Boli intestinale inflamatorii: Boala Crohn și Colita Ulcerativă Corbu Maria­Cristina1, Răstoacă Cristina1, Robu Mihaela1

1 Universitatea de Medicină şi Farmacie „Carol Davila” Bucureşti,

Facultatea de Medicină Generală

ABSTRACT

Boala Crohn și Colita ulcerativă sunt principalele tipuri de boli inflamatorii intestinale, ale

caror epidemiologie nu este complet elucidată, fiind caracterizate prin cronicitate și recurență. Lucrarea de față este un review ce își propune să analizeze și să compare cele două boli din

punct de vedere al incidențelor și al evoluției acestora în ultimii ani (date demografice, etc.), al

histopatologiei și al complicațiilor majore. Incidența în creștere a celor două boli și rata crescută de apariție a cancerului colo­rectal în

populația cu boli intestinale inflamatorii (cu diverse valori raportate de cercetatori) au crescut

interesul studiului medical al acestora. În Romania s­a raportat o rată a prevalenței de

1.51:100.000 pentru boala Crohn și de 2.25:100.000 pentru colita ulcerativă. Diagnosticul bolilor inflamatorii intestinale se realizează pe baza criteriilor clinice,

endoscopice și histologice. Aceste boli sunt caracterizate prin existența unei hiperactivități a

răspunsului imun la nivelul tubului digestiv, ceea ce determină un răspuns inflamator localizat

la nivelul mucoasei și submucoasei, în cazul colitei ulcerative, și care cuprinde întregul perete

intestinal, extinzându­se de la mucoasă la seroasă, în cazul Bolii Crohn. Așadar, examenul

histologic al biopsiilor endoscopice rămâne un pas cheie pentru diferențierea celor două forme

principale de BII.

Considerăm că realizarea a cât mai multe studii și review­ul acestora este vital în înțelegerea

acestor boli și în dezvoltarea metodelor de profilaxie, diagnostic și tratament, având ca scop

final scăderea indicențelor la nivel național, respectiv mondial. Cuvinte­cheie: Boala Crohn, colita ulcerativă, cancer colo­rectal, histopatologie

1

INTRODUCERE

Acest articol își propune să evalueze două patologii inflamatorii intestinale­ mai exact, boala

Crohn (BC) și colita ulcerativă (CU), în contextul unui trend ascendent epidemiologic în

regiunile de sud ale Europei și în țările în curs de dezvoltare­ regiuni ce includ și România. 1 Cele două patologii au caracteristici histopatologice similare, fapt ce poate îngreuna

diagnosticul diferențial, ambele reprezintă factori de risc în apariția unor cancere, dar în măsuri

diferite, și ambele prezintă o incidență și prevalență în creștere. De aceea considerăm necesară o

comparație a celor două maladii, pentru un diagnostic diferențial eficient , o schemă de

tratament instituită rapid și prevenția ori depistarea la timp a complicațiilor neoplazice. Acest studiu a fost realizat prin cercetarea literaturii de specialitate și selectarea articolelor

ce discută boala Crohn și colita ulcerativă din punct de vedere histopatologic, epidemiologic sau

al complicațiilor­ atât separat cât și prin comparație. Ulterior, informațiile și datele relevante au

fost sistematizate și prezentate într­o manieră accesibilă.

I. Epidemiologie

„Bolile inflamatorii intestinale (BII) cuprind acele afectuni caracterizate prin tendința de

activare imună cronică sau recurentă și inflamație la nivelul tractului gastrointestinal.

Rectocolita ulcero­hemoragică și boala Crohn sunt principalele tipuri de boli inflamatorii

intestinale, a căror etiologie nu e complet elucidată însă patogeneza afecțiunilor constă din

interacțiunea complexă a trei cofactori și anume susceptibilitatea genetică a gazdei,

condiționarea de către microflora enterică și afectarea tisulară mediată imun.”2 În privința incidenței și prevalenței bolilor inflamatorii intestinale, în multe zone din lume

s­au realizat studii retrospective (atât la nivel local, cât şi la nivel naţional, ori de tip

meta­analiză) ce iau în calcul o perioadă îndelungată. Acestea raportează numărul de cazuri

diagnosticate ( în cazul incidenței ) ori numarul de cazuri de boală în urmarire ( în cazul

prevalenței) la numărul de locuitori din zona respectivă. Limitări posibile ale studiilor epidemiologice pot fi reprezentate de debutul gradual al bolii

și multiplele variante de diagnostic diferențial. Deşi mulţi autori consideră colonoscopia

2

combinată cu examenul histopatologic diagnostic “gold standard”, se pune din ce in ce mai mult

problema dificultaţii diagnosticului diferenţial. 1

Studiind rezultatele statistice selectate, se pot deduce o serie de observații, așa cum este ilustrat în tabelul 1.

