Bloqueadores neuronales

α , β y centrales

Bojórquez Ahumada Beatriz AdrianaLau Fierro Gracia María

López Ruiz Paola MaricruzMartínez Estrada Victoria

Ojeda Delgado Crystal AmeliaPérez Marcos CuauhtémocPeña Rivera EzequielRosales Romero Martha AliciaDiana Paulina Vázquez García (VIII-7)

Dr. Carlos Fernando Corona Sapien

Equipo #3

Un fármaco simpaticomimético induce respuestas fisiológicas similares a las que se producen tras la estimulación de las fibras simpáticas posganglinares dependiendo del órgano del que se trate y del subtipo de receptor adrenérgico que domine en dicho órgano.

INTRODUCCIÓN

Catecolaminas oAminas

Simpaticomiméticos

Adrenalina

Noradrenalina

Dopamina

Sistema nervioso

Simpático Periférico

Acciones Cardiovasculares

INTRODUCCIÓN

La mayoría de los fármacos simpaticomiméticos disponibles, son análogos estructurales de la adrenalina o la Noradrenalina, a las que aventaja por no ser metabolizadas por la Monoaminooxidasa (MAO) o la Cate col-o-metiltransferasa (COMT)

Origen

Catecolaminas Endógenas

DOPAMINA ADRENALINANORADRENALINA

4 Enzimas

En:4 Pasos

SINTESIS

L- Tirosina L- di hidroxifenilalan

ina

Dopamina

Noradrenalina

Adrenalina

Hidroxilación del anillo afenólico

Descarboxilación de la L- dopa L- Dopa

Hidroxilación de la Dopamina Dopamina

Metilación de la Noradrenalina

Noradrenalina

Tirosina Hidroxilasa (TH)

Dopa - Descarboxilasa

Dopamina -B-Hidroxilasa

Feniletanolamina –N- metiltransferasa (FNMT)

1

2

3

4

* Las Catecolaminas sintetizadas se almacenan en

vesículas gracias a las CROMOGRANINAS.

Mg

ATP

Ca2+ Ca2+

Ca2+

Ca2+

Ca2+

R

*Metabolismo de las

Catecolaminas

*Cambios de voltaje

*Entrada de Calcio

*La RESERPINA bloquea los canales

de calciox*DEPOSITOS

de Catecolaminas

Liberación de Catecolaminas

Torrente circulatorio

(medula suprarrenal)

Espacio sináptico

Exocitosis

α2

PGCa2+

Ca2+

Ca2+

*Cambios de voltaje

*Despolarización

*También se pueden liberar por un

proceso independiente de

calcio no exocítico.

Sistemas de receptación e inactivación de Catecolaminas

Las Catecolaminas una vez liberadas pueden desaparecer de la hendidura sináptica, bien por sistemas de receptación tisular, o bien por metabolismo enzimático de la MAO o la COMT.

Existen dos tipos:

Sistema de recaptación 1 o neuralSistema de recaptación 2 o extra neural

Sistemas enzimáticos de inactivación de las Catecolaminas

Las Catecolaminas sufren también un proceso de degradación metabólica por:

-Monoaminooxidasa (MAO)- Catecol-o-metiltransferasa (COMT)

Este proceso es menos relevante que la recaptación neuronal.

Clasificación de los receptores adrenérgicos

Dos tipos:

Receptores alfa adrenérgicos: • α1

• α2

Receptores beta adrenérgicos• β 1

• β2

Receptores α adrenérgicos

Efectos cardiovascular

es (SNP)Fármacos

α1

•Contracción de musculo liso vascular y no vascular

•Efecto inotrópico positivo

•Agonistas selectivos: -Fenilefrina-Oximetazolina

•Antagonistas selectivos: - Doxazosina- Prazosina- Terazosina

α2

•Agregación plaquetaria

•Vasoconstricción

•Agonistas selectivos:-Clonidina- Guanfacina

•Antagonistas selectivos:- Idazoxan

Receptores β adrenérgicos

Efectos cardiovascular

es (SNP)Fármacos

β1

• Incremento de la fuerza y velocidad de contracción del corazón.

