Biotransforma o e Excre o

Toxicocinética:biotransformação

e excreção

Vívian SantiagoAdaptada

Janete eliza

1

Vívian SantiagoAdaptada

Janete eliza

Biotransformação Comportamento geral de substâncias administradas por via oral:

* Boa absorção através de transporte especializado: açúcares, aminoácidos,neurotransmissores, íons metais.** Reabsorção a partir do intestino ou eliminação pelas fezes.

Substância Absorção no GI Biotransformação Metabólitoproduzido Excreção

Lipossolúvel

(maioriaabsorvida)

S/ mecanismo renal reabsorçãorenal acúmulo

C/ mecanismo Mais polar RenalSistema hepatobiliar**

Professora Janete Eliza Soares de Lima 2

Comportamento geral de substâncias administradas por via oral:

* Boa absorção através de transporte especializado: açúcares, aminoácidos,neurotransmissores, íons metais.** Reabsorção a partir do intestino ou eliminação pelas fezes.

RenalSistema hepatobiliar**

Não absorvidas Nas fezes (na formainalterada)

Hidrossolúvel

(maioria nãoabsorvida) Nas fezes (na forma

inalterada)

Absorvidas*

S/ mecanismo(a maioria) Renal (na forma

inalterada)

C/ mecanismos Mais polar Renal

Biotransformação

Biotransformação de xenobióticos oumetabolismo de droga é o processo deconversão substâncias químicas lipofílicas,prontamente absorvidas no trato gastrointestinal eem outros locais, em substâncias químicashidrofílicas que são excretadas prontamente emurina ou bílis, em geral.

Exceções: reações de acetilação e metilaçãosão reações biotransformação que podemdiminuir a solubilidade de água de certoxenobióticos. 3

Biotransformação de xenobióticos oumetabolismo de droga é o processo deconversão substâncias químicas lipofílicas,prontamente absorvidas no trato gastrointestinal eem outros locais, em substâncias químicashidrofílicas que são excretadas prontamente emurina ou bílis, em geral.

Exceções: reações de acetilação e metilaçãosão reações biotransformação que podemdiminuir a solubilidade de água de certoxenobióticos.

Biotransformação

Biotransformação de xenobióticos é catalisadapor vários sistemas de enzimas (específicas einespecíficas) que podem ser divididos emquatro categorias:

1. Hidrólises (por exemplo, carboxilesterase)2. Redução (por exemplo, carbonil redutase)3. Oxidação (por exemplo, citocromo P450)4. Conjugação (por exemplo, UDP-glicuronosil-

transferase)4

Biotransformação de xenobióticos é catalisadapor vários sistemas de enzimas (específicas einespecíficas) que podem ser divididos emquatro categorias:

1. Hidrólises (por exemplo, carboxilesterase)2. Redução (por exemplo, carbonil redutase)3. Oxidação (por exemplo, citocromo P450)4. Conjugação (por exemplo, UDP-glicuronosil-

transferase)

Biotransformação

Degradação não enzimática (em taxasapreciáveis):

Hidrólises de certos ésteres de ácidoscarboxílicos e fosfóricos.

Redução de sulfóxidos para sulfetos (porexemplo, rabeprazole).

Isomerização que envolve tautomerização ceto-enólica (por exemplo, talidomida).

Conjugação de certos xenobióticos comglutationa.


Degradação não enzimática (em taxasapreciáveis):

Hidrólises de certos ésteres de ácidoscarboxílicos e fosfóricos.

Redução de sulfóxidos para sulfetos (porexemplo, rabeprazole).

Isomerização que envolve tautomerização ceto-enólica (por exemplo, talidomida).

Conjugação de certos xenobióticos comglutationa.

Biotransformação

Degradação não enzimática:

Pelo ácido gástrico:

NaHCO3 + HCl gástrico H2O + CO2 + NaCl.

Hidrólises de ésteres (por exemplo, adoçante artificialaspartame).

6

Degradação não enzimática:

Pelo ácido gástrico:

NaHCO3 + HCl gástrico H2O + CO2 + NaCl.

Hidrólises de ésteres (por exemplo, adoçante artificialaspartame).

Biotransformação

7

Éster metílico de L-aspartil-L-fenilalanina

Aspartato fenilalanina metanol

Biotransformação

Em geral, ocorre a inativação dos agentes tóxicospor biotransformação.

Bioativação de uma substância deve serconsiderada.

Em geral, ocorre em etapas sucessivas;metabólitos intermediários nem sempredetectáveis.


Em geral, ocorre a inativação dos agentes tóxicospor biotransformação.

Bioativação de uma substância deve serconsiderada.

Em geral, ocorre em etapas sucessivas;metabólitos intermediários nem sempredetectáveis.

