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S a n d i e r ; M e d i s c h C e n t r u m A l k m a a r : C B u r g e r s d i j k , J R u i t e r ;S t F r a n c i s c u s Z i e k en hu i s, R o o s e nd a a l : R J B o s ; A k a d e m i k aS j u k h u s e t , U p p s a l a : B L a g e r q v i s t ; H o s p i t a l d e l a P r i n c e s a ,M a d r i d : C R o m e r o , X R u i z - O c a n a , A R e y e s ; H o s p i t a l d e l aS a n t a C r e u i S a n t P a u , B a r c e l o n a : J G a r c i a - M o l l , X G a r c i a -P i c a r t .M e m b e r s o f t h e s t e e r i n g c o m m i t t e e w e r e M V e r s t r a e t e ( c h a i r -m a n ) , F V a n d e W e r f ( L e u v e n ) , DP d e B o n o ( E d i n b u r g h ) , Rv o n E s se n ( M un ic h ) , R J L e n n a n e , I W e l b e r s ( I n g e l h e i m ) ,J L u b s e n , PW S e r r u y s , ML S i m o o n s ( R o t t e r d a m ) , W R u t s c h( B e r l i n ) , a n d A V a h a n i a n ( P a r i s ) .M e m b e r s o f t h e d a t a m o n i t o r i n g a n d e t h i c a l c o m m i t t e e w e r e JHampton ( N o t t i n g h a m ) , DG J u l i a n ( N e w c a s t l e u p o n T y n e ) ,W S c h a p e r ( B a d N a u h e i m ) , L W i l h e l m s e n ( G o t h e n b u r g ) ,a n d D Wo od ( S o u t h a m p t o n ) .M e m b e r s o f t h e a n g i o g r a p h y a s s e s s m e n t g r o u p w e r e DP d eB o n o ( c h a i r m a n , E d i n b u r g h ) , WS H i l l i s ( G l a s g o w ) , DS R e i d( N e w c a s t l e u p o n T y n e ) , W R u t s c h ( B e r l i n ) , PW S e r r u y s

( R o t t e r d a m ) , R U e b i s ( A a c he n ) , a n d A V a h a n i a n ( P a r i s ) .M e m b e r s o f t h e EC G a s s e s s m e n t g r o u p w e r e J L W i l l e m !( L e u v e n ) , W S c h m i d t , a n d R D o r r ( A a c h e n ) .M e m b e r s o f t h e e x e r c i s e t e s t a s s e s s m e n t g r o u p w e r e R v o rE s s e n ( M u ni c h) a n d JM D e t r y ( B r u s s e l s ) .M e m b e r s o f t h e r a d i o n u c l i d e a s s e s s m e n t g r o u p w e r e J V a n -h a e c k e , L M o r t e l m a n s ( L e u v e n ) , a n d J M e l i n ( B r u s s e l s ) .M e m b e r s o f t h e d a t a c o o r d i n a t i n g c e n t r e w e r e AER A r n o l d , MB o k s l a g , EPM B o s - W o l v e r s , RW B r o w e r , I v a n O o s t e r o m - d eW a a r d , KM H o o l b o o m - N e i s s e n , HF E l d e r i n g - G e r r i t s e n ,a n d J L u b s e n ( R o t t e r d a m ) .M e m b e r s o f t h e c o r e l a b o r a t o r y f o r e n z y m e d e t e r m i n a t i o n w e r eWT H e r m e n s , GM W i l l e m s ( M a a s t r i c h t ) .M e m b e r s o f t h e c o r e l a b o r a t o r y f o r q u a n t i t a t i v e a n g i o g r a p h yw e r e PW S e r r u y s , AER A r n o l d , KM H o o l b o o m , a n d CT i r t a m a n ( R o t t e r d a m ) .M e m b e r s o f t h e c e n t r a l c o a g u l a t i o n l a b o r a t o r y w e r e D C o l l e ra n d HR L i j n e n ( L e u v e n ) .

C o n s e q u e n c e s o f f e t o m a t e r na l h a e m o r r h a g e a f t e r i n t r a u t e r i n et r a n s f u s i o nU m b e r t o N i c o l i n i , N e i l K K o c h e n o u r , P a n t a l e o G r e c o , E l i z a b e t h A L e t s k y , R o b e r t D J o h n s o n ,M a r c e l a C o n t r e r a s , C h a r l e s H R o d e c k

R o y a l P o s t g r a d u a t eM e d i c a l S c h o o l , I n s t i t u t eo f O b s t e t r i c s a n dG y n a e c o l o g y , Q u e e nC h a r l o t t e ' s M a t e r n i t yH o s p i t a l , London W6 OXGU m b e r t o N i c o l i n i , M D ,h o n o r a r y s e n i o r r e g i s t r a rN e i l K K o c h e n o u r , M D ,h o n o r a r y c o n s u l t a n tP a n t a l e o G r e c o , M D ,h o n o r a r y r e g i s t r a rC h a r l e s H R o d e c k , F R C O G ,p r o f e s s o rD e p a r t m e n t o fH a e m a t o l o g y , Q u e e nC h a r l o t t e ' s H o s p i t a lE l i z a b e t h A L e t s k y ,F R C P A T H , c o n s u l t a n tD e p a r t m e n t o f C h e m i c a lP a t h o l o g y , Q u e e nC h a r l o t t e ' s H o s p i t a lR o b e r t D J o h n s o n , P H D ,s e n i o r b i o c h e m i s tN o r t h L o n d o n B l o o dT r a n s f u s i o n C e nt r e,E d g w a re , M i d dl e s exH A8 9BDM a r c e l a C o n t r e r a s ,F R C P A T H , d i r e c t o rC o r r e s p o n d e n c e t o :P r o f e s s o r R o d e c k .