Tabel 1. Incidența si prevalența BC si CU în diferite regiuni geografice.

Autor Regiune si

perioadǎ

Incidența CU

Incidența BC

Prevalența CU

Prevalența BC

Shivananda et al3 8 oraşe nord

europene 1991­1993 11.4 6.3 ­ ­

Shivananda et al4 12 oraşe sud

europene 1991­1993 8.0 3.6 ­ ­

Kappelman et al. 5 SUA zona

nord­estică ­ ­ 255 211

Kappelman et al. 5 SUA zona sudică ­ ­ 209 180

Loftus et al 6 SUA 1984–1993 8.3 6.9 229.0 144.1

Rubin et al.7 UK 1985–1994 13.9 8.3 243.0 144.0

Gheorghe et al. 8 România 2002­2003 0.97 0.5 2.25 1.5

Gheorghe et al 8 România 1990­

1997 ­ 0.42 ­ ­

Legendă: BC= Boala Crohn, CU= colita ulcerativă

3

Variații geografice ale epidemiologiei BII Boala Crohn și colita ulcerativă reprezintă boli cu o incidență crescută în zonele nordice din

Europa și America, dar s­a observat un trend ascendent al incidenței în zone din sud și în țările

în curs de dezvoltare. 1

Un studiu multi­centru european a observat o incidență crescută cu 40% pentru colită

ulcerativă și cu 80% pentru boala Crohn’s în centrele nordice implicate în studiu 3 Un studiu ce a inclus o populație numeroasă din Statele Unite ale Americii, diversă din

punct de vedere geografic, a raportat o diferență clară între prevalența cazurilor diagnosticate în

regiunile sudice și prevalență cazurilor din nord. 5 De asemenea, incidența și prevalența crescută a BII se asociază cu țările vestice, puternic

industrializate, precum Statele Unite ori state europene occidentale. 9Acest fapt se poate datora

și unor factori non­medicali, precum dotările și criteriile diagnostice variate. De asemenea,

studiile realizate în zone în care colitele infecțioase (de exemplu, tuberculoase) erau prevalente

în trecut raportează o diagnosticare mai precisă a colitelor inflamatorii. 10

Epidemiologia în grupuri etnice

Anumite grupuri etnice ori rasiale prezintă risc scăzut de apariție a bolilor inflamatorii

intestinale, precum hispanicii ori asiaticii 11. Totuși, s­a observat că emigranți din aceste grupuri

etnice în țări vestice prezintă incidențe crescute. 10 Aceste fapte, corelate cu incidența în creștere în țările în curs de dezvoltare, indică ca factori

etiologici și de risc stilul de viață și mediul, mai degrabă decât predispoziția genetică. 9 Dintre factorii de mediu, dieta este cel mai des indicată ca fiind factor etiologic. Studii

recente pe populații nipone notează epidemiologia BC și CU ca fiind direct proporționale cu

creșterea consumului de lactate, carne, zaharuri procesate și grăsimi. 12

4

II. Diagnosticul histopatologic al bolii Crohn si al colitei ulcerative

A. Boala Crohn

Boala Crohn este o afecțiune inflamatorie cronică a tubului digestiv, care poate afecta toate

segmentele acestuia, de la cavitatea bucală până la anus, dar în special porțiunea distală a

intestinului subțire și intestinul gros proximal. Procesul inflamator are caracter discontinuu, de­a

lungul axului longitudinal al intestinului, interesând toate straturile, de la mucoasă până la

seroasă.

Clinic, boala Crohn se manifestă prin diaree și dureri abdominale, având tendința la

reducerea calibrului intestinal (stenozare) și formarea de fistule, abcese. Există de asemenea

numeroase manifestări extraintestinale, cum ar fi: febra, astenie, eritem nodos sau uveită.

