UTP – UNIVERSIDADE TUIUTI DO PARANÁ

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

CURITIBA

2009

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Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao curso de Especialização em Implantodontia da Universidade Tuiuti do Paraná (UTP), como requisito parcial para obtenção do Grau de Especialista em Implantodontia. Orientadora: Professora Renata Ribas da Costa.

CURITIBA

2009

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TERMO DE APROVAÇÃO

Michelle Possebom Bortolini

BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

Este Trabalho de Conclusão de Curso foi julgado e aprovado para a obtenção do Grau de Especialista em Implantodontia no Programa de Pós-Graduação da Universidade Tuiuti do Paraná – UTP.

Curitiba, 21 de agosto de 2009.

Curso de Especialização em Implantodontia Universidade Tuiuti do Paraná – UTP

Orientadora: ____________________________________ Professora Renata Ribas da Costa Universidade Tuiuti do Paraná – UTP ___________________________________ Professor Instituição/Departamento ___________________________________ Professor Instituição/Departamento

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RESUMO

Os bisfosfonatos fazem parte de um grupo de medicamentos utilizados no tratamento de doenças malignas metastáticas e em outras doenças ósseas como osteoporose e doença de Paget. Tais medicamentos são capazes de modificar o remodelamento ósseo, levantando questões sobre a influência da droga em procedimentos clínicos na área da Implantodontia. A despeito dos seus benefícios, uma importante complicação denominada de Osteonecrose dos Maxilares vem sendo observada nos pacientes usuários crônicos dos bisfosfonatos que se caracteriza clinicamente por exposições ósseas na região maxilofacial. Este trabalho tem por objetivo revisar a literatura sobre o uso de bisfosfonatos no contexto da Odontologia, principalmente por ser uma possível alternativa para a redução da perda e aumento da densidade óssea, bem como pela possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que requer medidas terapêuticas e preventivas no envolvimento de práticas invasivas. Palavras-chave: bisfosfonatos; osteonecrose; alendronato; implantes dentários.

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LISTA DE SIGLAS

ATP – Adenosina Trifosfato

ALD – Alendronato

AAOMS – Associação Americana de Cirurgiões Buco-Maxilo Faciais

CT – Calcitonina

CTx – C-terminal Telopeptide

DEI – Deficiência de Estrógeno Induzida

DERI – Deficiência de Estrógeno Relacionada à Idade

DMO – Densidade Mineral Óssea

PAF – Fator l de Ativação Plaquetária

LTB4 – Leucotrieno B4

LPS – Lipopolissacarídeos

OMS – Organização Mundial de Saúde

ONMAB – Osteonecrose dos Maxilares Associada ao Uso de Bisfosfonatos

PI – Periodontite Induzida

PGE2 – Prostaglandinas E2

PGF2_ – Prostaglandinas F2_

OVX – Ratas Ovariectomizadas

TER – Reposição Estrogênica

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SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO .........................................................................................................6

2 REVISÃO DA LITERATURA ...................................................................................8 2.1 A INFLUÊNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA .................................8 2.2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AÇÃO E FARMACOLOGIA .................10 2.3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFONATOS (ONMAB) ...................................................................................14 2.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA..........................................20 3 DISCUSSÃO ..........................................................................................................31 4 CONCLUSÕES ......................................................................................................35 REFERÊNCIAS .........................................................................................................36

6

1 INTRODUÇÃO

O uso de bisfosfonatos vem sendo investigado nesses últimos anos na área

da Odontologia em virtude da Implantodontia estar diretamente ligada às

implicações do modelamento e remodelamento ósseo1.

Inúmeras pesquisas têm sido desenvolvidas com o objetivo de minimizar a

reabsorção óssea e tornar superior a qualidade e quantidade de tecido ósseo

regenerado ao redor dos implantes2, 3, 4, 5, 6.

Um grupo de agentes químicos mediadores do metabolismo ósseo são os

bisfosfonatos, conhecidos pela sua capacidade de inibir a atividade osteoclástica e

modificar o turnover ósseo4,6,7,8.

Os bisfosfonatos têm sido indiscutivelmente associados à melhora

significativa da qualidade de vida dos pacientes portadores de patologias ósseas

como doença de Paget, metástases ósseas, osteogênese imperfeita, hipercalcemia

maligna e com osteoporose grave. Esses medicamentos vêm sendo utilizados

mundialmente em larga escala e se estima que mais de três milhões de pacientes

com câncer no mundo tenham recebido tratamento com bisfosfonatos intravenosos,

como ácido zoledrônico (Zometa®), desde sua introdução, além de um grande

número de pacientes que recebem bisfosfonatos orais, como alendronato

(Fosamax®) e risedronato (Actonel®) para o tratamento de osteoporose pós-

menopausa9,10,11.

O conhecimento dos efeitos adversos dos medicamentos tem fundamental

importância na escolha das drogas a serem empregadas e o manejo de pacientes,

sob terapia medicamentosa, pode ser dificultado por tais efeitos8,9.

Em 2003 foi descrito pela primeira vez um novo efeito colateral associado ao

uso de bisfosfonatos com manifestação bucal denominada Osteonecrose Associada

aos Bisfosfonatos (ONMAB)12,13.

Mais uma vez a ciência mostra o caminho para se quebrar dogmas e

estabelecer uma mudança comportamental em que a interação entre médicos e

cirurgiões dentistas é fundamental, bem como a busca por literatura específica.

7

O presente estudo faz uma revisão literária do entendimento do uso de

bisfosfonatos no contexto da Odontologia, principalmente por ser uma possível

alternativa para a redução da perda e aumento da densidade óssea, bem como pela

possibilidade do aparecimento de osteonecrose dos maxilares, o que requer

medidas terapêuticas e preventivas no envolvimento de práticas invasivas.

8

2 REVISÃO DA LITERATURA

2.1 A INFLUÊNCIA DA OSTEOPOROSE NA ODONTOLOGIA

A remodelação óssea ou turnover ósseo é um processo fisiológico constante

no qual a formação óssea é correspondente à reabsorção, sendo regulada e

equilibrada por diversos fatores como mecanismos regulatórios intracelulares,

influência hormonal, fatores locais e externos1,14,15.

A reabsorção óssea é necessária na remodelação fisiológica. Entretanto, um

processo patológico se estabelece quando ocorre um desequilíbrio na atividade dos

osteoclastos e osteoblastos, resultando em maior reabsorção do que deposição

óssea7.

A osteoporose é definida como uma desordem esquelética sistêmica,

caracterizada por intensa atividade osteoclástica e formação reduzida de matriz

óssea, alterando a micro-arquitetura dos ossos, inclusive os da face e promovendo

um osso de baixa qualidade e mais suscetível à fratura16. A estrutura óssea é

normal, no entanto, devido ao descompasso no remodelamento ósseo, as placas

corticais tornam-se mais finas, o padrão trabecular fica mais discreto, apresentando

amplos canais de reabsorção, ocorrendo ainda desmineralização avançada17,18,19.

Segundo a Organização Mundial de Saúde (OMS), os critérios para

diagnóstico da osteoporose, de acordo com a Densidade Mineral Óssea (DMO)

são20:

– Normal: o valor da DMO encontra-se dentro de, no máximo, um desvio-padrão,

abaixo do encontrado em mulheres adultas jovens.

– Osteopenia: o valor da DMO encontra-se entre -1 e -2,5 desvios-padrão da

normalidade.

– Osteoporose: o valor da DMO está abaixo de 2,5 desvios-padrão da

normalidade.

– Osteoporose estabelecida: (fraturas): o valor da DMO está abaixo de 2,5

desvios-padrão na presença de uma ou mais fraturas por fragilidade óssea.

9

A diminuição do estrógeno é o fator determinante e responsável pela gênese

da osteoporose após a menopausa16, sendo a perda óssea mais intensa nos cinco

anos que se seguem a ela. Por isso, essa condição é mais frequente e mais

dramática nas mulheres, que chegam a perder cerca de 40%-50% da massa óssea

até o final da vida1.

A reabilitação com implantes dentários está se tornando amplamente

difundida na sociedade e grande parte dos pacientes que procuram essa alternativa

de tratamento encontra-se acima dos 60 anos de idade, fase em que a osteoporose

é bastante comum, especialmente no gênero feminino4,6,17,18.

Assim como os ossos longos, a doença parece atingir os ossos orais, o que

poderia afetar o sucesso de implantes dentais e a progressão das doenças

periodontais16. Portanto, a prevenção e o tratamento da osteoporose é um cuidado

importante a ser observado em pacientes possíveis candidatos ao uso de implantes

dentários, já que a capacidade regenerativa prejudicada do tecido ósseo poderia

reduzir a cura em torno dos implantes, limitando assim o seu uso17.