A b s t r a c tF e t o m a t e r n a l h a e m o r r h a g e w a s s t u d i e d a f t e r6 8 c o n s e c u t i v e f e t a l i n t r a v a s c u l a r t r a n s f u s i o n sp e r f o r m e d i n 2 0 p a t i e n t s w i t h Rh i s o i m m u n i s a t i o n .( e F e to p r o t e i n c o nc e n tr at io n w a s a s s a y e d i nm a t e r n a l b l o o d t a k e n b e f o r e , a n d i m m e d i a t e l y a f t e re a c h t r a n s f u s i o n a n d t h r e e a n d 2 4 h o u r s l a t e r . Ani nc re a se o f 50% o r m o r e i n t h e c o n c e n t r a t i o n i n a n yo f t h e s a m p l e s a f t e r t r a n s f u s i o n w a s c o n s i d e r e d t oi n d i c a t e f e t o m a t e r n a l h a e m o r r h a g e . F e t a l a f e t o -p r o t e i n c o n c e n t r a t i o n i n b l o o d s a m p l e d b e f o r et r a n s f u s i o n w a s a l s o a s s a y e d a n d t h e a m o u n t o ff e t o m a t e m a l h a e m o r r h a g e c a l c u l a t e d . F e t o m a t e r n a lh a e m o r r h a g e o c c u r r e d i n 2 1 o f 3 2 p a t i e n t s w i t h a na n t e r i o r p l a c e n t a a n d i n s i x o f 3 6 w it h a p o s t e r i o r o rf u n d a l p l a c e n t a . The me an e s t i m a t e d v o l u m eo f h a e m o r rh a g e w a s 2 - 4 m l , w h i c h w a s o n a v e r a g ee q u a l t o 3 1% o f t h e t o t a l f e t o p l a c e n t a l b l o o dv o l u m e . Whe n t h e v o l u m e o f f e t o m a t e r n a l h a e m o r -r h a g e a t t h e f i r s t t r a n s f u s i o n w a s g r e a t e r t h a n 1 m lt h e r e w a s a g r e a t e r i n c r e a s e i n m a t e r n a l Rh ( D )a n t i b o d y t i t r e s a n d a g r e a t e r f a l l i n f e t a l p a c k e d c e l lv o l u m e .S a m p l i n g o f f e t a l b l o o d s h o u l d n o t b e r o u t i n e l yd o n e e a r l y i n p a t i e n t s w i t h Rh i s o i m m u n i s a t i o n , a n di n t r a u t e r i n e t r a n s f u s i o n s h o u l d b e d e l a y e d a s l o n g a sp o s s i b l e . S a m p l i n g s i t e s o t h e r t h a n t h e p l a c e n t a lc o r d i n s e r t i o n r e d u c e s t h e r i s k o f f e t o m at er na lh a e m o r r h a g e .I n t r o d u c t i o nI n t r a v a s c u l a r b l o o d t r a n s f u s i o n h a s b e e n a d v o c a t e da s t h e b e s t a p p r o a c h t o m a n a g i n g f e t u s e s w i t h s e v e r eRh h a e m o l y t i c d i s e a s e . ' ` T h i s p r o c e d u r e a l l o w sp r e c i s e a s s e s s m e n t o f t h e d e g r e e o f f e t a l a n a e m i a a n d o ft h e v o l u m e o f Rh n e g a t i v e d o n o r b l o o d t h a t m u s t b et r a n s f u s e d t o r a i s e t h e f e t a l h a e m o g l o b i n c o n c e n t r a -t i o n a n d p a c k e d c e l l v o l u m e t o n o r m a l v a l u e s . Twod i f f e r e n t p r o c e d u r e s a r e c o m - m o n l y u s e d : f e t o s c o p ya n d u l t r a s o u n d g u i d e d n e e d l i n g o f t h e u m b i l i c a l c o r d ,t h e i n t r a h e p a t i c t r a c t o f t h e u m b i l i c a l v e i n , o r t h e h e a r tu n d e r u l t r a s o n i c g u i d a n c e .R o d e c k e t a l a c h i e v e d g o o d r e s u l t s w i t h f e t o s c o p y 'b u t M a c k e n z i e e t a l d i d n o t , 6 a n d t r a n s a b d o m i n a ln e e d l i n g i s now u s e d b y m o s t c e n t r e s a s i t i s e a s i e r

a n d s a f e r . A f e t a l m o r t a l i t y o f a b o u t 1% w a s r e p o r t e db y D a f f o s e t a l i n a l a r g e s e r i e s o f d i a g n o s t i c s a m p l i n g s , 7t h o u g h t h e r a t e i s p r o b a b l y h i g h e r i n f e t u s e s w i t h Rhh a e m o l y t i c d i s e a s e a s t h e p r o c e d u r e i s u s u a l l y d o n es e v e r a l t i m e s . R e p o r t s o f s e v e r a l s e r i e s h a v e c l a i m e dt h a t t h i s t e c h n i q u e i s t h e f i r s t c h o i c e i n t h e m a n a g e -m e n t o f p a t i e n t s w i t h Rh i s o i m m u n i s a t i o n . D i r e c ta c c e s s t o t h e f e t a l c i r c u l a t i o n a v o i d s t h e p r o b l e m so f i n d i r e c t t e s t s s u c h a s s p e c t r o p h o t o m e t r y o f t h ea m n i o t i c f l u i d i n e v a l u a t i n g t h e s e v e r i t y o f t h e d i s e a s e . 'T r a ns p l a ce n ta l u l tr a s o un d g u i d e d n e e d l i n g mayr e s u l t i n f e t o t m a t e r n a l h a e m o rr h a g e , w h i c h i n c a s e s o fRh i s o i m m u n i s a t i o n may i n c r e a s e t h e s e v e r i t y o f t h ed i s e a s e b y e n h a n c i n g t h e m a t e r n a l i m m u n o l o g i c a lr e s p o n s e t o f e t a l a n t i g e n s . F e t o m a t e r n a l h a e m o r r h a g eh a s b e e n i n v e s t i g a t e d a f t e r a m n i o c e n t e s i s 9 " a n df e t o s c o p y " b u t n o t a f t e r t r a n s a b d o m i n a l n e e d l i n g . Wet h e r e f o r e s t u d i e d t h e o c c u r r e n c e o f f e t o m a t e r n a lh a e m o r r h a g e i n p a t i e n t s u n d e r g o i n g i n t r a u t e r i n et r a n s f u s i o n s f o r Rh h a e m o l y t i c d i s e a s e b y t r a n s -a b d o m i n a l n e e d l i n g . The s e v e r i t y o f t h e h a e m o r r h a g ew a s r e l a t e d t o t h e s i t e o f s a m p l i n g a n d t o c h a n g e s i nm a t e r n a l a n t i b o d y t i t r e s a n d f e t a l p a c k e d c e l l v o l u m e sa f t e r t r a n s f u s i o n .P a t i e n t s a n d m e t h o d s