Maladia Crohn prezintă complicații semnificative, precum ocluzia intestinala (îngustarea

lumenului intestinal), abcesul (cu risc de perforare), fistulizarea, megacolonul, cancerul

colorectal. Cauza bolii Crohn nu este cunoscută. Au fost propuse cauze genetice, infecṭioase,

tulburări imunolgice, dar nici una nu a fost demonstrată cert.

Diagnosticul de boală Crohn se pune corelând datele clinice cu date obținute din

investigațiile paraclince, dintre care rolul esențial il dețin examenele imagistice şi examenul

histopatologic.

Diagnosticul macroscopic al bolii Crohn

În funcție de evoluția clinico­patologică se descriu trei fenotipuri ale BC: stenozant,

penetrant (fistule și abcese frecvente) și tipul non­stenozant,non­penetrant(tipul inflamator).

Aspectul macroscopic in boala Crohn este,in mod fundamental, similar la toate nivelele tubului

digestiv. Două tipuri lezionale au un rol major în caracterizarea bolii Crohn ṣi în diagnosticul

diferențial cu alte inflamații ale tractului gastro­intestinal: 1. Inflamația transmurală­interesează toate straturile peretelui intestinal,dar uneori,leziunile

mucosale pot sa fie minime.

2. Inflamația este discontinuă, segmentară­ zonele afectate sunt separate de zone de intestin

aparent normale (‘skip lesions”), tranziția de la o zonă la alta fiind de obicei abruptă.2

5

Leziunile sunt localizate cel mai frecvent la nivelul ileonului terminal şi colonului

proximal(circa 50% din cazuri), urmate de regiunea ano­rectală şi colon, numai la nivelul

colonului sau numai la nivelul intestinului subțire. Din punct de vedere anatomic,unul dintre cele mai caracteristice aspecte ale bolii Crohn este

prezența in exces a țesutului gras mezenteric la nivelul seroasei, in jurul segmentelor afectate,

fenomen denumit “fat wrapping”. S­a demonstrat că acest fenomen se corelează cu extensia

inflamației transmurale .13 Aspectul mucoasei este complex, heterogen. Primele modificari care apar sunt ulcerațiile

aftoide, separate de mucoasa cu aspect normal .Ulterior, ulcerațiile se măresc in suprafață şi

profunzime, devin longitudinale şi fuzionează, dând aspectul caracteristic de “piatră de pavaj”.

Lumenul se îngustează prin fibroză şi peretele intestinal devine rigid. Ulceratiile sunt localizate

mai frecvent la nivelul marginii mezenterice a intestinului subtire. 14

Polipi si pseudopolipi inflamatori la nivelul colonului şi chiar al intestinului subtire (in 20%

din cazuri) apar de asemenea, aceştia din urmă fiind insule de mucoasă amestecate printre

zonele cu ulcerații şi sunt identici cu cei care se observă in colita ulcerativă.15 Fisurile sunt leziuni caracteristice BC şi se dezvoltă in baza ulcerațiilor aftoide,

extinzându­se prin mucoasă şi seroasă,transmural. Perforația liberă, având ca substrat fisurile

este neobişnuită, ca urmare a caracterului cronic al inflamației ṣi al leziunilor de fibroză.În circa

o treime din cazuri fisurile conduc la formarea de abcese sau fistule intre segmentele intestinale

afectate şi organe adiacente sau anse vecine fară leziuni.14

Fistulele sunt frecvente , în special la nivelul intestinului subƫire : fistule perianale,

entero­cutanate, entero­vezicale, entero­vaginale.

6

Diagnosticul microscopic al bolii Crohn

La debutul bolii inflamația poate să fie prezentă numai la nivelul mucoasei și submucoasei,

cu prezența de ulcerații superficiale (eroziuni), edem mucosal, creșterea densității infiltratului

celular (limfo­plasmocite, histiocite), tumefierea celulelor endoteliale. Ulterior apar ulcerații

adânci, fisuri, hialinizarea pereților vasculari și fibroză. Aspectele microscopice caracteristice pentru BC:

• infiltrat inflamator limfo­plasmocitar disproporţionat (mai bogat în submucoasă decât în

mucoasă, cu tendinţa de a se concentra perilimfatic)