• Dobutamina• Xamoterol

β2 • Vasodilatación • Terbutalina• Salmeterol

Clasificación por mecanismos de acción

1.- Aminas de acción directa: Actúan directamente sobre los receptores adrenérgicos para inducir la liberación de neurotransmisor.

Naturaleza químicaa) Catecolaminas: Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina, Isoproterenolb) No Catecolaminas: Dimetrofína, Oxiprenalina, Fenilefrina y Amidefrina.

2.- Aminas de acción indirecta: Aumentan la liberación del neurotransmisor.

3.- Aminas de acción mixta

Mecanismo de acción:

Receptores α1

Enzima Fosfolipasa C

Fosfoinositol -4,5-difosfato

(PIP2)

Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3)

Diacilgliserol (DAG)

Proteincinasa C (PKC)

Estimulación

Transformación

Activación

Receptores α 2

Proteínas Gi

Sistema adenilciclasa (ATP - AMPc)

-Disminución del AMPc intracelular- Inhibición de los canales de calcio- Activación de los canales de potasio

Mediado

Inhiben

Receptores β1 y β 2

Proteínas Gs

Sistema adenilciclasa

Aumenta el AMPc

intracelular

Receptores β 2

Estimulación

Activación Aumento liberación del

neurotransmisor

En las terminaciones

nerviosas

Produce

Acciones farmacológicas en el aparato cardiovascular de la

ADRENALINA

La afinidad de la adrenalina por los receptores β es mayor que por los α de ahí que en dosis alta predominen los efectos α y en dosis bajas los β.

Efectos: Vasodilatación de las arteriolas musculares y coronarias Aumento y redistribución del flujo sanguíneo Disminución de la presión diastólica Taquicardia

β1

Exacerbación de taquicardia

Por acción directa en el nodo sinusal

* La administración rápida de adrenalina IV provoca un aumento de la presión arterial en forma dependiente de la dosis.

Por un triple mecanismo:a) Efecto inotrópico positivo directob) Aumento de la frecuencia cardiacac) Vasoconstricción de los vasos pre capilares y

venosos

* Pero la adrenalina en dosis bajas puede disminuir la presión arterial.

Reacciones adversas e interacciones:

Puede producir:- Ansiedad- Miedo-Tensión- Inquietud- Cefalea pulsátil- Temblor- Mareo-Palidez-Palpitaciones - Hemorragia cerebral- Arritmias- Dolor anginoso en pacientes con coronariopatías

* Adoptar precauciones cuando se administre en pacientes hipertensos, ya que son mas sensibles a las reacciones adversas.

*Contraindicada en pacientes que reciben bloqueadores β no selectivos

NORADRENALINA

Se administra por vía subcutánea Son agonistas directos de las células efectoras Es menos potente para los β1 y más potente para los β 2 y α.

Efectos cardiovasculares:

• Aumento de la frecuencia cardiaca• Aumento de la contractibilidad• Aumento del volumen minuto• Aumento de la presión sistólica

Reacciones adversas:

Son similares a los de a adrenalina aunque suelen ser menos frecuentes e intensos.

• Ansiedad• Disnea• Percepción de bradicardia• Cefalea transitoria

ISOPROTERENOL

Agonista β adrenérgico no selectivo, de administra por vía parenteral.

Efectos cardiovasculares:

• Taquicardia• Aumenta la contractibilidad• Vasodilatación casi generalizada• Tiende a elevar la presión sistólica y descender la diastólica lo que provoca una pequeña reducción de la presión arterial media.

• Palpitaciones• Taquicardia• Cefalea• Bochornos• Isquemia miocárdica y arritmias en pacientes con antecedentes de coronariopatías

Reacciones adversas:

DOBUTAMINA

Tiene interacciones entre receptores α y β. Tiene dos isómeros, uno negativo y uno positivo. La forma negativa es 10 veces mas potente para activar los receptores β adrenérgicos. Ejercen mayor efecto inotrópico que cronotrópico positivo en el corazón.

Otros agonistas α1

Metoxamina

FenilefrinaEtilefrina

Midodrina

Mefentermina

Produce incremento en la presión arterial acompañada de bradicardia sinusal por activación de los reflejos vagales.