F e t o m a t e r n a l h a e m o r r h a g e w a s s t u d i e d a f t e r 6 8c o n s e c u t i v e f e t a l i n t r a v a s c u l a r t r a n s f u s i o n s p e r f o r m e df r o m N o v e m b e r 1 9 8 6 t o J u n e 1 9 8 7 i n 2 0 p a t i e n t s w i t hRh i s oi mm un is a ti o n. F o u r t e en p r o c e d u r e s w e r e t h ef i r s t p e r f o r m e d i n e a c h p a t i e n t a n d 5 4 w e r e s u b s e q u e n to n e s . G e s t a t i o n a l a g e s r a n g e d b e t w e e n 1 8 a n d 3 3w e e k s . A l l t h e t r a n s f u s i o n s w e r e p e r f o r m e d b y t r a n s -a b d o m i n a l n e e d l i n g u n d e r c o n t i n u o u s u l t r a s o n i cc o n t r o l w i t h a 2 0 g a u g e s p i n a l n e e d l e . F e t a l b l o o d ( 2m l ) w a s t a k e n f o r i m m e d i a t e e s t i m a t i o n o f p a c k e d c e l lv o l u m e ( C o u l t e r C h a n n e l y z e r ) b e f o r e t r a n s f u s i o n o fp a c k e d e r y t h r o c y t e s f r o m Rh n e g a t i v e d o n o r s , w h i c hh a d b e e n c r o s s m a t c h e d w i t h m a t e r n a l b l o o d .T h e s i t e o f s a m p l i n g a n d t r a n s f u s i o n w a s t h ep l a c e n t a l c o r d i n s e r t i o n i n 4 7 p r o c e d u r e s a n d t h ei n t r a h e p a t i c v e i n , f e t a l u m b i l i c a l c o r d i n s e r t i o n , o r f r e ec o r d i n t h e r e m a i n i n g 2 1 . T h e u m b i l i c a l a r t e r y w a s n o ts a m p l e d . T h e p l a c e n t a w a s m a i n l y a n t e r i o r i n 3 2p a t i e n t s a n d p o s t e r i o r o r f u n d a l i n 3 6 .BMJ V O L U M E 2 9 7 2 6 NOVEMBER 1 9 8 8 1379

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T h e a i m o f i n t r a v a s c u l a r t r a n s f u s i o n w a s t o r a i s e t h ef e t a l p a c k e d c e l l v o l u m e t o a b o ut 0 4 . T h e r a t e o fi n f u s i o n o f d o n o r b l o o d ( p a c k e d c e l l v o l u m e 0 6 - 0 8 )w a s 1 - 7 m l / m i n . T h r o u g h o u t t h e p r o c e d u r e t h e f e t a lh e a r t r a t e a n d t h e f l o w o f t r a n s f u s e d b l o o d i n t h eu m b i l i c a l v e i n w e r e m o n i t o r e d c o n t i n u o u s l y b y u l t r a -s o n o g r a p h y . I n 4 6 p r o c e d u r e s a n i n t r a p e r i t o n e a lt r a n s f u s i o n w a s c a r r i e d o u t i m m e d i a t e l y a f t e r t h ei n t r a v a s c u l a r t r a n s f u s i o n . I n a l l c a s e s t h e w h o l ep r o c e d u r e w a s a c c o m p l i s h e d w i t h i n 4 5 m i n u t e s .M a t e r n a l b l o o d ( 2 m l ) w a s t a k e n b e f o r e a n d i m m e d i -a t e l y a f t e r t h e p r o c e d u r e a n d t h e n t h r e e a n d 2 4 h o u r sl a t e r . S e r u m f r o m t h e f e t a l s a m p l e t a k e n b e f o r e t h et r a n s f u s i o n a n d t h e m a t e r n a l s a m p l e s w a s f r o z e n .M a t e r n a l s e r u m s a m p l e s w e r e a s s a y e d s u b s e q u e n t l yf o r a f e t o p r o t e i n . An i n c r e a s e o f 5 0 % o r m o r e i n t h ea f e t o p r o t e i n c o n c e n t r a t i o n i n a n y o f t h e s a m p l e s t a k e na f t e r t h e t r a n s f u s i o n w a s c o n s i d e r e d t o i n d i c a t e f e t o -m a t e r n a l h a e m o r r h a g e . F e t a l s e r u m s a m p l e s f r o mt h o s e p a t i e n t s who s h o w e d h a e m o r r h a g e w e r e a l s oa s s a y e d f o r a f e t o p r o t e i n . T h e v o l u m e o f h a e m o r r h a g ew a s e s t i m a t e d b y t h e f o r m u l a A B / C ( 1 - P ) , w h e r eA = i n c r e a s e i n m a t e r n a l a f e t o p r o t e i n c o n c e n t r a t i o n ,B = m a t e r n a l p l a s m a v o l u m e , " 2 C = f e t a l a f e t o p r o t e i nc o n c e n t r a t i o n , a n d P = f e t a l p a c k e d c e l l v o l u m e .H a e m o r r h a g e w a s a l s o e x p r e s s e d a s a p e r c e n t a g e o ft h e e s t i m a t e d t o t a l f e t o p l a c e n t a l b l o o d v o l u m e f o rg e s t a t i o n a l a g e . " IRh ( D ) a n t i b o d i e s w e r e a s s a y e d b e f o r e t h e f i r s tt r a n s f u s i o n a n d t h e n t h r e e w e e k s l a t e r . T h e r a t e o f f a l li n f e t a l p a c k e d c e l l v o l u m e w a s a l s o c a l c u l a t e d i n t h e s ep a t i e n t s a s t h e f e t a l p a c k e d c e l l v o l u m e a f t e r t h e f i r s tt r a n s f u s i o n m i n u s t h e f e t a l p a c k e d c e l l v o l u m e b e f o r et h e s e c o n d t r a n s f u s i o n d i v i d e d b y t h e i n t e r v a l ( i nd a y s ) .T h e d a t a w e r e a n a l y s e d w i t h t h e X 2 t e s t o r F i s h e r ' se x a c t t e s t when a p p r o p r i a t e a n d S t u d e n t ' s t t e s t w h e nt h e p o p u l a t i o n w a s n o r m a l l y d i s t r i b u t e d ; w h e n t h i sw a s n o t t h e c a s e d a t a w e r e t r a n s f o r m e d l o g a r i t h m i c a l l ya n d t h e M a n n - W h i t n e y t e s t u s e d f o r c o m p a r i s o n o f t w op o p u l a t i o n s .R e s u l t s