• colagenizare

• ulceraţii

• fisuri

• granulomul de tip sarcoid (a se vedea Fig.1 şi Fig.2)

• caracter transmural al leziunilor

• cripte relativ conservate (a se vedea Fig.1)

7

Fig. 1 ­ Boala Crohn­ dezorganizare arhitecturală, granulom sarcoid­like, bogat infiltrat

inflamator limfo­plasmocitar şi edem al laminei propria. Coloraţie Van Giesson ob. x20,

Colecția Spitalului Universitar de Urgență Bucureṣti (foto Prof. Dr. Maria Sajin)

Fig. 2 ­ Boala Crohn ­ granulom (detaliu) format din numeroase limfocite, plasmocite,

celule epitelioide şi celule gigante. Coloraţie HE ob. x40, Colecția Spitalului Universitar de Urgență București (foto Prof. Dr. Maria Sajin)

B. Colita ulcerativă

Colita ulcerativă (CU) sau rectocolita ulcero­hemoragica (RCUH) este o afecţiune

inflamatorie cronică ce interesează strict mucoasa colonului, leziunile fiind continue, fără arii

indemne între ele. RCUH implică frecvent rectul, putându­se extinde la nivelul întregului

colon.16

Studiile arată că aproximativ 40­50% din pacienți au o formă limitată la rect și

rectosigmoid, 30­40% suferă de o formă extinsă dincolo de sigmoid, dar fără a implica tot

colonul, în timp ce pancolita apare la 20% dintre pacienți. Când este implicat tot colonul,

inflamația se extinde 2­3 cm la nivelul ileonului terminal, aspect sugestiv ce poartă numele de

″backwash ileitis″. Inflamația din RCUH este continuă și circumferențială. Pe măsură ce boala

8

se cronicizează, colonul devine un tub rigid, scurtat, care nu mai prezintă haustrațiile obisnuite,

ceea ce duce la apariția ″conductei de plumb″ observată la clisma baritată.17

Diagnosticul macroscopic al rectocolitei ulcero­hemoragice

În colita ulceroasă este prezentă o reacţie inflamatorie care afectează în principal mucoasa

colonului.

Macroscopic, colonul apare hiperemiat, ulcerat şi de regulă hemoragic. Inflamaţia este

continuă şi uniformă, fără intercalarea zonelor de mucoasă normală. Inflamaţia mucoasei iniţial

apare în rect, apoi se poate răspândi în direcţie proximală la colon şi intestinul subţire cu

afectarea porţiunii terminale a ileonului, aşa numita "ileită recurentă". În stadiul precoce activ

colita se manifestă prin reacţie vasculară, dereglarea integrităţii epiteliale, apoi se asociază

ulceraţiile, care, de regulă, spre deosebire de boala Crohn nu sunt profunde, ci superficiale

afectând doar mucoasa şi submucoasa. Ulceraţiile sunt multiple mici sau vaste, de formă

neregulată, care împreună cu eroziunile multiple mici dau un aspect granular al mucoasei. 18

În colita ulceroasă severă peretele intestinal poate deveni extrem de subţire, mucoasa

denudată, inflamaţia se poate extinde la seroasă, provocând dilataţie şi perforaţie. În ulcere vaste

sau mici multiple în mucoasă se pot dezvolta pseudopolipi inflamatori datorită destrucţiei

mucoasei învecinate, cu exulceraţia ei, regenerarea epiteliului şi proliferarea ţesutului

granulos.19

Fibroza şi retracţia longitudinală determină în stadiile avansate scurtarea colonului

(microcolie), pierderea haustraţiilor, colonul având aspect de “ţeavă”. 20

Diagnosticul microscopic al rectocolitei ulcero­hemoragice

Microscopic, sunt prezente următoarele elemente:

1. Infiltratul inflamator cu predominarea în el a limfocitelor în stadiul precoce şi în

perioada de exacerbare pronunţată şi cu predominarea plasmocitelor şi eozinofilelor în colita

ulceroasă de lungă durată. ( a se vedea Fig. 3, Fig. 4)

9

2. Ulceraţii superficiale. La fundul ulcerelor, de obicei, se atestă ţesut granulos, acoperit cu

fibrină şi un val continuu din limfocite, plasmocite şi eozinofile.