Fígado concentração de enzimas; efeito de primeirapassagem.

Outros: pulmões, rins, adrenais, pele e mucosagastrintestinal.

Biotransformação

9

Biotransformação

Tipos de Reações:

Reações de oxidaçãoReações de Fase I

Reações de redução

Reações de hidrólise

Enzimas microssômicas (emgeral): expõe ou adiciona

grupos sulfidrilas, hidroxilas,aminas ou carboxilas

10

Reações de oxidaçãoReações de Fase I

Reações de redução

Reações de hidrólise

Reações de Fase II Reações de conjugaçãoou síntese

Enzimas microssômicas (emgeral): expõe ou adiciona

grupos sulfidrilas, hidroxilas,aminas ou carboxilas

Enzimas citosólicas(em geral): adiciona

co-fatores endógenos

Biotransformação

Reações do Tipo I: podem conferir também maiortoxicidade ao metabólito do que o composto de origem bioativação.

Composto de origem Metabólito ativo


Composto de origem Metabólito ativoAlopurinol aloxantinaCodeína morfinaFenacetina paracetamolParation paraoxonFenilbutazona oxifembutazona

Biotransformação

Compostos sofrem reações de Fase I e depois deFase II.

Compostos podem também sofrer as reações deFase II e depois de Fase I.

Exemplo: gemfibrozil (fibrato que aumenta a oxidaçãode ácidos graxos no fígado e nos músculos) é conjugadocom o ácido glicurônico antes de sofrer oxidação pelocitocromo P450.

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Compostos sofrem reações de Fase I e depois deFase II.

Compostos podem também sofrer as reações deFase II e depois de Fase I.

Exemplo: gemfibrozil (fibrato que aumenta a oxidaçãode ácidos graxos no fígado e nos músculos) é conjugadocom o ácido glicurônico antes de sofrer oxidação pelocitocromo P450.

Biotransformação

Alguns compostos sofrem diretamente as reações deFase II.

Exemplos: conjugação com ácido glicurônicopara morfina, heroína, codeína, e paracetamol(este último com o ácido sulfônico em menorquantidade).

Nem sempre o produto da reações de Fase II sãodesprovidos de toxicidade bioativação.

Exemplo: conjugação com ácido glicurônicopara substâncias contendo grupos carboxilas(vários antiinflamatórios não esteroidais) podemgerar acil-glicuronatos que são hepatotóxicos.

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Alguns compostos sofrem diretamente as reações deFase II.

Exemplos: conjugação com ácido glicurônicopara morfina, heroína, codeína, e paracetamol(este último com o ácido sulfônico em menorquantidade).

Nem sempre o produto da reações de Fase II sãodesprovidos de toxicidade bioativação.

Exemplo: conjugação com ácido glicurônicopara substâncias contendo grupos carboxilas(vários antiinflamatórios não esteroidais) podemgerar acil-glicuronatos que são hepatotóxicos.

Tolueno

Citocromo P450Microssomas

Redução de cadeiapor -oxidação deácido graxo emmitocôndrias

Ác. benzóico

Conjugação com glicinano citisol

Diferentes sistem

as enzimáticos usados

nabiotransform

ação de xenobióticos


Redução de cadeiapor -oxidação deácido graxo emmitocôndrias

Ác. cinâmico

Ác. quínico

Ácido hipúrico

Metabolização redutiva e aromatização atravésmicrobiota intestinal de humano

Diferentes sistem

as enzimáticos usados

nabiotransform

ação de xenobióticos

Reações de hidrólise:

Principais enzimas: carboxilesterases,colinesterases e paraoxonases (lactonases).

Carboxilesterases e colinesterases: serinaesterases.

Aldeído desidrogenases, carbônico anidrases,carboxipeptidases, lipases, proteases e a albumina:atividade hidrolítica sobre vários xenobióticos.

Citocromo P450 pode catalisar a clivagem de certosxenobióticos contendo éster de ácido carboxílico.

Biotransformação



Principais enzimas: carboxilesterases,colinesterases e paraoxonases (lactonases).

Carboxilesterases e colinesterases: serinaesterases.

Aldeído desidrogenases, carbônico anidrases,carboxipeptidases, lipases, proteases e a albumina:atividade hidrolítica sobre vários xenobióticos.

Citocromo P450 pode catalisar a clivagem de certosxenobióticos contendo éster de ácido carboxílico.