Embora estudos clínicos não tenham sugerido que a osteoporose seja um

fator de risco para o insucesso dos implantes, estudos em ratas ovariectomizadas

são praticamente unânimes em demonstrar que a deficiência de estrógeno ocasiona

menor área de contato, quantidade e qualidade óssea ao redor de implantes, bem

como menor resistência ao torque21.

Atualmente, terapia de substituição de estrógeno, moduladores seletivos de

receptores de estrógenos, calcitonina e o uso de bisfosfonatos são os tratamentos

propostos para a osteoporose pós-menopausa2,3,16,19.

Em pacientes com osteoporose é esperado que os bisfosfonatos consigam

conter a perda da estrutura óssea, além de aumentar a sua densidade, diminuindo o

risco de fraturas patológicas, resultantes da progressiva perda de densidade

óssea22. Por essa razão, a literatura também tem demonstrado bastante interesse no

estudo do efeito do alendronato de sódio na osseointegração de implantes

dentais2,3,23.

Em 2003, Yang et al. compararam as mandíbulas e tíbias de ratas,

afirmando a relação entre osteoporose sistêmica e perda óssea na mandíbula. Vinte

e quatro ratas foram divididas em grupo-controle e ovariectomizadas. Ratas

ovariectomizadas são utilizadas como modelo de osteoporose pós-menopausa em

mulheres. Após 16 semanas, as ratas foram sacrificadas e analisadas suas

10

mandíbulas e tíbias. Foram verificadas alterações no padrão trabecular em

decorrência da diminuição do volume ósseo, com aumento dos espaços

trabeculares nas ratas ovariectomizadas23.

A densidade óssea realmente afeta o plano de tratamento, a abordagem

cirúrgica, a demora da cicatrização e a necessidade de uma carga progressiva24.

Tem sido relatado que a osseointegração de implantes dentais é possível em

pacientes com osteoporose. Entretanto, um período de espera maior é necessário

para a aplicação de carga protética25.

Fujimoto et al., em 1996, descreveram o caso de uma paciente portadora de

osteoporose severa que foi reabilitada com implantes dentais. Houve maior tempo

de espera para a cicatrização (seis meses). Todos os implantes ósseos se

integraram e nenhum problema foi observado após a fixação da prótese,

demonstrando a possibilidade de tratamento com implantes de maneira

satisfatória26.

August et al., em 2001, compararam 168 mulheres pós-menopausa sem

terapia de reposição hormonal, 75 com reposição hormonal, 114 mulheres pré-

menopausa, 59 homens com menos de 50 anos e 110 homens com mais de 50

anos em relação ao sucesso da osseointegração. Mulheres sem reposição hormonal

obtiveram nível de fracasso maxilar significantemente maior (13,6%) que mulheres

pré-menopausa (6,3%) e homens com mais de 50 anos (7,6%). Mulheres tratadas

tiveram menor taxa de insucesso quando comparadas às não-tratadas, embora essa

diferença não tenha sido estatisticamente diferente (8,1%)27.

Estudos clínicos em pacientes com osteoporose ainda sugerem que a

colocação de implantes em rebordos alveolares edêntulos pode levar ao

remodelamento ósseo benéfico devido à carga empregada, permitindo a

estimulação do tecido ósseo de modo mais similar ao padrão fisiológico normal24,28.

2.2 BISFOSFONATOS: MECANISMOS DE AÇÃO E FARMACOLOGIA

Os bisfosfonatos são fármacos análogos sintéticos estáveis do pirofosfato

inorgânico no qual o átomo central de oxigênio da ligação P-O-P é substituído por

um átomo central de carbono (P-C-P), o que além da solubilidade em água,

11

proporciona ao medicamento maior resistência à hidrolise química e enzimática. Os

pirofosfatos são compostos naturalmente presentes no organismo e reguladores

fisiológicos da calcificação e reabsorção óssea18,22,29.

A afinidade dos bisfosfonatos pelos cristais de hidroxiapatita se dá pela

ligação do carbono central que torna o bisfosfonato uma estrutura ácida altamente

carregada, o qual proporciona uma quelação de íons catiônicos como o cálcio4,7

,9

,12.

Os bisfosfonatos apresentam em sua estrutura química dois grupamentos

fosfato (po3) ligados covalentemente a um carbono central acrescidos de duas

cadeias denominadas genericamente de R1 e R2. A primeira cadeia, curta, é

responsável pelas propriedades químicas e farmacocinéticas dos bisfosfonatos,

além de conferir, em conjunto com os grupamentos fosfato, alta afinidade ao tecido

ósseo. Já a cadeia longa R2 determina a potência anti-reabsortiva e o mecanismo

de ação farmacológico. Contudo, ambas as cadeias são de suma importância para a

efetividade destes medicamentos13,29

,30.

A cadeia longa R2 pode ser apresentada em duas categorias de estrutura

química, que são os bisfosfonatos nitrogenados e os não-nitrogenados. Estes

grupamentos agem por diferentes mecanismos de ação.

Ambas as categorias afetam os processos intracelulares necessários para a

organização do citoesqueleto e o transporte do osteoclasto pela membrana ciliada,

causando apoptose dessas células no qual interrompem trocas morfológicas, perda

da membrana mitocondrial e ativação de proteases caspase-3 que clivam substratos

peptídeos2,22.

No nível celular, os bisfosfonatos alteram os osteoclastos, inibindo sua

função de várias maneiras, tais como: inibição do recrutamento dos osteoclastos

pelos osteoblastos (via indireta), diminuição do tempo de vida dos osteoclastos e

inibição da atividade osteoclástica na superfície óssea (via direta)24,31. No nível

molecular tem se evidenciado que os bisfosfonatos modulam as funções dos

osteoclastos pela interação com receptores da superfície celular ou por enzimas

intracelulares9.

Os bisfosfonatos não-nitrogenados se assemelham ao pirofosfato e ao

serem metabolizados pelos osteoclastos passam a ser substratos na síntese de

análogos citotóxicos da adenosina trifosfato (ATP) não-hidrolisáveis, inibindo assim

enzimas intracelulares ATP-dependentes que provocam a morte da célula30,32.

12

Os bisfosfonatos nitrogenados, depois de reabsorvidos pelos osteoclastos,

parecem atuar interrompendo a via do mevalonato, responsável por guiar a síntese

do colesterol e lipídeos isoprenóides, tais como geranilgeranil difosfato, que são

requeridos para a prenilação de várias proteínas importantes para a função dos

osteoclastos32. A interrupção deste mecanismo faz com que o transporte vesicular

intracelular seja comprometido, provocando a morte celular e afetando diretamente a

reabsorção óssea30,32

,33,34.

As propriedades anti-reabsortivas dos bisfosfonatos aumentam, aproximada-

mente, 10 vezes entre as gerações da droga. Os denominados de endovenosos são

os utilizados em pacientes oncológicos e os de uso oral para tratamento de outras

doenças que ocasionam lise óssea, dentre elas a osteoporose e, em casos mais

raros de manifestações, doença de Paget e Osteogênese Imperfeita na

Infância9,18,30.

Essas variações na estrutura química molecular apresentam propósitos

biológicos definidos, como: aumentar a afinidade óssea, aumentar sua potência,

adequar à seletividade e diminuir a toxicidade dos bisfosfonatos22,29,35.

As gerações dos bisfosfonatos a seguir são dependentes da estrutura

química e potência: – Primeira geração ou não-nitrogenados : etidronato e clodronato. Apresentam

correntes elétricas laterais R2 simples ligando-se fracamente aos cristais de

hidroxiapatita7,9,16.

– Segunda geração ou nitrogenados: pamidronato (Aredia, Novartis),

alendronato (Fosamax, Merck), rizendronato (Actonel, Procter & Gamble) e

Ibandronato (Boniva, Roche), apresentam potência duplicada em relação à

primeira geração devido à ligação de um íon nitrogênio35,36.

– Terceira geração : ácido zoledrônico (Zometa, Novartis) é uma nova geração

que apresenta a potência mais alta em doenças metastáticas de todos os outros

bisfosfonatos disponíveis pelo fato de o átomo de nitrogênio ter sido contido

dentro de um anel heterocíclico8,9,30,36.

Farmacologicamente, os bisfosfonatos têm uma baixa bioviabilidade oral

(1%). A meia vida plasmática do bisfosfonato é bastante curta, variando de 30

minutos a duas horas, porém depois de absorvida pelo tecido ósseo, pode

permanecer por mais de 10 anos nos tecidos esqueléticos24. Entretanto, uma vez

13

que novo tecido ósseo é depositado sobre as camadas contendo bisfosfonatos, o

efeito sobre os osteoclastos vai decrescendo se o uso da droga for

descontinuado4,9,17,30,37.