3. “Abcese în cripte”, determinate de celulele superficiale ale mucoasei şi epiteliul criptelor

implicate într­o reacţie inflamatorie cu infiltrare neutrofilică (element caracteristic, dar nu

specific).

4. În evoluţia prelungită a bolii epiteliul mucoasei poate prezenta displazie marcată (atipii

nucleare şi celulare), presupunând modificări cu caracter de premalignitate. 20

Fig. 3­ Colita ulcerativă cu grad ridicat de activitate­ abcese criptice, glande intestinale

surprinse in secţiune longitudinală şi transversală. Coloraţie Van Giesson ob. x20, Colecția Spitalul Universitar de Urgență București (foto Prof. Dr. Maria Sajin)

10

Fig. 4 ­ Colita ulcerativă cu grad ridicat de activitate­ abcese criptice (detaliu). Coloraţie

Van Giesson ob. x40, Colecția Spitalului Universitar de Urgență București (foto Prof. Dr. Maria

Sajin)

C. Diagnosticul diferenƫial intre boala Crohn şi colita ulcerativă Diagnosticul diferenţial al bolii Crohn şi colitei ulcerative se realizează pe baza unui

ansamblu de criterii clinice, radiologice, serologice, endoscopice și histologice. Criteriile principale macroscopice și microscopice de diagnostic diferenƫial intre cele două

forme de colită cronică sunt sintetizate in Tabelul 2 şi Tabelul 3:11

11

Tabelul 2: Diagnostic diferenƫial macroscopic boala Crohn/colita ulcerativă:

Aspect macroscopic Boala Crohn Colita ulcerativă

Localizare la nivelul

tractului GI Intregul tract GI In special colonul si rectul

Distribuƫia leziunilor Segmentară, discontinuă,

separate de mucoasă sanatoasă Continuă

Ulceraṭii aftoide Caracteristice Rareori

Ulceraṭii liniare Caracteristice Nu

Ulceraṭii neregulate Caracteristice Rare

Aspect de “piatra de

pavaj” Caracteristic Absent

Fisuri Caracteristice Absente

Stenoze Caracteristice, multiple Rare, largi, scurte

Fistule Caracteristice Absente

Ingrosarea peretelui Prezentă Absentă

“Fat wrapping” Prezentă Absentă

Tabelul 3. Diagnostic diferenƫial microscopic boala Crohn/colita ulcerativă

Aspect microscopic Boala Crohn Colita ulcerativă

Modificari arhitecturale

ale criptelor Segmentare (discontinue) Difuze (continue)

Inflamatia cronica Focală (discontinuă) Difuză (continuă)

Localizare Transmural Superficial­ mucoasă,

submucoasă

Granuloame Caracteristice Absente

Abcese criptice Rare Frecvente

12

Mucosecretie Puƫin alterată Foarte alterată

Metaplazie cu celule

Paneth Ocazională, focală Frecventă

Metaplazia glandelor

pseudopilorice Tipică Rară

Agregate limfoide Transmural Frecvent in mucoasă,

submucoasă

III. Complicații caracteristice Bolile inflamatorii intestinale, în calitate de boli cronice, supun pacientul la o serie de

complicații, precum stenozele, obstrucțiile și fistule intestinale ori colangită sclerozantă

primară.

Una dintre complicațiile cel mai des asociate statistic e reprezentată de cancerul colorectal,

și se apreciază că riscul este crescut la 8­10 ani de la diagnostic.21 Astfel, Asociația Americană

de Gastroenterologie recomandă screening colonoscopic începând de la 8 ani de la diagnosticul

colitei ulcerative.22

Riscul este crescut în cazul colitelor extinse ori de hemicolon stâng, astfel în acest caz se

recomandă colonoscopii și recoltări biopsice la 1­3 ani. Incidentă raportată a cancerului colorectal este de 5­10% la 20 de ani de la diagnostic și de

12­30% la de 35 ani.23

O serie de studii de incidenţă, prevalenţă și risc relativ (definit că fiind numărul de cazuri

diagnosticate în populația de pacienți cu BII/ număr cazuri predicţionate în populația generală)

sunt sintetizate în tabelul 4.

13

Tabel 4: Incidenţa, prevalenţa si riscul relativ de cancer colorectal in pacienţii cu

colită ulcerativă si boală Crohn.