Biotransformação

Éster de ácido carboxílico

(delapril)


Éster de ácido carboxílico

(delapril)

Éster de ácido carboxílico(procaína)


Biotransformação


Éster de ácido fosfórico(paraoxon)

Tioéster (espironolactona)


Biotransformação

Éster metílico etanol

metanol

Éster etílico


Transesterificação (cocaína)metanol

Lactona (espironolactona)

Biotransformação

Acetilcolinesterase:


Menadiona

Ânion superóxido

Espé

cies

de

oxig

ênio

reat

ivas

NADPH -Citocromo

P450redutase

(NADPH –QUINONA-

OXIDOREDUTASE)

DT-diaforase

Hidroquinona

Red

ução

de

quin

onas

:


Radical peridroxil

Peróxido dehidrogênio

Radical hidroxila Espé

cies

de

oxig

ênio

reat

ivas

Peroxidação lipídicaDanos a proteínas e DNA

Radical semiquinona

Red

ução

de

quin

onas

:

Redução pelo citocromo P-450: em condições de O2desalogenação redutiva.

Exemplos biativação:e

Citocromo P-450 CCl4 formação deradicais intermediários

livres e tóxicose

Biotransformação


Citocromo P-450 CCl4 formação deradicais intermediários

livres e tóxicose

Citocromo P-450 CF3CHBrCl formação dehalotano radicais

intermediárioslivres e tóxicos

Desalogenaçãoredutiva:

Exemplo: tetracloretode carbono e P450

Desalogenação redutiva


Peroxidaçãolipídica

Fosgênio

Biotransformação Álcoois, cetonas e aldeídos biotransformados por

enzimas solúveis em tecidos (desidrogenages,redutases e oxidases) da toxicidade ou biativação.


Biotransformação

• Aldeído desidrogenase (ALDH): oxida aldeídos a ácidoscarboxílicos com NAD+ como co-fator. Também possuematividade de esterase.

• Polimorfismo da aldeído desidrogenase (ALDH): %de população no Japão, na China, em Taiwan e no Vietnam(45-53%) são deficientes de ALDH2 devido a uma mutaçãopontual (Glu487Lys487) síndrome corada (formaçãorápida de acetaldeído dilatação dos vasos sanguíneosfaciais pela liberação de catecolaminas).

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• Aldeído desidrogenase (ALDH): oxida aldeídos a ácidoscarboxílicos com NAD+ como co-fator. Também possuematividade de esterase.

• Polimorfismo da aldeído desidrogenase (ALDH): %de população no Japão, na China, em Taiwan e no Vietnam(45-53%) são deficientes de ALDH2 devido a uma mutaçãopontual (Glu487Lys487) síndrome corada (formaçãorápida de acetaldeído dilatação dos vasos sanguíneosfaciais pela liberação de catecolaminas).

Biotransformação

• A oxidação de etanol por ADH e ALDH conduz à formaçãode ácido acético que é oxidado rapidamente a gáscarbônico e água.• Em certos casos, álcoois são convertidos para ácidoscarboxílicos tóxicos, como no caso de metanol eetilenoglicol (via intermediários aldeídicos): ácido fórmicoe ácido oxálico, respectivamente.• Tratamento de intoxicação por metanol ou etilenoglicol:administração de álcool etílico (inibição ADH e ALDH) oude 4-metilpirazol (fomepizol) (inibição da ADH).

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• A oxidação de etanol por ADH e ALDH conduz à formaçãode ácido acético que é oxidado rapidamente a gáscarbônico e água.• Em certos casos, álcoois são convertidos para ácidoscarboxílicos tóxicos, como no caso de metanol eetilenoglicol (via intermediários aldeídicos): ácido fórmicoe ácido oxálico, respectivamente.• Tratamento de intoxicação por metanol ou etilenoglicol:administração de álcool etílico (inibição ADH e ALDH) oude 4-metilpirazol (fomepizol) (inibição da ADH).

Sistema citocromo P-450:

Biotransformação

Citocromo P-450: enzima terminalSistema oxidasede função mista NADPH citocromo P-450

redutase: enzima intermediária(transferência de e da NADPHpara o Citocromo P-450).

(P 450)Citocromo b5: alternativa detransferência de e para oCitocromo P-450.


Citocromo P-450: enzima terminalSistema oxidasede função mista NADPH citocromo P-450

redutase: enzima intermediária(transferência de e da NADPHpara o Citocromo P-450).

(P 450)Citocromo b5: alternativa detransferência de e para oCitocromo P-450.

Biotransformação

Professora Janete Eliza Soares de Lima 27Fonte: OGA, 2003.

Biotransformação

28Fonte: DALE, 2004.