O alendronato é um bisfosfonato pouco absorvido pelo intestino, e daí a

necessidade de usá-lo em jejum, acompanhado apenas de água e de fazer um

intervalo de 40 a 60 minutos até a primeira refeição. Aproximadamente 40-60% da

dose administrada é ligada às células reabsortivas e depositada rapidamente nos

ossos. Em 24 horas a porção restante estará livre no plasma e daí segue sua

excreção, em sua forma inalterada, pela urina9,14,20.

A terapia oral com alendronato para a prevenção de osteoporose é de

10mg/dia ou 70 mg/semanal. Tal dosagem, porém, sobrecarrega as atividades

gastrointestinais e, consequentemente, não pode ser excedida. Tem sido descrita,

principalmente, a esofagite erosiva, que normalmente aparece cerca de um mês

após o início do tratamento9,20.

Em 2002, o ácido zoledrônico foi aprovado nos EUA, pelo Federal and Drug

Administration com o nome comercial de Zometa (Novartis). Considerada uma linha

de última geração, o Zometa é aplicado endovenosamente, uma vez ao mês, com

uma dose de 4mg por um período de 15 minutos8.

Estudos com ácido zoledrônico mostraram que o mesmo continuou

detectável em ossos de ratos após um ano de uma única dose administrada, mas

sua meia vida foi calculada em seis meses, no que se assemelha ao pamidronato e

ao alendronato8,9

,30.

Tem sido observado que quando os osteoclastos fagocitam partículas

ósseas contendo bisfosfonatos, sua atividade metabólica é inibida, resultando na

perda da capacidade da célula de reabsorver tecido ósseo, alterando o balanço da

renovação/remodelação óssea22,29,37.

Osteócitos e osteoblastos vivem por aproximadamente 150 dias e secretam

a matriz óssea mineral. Com o decréscimo dessa atividade osteoclástica, a matriz

óssea mineral não é reabsorvida, inibindo assim a liberação de fatores de

crescimento insulino-semelhantes33 (TGF-ß, IGF-I), proteínas morfogenéticas e

peptídeos da matriz óssea. Esses fatores de crescimento são importantes para a

diferenciação de novos osteoblastos a partir da população de células basais8,17,38.

Esse mecanismo de ação tem sido associado à redução na produção de ácido

14

láctico, além de uma inibição de enzimas lisossomais e síntese de prostaglandinas

mediados por osteoblastos2,22,37.

Seguindo a sequência de eventos, devido à ausência de remodelamento

ósseo, não haverá remoção de tecido ósseo, essencialmente velho, formando uma

área de hipermineralização (observada radiograficamente por esclerose da lâmina

dura e do osso alveolar) sem a presença de células vivas8,37,39, pois os pequenos

capilares presentes no interior do osso se atrofiam, tornando o osso avascular37.

Os bisfosfonatos apresentam com isso, um efeito antiangiogênico, ou seja,

diminuição da formação de tubos capilares e consequente redução do número de

vasos sanguíneos. Isso se dá devido à sua ação agonista sobre os fatores de

crescimento endoteliais8,13.

Alguns autores salientam que embora os bisfosfonatos apresentem um

efeito benéfico quanto à inibição da reabsorção óssea em pacientes osteoporóticos,

a supressão excessiva do turnover ósseo pode levar ao acúmulo de micro-danos.

Assim, a maior preocupação clínica com a utilização de bisfosfonatos potentes

poderia ser o comprometimento da qualidade óssea normal por excesso de

repressão da reparação óssea. Uma vez que esses agentes se acumulam no

esqueleto, o uso contínuo e em longo prazo poderia levar ao acúmulo de micro-

danos e possível osteonecrose avascular2,3,40,41,42,43.

2.3 OSTEONECROSE DOS MAXILARES ASSOCIADA AO USO DE BISFOSFO-

NATOS (ONMAB)

Os primeiros relatos de ONMAB envolveram doentes que faziam uso de

bisfosfonatos intravenosos para tratamento de doenças metastáticas ósseas30,44.

Existem, porém, casos associados ao uso de bisfosfonatos de uso oral para o

tratamento de osteoporose e osteopenia12,44,45.

Marx, em 2003, relatou uma série de 36 casos em que os pacientes estavam

em tratamento com bisfosfonatos e tiveram exposições ósseas dolorosas nos

maxilares. Dezoito pacientes recebiam o fármaco para hipercalcemia associada à

mieloma múltiplo, 17 para hipercalcemia relacionada a metástases de câncer da

mama e um para osteoporose. A mandíbula foi afetada em 80% dos pacientes, a

15

maxila em 14% deles e ambas em 6% dos pacientes. As lesões estavam associadas

a extrações dentárias em 78% dos casos, nos outros 22% desenvolveram-se

espontaneamente. Na maioria dos casos, os autores conseguiram controle e

limitação da progressão das lesões com antibioticoterapia intermitente, uso de

colutórios à base de clorexidina e debridamento periódico do osso sequestrado com

irrigação da ferida12.

Os mesmos autores, em 2005, relataram uma série de casos de 119

pacientes com ONMAB. Nesta revisão os autores se referiram a três bisfosfonatos

como prováveis causadores dessas lesões. Do universo de pacientes estudados,

26% utilizavam pamidronato (Aredia, Novartis Pharmaceuticals, East Haven, NJ),

40,3% usavam zoledronato (Zometa, Novartis Pharmaceuticals), 30,2% dos

pacientes recebiam Aredia e depois mudaram para o uso com Zometa e 2,5% dos

pacientes faziam o uso de alendronato (Fosamax, Merck Co, West Point, VA). A

média do tempo de uso do medicamento e o aparecimento dos sinais e sintomas

das lesões ósseas foi de 14,3 meses para quem recebia Aredia, 9,4 meses para

quem utilizava Zometa e três anos para quem recebia Fosamax. Convém esclarecer

que 52,1% dos pacientes foram tratados para mieloma múltiplo, 42% para câncer

ósseo metastático, 4% para câncer de próstata e 2,5% para osteoporose. Os

achados do estudo mostraram que 31,1% das lesões ósseas expostas eram

assintomáticas, 68,9% dos pacientes relataram dor, 23,5% mobilidade dental e

17,6% apresentaram fístulas. Percebeu-se também que 68,1% das exposições

ósseas ocorreram somente em mandíbulas, 27,7% em maxilas e 4,2% em ambas as

arcadas. Os autores observaram que a prevenção completa dessas complicações

não é correntemente possível, entretanto, planejamento e pré-tratamento com

bisfosfonatos podem diminuir essas incidências e procedimentos não-cirúrgicos

podem prevenir novos casos. Para aqueles pacientes que relataram dor em conjunto

com as exposições ósseas, o controle desta sintomatologia foi efetiva, bem como a

resolução das exposições foi controlada com o uso de antibioticoterapia e

bochechos com chlorexidine 0,12%37.

Em 2007, Marx et al. determinaram o risco e o tempo de curso da ONMAB

de 30 casos consecutivos de pacientes que faziam o uso oral de bisfosfonatos

comparados com os 116 casos de ONMAB ocasionados pelo uso da droga por meio

intravenoso. A incidência das exposições ósseas se deu em 94,7% na região

posterior de mandíbula, e 50% das lesões ocorreu após procedimentos cirúrgicos.

16

Quanto aos pacientes, 53% deles utilizavam alendronato (Fosamax, Merck,

Whitehouse Station, NJ) para o tratamento de osteopenia, 33,3% para o tratamento

de osteoporose e 13,4% para osteoporose induzida por esteróides. Os resultados

mostraram uma relação direta ente o tempo de exposição e a concentração do uso

oral do bisfosfonato. Os níveis de C-terminal telopeptide – É telepeptídeo-C terminal

(CTX) foram correlacionados com a duração do uso do bisfosfonato e seus valores

aumentaram com a descontinuidade da droga. Níveis de CTx menores que 100

pg/ml representaram alto risco para o desenvolvimento de ONMAB, valores entre

100 pg/mL e 150 pg/mL, risco moderado e valores acima de 150pg/ml

representaram risco mínimo. Os autores concluíram que a indução de ONMAB pelo

uso de bisfosfonatos de uso oral é rara, porém existe e medidas de prevenção

devem ser tomadas35.

Ruggiero et al., em 2004, relataram 63 casos de ONMAB. Na ocasião, 28

pacientes recebiam o fármaco para o tratamento de mieloma múltiplo, seguido de 21

pacientes para câncer da mama, três para câncer de próstata e cinco pacientes o

recebiam para outras doenças malignas. Sete pacientes também faziam uso de

bisfosfonatos orais para tratamento de osteoporose, sem terem tido diagnóstico de

doenças malignas ou terem passado por quimioterapia. A maxila foi envolvida em

38% dos pacientes e a mandíbula em 63%. Um paciente teve todos os quadrantes

acometidos por lesões ósseas necróticas. O quadro clínico mais frequente foi de dor

e tecido ósseo exposto em local onde houve uma extração dentária prévia.

