concentración y la cantidad de bacilos gram negativos. Por otra parte, Christ-Crain llevó a cabo

un estudio en pacientes adultos con neumonía, en el cual los niveles de cortisol (tanto libre

como total) mostraron una buena correlación con la gravedad y pronóstico del proceso

infeccioso, así como con el PSI y otros parámetros de laboratorio, como la MR-proADM.

CONCLUSIONES:

La generalización en el uso de biomarcadores en los últimos años está permitiendo realizar

diagnósticos cada vez más precoces y certeros en diversos ámbitos, así como optimizar el

seguimiento de los pacientes. Con respecto a la neumonía, cada año se identifican nuevos

marcadores prometedores para la estratificación de riesgo y pronóstico, entre los que destacan

la PCT, principalmente, así como la MR-proADM, que actualmente presenta investigaciones

más limitadas en el ámbito pediátrico, aunque muy prometedoras.

La principal limitación en el uso de biomarcadores para el diagnóstico y monitorización de los

pacientes con infecciones respiratorias es su coste. No obstante, el desarrollo de estrategias

que valoren de forma global el riesgo-beneficio centrado en el paciente, así como la

responsabilidad en su manejo en base a protocolos claros y consensuados, permitirá en un

futuro próximo anular este factor, optimizando el manejo de este tipo de pacientes.

BIBLIOGRAFÍA:

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PEDIÁTRICAS

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25


PEDIÁTRICAS

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26


PEDIÁTRICAS

CASO CLÍNICO COMENTADO A

MOTIVO DE CONSULTA:

Paciente de 6 años que acude a UPED por cuadro de dificultad respiratoria de 7 horas de

evolución, sin fiebre, con abundante rinorrea y tos que moviliza mucosidad (ya presentes en los

últimos 4 días, con incremento progresivo).

EVALUACIÓN INICIAL:

Regular estado general. Tiraje supraesternal, intercostal y subcostal. Hemodinámica normal.

SatO2 94% (FiO2 21%), Fc: 158 lpm, FR: 36 rpm. Tª: 36'7ºC axilar. Peso: 21 Kg.

ANTECEDENTES:

Sibilancias recurrentes en contexto de infecciones respiratorias superiores. Dermatitis atópica.

EXAMEN CLÍNICO:

ORL: mucosidad clara en cavum. Discreta hiperemia en pilares anteriores. Otoscopia bilateral:

discreta hiperemia peritimpánica, con reflejo conservado. ACP: buena entrada de aire bilateral,

con sibilancias diseminadas y crepitantes en base derecha. Abdomen blando y depresible, sin

masas ni megalias, sin hernias, no doloroso a la palpación. Neurológico normal. No otros

hallazgos reseñables en la exploración.

EVOLUCIÓN:

En Urgencias se administra salbutamol, con resolución de las sibilancias y mejoría del estado

general, persistiendo crepitantes en base derecha e iniciando cuadro febril, con temperatura

axilar máxima 38'5ºC axilar. Se realiza RX de tórax en la que se aprecia una condensación-

atelectasia basal derecha (imagen adjunta), así como analítica sanguínea, en la que se objetivan

17.780 leucocitos (85% N, 12% L, ,3% M), PCR 9 mg/dL, PCT 0'1 ng/mL. El antígeno de

neumococo en orina es positivo.

¿CÓMO INTERPRETARÍA LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS SOLICITADAS?



27


PEDIÁTRICAS

La RX de tórax en proyección anteroposterior es la prueba radiológica básica para el diagnóstico

de neumonía en pacientes pediátricos, ya que no se magnifican las estructuras debido al

diámetro frontal del tórax (en pacientes de mayor edad puede usarse la proyección

posteroanterior). Sin embargo, los dos patrones radiológicos principales de neumonía, tanto el

alveolar como el intersticial, no son exclusivos de patologías concretas, si bien de forma clásica

el alveolar se asociaba a infección bacteriana y el intersticial a las neumonías víricas o

producidas por Mycoplasma. Por tanto, salvo en casos excepcionales o aquéllos que asocian

complicaciones propias de las infecciones bacterianas, no se puede asegurar mediante este

sistema la naturaleza de la infección y, por tanto, el tratamiento no puede depender de esta

prueba.

Por otra parte, se ha demostrado que la determinación del antígeno de neumococo en orina no

tiene ninguna utilidad en el diagnóstico diferencial de la neumonía en pacientes pediátricos,

dado que puede ser positivo en pacientes portadores de S.pneumoniae, así como en aquéllos

que han recibido de forma reciente alguna dosis de vacuna antineumocócica. En pacientes de

mayor edad podría tener alguna utilidad como predictor negativo de infección neumocócica.

Ni la cifra de leucocitos ni la de neutrófilos, conforme a lo indicado previamente, nos permiten

realizar un diagnóstico al respecto y, por otro lado, existe una discrepancia entre los dos

marcadores utilizados. Así, la PCR de 90 mg/L nos induce a pensar en una neumonía bacteriana.

Sin embargo, la especificidad de la misma es muy baja, como ya hemos comentado.

Finalmente, la PCT podría ser tenida en consideración dado lo expuesto previamente, pero el

tiempo de evolución del cuadro febril nos impide extraer conclusiones al ser el período de

elevación de la misma muy breve, lo que nos conduciría a un resultado falso negativo.