Se utiliza para el tratamiento de la hipotensión ortostática

Intensifica la contracción, el gasto cardiaco e hipotensión durante la anestesia raquídea

Agonistas de acción preferente α 2

Clonidina

Guanfacina

Guanabenzo

Rilmenidina

Cuando se administra por vía parenteral, se comprobó que producía hipertensión arterial seguida de hipotensión paradójica.Cuando se administra por vía oral se produce un efecto hipotensor.

Agonistas B1 adrenergicos

Dobutamina

Prenaterol

Doxaminol

* Tienen cierta actividad β 2, vasodilatando que producen una reducción de la poscarga y beneficia la hemodinámica cardiaca.

Indicaciones terapéuticas:

Estado de shockSe pueden emplear agonistas adrenérgicos para incrementar la contractibilidad cardiaca (agonistas β) y la resistencia vascular periférica (agonistas α).

HipotensiónSe emplean los agonistas a adrenérgicos porque aumentan la presión arterial cuando disminuyen las resistencias vasculares periféricas.

HipertensiónSe emplean agonistas α2 adrenérgicos como la Clonidina, Monoxidina y a metil dopa

* No son fármacos de primera línea, pero pueden utilizarse cuando

los bloqueadores de la enzima convertidora de angiotensina o cuando los β bloqueadores no han sido eficaces.

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Fármacos de acción central

Fármacos de acción central

• Los fármacos de acción central se utilizaron ampliamente para el tratamiento de la hipertensión.

• Con excepción de la Clonidina, tales fármacos rara vez se usan hoy.

• Dichos agentes disminuyen la emisión sináptica desde centros vasomotores en el tallo cerebral.

• Pero permiten que dichos centros conserven e incluso aumenten su sensibilidad al control por los barorreceptores.

α-Metildopa

• Antihipertensivo de acción central.

• Se utiliza de manera predominante, para la hipertensión en el embarazo.

• Disminuye la presión arterial principalmente por disminución de la resistencia vascular periférica, con decremento variable en la frecuencia y el gasto cardiaco.

• Todos los reflejos vasculares se mantienen intactos después de la administración.

• Una ventaja potencial de este fármaco es que causa disminución de la resistencia vascular renal.

α-Metildopa

Mecanismo de acción• En un análogo de L-dopa.• Se metaboliza por la descarboxilasa

de aminoácido L-aromático y produce metabolíto activo, α metildopamina y α metilnoradrenalina.

α-Metilnoradrenali

naα Metilnoradrenalina.-• Se almacena en la vesículas de los

nervios adrenérgicos, donde sustituye a la noradrenalina.

• Pero este es un agonista eficaz por lo tanto no se debe a esto su efecto antihipertensor.α Metilnoradrenalina.-• Su efecto ANTIHIPERTENSIVO se

debe a la estimulación de los adrenorrecptores (α2) centrales por α metildopamina y α metilnoradrenalina (esto atenúa la señal vaso constrictora adrenérgica por retroalimentación negativa).

Farmacocinética y dosis.-• VO. Profármaco Ingresa al cerebro a través de un transportador de

aminoácidos aromáticos, donde se metabolizará hacia la forma activa.

• La dosis usual produce su efecto antihipertensivo máximo en 4 a 6 hrs y puedes persistir hasta 24 hrs.

• Vida media 2hrs.• Biodisponibilidad 25%.

α-Metildopa

Farmacocinética y dosis.-• Dosis inicial sugerida 1gr/día.• Limite de dosis de mantenimiento usuales 1 – 2 gr/día.• La administración prolongada a menudo retiene sal y

agua de manera gradual, lo cual puede reflejarse en pseudotolerancia.

Toxicidad.-• El efecto indeseable mas frecuente es la sedación.• Con el uso a largo plazo pueden manifestar lasitud y alteración de

la concentración mental.• Es posible pesadillas, alteración del estado mental (depresión),

vértigo y signos extrapiramidales pero son relativamente infrecuentes.

Toxicidad.-• Signos parkinsonianos.• Aparición de prueba de Coombs

positiva• En sujetos que presentan

disfunción del nodo sinoauricular, la metildopa quizás precipite bradicardia grave y paro sinusal.

Clonidina• Es un derivado 2-imidazolina

• Pruebas considerables indican que el efecto hipotensor de la clonidina se ejerce en adrenorreceptores α2 (de tipo α2A) del bulbo raquídeo y el cerebro.