Entretanto, 14% dos pacientes não tinham história de qualquer procedimento dento-

alveolar recentemente45.

Ao exame radiográfico, os autores observaram osso com aspecto

mosqueado, formação de sequestros, sinusite crônica e fístulas buco-sinusais. Em

seis pacientes foram verificadas imagens de áreas osteolíticas antes da extração,

sugerindo envolvimento prévio do osso alveolar. Ao exame microscópico foi

observado osso necrótico com restos bacterianos e tecido de granulação. Os

autores40 realizaram cultura de material em que foram identificados microorganismos

integrantes da microbiota oral normal. O tratamento variou de debridamento sob

anestesia local até procedimentos cirúrgicos para remoção de toda a peça óssea

envolvida. A interrupção do uso do bisfosfonato não teve um grande impacto na

progressão do processo. Em cinco pacientes a necrose óssea não apenas persistiu

como também se desenvolveu em outros sítios45.

17

Segundo a Associação Americana de Cirurgiões Buco-Maxilo Faciais

(AAOMS), a Osteonecrose dos Maxilares associada ao uso de Bisfosfonatos

(ONMAB) só é diagnosticada quando o paciente estiver em tratamento com

bisfosfonatos ou já ter feito uso dele, bem como apresentar áreas de exposição

óssea necrótica nos maxilares, as quais persistem por mais de oito semanas e que

não foram irradiadas36.

Dados fornecidos pelo fabricante do alendronato (Fosamax-Merck) relataram

que a incidência de ONMAB foi calculada em 0,7/100.000 pessoas/ano de

exposição9.

Hess et al.46, em 2008, realizaram uma revisão sistemática no período 1996

a 2007 para identificar ONMAB em pacientes que utilizaram bisfosfonatos por outra

indicação que não no tratamento oncológico. Apenas 99 casos foram identificados,

sendo que destes, 85 pacientes tinham osteoporose, 10 doença de Paget e dois

artrite reumatóide. Além disso, 83,3% utilizavam a medicação por via oral e não

intravenosa22.

As causas da ONMAB ainda não estão claras, mas as ações antiosteoclás-

ticas2,3,33 e antiangiogênicas8,35,37 dos bisfosfonatos são dadas como determinantes

no aparecimento da doença. Acredita-se que a ONMAB resulte de uma interligação

entre metabolismo ósseo alterado pelos bisfosfonatos, trauma local, aumento da

necessidade de reparo ósseo, infecção e hipovascularização2,3,8,13,16,22,47.

Segundo Dixon et al.48, a taxa de remodelamento ósseo das cristas

alveolares é 10 vezes superior à da tíbia e o osso alveolar depende mais do

processo de reabsorção/remodelação e renovação, mediado por osteoclastos, do

que qualquer outra parte do esqueleto adulto33.

Os bisfosfonatos, por sua vez, irão agir em áreas de maior mobilização de

osteoclastos, o que atribui sua maior ação em áreas do tecido ósseo alveolar, os

quais causam remodelamento ósseo diário ao redor do ligamento periodontal e, por

consequência, mandíbula e maxila são os locais de manifestação do seu maior

efeito adverso4,8,22,35.

Apesar de estas complicações serem observadas tanto na maxila como na

mandíbula, a maior incidência é na mandíbula devido à sua hipovascularização e,

frequentemente ocorre após extração dental, mas podem também ocorrer

espontaneamente9,13,45,47. A região posterior da mandíbula é o sítio de maior

acometimento (65%), seguido da área posterior da maxila (22,7%)33.

18

A AAOMS36 desenvolveu uma classificação para determinar os fatores de

risco e os níveis de intensidade da ONMAB9,13,45:

– Risco: todos os pacientes que fazem o uso de bisfosfonatos.

– Com ONMAB:

� Primeiro estágio : osteonecrose com exposição óssea, assintomático, sem

sinais de infecção persistindo por semanas e possivelmente meses. As

lesões desenvolvem-se em torno de áreas ósseas afiladas e sítios cirúrgicos

prévios.

� Segundo estágio : osteonecrose com exposição óssea com sinais clínicos de

infecção com dor, edema de tecidos moles, perda dentária e drenagem. Já

existem alterações osteolíticas radiograficamente e a biópsia tecidual mostra

presença de actinomices, o que é possivelmente causado pela infecção

secundária24,35.

� Terceiro estágio : presença de osteonecrose, parestesias, fratura patológica,

fistula extraoral ou sequestros ósseos/osteólise8,22,36.

Os fatores de risco para ONMAB podem ser modulados pela natureza da

droga, fatores locais e sistêmicos7,8,13,24,37,49. A potência do bisfosfonato e duração

do tratamento são diretamente proporcionais ao aparecimento da ONMAB9,45.

Pacientes que fazem uso de bisfosfonatos e são submetidos a procedimentos

cirúrgicos odontológicos apresentam risco sete vezes maior de desenvolverem

ONMAB24,36,39,49. Dentre os fatores locais foram descritos principalmente traumas

cirúrgicos, como extração dentária (86% dos casos), pobre higiene oral, doenças

infecciosas orais e trauma ocasionado por próteses removíveis9,22,36,37.

A administração endovenosa parece conferir um risco mais alto do que a

administração oral. A média de ocorrência de ONMAB nos pacientes em tratamento

com ácido zoledrônico (Zometa) é de 16 meses, nos tratados com pamidronato

(Aredia) é de 34 meses e com bisfosfonatos orais (alendronato – Fosamax) de 54

meses30,49,50.

Os casos de ONMAB que envolvem alendronato relatam que os pacientes

faziam o uso de doses iguais ou maiores que 70 mg/semanal durante 2 a 3 anos de

tratamento contínuo ou uma dose de 35 mg/semanal num período de quatro anos de

tratamento contínuo35,37.

Terapias com posologias de menor duração resultam em pequena ou

nenhuma interferência com a angiogênese ou apoptose de osteoclastos e o

19

surgimento de ONMAB7,24,39,47,48. Doses usadas para o tratamento de doenças

metastáticas que chegam a ser oito vezes maiores do que utilizada para a

prevenção da osteoporose foram relatadas como risco para a ONMAB35,37.

O uso de alendronato por um curto período, no caso, menos que três anos,

não parece ser uma contra-indicação à cirurgia dental13,22,36,47. No entanto, aqueles

que fazem o uso dos bisfosfonatos orais há mais de três anos e usam

concomitantemente corticosteróides, necessitam interromper a administração dos

bisfosfonatos pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico, só devendo

retomar o uso após completa cicatrização dos tecidos ósseos envolvidos,

provavelmente três meses após a cirurgia. Neste caso, a solicitação de um termo de

consentimento informado e esclarecido se faz necessário24,35,47,49.

Tem sido proposto que os testes para monitorar os marcadores da

renovação óssea podem ajudar no diagnóstico e risco do desenvolvimento ONMAB.

Os telepeptídeos-C terminal ou do colágeno tipo I (CTx) são fragmentos de colágeno

que são liberados durante a remodelação e renovação óssea. Como os

bisfosfonatos reduzem a formação dos CTx, acredita-se que a contagem dos níveis

séricos de CTx poderia ser um indicador confiável no nível de risco24,35,36.

Os níveis séricos de CTx devem ser maiores que 150 pg/ml para iniciar

qualquer procedimento cirúrgico. Se os níveis de CTx estiverem menores que 150

pg/ml, se faz necessária a descontinuidade do uso do bisfosfonato aprovado pelo

médico pelo menos três meses antes do procedimento cirúrgico até que os níveis

séricos estejam maiores que 150 pg/ml. Os valores laboratoriais normais de CTx são

de 300-600 pg/ml e valores menores que 150 pg/ml conferem um alto risco para o

desenvolvimento de ONMAB24.

O protocolo odontológico preventivo ao uso prévio de bisfosfonatos deve

incluir24,35:

1. avaliação odontológica (exame clínico e radiográfico);

2. remoção de focos de infecção e fatores traumáticos para a mucosa oral;

3. rígido controle de higiene oral para evitar infecções e complicações dentárias que

possam ocasionar a ONMAB;

4. esclarecimento do paciente quanto aos fatores de risco para o desenvolvimento

da ONMAB;

20

5. consultas frequentes ao cirurgião-dentista para avaliação das condições orais,

controle de higiene, aplicação de flúor, monitoramento radiográfico, adaptação de

próteses (a cada seis meses);

6. quando for necessário procedimento invasivo na boca, o caso deve ser discutido

entre o oncologista e o cirurgião-dentista;

7. monitoramento do tecido ósseo através do nível de CTx24,35,36.