F e t o m a t e r n a l h a e m o r r h a g e o c c u r r e d a f t e r 2 7 o f t h e6 8 i n t r a u t e r i n e t r a n s f u s i o n s . T h e mean e s t i m a t e dv o l u m e o f f e t o m a t e r n a l h a e m o r r h a g e w a s 2 - 4 m l( c o n f i d e n c e i n t e r v a l 1 - 5 t o 3 - 7 ; r a n g e 0 - 3 - 1 5 4 ) , w h i c hw a s o n a v e r a g e e q u a l t o 3 1% o f t h e t o t a l v o l u m e o ff e t o p l a c e n t a l b l o o d ( 2 - 2 t o 4 - 5 ; 0 - 5 - 1 4 - 0 ) . A s i g n i f i c a n tp o s i t i v e c o r r e l a t i o n ( r = 0 - 6 0 , p < 0 0 1 ) w a s f o u n db e t w e e n t h e a b s o l u t e v o l u m e o f h a e m o r r h a g e a n dg e s t a t i o n a l a g e , b u t n o c o r r e l a t i o n w a s f o u n d b e t w e e nh a e m o r r h a g e e x p r e s s e d a s a p e r c e n t a g e o f t h e t o t a lv o l u m e o f f e t o p l a c e n t a l b l o o d a n d g e s t a t i o n a l a g e .An i n c r e a s e i n m a t e r n a l a f e t o p r o t e i n c o n c e n t r a t i o ng r e a t e r t h a n 5 0 % w a s f o u n d i n 2 1 o f t h e 3 2 p a t i e n t sw i t h a n a n t e r i o r p l a c e n t a a n d i n s i x o f t h e 3 6 w i t h ap o s t e r i o r p l a c e n t a ; t h i s d i f f e r e n c e w a s s i g n i f i c a n t( p < 0 O 0 0 1 ) . When t h e s i t e o f s a m p l i n g a n d t r a n s f u s i o nw a s t h e p l a c e n t a l c o r d i n s e r t i o n f e t o m a t e r n a l h a e m o r r -h a g e o c c u r r e d i n 1 8 p a t i e n t s w i t h a n a n t e r i o r p l a c e n t aa n d i n f i v e w i t h a p o s t e r i o r p l a c e n t a , w h e r e a s w h e n i tT A B L E i - I n c i d e n c e o f f e t o m a t e r n a l h a e m o r r h a g e i n r e l a t i o n t o s i t e o fs a m p l i n g

No w i t h No w i t h o u th a e m o r r h a g e h a e m o r r h a g eA n t e r i o r p l a c e n t a 2 1 1 1P l a c e n t a l c o r d i n s e r t i o n 1 8 4I n t r a h e p a t i c v e i n , f r e e c o r d , u m b i l i c a l

c o r d i n s e r t i o n 3 7P o s t e r i o r o r f u n d a l p l a c e n t a 6 3 0P l a c e n t a l c o r d i n s e r t i o n 5 2 0I n t r a h e p a t i c v e i n , f r e e c o r d , u m b i l i c a lc o r d i n s e r t i o n 1 1 0

T A B L E i i - C h a n g e s i n m a t e r n a l Rh ( D ) a n t i b o d y c o n c e n t r a t i o n s a f t e rf i r s t i n t r a v a s c u l a r t r a n s f u s i o n i n r e l a t i o n t o v o l um e o f f e t o m a t e r n a lh a e m o r r h a g eRh D a n t i b o d y c o n c e n t r a t i o n s

F e t o m a t e r n a l A t i n t r a u t e r i n eh a e m o r r h a g e t r a n s f u s i o n A f t e r 3 w e e k s C h a n g eC a s e No ( m l ) ( I U / m l ) * ( I U / m l ) * ( % )1 402 4 2 - 0 +42 1 0 - 5 1 5 - 2 + 4 53 1 1 7 - 0 2 6 6 - 0 + 1 2 74 2 7 - 1 2 3 - 0 - 1 55 03 4 8 - 0 430 - 1 26 0 - 7 1 1 6 - 0 1 1 1 - 0 - 57 0 - 8 1 1 7 - 0 1 6 6 - 0 + 4 28 1 1 4 1 2 - 0 3 8 4 - 0 -79 1 * 1 9 - 3 3 0 7 5 + 3 2 0 61 0 1 - 5 440 2 0 7 5 - 0 + 4 6 1 61 1 1 * 7 1 2 3 1 0 2 - 0 + 7 2 91 2 2 - 7 9 1 5 - 0 4 2 0 - 0 -5 41 3 4 0 379 4 4 2 - 0 + 1 0 6 61 4 7 - 8 1 3 - 1 6 2 - 0 + 3 7 3

* 5 IU= 1 [ s g Rh ( D ) a n t i b o d i e s .w a s t h e i n t r a h e p a t i c u m b i l i c a l v e i n o r f r e e c o r d t h ef i g u r e s w e r e t h r e e a n d o n e r e s p e c t i v e l y ( t a b l e I ) . T h ed i f f e r e n c e w a s s i g n i f i c a n t ( p < 0 0 5 ) f o r t h o s e p a t i e n t sw i t h a n a n t e r i o r p l a c e n t a b u t n o t f o r t h o s e w i t h ap o s t e r i o r p l a c e n t a .