Clonidina• El decremento de las

concentraciones plasmáticas de noradrenalina se correlacionan de manera directa con el efecto hipotensor.

• A dosis mas altas de las que se requieren esos fármacos activan receptores adrenérgicos α2 subtipo α2b en las células del musculo liso vascular. Ese efecto explica la vasoconstricción inicial, después de su inyección intravenosa. Primero efecto

vasoconstrictor Después efecto vasodilatador

Dosis inicial sugerida 0.2 mg/día.

Efecto farmacológico.-• Los agonistas α2 disminuyen la TA por un efecto tanto cardiaco

como la disminución de la resistencia periférica.• En posición supina el efecto es reducir tanto la frecuencia cardiaca

como el volumen sistólico.

Efecto farmacológico.-• En posición erecta esos fármacos disminuyen la

resistencia vascular, esa acción puede conducir a hipotensión postural.

• La disminución del tono simpático cardiaco reduce la contractilidad del miocardio y la frecuencia cardiaca; ello podría promover insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes suceptíbles.

Clonidina

Efectos adversos.-• En algunos pacientes puede ser notable

hipotensión postural y disfunción eréctil.

• Efectos secundarios menos frecuentes son trastornos del sueño, inquietud y depresión.

Efectos adversos.-• Efectos cardiacos bradicardia sintomática y paro

sinusal en pacientes con disfunción del nodos sinoauricular, y bloqueo auriculoventricular.

• La suspensión precipitada de clonidina puede causar síndrome de abstinencia.

Guanetidina

En dosis suficientemente altas puede producir simpaticolisis intensa por lo tanto pueden esperarse todo los efectos tóxicos de la simpatectomías.

Guanetidina

“Neurotransmisor falso”Mecanismo y sitio de acción.-

1. Se transporta a través de la membrana de los nervios simpáticos por un mecanismo del traslado de la misma noradrenalina, y comienza a acumularse.

Mecanismo y sitio de acción.-

2.Inicialmente libera noradrenalina en un volumen que basta para aumentar la presión arterial.

Mecanismo y sitio de acción.-

3. Debido a eso el fármaco causa agotamiento gradual de las reservas de noradrenalina.

< noradrenalina

Mecanismo y sitio de acción.-

4.Inhibe la secreción de noradrenalina por terminaciones nerviosas simpáticas.

No noradrenalina

Guanetidina

Mecanismo y sitio de acción.-• Debido a la vida media

prolongada de la guanetidina el inicio de la simpaticolisis es gradual y persiste durante un periodo comparable después del cese de su administración.

Mecanismo y sitio de acción.-• Puesto que la captación

neuronal es necesaria para la actividad hipotensora de la guanetidina, los fármacos que inhibe este proceso inhiben su efecto.

Mecanismo y sitio de acción.-• Durante el bloqueo de

neuronas adrenérgico, las células efectoras se tornan supersensibles a la noradrenalina.

Mecanismo y sitio de acción.-• El volumen plasmático a

menudo se expande lo cual disminuye el efecto por lo tanto la damos de un diurético restablece el efecto.

Efectos adversos.- • Hipotensión postural sintomática y

consecutiva al ejercicio, en varones la simpaticolisis inducida puede vincularse a eyaculación retrasada o retrógrada.

.

ReserpinaMecanismo y sitios de acción.- • Bloquea la capacidad de las

vesículas de transmisores aminérgicos de captar y almacenar aminas biógenas.

Mecanismo y sitios de acción.- • Efecto que ocurre en todo el

cuerpo y causa agotamiento de noradrenalina, dopamina y serotonina en neuronas centrales y periférica.

Noradrenalina disminuye Mecanismo y sitios de acción.-

• Agotamiento de aminas periféricas tal vez contribuya con gran parte del efecto antihipertensor beneficioso.

• Tanto el gasto cardiaco como la resistencia vascular periférica estarán reducido.

• Retención de sal y agua lo cual suele producir pseudotolerancia.

Reserpina

Toxicidad.-• sedación e incapacidad para concentrarse o desempeñar tareas

complejas.• Depresión psicótica.• Nunca usar en pacientes con antecedentes de depresión.