O tratamento da ONMAB é bastante variado, controverso e desafiador, visto

que nenhum tratamento efetivo tem sido proposto até o momento. O protocolo é

direcionado para cada caso, dependendo do grau clínico da doença. O tratamento é

integrado e envolve o uso de antibióticos, irrigação local com solução

antimicrobiana, debridamento local da ferida, sequestrectomia, cirurgia e oxigenação

hiperbárica9,13,24,35,49.

Pacientes com exposições ósseas assintomáticas podem ser tratados com

irrigação mediante soluções antimicrobianas, como a clorexidina, rigoroso controle

clínico e radiográfico. Em alguns casos tem sido utilizado antibiótico sistêmico para

prevenir infecção secundária8,9,22,49,51. Nos casos em que há sequestro ósseo

sintomático se indica a remoção do osso necrótico, com menor agressão tecidual

possível tanto ao osso como para o tecido mole adjacente. Tratamento cirúrgico

agressivo foi, na maior parte dos casos, ineficiente e frequentemente exacerbou os

quadros de exposição óssea22.

A interrupção do tratamento com bisfosfonatos tem sido considerada em

casos graves de ONMAB. Entretanto, deve-se considerar se os benefícios serão

maiores do que o risco de eventos esqueléticos resultantes da interrupção do

medicamento. Na maior parte dos pacientes oncológicos, a manutenção do

tratamento é primordial para a sobrevida do paciente. A interrupção no tratamento

com bisfosfonatos não assegura a melhora do quadro já instalado de ONMAB

porque esta droga pode persistir por vários anos no tecido22,24,45,47.

2.4 O USO DE BISFOSFONATOS NA ODONTOLOGIA

O sucesso da osseointegração dos implantes depende também de

alterações sistêmicas como a osteoporose, condição esta que pode comprometer

severamente a instalação de implantes orais em pacientes osteoporóticos52.

21

Pelo fato de os bisfosfonatos serem uma classe de medicamentos que

interagem no remodelamento ósseo, muitos estudos foram realizados com o intuito

de aproveitar os efeitos antireabsortivos dessa droga, bem como melhorar o padrão

de densidade óssea tanto em áreas periodontais como em áreas perimplantares.

Takaishi et al.53, em 2001, avaliaram o efeito clínico do etidronato em quatro

casos de indivíduos do sexo feminino com periodontite crônica. Após tratamento

convencional da periodontite crônica, foram administradas 200 mg de etidronato

diariamente por um período de duas semanas seguido por um período de 10

semanas ou mais sem a medicação, num período total de tratamento que variou

entre dois e três anos. Todos os quatro casos apresentaram diminuição na

mobilidade dos dentes afetados, assim como diminuição na profundidade de

sondagem. Estes resultados foram mais evidenciados num período de seis a 18

meses após a terapia com etidronato. Os autores concluíram que o etidronato pode

ser uma droga promissora efetiva no tratamento da doença periodontal crônica.

Buduneli et al.54, em 2004, avaliaram os efeitos da administração sistêmica

de alendronato combinado com subdoses de doxiciclina nos níveis de

prostaglandinas E2 (PGE2), prostaglandinas F2_ (PGF2_), leucotrieno B4 (LTB4) e

fator l de ativação plaquetária (PAF) em periodontite induzida em ratos. Também foi

realizada avaliação histomorfométrica de cortes da mandíbula da altura da crista

óssea alveolar. A periodontite foi induzida através de repetidas aplicações locais de

lipopolissacarídeos (LPS) na gengiva. Os animais foram divididos em cinco grupos:

LPS, LPS e doxiciclina, LPS e alendronato, LPS com alendronato e doxiciclina e

grupo-controle, utilizando soro fisiológico durante sete dias. Todos os grupos que

tiveram administração de LPS apresentaram valores significativos na análise de

perda óssea em comparação ao grupo-controle, e o grupo que teve administração

combinada de doxiciclina e alendronato foi o que obteve as maiores reduções nos

níveis de prostaglandinas (PGE2 e PGF2_), assim como também apresentou uma

significante redução de PAF e LTB4. Porém, o grupo que recebeu apenas doxiciclina

como tratamento teve uma redução ainda maior destes últimos dois mediadores

inflamatórios. Os autores concluíram que o alendronato e a doxiciclina, associados

ou não, podem promover inibição dos mediadores inflamatórios responsáveis pela

destruição dos tecidos periodontais, e que quando administrados podem ter um

efeito benéfico no tratamento periodontal em ratos.

22

Em 2006, Jeffcoat47 avaliou a segurança e a efetividade do uso de

bisfosfonatos orais em dois estudos. O primeiro estudo duplo cego controlado teve

como objetivo buscar os efeitos do uso oral do alendronato de sódio na perda óssea

alveolar em pacientes com doença periodontal. Um total de 335 pacientes foi

dividido em um grupo tratado com alendronato de sódio (grupo teste) e um com

placebo (grupo controle). A dose utilizada foi 70mg semanal. Todos os pacientes

receberam previamente tratamento periodontal não-cirúrgico e foram examinados

antes da randomização e a cada três meses durante dois anos. O principal ponto

considerado como medida de segurança foi a ausência de osteonecrose. Infecção e

perda óssea progressiva também foram consideradas. A eficácia do alendronato de

sódio foi verificada através da alteração do nível ósseo alveolar. Após dois anos, um

ganho significativo de altura óssea foi observado no grupo tratado com alendronato

de sódio nos pacientes com baixa densidade mineral óssea. Já no grupo com

densidade mineral óssea normal não houve diferença. Não foram observados casos

de osteonecrose após o término do período do estudo. O estudo indica ser seguro o

uso oral da dose semanal de 70 mg de alendronato de sódio.

O segundo estudo também controlado, comparou as taxas de sucesso de

implantes dentais em pacientes que receberam bisfosfonatos orais (grupo-teste)

durante uma média de três anos e os pacientes que não receberam (grupo-controle).

Todos os pacientes eram mulheres pós-menopausa com índices de densidade

mineral óssea indicativo de osteoporose. Após a cirurgia de colocação dos implantes

os pacientes foram examinados durante três anos. Sucesso foi definido como

ausência de mobilidade, infecção, dor e osteonecrose e perda óssea menor que 2

mm ao redor do implante. Os resultados revelaram 100% de sucesso nos implantes

colocados nos pacientes que usaram bisfosfonatos e 99,2% no grupo que não

recebeu bisfosfonato. Não houve diferença significativa entre os dois grupos. O

estudo indica que a terapia oral com bisfosfonatos não está associada à falha de

implantes dentais. Apesar das evidências, a autora não considera que a terapia oral

com baixas doses de bisfosfonato deve ser utilizada como protocolo usual em

tratamentos dentários, principalmente devido à longa meia-vida e permanência da

droga nos ossos. Embora dados venham alertar clínicos sobre esse tipo de

complicação com pacientes que receberam terapia com bisfosfonatos, pesquisas

adicionais são necessárias para tornar precisa a relação entre o uso de

bisfosfonatos e a osteonecrose.

23

O estudo de Frenkel55 foi o primeiro a combinar administração sistêmica de

bisfosfonatos e a integração do osso perimplantar ao redor do implante em um

modelo de estudo de osteoporose em animais. Porém, neste estudo inicial os

autores observaram que injeções subcutâneas de alendronato não afetam a

resposta do hospedeiro para a integração óssea capaz de receber implantes nem

crescimento ósseo em cachorros com deficiência de estrogênio e deficiência de

cálcio.

A avaliação do uso sistêmico de alendronato nas três fases de

osseointegração é pouco estudada e há poucos relatos que investiguem as

respostas ósseas perimplantares em relação ao uso de alendronato. O estudo de

Chacon4 avaliou o efeito da terapia sistêmica com alendronato sobre a

osseointegração de implantes baseado nos valores de torque de remoção de

implantes em coelhos4.

O propósito desse estudo4 foi determinar o efeito do alendronato (Fosamax-

Merck) na integração de implantes dentais nos ossos longos de coelhos. A

instalação dos implantes em titânio foi realizada em fêmures e tíbias de 20 coelhos

brancos, totalizando 79 implantes instalados. Uma semana antes da colocação dos

implantes, 10 coelhos eram escolhidos para receber doses semanais de 10 mg de

alendronato durante as seis semanas seguintes à instalação dos implantes. Outros

10 coelhos fizeram parte do grupo-controle que não receberam o medicamento.

Torque de remoção de implantes foi utilizado como meio biomecânico (Tohinichi Mfg

Co, Ltd, Tóquio, Japão) para avaliar osseointegração após seis semanas da

instalação dos implantes e exames radiográficos também foram realizados. Os

dados de torque de remoção não mostraram nenhuma diferença estatística entre o

grupo-teste e o grupo-controle em fêmures e tíbias. Porém, uma diferença estatística

era notada no torque de remoção dos implantes entre os sítios fêmur e tíbia em

ambos os grupos. Como conclusão, os autores observaram que a administração oral

de alendronato em coelhos não teve nenhum efeito significante no torque de

remoção de implantes avaliado seis semanas após instalação em fêmures e tíbias.