Biotransformação• Reações catalisadas pelo P450:

Tolbutamida Hidroximetiltolbutamida

29

Testosterona

6-hidroxitestosterona

Biotransformação• Reações catalisadas pelo P450:

Diazepam

Nor-diazepam

Professora Janete Eliza Soares de Lima 30Paration Paraoxon

Diazepam

BiotransformaçãoReações de conjugação ou de síntese:

Exemplos: glicuronilação ou glucuronidação, sulfatação ou sulfonação,acetilação ou acilação, metilação e conjugações com glutationa e comaminoácidos.

Reaçõesde Fase II

Tipo de Enzima Ação enzimática

Sintetases Síntese do doador de grupo químico


Reações de conjugação ou de síntese:

Exemplos: glicuronilação ou glucuronidação, sulfatação ou sulfonação,acetilação ou acilação, metilação e conjugações com glutationa e comaminoácidos.

Reaçõesde Fase II Sintetases Síntese do doador de grupo químico

TransferasesTransferência de grupo químico do

doador ao substrato ou ao produto daFase I

Biotransformação

Glicuroniltransferases:

• Substância (substrato) + ácido uridinodifosfato glicurônico(AUDPG) glicuronatos (substrato-glicuronil) polares excreção renal e hepática.

AUDPG* = Doador de glicuronila


Glicuroniltransferases:

• Substância (substrato) + ácido uridinodifosfato glicurônico(AUDPG) glicuronatos (substrato-glicuronil) polares excreção renal e hepática.

AUDPG* = Doador de glicuronila

* UDP-glicose, UDP-xilose,UDP-galactose

Biotransformação


BiotransformaçãoConjugação com a Glutationa:

• Substrato + glutationa S-transferase + glutationa(co-fator GSH: glicina, ácido glutâmico ecisteína).


Ácido -glutâmico Cisteína Glicina

GLUTATIONA

Biotransformação

Conjugação direta com a glutationa:


1,2-dicloro-4-nitrobenzeno

Maleato de dietila

BiotransformaçãoSituação problema:

• Bromobenzeno e clorofórmio + Citocromo P-450 metabólitos ativos.

• Seus metabólitos ativos + macromoléculas doshepatócitos ou GSH.

• Duas situações:

1) GSH por algum fator pode estar diminuída noorganismo.2) Depleção da GSH pelos metabólitos ativos promoção da peroxidação lipídica com lesõesteciduais (GSH é cofator da glutationa peroxidase).


Situação problema:

• Bromobenzeno e clorofórmio + Citocromo P-450 metabólitos ativos.

• Seus metabólitos ativos + macromoléculas doshepatócitos ou GSH.

• Duas situações:

1) GSH por algum fator pode estar diminuída noorganismo.2) Depleção da GSH pelos metabólitos ativos promoção da peroxidação lipídica com lesõesteciduais (GSH é cofator da glutationa peroxidase).

Biotransformação

NADPH-CITOCROMO -REDUTASE

Paraquat oxidado Paraquat reduzido


NADPH-CITOCROMO -REDUTASE

Ânion superóxidoradical livre

Biotransformação


Morte celular

Peroxidação lipídica

Biotransformação


da membrana celular

Lipoperoxidação(processo de reação

em cadeia)

Biotransformação

Espécie eraça;Fatoresgenéticos

•Mesma dose de isoniazida em indivíduos humanos: níveis plasmáticos velocidades de acetilações .•Acetilação lenta em caucasianos (X = 55%).•Acetilação rápida em orientais.

Fatores Internos constitucionaisFatores que modificam a biotransformação

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Espécie eraça;Fatoresgenéticos

•Mesma dose de isoniazida em indivíduos humanos: níveis plasmáticos velocidades de acetilações .•Acetilação lenta em caucasianos (X = 55%).•Acetilação rápida em orientais.

•Hidrólise da atropina pela atropinesterase: (+) coelhos,no homem ausência da enzima.

Biotransformação

•Melhor observada em ratos e camundongos.•Ratos machos: metabolização dehexobarbital 40% cit.P-450 maior que asfêmeas.•Ratos machos: hepatoxicidade do CCl4 ehalotano.•Camundongos machos: nefrotoxicidade dohalotano.

Fatores Internos constitucionais


Sexo

•Melhor observada em ratos e camundongos.•Ratos machos: metabolização dehexobarbital 40% cit.P-450 maior que asfêmeas.•Ratos machos: hepatoxicidade do CCl4 ehalotano.•Camundongos machos: nefrotoxicidade dohalotano.

Biotransformação

•Fetos e recém-nascidos: sem ou poucacapacidade de biotransformação.•Idosos: da biotrans. e da capacidade deexcreção renal.• efeito miorelaxante do carisoprodol: emrecém-nascidos e animais mais idosos.•Fetos humanos: aos 6 meses 20-50% daativ. do cit. P-450, mas com padrão deisoenzimas qualitativa em relação ao adulto.