T h e n e e d f o r a s e c o n d t r a n s a b d o m i n a l n e e d l ep u n c t u r e f o r a n i n t r a p e r i t o n e a l t r a n s f u s i o n d i d n o ti n c r e a s e t h e r i s k o f h a e m o r r h a g e , w h i c h o c c u r r e d i n 1 5o f t h e 4 6 p a t i e n t s c o m p a r e d w i t h 1 2 o ut o f 2 2 wh o d i dn o t h a v e a n i n t r a p e r i t o n e a l t r a n s f u s i o n .T a b l e I I r e l a t e s t h e c h a n g e s i n m a t e r n a l Rh ( D )a n t i b o d y c o n c e n t r a t i o n s t o t h e v o l u m e o f f e t o m a t e r n a lh a e m o r r h a g e a t t h e f i r s t t r a n s f u s i o n . I n t h o s e c a s e s i nw h i c h h a e m o r r h a g e d i d n o t o c c u r o r w a s l e s s t h a n 1 m lt h e i n c r e a s e i n Rh ( D ) c o n c e n t r a t i o n w a s a l w a y s l e s st h a n 1 5 0 % , w h e r e a s f i v e o f t h e s e v e n p a t i e n t s i n who mh a e m o r r h a g e w a s m o r e t h a n 1 m l h a d a n i n c r e a s e o fo v e r 1 5 0 % . I n t h e t w o g r o u p s t h e m e d i a n i n c r e a s e i na n t i b o d y t i t r e w a s 4% ( r a n g e - 1 5 % t o 1 2 7 %) a n d 7 2 9 %( - 54% t o 3 2 0 6 % ) r e s p e c t i v e l y ; t h e d i f f e r e n c e w a s n o ts i g n i f i c a n t . T h e r a t e o f f a l l i n f e t a l p a c k e d c e l l v o l u m ea f t e r t h e f i r s t t r a n s f u s i o n w a s h i g h e r i n t h o s e p a t i e n t sw i t h a f e t o m a t e r n a l h a e m o r r h a g e g r e a t e r t h a n 1 m l( m e a n 1 - 3 6 % / d a y ; c o n f i d e n c e i n t e r v a l 0 - 9 3 t o 1 - 7 8 ;r a n g e 0 7 - 2 0 ) t h a n i n t h o s e w i t h h a e m o r r h a g e o f l e s st h a n 1 m l ( 0 - 9 7 % / d a y ; 0 - 6 3 t o 1 - 3 2 ; 0 - 5 - 1 - 4 ) ; t h ed i f f e r e n c e , h o w e v e r , w a s n o t s i g n i f i c a n t .D i s c u s s i o n

T r a n s a b d o m i n a l n e e d l i n g o f t h e u m b i l i c a l c o r d ,e s p e c i a l l y i f t h e c o r d i n s e r t i o n i s o n a n a n t e r i o rp l a c e n t a , d i f f e r s f r o m o t h e r p r o c e d u r e s a s i t s e e m st o b r e a k t h e r u l e t h a t p e n e t r a t i o n o f t h e p l a c e n t as h o u l d b e a v o i d e d . S e v e r a l r e p o r t s h a v e a s s o c i a t e dt r a n s p l a c e n t a l a m n i o c e n t e s i s a n d f e t o s c o p y w i t hf e t o m a t e r n a l h a e m o r r h a g e , a n d i n f e t o s c o p y i n t r a -a m n i o t i c b l e e d i n g f r o m t h e p l a c e n t a m a k e s v i s u a l i s a -t i o n d i f f i c u l t a n d may l e a d t o s e v e r e f e t a l a n a e m i a . 1 4 I nc o n t r a s t a t r a n s p l a c e n t a l a p p r o a c h i s d e l i b e r a t e l yc h o s e n t o n e e d l e t h e c o r d i n s e r t i o n o f a n a n t e r i o rp l a c e n t a .S i m p s o n e t a l e m p h a s i s e d t h e d a n g e r o f f e t a l s e n s i t i -s a t i o n t o m a t er na l r ed c e l l a n t i g e n a f t e r f e t o s c o p y .T h e y r e p o r t e d a mean i n c r e a s e i n m a te rn a l s e r u ma f e t o p r o t e i n c o n c e n t r a t i o n o f 2 1 2 [ i g / l a f t e r f e t o s c o p i cb l o o d s a m p l i n g . " T h i s i s a p p r o x i m a t e l y e q u i v a l e n t t o0 5 m l o f f e t o m a t e r n a l h a e m o r r h a g e . H a e m o r r h a g e c a no c c u r s p o n t a n e o u s l y , b u t T a b o r e t a l d i d n o t f i n d a ni n c r e a s e i n m a t e r n a l s e r u m a f e t o p r o t e i n c o n c e n t r a t i o no f m o r e t h a 50% i n a n y o f 2 6 8 c o n t r o l p a t i e n t s b e t w e e n1 4 a n d 2 3 w e e k s ' g e s t a t i o n , w h i l e t h i s o c c u r r e d i n1 5 - 6 % o f p a t i e n t s who u n d e r w e n t a m n i o c e n t e s i s a tb e t w e e n 1 4 a n d 1 9 w e e k s . ' 0 We u s e d t h e s a m eBMJ VOLUME 2 9 7 2 6 N O V E M B E R 1 9 8 83 8 0