Porém, deve ser notado que a maioria dos implantes de tíbias foram bicorticalizados,

considerando que o mesmo não ocorreu nos implantes instalados nos fêmures.

Os resultados comprovaram evidências de que o uso sistêmico de

alendronato não interfere com a mineralização e osseointegração dos implantes

dentro de um modelo animal4.

24

Narai e Nagahata18, em 2003, promoveram um estudo dos efeitos do

alendronato no torque de remoção dos implantes em ratos com osteoporose

induzida. Nesse estudo, o torque de remoção do implante de titânio comercialmente

puro que foi implantado simultaneamente com início do tratamento para osteoporose

foi comparado ao grupo sem tratamento. Vinte e oito dias após a cirurgia de

ovariectomia, o grupo-teste passou a receber doses de alendronato de sódio

subcutâneo e simultaneamente o implante de titânio foi colocado no fêmur. Após 30

dias, os resultados foram analisados, e indicaram valores de 10.1±1.6 Ncm para o

grupo de ratas osteoporóticas, e de 6,4+-1,0 Ncm para o grupo que não havia

recebido alendronato de sódio, demonstrando que o torque de remoção foi

significantemente mais alto no grupo tratado com bisfosfonato. Os resultados

sugeriram que a colocação do implante junto com o tratamento da osteoporose com

bisfosfonatos é possível em ratos ovariectomizados. Não houve diferença entre o

grupo tratado com alendronato de sódio e o grupo-controle saudável sem

osteoporose induzida.

A proposta do trabalho de Duarte e Nociti16, em 2004, foi verificar se a

osteoporose induzida pela deficiência de estrógeno poderia afetar o tecido ósseo ao

redor de implantes de titânio, utilizando para isso um modelo de ratas

ovariectomizadas. Embora relatos de casos clínicos não tenham demonstrado que a

osteoporose interfere no sucesso da osseointegração56, os resultados deste estudo

foram conclusivos em demonstrar que o tecido ósseo é negativamente afetado pela

deficiência de estrógeno16.

Os autores16 avaliaram através de análise histométrica:

1) a influência da deficiência de estrógeno induzida (DEI) sobre o tecido ósseo ao

redor de implantes de titânio e na perda óssea proveniente da periodontite

induzida (PI) em ratas ovariectomizadas (OVX);

2) a influência da terapia de reposição estrogênica (TRE), da calcitonina (CT) e do

alendronato (ALD) sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio e na

perda óssea proveniente da PI em OVX;

3) o efeito residual da TRE e do ALD;

4) o efeito da deficiência de estrógeno relacionada à idade (DERI),

comparativamente a DEI, sobre o tecido ósseo ao redor de implantes de titânio.

Os resultados demonstraram um efeito negativo da DEI no tecido ósseo

preexistente e neoformado ao redor dos implantes de titânio e na perda óssea

25

decorrente da PI. A TRE contínua e o ALD (contínuo-C e interrompido-I)

demonstraram-se capazes de prevenir a influência negativa da deficiência de

estrógeno endógeno ao redor dos implantes. Somente o ALD (C/I) apresentou efeito

positivo na prevenção da progressão da perda óssea decorrente da PI. A DEI

apresentou impacto negativo no osso preexistente ao redor dos implantes de titânio.

Assim, os autores puderam concluir que a terapia com alendronato mostrou-se

efetivo para prevenir a influência negativa da deficiência de estrógeno na densidade

óssea e na cicatrização óssea ao redor dos implantes em ratas ovariectomizadas16.

Giro et al.52, em 2008, avaliaram em um ensaio clínico randomizado o torque

de remoção de implantes em tíbias de 66 ratas ovariectomizadas que faziam o uso

de bisfosfonatos. Os animais foram inicialmente submetidos à instalação de

implantes e após 60 dias foram randomizados em cinco grupos (controle, sham,

ovariectomizados, ovariectomizados com reposição hormonal e ovariectomizados

com uso de alendronato). Três meses após a ovariectomização os animais foram

sacrificados e foram realizadas análise histométrica e biomecânica da área de

contato entre implante e osso e densidade óssea das áreas perimplantares. Os

resultados demonstraram que o grupo tratado com alendronato apresentou altos

valores e foi estatisticamente diferente dos outros grupos em todas as áreas

avaliadas. Também se observou que o efeito dessa droga foi mais intenso em osso

esponjoso. O estudo concluiu que ratas ovariectomizadas, com privação de

estrógenos, foram afetadas negativamente na densidade óssea em osso esponjoso

nas regiões ao redor dos implantes osseointegrados. O acúmulo de alendronato nos

maxilares mostrou-se maior do que em ossos longos e demonstrou que o uso desta

medicação mostrou-se benéfica na sobrevida dos implantes em pacientes com

osteoporose.

Em um estudo retrospectivo7 pesquisou-se sobre tratamento com

bisfosfonatos e o risco de falhas na instalação de implantes e enxertos ósseos.

Cento e um implantes foram instalados em 42 pacientes que estavam sob

tratamento com bisfosfonatos antes dos procedimentos cirúrgicos odontológicos. O

tempo de tratamento com bisfosfonatos variou de seis meses de uso a 11 anos,

sendo tomados até o momento presente. Desses pacientes, 95% eram do sexo

feminino, 30 desses pacientes receberam também enxertos ósseos, 34 pacientes

utilizaram alendronato, seis risedronato, dois ibandronato. Requisitos para perda de

implante, sangramento e profundidade de sondagem e altura da crista óssea foram

26

examinados, bem como indícios de ONMAB. Resultados: cinco implantes falharam,

dando uma taxa de sucesso de 95%, o que é comparável ao normal taxa de sucesso

de 96,5% pelo mesmo operador. Nenhum paciente apresentou sinais de

osteonecrose da mandíbula. Conclusão: os pacientes que tomam bisfosfonatos por

via oral não apresentaram maior risco de insucesso para implantes e enxertos

ósseos do que os outros pacientes.

O estudo retrospectivo de Fugazzoto39 avaliou a cicatrização no primeiro e

segundo ano após a instalação dos implantes colocados em pacientes fazendo uso

de bisfosfonatos orais com ou sem extração concomitante. Entre janeiro e dezembro

de 2005, 61 mulheres que faziam uso de alendronato ou risedronato (70 mg ou 35

mg/semana) tiveram a instalação de 43 implantes imediatamente após extração ou

em áreas edêntulas. Da sexta semana até o sexto mês pós-operatório, radiografias

foram feitas e os implantes foram avaliados pela mobilidade e características clínicas

de sucesso de osseointegração, segundo Albrecktsson57. Como resultado observou-

se que 54% dos pacientes faziam uso dos bisfosfonatos com uma média de tempo

de uso de 3,3 anos. E apenas um paciente apresentou exposição óssea seguida da

exodontia e instalação do implante com sinais e sintomas já na primeira semana

pós-operatório. Todos os outros implantes estavam estáveis. Após o primeiro e o

segundo ano todos os implantes estavam com função e próteses estáveis.

O objetivo do estudo de Altuntal e Güvener2 foi avaliar o efeito inibitório da

reabsorção óssea pós-extração dentária em ratos Wistar com o uso de alendronato

administrado subcutaneamente pós-extração numa concentração de 0,25 mg/kg/dia.

Os níveis de fosfatase alcalina foram utilizados como marcadores da atividade

osteoblástica. Histopatologicamente avaliou-se os números de osteoclastos,

osteoblastos, canais de havers, número e tamanho de lacunas reabsortivas e

formação osteóide. A espessura da parede vestíbulo-lingual foi medida e observou-

se que nos ratos tratados com alendronato a redução dessa parede foi

significativamente menor do que no grupo tratado com solução salina, bem como

níveis de excreção de cálcio diminuído e a supressão pronunciada do número de

osteoclastos. Nesse grupo percebeu-se também que os níveis de fosfatase alcalina

diminuíram tanto em duas como em quatro semanas pós-extração. A diminuição dos

níveis de fosfatase alcalina revela uma diminuição acentuada da remodelação óssea

nos grupos tratados com alendronato. A administração sistêmica de alendronato

27

preveniu a perda óssea na parede vestibular em 95% e da parede lingual 98%%,

medida altamente significante.