Fatores Internos constitucionais


Idade

•Fetos e recém-nascidos: sem ou poucacapacidade de biotransformação.•Idosos: da biotrans. e da capacidade deexcreção renal.• efeito miorelaxante do carisoprodol: emrecém-nascidos e animais mais idosos.•Fetos humanos: aos 6 meses 20-50% daativ. do cit. P-450, mas com padrão deisoenzimas qualitativa em relação ao adulto.

Biotransformação

EstadoNutricional

•Desnutrição de proteínas, de Fe, Cu, Mg, Ca, Zn,complexo B, vitamina C e tocoferol composição emanutenção do P-450.

Fatores Internos condicionais

43

EstadoNutricional

•Desnutrição de proteínas, de Fe, Cu, Mg, Ca, Zn,complexo B, vitamina C e tocoferol composição emanutenção do P-450.

EstadoPatológico

•Doenças hepáticas: cirrose, icterícia obstrutiva,carcinomas e hepatite.•Doenças cardiovasculares fluxo sanguíneohepático.

Biotransformação

•Hormônios esteróides, inseticidas clorados, barbitúricos

(fenobarbital), hidrocarbonetos aromáticos policíclicos

carcinogênicos (3,4-benzopireno), etc.

•Acelera a biotransformação.

Fatores externos

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Induçãoenzimática

•Hormônios esteróides, inseticidas clorados, barbitúricos

(fenobarbital), hidrocarbonetos aromáticos policíclicos

carcinogênicos (3,4-benzopireno), etc.

•Acelera a biotransformação.

Biotransformação


•Interações medicamentosas: rifampicina (IE) + warfarina da

warfarina no sangue.

•Interações medicamentosas: fenobarbital (IE) + propoxifeno,

paracetamol, hidroxizina atividade analgésica.

Fatores externos

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•Interações medicamentosas: rifampicina (IE) + warfarina da

warfarina no sangue.

•Interações medicamentosas: fenobarbital (IE) + propoxifeno,

paracetamol, hidroxizina atividade analgésica.

Biotransformação

Inibiçãoenzimática

•Mecanismos múltiplos: inibição da sínteseprotéica, competição com os substratos noscentros ativos das enzimas.•Enzimas: colinesterases, monoaminooxidase(MAO), aldeído-desidrogenase, álcooldesidrogenase (inibidor 3-metil-pirazol), citocromoP-450.•Inibição da aldeído-desidrogenase pelodissulfiram: acúmulo de aldeído.

Fatores externos

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•Mecanismos múltiplos: inibição da sínteseprotéica, competição com os substratos noscentros ativos das enzimas.•Enzimas: colinesterases, monoaminooxidase(MAO), aldeído-desidrogenase, álcooldesidrogenase (inibidor 3-metil-pirazol), citocromoP-450.•Inibição da aldeído-desidrogenase pelodissulfiram: acúmulo de aldeído.

Biotransformação


•Inibição de colinesterases por neostigmina: atividade muscarínica acelera o desbloqueioneuromuscular após cirurgia (intestino, bexiga).•Inibição da acetilcolinesterase pelos IOF: sudorese,salivação, lacrimejamento, miose, diarréia.

Fatores externos

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•Inibição de colinesterases por neostigmina: atividade muscarínica acelera o desbloqueioneuromuscular após cirurgia (intestino, bexiga).•Inibição da acetilcolinesterase pelos IOF: sudorese,salivação, lacrimejamento, miose, diarréia.

Biotransformação

Dieta eambiente

• Dieta:

suco de toronja e erva-de-são-joão,Hypericum perforatum (medicina popular notratamento da depressão) inibem ometabolismo de vários xenobiótico.

• Ambiental:

Fumo de cigarros podem induzir ometabolismo das enzimas do P450.

Fatores externos

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Dieta eambiente

• Dieta:

suco de toronja e erva-de-são-joão,Hypericum perforatum (medicina popular notratamento da depressão) inibem ometabolismo de vários xenobiótico.

• Ambiental:

Fumo de cigarros podem induzir ometabolismo das enzimas do P450.

Biotransformação


Excreção

Agentes químicos c/ ou sem biotransformação produtos mais hidrossolúveis excreção oueliminação.

Principais vias de excreção: urinária (parasubstâncias hidrossolúveis), fecal (substânciasnão absorvidas no TGI e excretadas via bile) epulmonar (substâncias gasosas e na forma devapor).

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Agentes químicos c/ ou sem biotransformação produtos mais hidrossolúveis excreção oueliminação.

Principais vias de excreção: urinária (parasubstâncias hidrossolúveis), fecal (substânciasnão absorvidas no TGI e excretadas via bile) epulmonar (substâncias gasosas e na forma devapor).