7/29/2019 bmj00313-0035

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t h r e s h o l d a n d s h o w e d a 40% i n c i d e n c e o f f e t o m a t e r n a lh a e m o r r h a g e w i t h a s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e a c c o r d i n g t ot h e s i t e o f t h e p l a c e n t a .A d m i n i s t r a t i o n o f a n t i - D i m m u n o g l o b u l i n i s r o u t i n ea f t e r i n v a s i v e p r o c e d u r e s i n Rh n e g a t i v e p a t i e n t s b u t i sn o t a p p r o p r i a t e f o r t h o s e a l r e a d y s e n s i t i s e d , i n who m i tw o u l d b e i n e f f e c t i v e . ' 5 I n p a t i e n t s u n d e r g o i n g i n t r a -u t e r i n e t r a n s f u s i o n s , h o w e v e r , f e t o m a t e r n a l h a e m o r r -h a g e m a y e n h a n c e m a t e r n a l s e n s i t i s a t i o n . N o t o n l ym i g h t t h e d i s e a s e b e w o r s e n e d i n a s u b s e q u e n t p r e g -n a n c y b u t a l s o i n t h e p r e s e n t p r e g n a n c y t h e r a t e o f f a l li n f e t a l p a c k e d c e l l v o l u m e m i g h t b e a c c e l e r a t e d b y a ni n c r e a s e i n m a t e r n a l a n t i b o d y t i t r e , p a r t i c u l a r l y a f t e rt h e f i r s t t r a n s f u s i o n , w h e n f e t a l e r y t h r o p o i e s i s i sg e n e r a l l y n o t y e t s u p p r e s s e d .P r e c i s e l y e s t i m a t i n g t h e v o l u m e o f f e t o m a t e r n a lh a e m o r r h a g e i s d i f f i c u l t . I n p a t i e n t s u n d e r g o i n g i n t r a -u t e r i n e t r a n s f u s i o n s t h e K l e i h a u e r - B e t k e t e s t c a n n o tb e u s e d b e c a u s e d o n o r r e d c e l l s c a n n o t b e i d e n t i f i e d i nt h e m a t e r n a l c i r c u l a t i o n . T h e i n c r e a s e i n m a t e r n a la f e t o p r o t e i n c o n c e n t r a t i o n c a n g i v e a r e l i a b l e e s t i m a t ei f f e t a l a f e t o p r o t e i n c o n c e n t r a t i o n i s a l s o a s s a y e d .P o s s i b l e s o u r c e s o f e r r o r a r e t h e e s t i m a t e d m a t e r n a lb l o o d v o l u m e , w h i c h c a n n o t p r a c t i c a l l y b e a s s e s s e d i ne a c h p a t i e n t , a n d p a s s a g e o f a f e t o p r o t e i n i n t o t h em a t e r n a l c i r c u l a t i o n f r o m f l u i d s o t h e r t h a n f e t a l b l o o d ,s u c h a s t h e a m n i o t i c f l u i d . T h i s s e c o n d p o s s i b i l i t y i su n l i k e l y a s f e t o m a t e r n a l h a e m o r r h a g e o c cu rr ed m o s tc o m m o n l y w h e n t h e s i t e o f s a m p l i n g a n d t r a n s f u s i o nw a s t h e p l a c e n t a l c o r d i n s e r t i o n w i t h a n a n t e r i o rp l a c e n t a - t h a t i s , when t h e n e e d l e e n t e r e d d i r e c t l yi n t o t h e c o r d w i t h o u t a n y c o m m u n i c a t i o n w i t h t h ea m n i o t i c c a v i t y . M o re o v e r , a n y c o n t r i b u t i o n o fa f e t o p r o t e i n f r o m t h e a m n i o t i c f l u i d t o t h e r i s e i nm a t e r n a l a f e t o p r o t e i n c o n c e n t r a t i o n s h o u l d b e i r r e l e -v a n t a s t h e c o n c e n t r a t i o n i n f e t a l b l o o d i s m o r e t h a n1 0 0 t im es t h a t i n a m n i o t i c f l u i d . ' 6De S i l v a e t a l r e p o r t e d t h a t 0 - 2 8 m l o f r e d c e l l sp r o d u c e d a s e c o n d a r y Rh i m m u n e r e s p o n s e i n a l l o ft h e i r 1 4 v o l u n t e e r s ' 7 ; i n o u r s t u d y t h e i n c r e a s e i nm a t e r n a l Rh ( D ) a n t i b o d y c o n c e n t r a t i o n w a s c l i n i c a l l yi m p o r t a n t w h e n t h e v o l u m e o f h a e m o r r h a g e w a sg r e a t e r t h a n 1 m l . A s t h e mean f e t a l p a c k e d c e l l v o l u m ea t t h e f i r s t t r a n s f u s i o n w a s 0 - 2 0 ( r a n g e 0 - 0 8 - 0 - 3 1 ) t h er e s u l t s w e r e c o m p a r a bl e . I n s o m e i n s t a n c e s t h e r i s e i na n t i b o d y t i t r e w a s d r a m a t i c , a n d a l t h o u g h t h e c o n s e -q u e n c e s w e r e n o t i m p o r t a n t a s f a r a s t h e r a t e o f f a l l i nf e t a l p a c k e d c e l l v o l u m e w a s c o n c e r n e d , t h e c o u r s e o ft h e d i s e a s e i n a s u b s e q u e n t p r e g n a n c y w i l l p r o b a b l y b ea f f e c t e d .T h e s e r e s u l t s a l s o s u g g e s t t h a t s a m p l i n g o f f e t a l