Em 2007, os mesmos autores3, em um estudo experimental, investigaram

através de métodos bioquímicos e histopatológicos, o efeito do alendronato sobre

enxertos ósseos autógenos em fêmures de 56 ratos Wistar, em que um dos grupos

era diariamente tratado com injeções subcutâneas de alendronato (0,25 mg/kg/). O

segundo grupo foi tratado com solução salina nos mesmos períodos. Exames de

sangue avaliaram os níveis de cálcio, fosfato e hormônio paratireóide. Os ratos

foram sacrificados em duas, quatro e 12 semanas pós-enxertos para a avaliação dos

resultados. O número de osteoclastos e o tamanho das lacunas de reabsorção

foram avaliados histopatologicamente. Pelos resultados observou-se que o grupo

que recebeu alendronato teve o número de osteoclastos diminuídos, bem como as

lacunas de reabsorção, sugerindo que houve supressão significativa da reabsorção

dos enxertos naquele grupo tratado com alendronato. Os autores concluíram,

portanto, que o alendronato de sódio, por ser um potente inibidor da atividade

osteoclástica, é capaz de reduzir a reabsorção óssea em enxertos ósseos

autógenos.

Alguns estudos têm avaliado a ação do alendronato como inibidor local de

reabsorção óssea alveolar nos leitos cirúrgicos após cirurgias periodontais, cirurgias

de enxertos ósseos e cicatrização dos seus defeitos após exodontias58,59,60. Para

verificação do potencial deste medicamento, os autores citados estão utilizando

exames para análises radiográficas, histológicas e histomorfométricas.

Uma pesquisa realizada por Meraw e Reeve6 observou o osso periférico

após cirurgia de instalação de implantes revestidos com alendronato de sódio com o

objetivo de avaliar o efeito da droga na regeneração óssea.

Foram selecionados implantes revestidos por hidroxiapatita e implantes

maquinados, e cada um dos grupos foi dividido para a comparação, com e sem o

uso do alendronato de sódio.

Na ocasião, 48 implantes foram colocados imediatamente após extrações

dentárias de pré-molares em cães de caça. Os resultados indicaram que o

alendronato promoveu uma taxa de formação óssea maior e mais rápida. A

aplicação local de alendronato resulta em aumento significante da quantidade de

osso na periferia dos implantes.

28

A porcentagem do osso perimplantar foi superior em ambos os módulos

revestidos por alendronato de sódio. Entretanto, o fator mais influente na análise

qualitativa do osso periférico foi o tipo de superfície do implante. Os implantes

maquinados demonstraram maior quantidade de osso por área do que os implantes

de hidróxiapatita6.

Kaynak et al.58, em 2000, verificaram histopatologicamente se a

administração de residronato poderia ser efetiva na redução da reabsorção do osso

alveolar associada a retalhos mucoperiostais em ratos. Após a elevação do retalho

na região de molares inferiores, tanto na área vestibular como na lingual, uma

esponja embebida em aminobisfosfonato foi aplicada no osso exposto. A avaliação

histológica em microscópio de luz foi baseada na existência de infiltrado de células

inflamatórias, componentes fibróticos e fibras colágenas, bem como o número e

morfologia dos osteoclastos no septo interdental e a existência de lacunas de

reabsorção. O sacrifício dos animais ocorreu após 21 dias do experimento, os cortes

histológicos foram realizados no sentido mésio-distal e corados com hematoxilina e

eosina. Os resultados sugeriram que a aplicação local de aminobisfosfonatos pode

ser usada como terapia adjunta para reduzir a reabsorção de osso após cirurgia.

Um estudo de Srisubut61, em 2007, teve como objetivo investigar

histologicamente se a liberação local de alendronato (Fozamax) aumentaria a

formação óssea quando enxertado vidro bioativo (Biogram) em defeitos ósseos

criados em mandíbulas de 26 ratos. O grupo controle recebeu solução salina em

conjunto com o vidro bioativo e o grupo teste recebeu 20 mg de alendronato

dissolvido em 1 ml de solução salina. Todos os animais foram sacrificados quatro

semanas após e o número de osteoclastos e a formação óssea foram avaliados e

comparados. Nos resultados observou-se que a formação óssea no grupo-teste foi

significativamente maior do que o grupo-controle, entretanto, não houve diferença

estatística significativa na comparação de números de osteoclastos. Isso se deu

provavelmente, segundo os autores, devido à concentração local de alendronato não

ter sido suficiente para danificar as células osteoclásticas e causar assim sua lise.

Yaffee et al.60 relataram que uma dose única de bisfosfonato aplicada

localmente pode alcançar uma distribuição adequada sobre a área óssea enxertada

devido à afinidade desse com os minerais ósseos.

Jaime62, em 2005, analisou a influência do alendronato sódico tópico sobre o

reparo de defeitos ósseos em calvária de ratas ovariectomizadas. Foram utilizadas

29

24 ratas, que sofreram ovariectomia ou falsa-ovariectomia (cirurgia sham) aos três

meses de idade e foram submetidas à cirurgia para confecção do defeito de oito mm

de diâmetro em calvária aos quatro meses. Os defeitos foram preenchidos com

esponja de colágeno reabsorvível embebida em solução de alendronato sódico na

concentração de 20mg/mL ou em solução fisiológica (controle). Após o sacrifício, as

calotas cranianas foram removidas, descalcificadas, submetidas ao preparo

histológico de rotina e análises histológica e histomorfométrica. Não foram

encontradas diferenças significativas com relação à formação óssea entre os

grupos, após a análise histomorfométrica. Histologicamente, todos os grupos

apresentaram-se muito semelhantes, com escassa formação óssea nas bordas da

lesão, que estava preenchida por tecido conjuntivo fibroso. Dentro das condições

experimentais utilizadas, pôde-se concluir que a ovariectomia e/ou aplicação tópica

de alendronato sódico não influenciaram o reparo ósseo de defeitos de tamanho

crítico em calota de ratas. Para explicar o fato de não se encontrar diferença

estatisticamente significativa, pode-se levantar a hipótese da ineficiência da dose

utilizada e/ou ineficiência da esponja de colágeno como carreador para o

medicamento no período em questão.

Yaffe et al.60 analisaram o efeito do alendronato com aplicação tópica e

sistêmica na reabsorção do osso alveolar após cirurgia com retalho mucoperiosteal

na mandíbula de ratos e relataram um fenômeno cicatricial regional acelerado,

começando com uma atividade acelerada de reabsorção (menos tempo de duração)

seguida por um processo lento de regeneração do osso. Os autores observaram que

os bisfosfonatos reduzem a atividade osteoclástica de reabsorção óssea, através de

um mecanismo ainda não compreendido totalmente. Foram realizadas análises

radiográfica e histológica com cortes vestíbulo-linguais. Seus resultados mostraram

que três aplicações tópicas com doses de 0,15, 0,75, 1,5 mg/mL não inibiam a

reabsorção óssea após cirurgia, enquanto três administrações intravenosas de 0.5

mg/Kg do peso corporal reduziram significativamente a reabsorção óssea. Os

autores concluíram que o alendronato pode ser empregado em periodontia e

implantodontia, reduzindo a reabsorção óssea pós-cirúrgica com administração

sistêmica.

Yaffe et al.59 avaliaram os efeitos da administração local de alendronato a

20% na reabsorção óssea associada à cirurgia com retalho mucoperiosteal. Após a

elevação do retalho na região de molares na mandíbula do rato, uma esponja

30

gelatinosa embebida com o medicamento foi aplicada localmente na superfície

exposta do osso no lado direito, e do lado esquerdo o mesmo procedimento foi

realizado com aplicação de soro fisiológico. Os espécimes foram submetidos à

análise radiográfica digital por tons de cinza e histológica com cortes vestíbulo-

linguais.

Os resultados mostraram que a aplicação local de alendronato reduziu

significativamente a atividade de reabsorção do osso alveolar, comparando com o

grupo-controle, sugerindo que os aminobisfosfonatos podem ser usados como uma

terapia adjunta para a redução da reabsorção óssea após cirurgias.

A concentração do alendronato de sódio para a utilização local é um fator

determinante para que ocorra sua absorção pelo tecido e a sua eficácia na

modulação da reabsorção óssea. Segundo estudos, a concentração mais eficaz foi

20% (200 µg/mL)59.

31

3 DISCUSSÃO

A osteoporose é induzida pela deficiência de estrógeno. Por ser uma doença

sistêmica do metabolismo ósseo, pode ser um fator prejudicial para o processo de

osseointegração. Este processo patológico poderia ainda resultar em um osso

alveolar de qualidade pobre (osso tipo IV), que apresenta grande risco para o

sucesso de implantes dentais16.

O trabalho de Liberman et al.63, empregando alendronato em mulheres pós-

menopausa, durante um período de três anos, mostrou um aumento da densidade

mineral óssea de 8,8% na coluna lombar e 5,9% no colo do fêmur, impedindo a

perda na densidade dos ossos do antebraço.