En conclusión, en el paciente presente lo más indicado probablemente habría sido no realizar

las pruebas previamente citadas, sino realizar un control clínico evolutivo y valorar, en función

de dicha evolución, el inicio de tratamiento o la realización de pruebas complementarias. Del

mismo modo, en caso de optar por la vigilancia clínica tras los resultados ya obtenidos en una

analítica previa, sería igualmente adecuado repetir la determinación de PCT de forma aislada

tras un intervalo mínimo de 6 horas, lo que nos permitiría conocer la evolución de la misma y,

conociendo por lo expuesto previamente, su cinética, extraer conclusiones al respecto.

EVOLUCIÓN ANALÍTICA:

Analítica de control 12 h: incremento de leucocitos y PCR. Incremento PCT 0'2 ng/mL.

¿CÓMO INTERPRETARÍA ESTOS RESULTADOS?

Independientemente del incremento en la cifra de leucocitos y PCR, la PCT ha permanecido

invariablemente por debajo de 0'5 ng/mL, punto de corte que nos permite asegurar su

negatividad. Por tanto no se trataría de una neumonía bacteriana.

El diagnóstico final fue: Gripe + broncoespasmo + atelectasia.



28


PEDIÁTRICAS

CASO CLÍNICO COMENTADO B

MOTIVO DE CONSULTA:

Paciente de 2 años que acude por fiebre de 72 h de evolución (máxima 38'6ºC axilar en las

últimas 24 horas), sin signos de dificultad respiratoria. Vómitos ocasionales. Tos a lo largo de la

semana previa, con mucosidad asociada.

EVALUACIÓN INICIAL:

Buen estado general. No dificultad respiratoria. Hemodinámica normal.

Tª: 38'7ºC axilar. Peso: 20 Kg. Fr: 40 rpm. Fc: 136 lpm. SatO2 98% (FiO2 21%).

ANTECEDENTES:

Sin interés. Vacunación frente a neumococo con 4 dosis.

EXAMEN CLÍNICO:

ORL: hiperemia peritimpánica bilateral con contenido seroso. Orofaringe: mucosidad clara en

cavum. Discreta hiperemia en pilares anteriores. ACP: ruidos aislados de transmisión de vía

aérea superior. Discreta hipoventilación basal derecha, con crepitantes localizados en dicho

nivel. Abdomen blando y depresible, sin masas ni megalias, sin hernias, no doloroso a la

palpación. Neurológico normal. No otros hallazgos reseñables en la exploración.

EVOLUCIÓN:

En Urgencias se realiza analítica, en la cual se objetivan 23000 leucocitos (80% N, 15% L, 5% M),

una PCR de 40 mg/L y una PCT de 0'8 ng/mL.

En la RX de tórax se evidencia una condensación en hemitórax derecho, sin otras

complicaciones asociadas.

¿CÓMO INTERPRETARÍA LOS RESULTADOS DE LAS PRUEBAS SOLICITADAS?



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PEDIÁTRICAS

De forma similar al caso previo, el paciente presenta una condensación en hemitórax derecho,

con reactantes de fase aguda elevados. Tanto la cifra de leucocitos como la de neutrófilos están

elevadas sensiblemente, así como la PCR (si bien la cifra indicada presenta un valor predictivo

positivo del 64% únicamente). Por otro lado el valor de PCT es superior a los puntos de corte

admitidos en el momento actual para infección bacteriana.

EVOLUCIÓN:

Se inicia tratamiento con ampicilina, pese a lo cual el paciente presenta picos aislados febriles,

con temperatura máxima 38'8ºC axilar. Se realiza control analítico a las 72 horas del previo, que

no presenta cambios en las cifras indicadas previamente, salvo PCT 1'2 ng/mL.

¿CÓMO INTERPRETARÍA LA PERSISTENCIA DE PCT ELEVADA PESE AL TRATAMIENTO?

Según lo previamente indicado, la persistencia de PCT elevada nos ubica en 3 posibles

situaciones, a saber:

Infección vírica: altamente probable desde el punto de vista clínico, pero muy dudoso

por la PCT. Muchas de las infecciones respiratorias inferiores bacterianas en Pediatría

asocian coinfección viral y muchas de las infecciones inicialmente virales se complican

con sobreinfecciones bacterianas. Dado que la detección de virus no tiene valor

aislado por las coinfecciones, es imposible confirmar la exclusividad de esto. Del

mismo modo, dado que el Ag de neumococo y los frotis respiratorios son positivos en

portadores tampoco está indicado realizarlos de entrada como prueba diagnóstica.

Infección bacteriana resistente: menos probable por la ecología de nuestro medio. En

este caso estaría indicado cambiar a cefotaxima (protocolos de la Sociedad Española

de Infectología Pediátrica y la Sociedad Española de Urgencias Pediátricas).

Complicación asociada: el mantenimiento de la PCT se asocia a estímulos inflamatorios

intensos, con incremento de permeabilidad vascular. Por tanto, el derrame pleural es

una complicación probable. Dado que el incremento de 0'1 ng/mL es muy pequeño y

los grandes derrames pleurales se sitúan por encima de 2 ng/mL en los estudios

publicados al respecto, es de esperar un derrame pleural mínimo pero suficiente para

perpetuar la clínica de la paciente.

EVOLUCIÓN:

Se realiza ecografía torácica, en la cual se evidencia derrame pleural ipsilateral menor de 5 mm.

Tras el cambio a cefotaxima, mejoría progresiva de la clínica, quedando afebril a las 36 h de su

inicio. No incidencias posteriores.



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PEDIÁTRICAS

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Biomarcadores en infeccion_respiratoria