b l o o d i n p a t i e n t s w i t h Rh i s o i m m u n i s a t i o n s h o u l d n o tb e r o u t i n e l y d o n e f o r b l o o d g r o u p i ng e a r l y i n p r e g -n a n c y . I t w o u l d b e w i t h o u t c o n s e q u e n c e i n Rhn e g a t i v e f e t u s e s b u t m i g h t c o n v e r t a m i l d c a s e i n t o as e v e r e o n e i f a c o n s i d e r a b l e i n c r e a s e i n m a t e r n a la n t i b o d y t i t r e s w a s p r o v o k e d b y t h e p r o c e d u r e .B e c a u s e f e t o m a t e r n a l h a e m o r r h a g e c a n a l s o o c c u ri n p a t i e n t s w i t h p o s t e r i o r p l a c e n t a s , a l b e i t l e s sc o m m o n l y , t h e r i s k o f f u r t h e r s e n s i t i s a t i o n i s p r e s e n t i na l l p a t i e n t s . T h e o p t i m a l t i m e f o r i n t r a u t e r i n e t r a n s -f u s i o n i s t h e l a t e s t p o s s i b l e g e s t a t i o n a l a g e b e f o r e f e t a la n a em i a b e c o m e s s e v e r e . O t h e r s i t e s o f s a m p l i n g a n dt r a n s f u s i o n c a n b e c h o s e n i n s t e a d o f t h e p l a c e n t a l c o r di n s e r t i o n , e s p e c i a l l y a t t h e f i r s t t r a n s f u s i o n , w h e nf e t o m a t e r n a l h a e m o r r h a g e w o u l d t r a n s f e r o n l y f e t a lc e l l s . T h i s p o l i c y w o u l d c o n s i d e r a b l y r e d u c e t h e r i s k o fh a e m o r r h a g e .

I R o d e c k C H , N i c o l a i d e s KH , W a r s o f S L , F i s h W J , G a m s u HR, Ke m p JR .Th e m a n a g e m e n t o f s e v e r e r h e s u s i s o i m m u n i z a t i o n b y f e t o s c o p i c i n t r a -v a s c u l a r t r a n s f u s i o n s . A m J ' O b s t e t G y n e c o l 1 9 8 4 ; 1 5 0 : 7 6 9 - 7 4 .2 B a n g J , B o c k J E , T r o l l e D . U l t r a s o u n d - g u i d e d f e t a l i n t r a v a s c u l a r t r a n s f u s i o nf o r s e v e r e r h e s u s h a e m o l y t i c d i s e a s e . BrMedJ 1 9 8 2 ; 2 8 4 : 3 7 3 - 4 .3 d e C r e s p i g n y L C , R o b i n s o n H P , Q u i n n M , D o y l e L , R o s s A , C a u c h i M.U l t r a s o u n d - g u i d e d f e t a l b l o o d t r a n s f u s i o n f o r s e v e r e r h e s u s i s o i m m u n i z a -t i o n . O b s t e t G y n e c o l 1 9 8 5 ; 6 6 : 5 2 9 - 3 2 .4 B e r k o w i t z R L , C h i t k a r a U , G o l d b e r g J D , W i l k i n s I , C h e r v e n a k F A , L y n c h L .I n t r a u t e r i n e i n t r a v a s c u l a r t r a n s f u s i o n s f o r s e v e r e r e d b l o o d c e l l i s o i m m u n i -z a t i o n : u l t r a s o u n d - g u i d e d p e r c ut a n eo u s a p p r o a c h. Am J 7 O b s t e t G y n e c o l1 9 8 6 ; 1 5 5 : 5 7 4 - 8 1 .5 S o c o l ML , M a c G r e g o r S N , P i e l e t BW, Tamura R K , S a b b a g h a R E .P e r c u t a n e o u s u m b i l i c a l t r a n s f u s i o n i n s e v e r e r h e s u s i s o i m m u n i z a t i o n :r e s o l u t i o n o f f e t a l h y d r o p s . Am j O b s t e t G y n e c o l 1 9 8 7 ; 1 5 7 : 1 3 6 9 - 7 5 .6 M a c K e n z i e I Z , B o w e l l P J , F e r g u s o n J , C a s t l e BM, E n t w i s t l e C C . I n - u t e r oi n t r a v a s c u l a r t r a n s f u s i o n o f t h e f e t u s f o r t h e m a n a g e m e n t o f s e v e r e r h e s u si s o t m m u n i z a t i o n - a r e a p p r a i s a l . B r J 7 O b s t e t G y n a e c o l 1 9 8 7 ; 9 4 : 1 0 6 8 - 7 3 .7 D a f fo s F , C ap e ll a - Pa v lo v s ky M, F o r e s t i e r F . F e t a l b l o o d s a m p l i n g d u r i n gp r e g n a n c y w i t h u se o f a n e e d l e g u i d e d b y u l t r a s o u n d : a s t u d y o f 6 0 6c o n s e c u t i v e c a s e s . Am J O b s t e t G y n e c o l 1 9 8 5 ; 1 5 3 : 6 5 5 - 6 0 .8 N i c o l a i d e s KH, R o d e c k C H , M i b a s h a n R S . H a v e L i l e y c h a r t s o u t l i v e d t h e i ru s e f u l n e s s ? Am J O b s t e t G y n e c o l 1 9 8 6 ; 1 5 5 : 9 0 - 4 .9 L e l e A S , C a r m o d y P J , H u r d ME, O ' L e a r y J A . F e t o m a t e r n a l b l e e d i n gf o l l o w i n g d i a g n o s t i c a m n i o c e n t e s i s . O b s t e t G y n e c o l 1 9 8 2 ; 6 0 : 6 0 - 4 .1 0 T a b o r A , B a n g J , N o r g a a r d - P e d e r s e n B . F e t o - m a t e r n a l h a e m o r r h a g e a s s o c i -a t e d w i t h g e n e t i c a m n i o c e n t e s i s : r e s u l t s o f a r a n d o m i z e d t r i a l . B r J O b s t e tG y n a e c o l 1 9 8 7 ; 9 4 : 5 2 8 - 3 4 .1 1 S i m p so n G F , S un NH , G o l b u s M S . C h a n g e s i n m a t e r n a l s e r u m a l p h a -f e t o p r o t e i n l e v e l s a s s o c i a t e d w i t h i n t r a u t e r i n e g e n e t i c d i a g n o s t i c p r o -c e d u r e s . P r e n a t D i a g n 1 9 8 4 ; 4 : 2 0 7 - 1 1 .1 2 H y t t e n F E , P a i n t i n D B . I n c r e a s e i n p l a s m a v o l u m e d u r i n g n o r m a l p r e g n a n c y .J o u r n a l o f O b s t e t r i c s a n d G y n e o c o l o g y o f t h e B r i t i s h C o m m o n w e a l t h 1 9 6 3 ; 7 0 :