Excreção

EXCREÇÃO RENAL

Principais mecanismos de eliminação por viarenal: filtração glomerular, excreção tubular(difusão passiva através do epitélio tubular),secreção tubular ativa.Em geral, compostos hidrossolúveis com massamolecular pequena (MM < 350 Da) é favorecida aexcreção pela urina filtração glomerular.

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EXCREÇÃO RENAL

Principais mecanismos de eliminação por viarenal: filtração glomerular, excreção tubular(difusão passiva através do epitélio tubular),secreção tubular ativa.Em geral, compostos hidrossolúveis com massamolecular pequena (MM < 350 Da) é favorecida aexcreção pela urina filtração glomerular.

Excreção

Características dos glomérulos renais:

Capilares glomerulares com poros de 70 nm: não

atravessam elementos figurados do sangue,

macromoléculas protéicas, xenobióticos conjugados

às proteínas compostos com MM de até 60 kDa

podem ser filtrados (menor que a albumina).

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Capilares glomerulares com poros de 70 nm: não

atravessam elementos figurados do sangue,

macromoléculas protéicas, xenobióticos conjugados

às proteínas compostos com MM de até 60 kDa

podem ser filtrados (menor que a albumina).

ExcreçãoCaracterísticas dos glomérulos renais:

A velocidade de filtração glomerular varia entre

espécies diferentes: 10 mL/min/kg em ratos e 1.8

mL/min/kg em humanos.

Reabsorção pelas células tubulares para dentro da

circulação sanguínea depende das propriedades

de físico-químicas de um composto.

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A velocidade de filtração glomerular varia entre

espécies diferentes: 10 mL/min/kg em ratos e 1.8

mL/min/kg em humanos.

Reabsorção pelas células tubulares para dentro da

circulação sanguínea depende das propriedades

de físico-químicas de um composto.

Excreção

Túbulo proximal

Artéria

Cápsula de Bowman e glomérulo

Túbulo distal

Alça de Henle Tubo coletor

SangueArteríola aferente

Filtração: saída de água e substâncias hidrossolúveis

Secreção ativa de substâncias ácidas, básicas e metálicas

Difusão de substâncias não ionizadas

Reabsorção

a) Ativa: substâncias ácidas e básicas

b) Por difusão: substâncias lipossolúveis (nãoionizadas). Pode-se evitar a ionização pela alteração dopH urinário.

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Filtração: saída de água e substâncias hidrossolúveis

Secreção ativa de substâncias ácidas, básicas e metálicas

Difusão de substâncias não ionizadas

Reabsorção

a) Ativa: substâncias ácidas e básicas

b) Por difusão: substâncias lipossolúveis (nãoionizadas). Pode-se evitar a ionização pela alteração dopH urinário.

Urina

Arteoríola eferente

Excreção

Filtração glomerular Substâncias hidrossolúveis urinaSubstâncias lipossolúveis reabsorvidas

(reabsorção tubular)

Difusão passiva: para substâncias com MM 20.000 Da.

Toxicantes com alto coeficiente de partição lipídio/água são

eficientemente reabsorvidos.

Compostos polares e íons são excretados pela urina.

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Filtração glomerular Substâncias hidrossolúveis urinaSubstâncias lipossolúveis reabsorvidas

(reabsorção tubular)

Difusão passiva: para substâncias com MM 20.000 Da.

Toxicantes com alto coeficiente de partição lipídio/água são

eficientemente reabsorvidos.

Compostos polares e íons são excretados pela urina.

Excreção

Influência do pH urinário na excreção de

ácidos e bases fracas:

Exemplo: do pH por bicarbonato de sódio da

ionização de substâncias ácidas (barbitúricos e

ácido acetilsalicílico) excreção.

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Influência do pH urinário na excreção de

ácidos e bases fracas:

Exemplo: do pH por bicarbonato de sódio da

ionização de substâncias ácidas (barbitúricos e

ácido acetilsalicílico) excreção.

Excreção

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Urina (pH ~ 6-6,5); plasma (pH ~ 7,4)

Excreção Secreção tubular:

Passagem de substâncias do sanguediretamente para a urina na altura dos túbulosproximais por transporte ativo.

Transporte ativo: competição entre assubstâncias de mesma natureza.

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Secreção tubular:

Passagem de substâncias do sanguediretamente para a urina na altura dos túbulosproximais por transporte ativo.

Transporte ativo: competição entre assubstâncias de mesma natureza.

Excreção Secreção tubular:

Ex.: Penicilina (secreção pelo sistema para ácido) +probenecida tempo de ação do antibiótico.