A frequência aumentada de pacientes osteoporóticos fazendo uso de

bisfosfonatos com necessidades de reabilitação oral com implantes dentais requer

uma compreensão maior pela comunidade odontológica de como esta droga, em

específico, os bisfosfonatos, afetam a osseointegração dos implantes dentais4.

Em geral, o processo curativo parece acontecer desimpedido, mas

prolongado. Uma compreensão clara do metabolismo ósseo bem como a

farmacologia dos bisfosfonatos é necessária para se tomar decisões de tratamentos

com implantes orais64.

Atualmente, muito se tem pesquisado sobre substâncias que possam

aumentar o contato osso e o implante, melhorando assim a osseointegração, tanto

na superfície do implante quanto na modulação da reparação óssea65,66. O

alendronato, que é uma medicação utilizada por via sistêmica no tratamento da

osteoporose, aumenta o volume ósseo pela supressão de osteclastos67,68. Atentos à

atividade de modulação da reparação óssea desse medicamento, muitos

pesquisadores realizaram trabalhos associando-o a uma maior qualidade de

osseointegração.

O alendronato, na implantodontia tem sido aplicado de forma

sistêmica18,65,67, ou na forma de aplicação local69. Grande parte dos trabalhos

demonstrou haver maior e mais rápida formação óssea quando se associa esse

medicamento (sistêmico ou local) aos implantes dentais6,65,70,18, não apresentando

qualquer efeito prejudicial sobre a osseiontegração4. Da mesma forma, o

32

alendronato pode auxiliar na reparação de perdas ósseas periodontais ou

perimplantares6,67,70.

A despeito das interações benéficas dos bisfosfonatos sobre o metabolismo

ósseo, dúvidas ainda permanecem sobre o fato de se compreender o papel da

reabsorção óssea necessária e fisiológica dentro do processo de remodelamento

ósseo. Esse processo é importante para a remoção de micro-danos do osso

danificado e velho para a sua substituição por um tecido novo.

Fugazzoto et al.39, em 2007, salientaram que os bisfosfonatos apresentam

um potencial supressor do turnover ósseo, inibindo angiogênese, produzindo

hipermineralização óssea, prejudicando assim as propriedades reparativas do osso.

Isso mostra que existem riscos associados ao desempenho dos

procedimentos cirúrgicos orais, particularmente implante e colocação de enxerto

ósseo em pacientes que estão a tomar bisfosfonatos, principalmente pelo fato da

possibilidade do aparecimento da ONMAB40,41,42,43.

A ONMAB é uma importante complicação oral associada ao uso dos BFs

que, apesar de ter sido descrita recentemente, já mostra vários casos relatados na

literatura. Esta necrose óssea tem mostrado um comportamento indolente, de difícil

controle, podendo levar à exposição óssea crônica e a quadros infecciosos

persistentes.

Desta forma, os cirurgiões-dentistas e médicos devem estar familiarizados

com esta alteração e ter atenção especial no tratamento de todos os pacientes que

fazem uso crônico dos bisfosfonatos, tendo em vista que os mesmos alteram o

remodelamento e reparo ósseo51.

Apesar de vários trabalhos mostrarem uma baixa incidência da ONMAB,

acredita-se que estes números poderão aumentar, tendo em vista que cada vez

mais pessoas fazem uso destes medicamentos e que o efeito dos bisfosfonatos é

cumulativo e persistente no tecido ósseo. Até o presente momento, o maior número

de casos relatados é em pacientes que fazem uso de bisfosfonatos endovenosos,

em protocolos de tratamento oncológico. Isso ocorre porque a potência relativa do

bisfosfonato usado é maior. Acredita-se, entretanto, que à medida que os pacientes

utilizam o bisfosfonato oral por um longo período de tempo, passarão a ter um risco

maior de desenvolver ONMAB9.

Além disso, a ação dos bisfosfonatos sobre o metabolismo ósseo é a

principal responsável pelas lesões. A inclusão de informações mais específicas

33

sobre essa complicação potencial na bula dos medicamentos, bem como o alerta

aos profissionais envolvidos são atitudes importantes que não podem ser

negligenciadas13.

O laboratório Novartis Pharmaceuticals Corporation emitiu relatórios para os

profissionais da área da saúde, alertando sobre a osteonecrose mandibular,

condição observada em pacientes com câncer submetidos a procedimentos

dentários invasivos, enquanto recebem o tratamento com bisfosfonatos

intravenosos. A ONMAB pode causar danos aos maxilares graves e irreversíveis.

Bisfosfonatos administrados por via oral não foram objeto das precauções do

laboratório. No entanto, a FDA observou que tem havido relatos de anedóticas

ONMAB em associação com bisfosfonatos administrados por via oral para

osteoporose.

De acordo com Lin et al.43, os bisfosfonatos podem permanecer no osso por

12 anos após a terapia ter sido descontinuada. Essa propriedade dos bisfosfonatos

faz com que a ONMAB possa ocorrer mesmo após a interrupção do medicamento.

Portanto, pacientes que fazem ou fizeram uso de bisfosfonatos devem participar de

um rigoroso protocolo de prevenção de ONMAB35,45.

O tratamento da ONMAB é bastante complexo e diversos protocolos

terapêuticos vêm sendo descritos na literatura com índices variáveis de sucesso.

Assim, pensando nesta forma de osteonecrose, a prevenção é fundamental, pois a

maior parte dos casos é desencadeada por algum fator traumático, quadros

infecciosos que levam ao rompimento da mucosa oral, infecção, exposição e

necrose óssea. O protocolo preventivo deve incluir avaliação clínica e imagenológica

oral antes do tratamento com bisfosfonatos ser iniciado, para eliminar focos de

infecção, seguido de consultas odontológicas periódicas para eliminar possíveis

fatores traumáticos, monitoramento do nível do metabolismo ósseo pelo CTx e

orientação dos pacientes quanto aos riscos de desenvolverem a ONMAB24.

O cirurgião-dentista deve estar alerta para identificar pacientes usuários

crônicos de bisfosfonatos e prevenir as complicações decorrentes do uso desta

droga. Os oncologistas, por outro lado, devem solicitar aos pacientes que façam

avaliação odontológica prévia e mantenham saúde oral9.

Segundo Carvalho64, o dentista não deve ficar alheio a essa condição

médica que poderá trazer consequências indesejáveis no pós-operatório de

34

procedimentos cirúrgicos que envolvem os tecidos ósseos, entre estes os implantes

dentários.

Marx et al.35 concluíram que a prevenção de osteonecrose em pacientes que

tomam bisfosfonatos não é completamente possível, mas procedimentos preventivos

não-invasivos poderiam ajudar a diminuir a sua incidência. Wong e Rabie71,72

sugeriram que usuários de bisfosfonatos de uso oral por longo prazo devem ser

tratados com cautela, embora mais estudos sejam necessários.

Uma declaração oficial da AAOMS recomenda que os pacientes devem

deixar de usar bisfosfonatos três meses antes do procedimento cirúrgico e

permanecer sem o uso da medicação por mais três meses, se possível,

especialmente se vêm utilizando bisfosfonatos por mais de três anos.

As cirurgias invasivas devem ser evitadas em pacientes que fazem uso dos

bisfosfonatos, principalmente o endovenoso, tendo sempre prioridade os

tratamentos preventivos. Caso alguma intervenção cirúrgica seja indispensável, o

paciente deverá ser alertado das complicações pós-operatórias64.

O tipo de bisfosfonato, a via de administração, bem como a duração do

tratamento com essas drogas parece ter relação direta com a incidência de ONMAB.

35

4 CONCLUSÕES

Inúmeras pesquisas sobre o uso de bisfosfonatos vêm alertando

profissionais sobre o risco de desenvolvimento de osteonecrose na cavidade oral.

Entretanto, embora esse seja um importante problema clínico, não se deve

desprezar os benefícios dessas drogas. Os bisfosfonatos podem proporcionar

grandes vantagens em cirurgias reconstrutivas maxilofaciais, prevenindo a

reabsorção óssea4.

Os bisfosfonatos possuem diferenças quanto à estrutura química, potência,

via de administração, dosagem e indicações. Por isso, é importante manter-se

atento sobre novas pesquisas e descobertas para cada droga específica4,7,37.

A abordagem de qualquer paciente deve obedecer a uma rotina semiológica

e diagnóstica, implicando em uma formação profissional que integre em sua rotina a

abordagem de todos os aspectos das medicações e complicações sistêmicas

relacionadas ao paciente.

Finalmente, uma tentativa foi feita para identificar as relações entre o uso de

bisfosfonatos na Odontologia e que questões que permanecem sem respostas

deverão ser abordadas por futuras pesquisas para definir protocolos clínicos

previsíveis e reproduzíveis para o uso dessa droga.

36

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