4 0 2 - 7 .1 3 N i c o l a i d e s KH , C l e w e l l WH , R o d e c k C H . M e a s u r e m e n t o f b l o o d v o l u m e i ne r y t h r o b l a s t o s i s f e t a l i s . Am j O b s t e t G y n e c o l 1 9 8 7 ; 1 5 7 : 5 0 - 3 .1 4 N i c o l i n i U , H e r t o g s K , R o d e c k C H . S i n u s o i d a l r h y t h m c a u s e d b y f e t a lh a e m o r r h a g e d u r i n g f e t o s c o p y . 7 P e n r n a t Me d 1 9 8 4 ; 1 2 : 3 9 - 4 2 .1 5 Bowman J M , P o l l o c k J M . R e v e r s a l o f Rh a l l o i m m u n i z a t i o n . F a c t o r f a n c y ?V o x S a n g 1 9 8 5 ; 4 8 : 2 0 9 - 1 5 .1 6 F o r e s t i e r F , D a f f o s F , R a i n o u t M , B r u n e a u M , T r i v i n F . B l o o d c h e m i s t r y o fn o r m a l human f e t u s e s a t m i d t r i m a s t e r o f p r e g n a n c y . P e d i a t r R e s 1 9 8 7 ; 2 1 :5 7 9 - 8 3 .1 7 d e S i l v a M, C o n t r e r a s M , M o l l i s o n P L . F a i l u r e o f p a s s i v e l y a d m i n i s t e r e da n t i - R h t o p r e v e n t s e c o n d a r y Rh r e s p o n s e s . V o x S a n g 1 9 8 5 ; 4 8 : 1 7 8 - 8 0 .( A c c e p t e d 5 S e p t e m b e r 1 9 8 8 )

D e p a r t m e n t o fO t o l a r y n g o l o g y , U n i v e r s i t yo f G l a s g o w , R o y a lI n f i r m a r y , G l a s g o w G4 OSFG G B r o w n i n g , M D , r e a d e rI R C S w a n , M D , s e n i o rl e c t u r e rC o r r e s p o n d e n c e t o :Mr B r o w n i n g .

S e n s i t i v i t y a n d s p e c i f i c i t y o fR i n n e t u n i n g f o r k t e s tG G B r o w n i n g , I R C SwanThe R i n n e t u n i n g f o r k t e s t i s u s e d r e g u l a r l y b ys p e c i a l i s t s a n d n o n - s p e c i a l i s t s i n p a t i e n t s w i t h h e a r i n gi m p a i r m e n t s t o i n d i c a t e w h e t h e r t h e r e i s a c o n d u c t i v e( e x t e r n a l o r m i d d l e e a r ) c o m p o n e n t t o t h e i r d e a f n e s s .I t s a b i l i t y t o d o t h i s c a n b e j u d g e d o n l y b y i t s s e n s i t i v i t ya n d s p e c i f i c i t y i n d e t e c t i n g c o n d u c t i v e h e a r i n g d e f e c t so f v a r i o u s m a g n i t u d e s a s d e t e r m i n e d b y p u r e t o n ea u d i o m e t r y . To o u r k n o w l e d g e t h e s e h a v e n o t b e e np r e v i o u s l y r e p o r t e d .M e t h o d s a n d r e s u l t s

T h e R i n n e t e s t w a s d o n e i n a s t a n d a r d m a n ne r ' w i th2 5 6 H z a n d 5 1 2 H z t u n i n g f o r k s i n 1 3 2 p a t i e n t s w i t h

o t o l o g i c a l s y m p t o m s , b e f o r e r e a d i n g t h e r e f e r r a l l e t t e r ,t a k i n g t h e h i s t o r y , e x a m i n i n g t h e p a t i e n t , o r c a r r y i n go u t p u r e t o n e a u d i o m e t r y . A l l p a t i e n t s w e r e t e s t e d b yb o t h l o u d n e s s a n d t h r e s h o l d c o m p a r i s o n m e t h o d s .To c o m p a r e l o u d n e s s t h e f o r k s w e r e p r e s e n t e da l t e r n a t e l y a s a i r a n d b o n e c o n d u c t i o n , a n d t h ep a t i e n t w a s a s k e d t o r e p o r t w h i c h w a s l o u d e r . I n t h ec o m p a r i s o n t h r e s h o l d m e t h o d p a t i e n t s r e p o r t e d w h e nt h e y n o l o n g e r h e a r d t h e s o u n d b y b o n e c o n d u c t i o na n d w e r e t h e n a s k e d w h e t he r t h e y h e a r d i t a g a i n w h e ni t w a s p r e s e n t e d b y a i r . T h e r e s p o n s e s w e r e c l a s s i f i e d a sR i n n e p o s i t i v e i f t h e s o u n d b y a i r c o n d u c t i o n w a sl o u de r t h a n t h a t b y b o n e c o n d u c t i o n , R i n n e n e g a t i v e i fb o n e c o n d u c t i o n w a s l o u d e r t h a n a i r c o n d u c t i o n , a n de q u i v o c a l i f t h e b o n e c o n d u c t i o n a n d a i r c o n d u c t i o nw e r e e q u a l l y l o u d . S u b s e q u e n t l y , p u r e t o n e a u d i o -m e t r i c t h r e s h o l d s w e r e a s s e s s e d b y s t a n d a r d m e t h o d s . 2We a n a l y s e d t h e r e s u l t s f r o m t h e b e t t e r h e a r i n g e a r( d e f i n e d a s b e t t e r b o n e c o n d u c t i o n a t t h e f r e q u e n c y o ft h e t u n i n g f o r k u s e d ) t o e l i m i n a t e a n y p o t e n t i a l n e e d t o

BMJ V O L UME 2 9 7 2 6 NOVEMBER 1 9 8 8 1 3 8 1