Ex.: Cefaloridina causa nefrotoxicidade em adultos enão em neonatos estes últimos não secretam asubstância sem concentração de cefaloridina nostúbulos e sem nefrotoxicidade.

Ex.: Cefaloridina + probenecida tempo de açãodo antibiótico e secreção tubular do antibiótico sua nefrotoxicidade em adutos.

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Secreção tubular:

Ex.: Penicilina (secreção pelo sistema para ácido) +probenecida tempo de ação do antibiótico.

Ex.: Cefaloridina causa nefrotoxicidade em adultos enão em neonatos estes últimos não secretam asubstância sem concentração de cefaloridina nostúbulos e sem nefrotoxicidade.

Ex.: Cefaloridina + probenecida tempo de açãodo antibiótico e secreção tubular do antibiótico sua nefrotoxicidade em adutos.

Excreção EXCREÇÃO FECAL:

Substâncias não absorvidas através da ingestão:

MM, grau de ionização, coeficiente de partição

lipídio/água.

A absorção de polímeros (ex., poliéster de sucrose) ou

amônios quaternários (herbicidas paraquat, diquat) é

muito limitada no intestino eliminação fecal.


EXCREÇÃO FECAL:

Substâncias não absorvidas através da ingestão:

MM, grau de ionização, coeficiente de partição

lipídio/água.

A absorção de polímeros (ex., poliéster de sucrose) ou

amônios quaternários (herbicidas paraquat, diquat) é

muito limitada no intestino eliminação fecal.

Excreção EXCREÇÃO FECAL:

Secreção intestinal do sangue para a luz intestinal por

difusão passiva.

Um outro fator que contribui para a excreção fecal é secreção

intestinal (por difusão passiva para fora dos enterócitos ou por

esfoliação ou descamação de células do epitélio intestinal).

Uso de dieta com óleo mineral excreção intestinal para

substância lipofílicas.

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EXCREÇÃO FECAL:

Secreção intestinal do sangue para a luz intestinal por

difusão passiva.

Um outro fator que contribui para a excreção fecal é secreção

intestinal (por difusão passiva para fora dos enterócitos ou por

esfoliação ou descamação de células do epitélio intestinal).

Uso de dieta com óleo mineral excreção intestinal para

substância lipofílicas.

Excreção EXCREÇÃO BILIAR:

Via biliar: produtos da biotransformação hepática sãoexcretados na vesícula biliar duodeno com a bile.

No intestino: eliminação com as fezes ou reabsorção(ciclo-entero-hepático).

Substâncias com MM (<325) pouco excretadas porvia biliar.

Contudo substâncias ou seus conjugados com MM(325) excretadas apreciavelmente por via biliar.

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EXCREÇÃO BILIAR:

Via biliar: produtos da biotransformação hepática sãoexcretados na vesícula biliar duodeno com a bile.

No intestino: eliminação com as fezes ou reabsorção(ciclo-entero-hepático).

Substâncias com MM (<325) pouco excretadas porvia biliar.

Contudo substâncias ou seus conjugados com MM(325) excretadas apreciavelmente por via biliar.

Excreção

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Relação entre concentrações na bile e nosangue de substâncias:

Substâncias classificadas como A: sódio, potássio,glicose, mercúrio, tálio, césio e cobalto (uma razão deconcentração bile para plasma de 1).

Passagem do plasma para a bile é por transporte ativopara os do tipo B: como para os metais.

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EXCREÇÃO BILIAR:


Substâncias classificadas como A: sódio, potássio,glicose, mercúrio, tálio, césio e cobalto (uma razão deconcentração bile para plasma de 1).

Passagem do plasma para a bile é por transporte ativopara os do tipo B: como para os metais.



Substâncias classificadas como B: ácidos biliares,bilirrubina, sulfobromoftaléina, Pb, As, Mn rapidamente excretadas na bile. (uma razão deconcentração bile para plasma entre 10-10.000). (Pbtem sua proporção de bile para plasma de 100:1).

Substâncias classificadas como C: inulina, albumina,zinco, ferro, ouro e cromo (razão de concentração bilepara plasma menor que 1).

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EXCREÇÃO BILIAR:


Substâncias classificadas como B: ácidos biliares,bilirrubina, sulfobromoftaléina, Pb, As, Mn rapidamente excretadas na bile. (uma razão deconcentração bile para plasma entre 10-10.000). (Pbtem sua proporção de bile para plasma de 100:1).

Substâncias classificadas como C: inulina, albumina,zinco, ferro, ouro e cromo (razão de concentração bilepara plasma menor que 1).


Substâncias conjugadas com compostosendógenos (glutationa, ácido glicurônico, sulfato,etc.) são polares excretadas pela bile eliminação nas fezes.Xenobióticos conjugados com ácido glicurônico esulfatos reabsorvidos no intestino depois dehidrólise por ação de microbiota intestinal retornoa lipossolubilidade da ½ vida CICLOENTERO-HEPÁTICO.


EXCREÇÃO BILIAR:

Substâncias conjugadas com compostosendógenos (glutationa, ácido glicurônico, sulfato,etc.) são polares excretadas pela bile eliminação nas fezes.Xenobióticos conjugados com ácido glicurônico esulfatos reabsorvidos no intestino depois dehidrólise por ação de microbiota intestinal retornoa lipossolubilidade da ½ vida CICLOENTERO-HEPÁTICO.


Excreção

Xenobióticos eliminados pelas fezes:

Substâncias não absorvidas no GI.Produtos de biotransformação hepática desubstâncias via biliarSubstâncias que passam do sangue para intestino(difusão passiva)Substâncias que sofrem secreção ativa através dointestino.

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Xenobióticos eliminados pelas fezes:

Substâncias não absorvidas no GI.Produtos de biotransformação hepática desubstâncias via biliarSubstâncias que passam do sangue para intestino(difusão passiva)Substâncias que sofrem secreção ativa através dointestino.

Excreção EXCREÇÃO PULMONAR:

A quantidade de eliminada por via pulmonar éproporcional a sua pressão de vapor.Nenhum sistema de transporte especializado édescrito para a excreção de substâncias por viapulmonar.Eliminação por difusão simples.A excreção de gases é inversamente proporcionalCoeficiente partição sangue/ar;

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EXCREÇÃO PULMONAR:

A quantidade de eliminada por via pulmonar éproporcional a sua pressão de vapor.Nenhum sistema de transporte especializado édescrito para a excreção de substâncias por viapulmonar.Eliminação por difusão simples.A excreção de gases é inversamente proporcionalCoeficiente partição sangue/ar;

Excreção


Ex.: Clorofórmio = solubilidade no sangue(alto coeficiente de partição sangue/ar = 15,0) lentamente excretado pelos pulmões.

Ex.: Gás etileno = solubilidade no sangue(baixo coeficiente de partição sangue/ar = 0,14)rapidamente excretado pelos pulmões.

Ex.; anestésicos (halotano, metoxiflurano) exaladospor 2-3 semanas após a anestesia solubilidadeem lipídios e mobilidade a partir dos tecidosadiposos. 70


Ex.: Clorofórmio = solubilidade no sangue(alto coeficiente de partição sangue/ar = 15,0) lentamente excretado pelos pulmões.

Ex.: Gás etileno = solubilidade no sangue(baixo coeficiente de partição sangue/ar = 0,14)rapidamente excretado pelos pulmões.

Ex.; anestésicos (halotano, metoxiflurano) exaladospor 2-3 semanas após a anestesia solubilidadeem lipídios e mobilidade a partir dos tecidosadiposos.

Excreção

Fatores limitantes de excreção pulmonar:

Ventilação (respiração): para substâncias de

solubilidade no sangue.

Perfusão (circulação): para substâncias de


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Fatores limitantes de excreção pulmonar:

Ventilação (respiração): para substâncias de


Perfusão (circulação): para substâncias de


Excreção

Excreções por outras vias:

Outras vias: leite, saliva, suor (excreção de toxicantecom formação de dermatites) e lágrimas.

Excreção de xenobióticos pelo leite é por difusãopassiva.

Substâncias básicas: maior concentração no leite doque no sangue (pH 6,5 do leite pH 7,4 do sangue).

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Excreções por outras vias:

Outras vias: leite, saliva, suor (excreção de toxicantecom formação de dermatites) e lágrimas.

Excreção de xenobióticos pelo leite é por difusãopassiva.

Substâncias básicas: maior concentração no leite doque no sangue (pH 6,5 do leite pH 7,4 do sangue).

Excreção

Alguns parâmetros toxicocinéticos queexpressam a eliminação:

Meia-vida (t ½): tempo necessário para que o nívelplasmático de uma substância seja reduzido a 50%,após a completa absorção e distribuição.

Depuração (Dp) ou clearence (Cl): capacidade doorganismo de extrair TOTALMENTE uma substânciade um dado volume de plasma. Principais órgãos:fígado e rins.

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Alguns parâmetros toxicocinéticos queexpressam a eliminação:

Meia-vida (t ½): tempo necessário para que o nívelplasmático de uma substância seja reduzido a 50%,após a completa absorção e distribuição.

Depuração (Dp) ou clearence (Cl): capacidade doorganismo de extrair TOTALMENTE uma substânciade um dado volume de plasma. Principais órgãos:fígado e rins.

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