BII

investigata Autori Incidenţa Prevalenţa

Risc relativ

Colita

Ulcerativă

Prideaux et al. 201224 14,6­17 % 3­5 %

Eaden et al. 200125

1,6% ( la 10 ani)

8,3% ( la 20 ani)

18,4% ( la 30 ani)

Magro et al.2013 14 4/ 1000 3,5 %

Greenstein et al. 1981 26

26,5

Boala Crohn 6,9

Colita

Ulcerativa Gillen, Walmsley, et al.

199427

19 (pt. CU extensiva)

Boala Crohn

18

Canavan et al. 200628 2,5­ 4,5 (colon afectat)

1,1 ( ileon afectat)

Ekbom et al. 1990 29 2,5

Weedon et al. 1973 30 20

Gyde et al. 1980 31 4

În diverse populații diagnosticate cu boli intestinale inflamatorii, o serie de factori de risc

procarcinogeni au fost identificați. Cel mai des menționați sunt: 1. Colangita sclerozantă primară;

2. Polipi post­inflamatori (care pot fi confundați cu leziuni displazice); 3. Istoric heredo­colateral de cancer colorectal;

4. Activitate inflamatorie mai severă ori persitenta. 32

14

5. BII diagnosticată sub vârstă de 15 ani;

6. Durata și extinderea mare a inflamației colonului; 7. Pacienți de sex masculin, stricturi, colon scurtat. 22

V. Concluzii

Bolile inflamatorii intestinale prezintă un real interes atât în practica medicală­ deoarece

sunt afecțiuni tot mai des întâlnite și care necesită urmărire pe termen lung, cât și în cercetare­

deoarece prezintă cauzalitate multifactorială ( atât genetic, cât și imunologic și legat de stilul de

viață). Astfel, cercetări epidemiologice sunt importante deoarece pot orienta politicile de

sănătate publică în zonele cu incidență în creștere. Calcularea riscului relativ de complicații

neoplazice ale bolilor intestinale inflamatorii sunt necesare în elaborarea recomandărilor pentru

screening. Cercetările micro și macroscopice pot da detalii asupra manifestărilor bolii,

favorizând un diagnostic mai precis.

La pacienții suspectați cu boală inflamatorie intestinală, diagnosticul histologic este decisiv

înainte de inițierea tratamentului, datorită modificărilor morfologice induse de anumite

medicamente și se bazează pe analiză unui număr mare de biopsii colonoscopice. Așadar, se

recomanda efectuarea de biopsii multiple, atât la nivelul zonelor patologice cât și în mucoasă

aparent normală.

Examenul histopatologic din BC relevă caracterul transmural al leziunilor, prezența

granulomului de tip sarcoid prezent în 15­35% din endobiopsii și în 50­60% din piesele de

rezecție, un infiltrat inflamator limfo­plasmocitar, anomalii arhitecturale (distorsiunea criptelor

sau reducerea numărului lor), inflamația focală, depleția de mucină, abcese criptice, iar la

nivelul ileonului terminal­ metaplazia glandelor pseudopilorice, anomaliile arhitecturale. Pentru

stabilirea diagnosticului de BC este nevoie de prezența granulomului sarcoid și a cel puțin

unuia din celelalte aspecte.

Cât privește RCUH, examenul histopatologic evidențiază anomalii arhitecturale precum

distorsiunea, bifurcarea și atrofia criptelor, anomalii epiteliale (depleția de mucus, metaplazia

celulelor Paneth), celularitate crescută a laminei proprii , cu agregate limfoide bazale, cu o

15

inflamație fie focală, fie difuză, modificări stromale și cu inflamație ileală­așa zisa ″backwash

ileitis″. Pentru un diagnostic de certitudine, este nevoie de un număr de cinci biopsii din

segmente diferite ale colonului (incluzând rectul) și ileonului. Prezenta a doua sau mai multe

aspecte histologice este sugestiva pentru RCUH.

MULŢUMIRI

Am dori sa le mulţumim dnei Prof. Dr. Maria Sajin şi dnului Dr. Dumitru Adrian­ pentru

permisiunea de a reproduce imagini de microscopie optică.

Autorii își exprimă recunoștința pentru coordonare în cadrul proiectului StudMed dnei dr.

Mihaela Stancu.

Această lucrare este efectuată în cadrul Programului Operațional Sectorial pentru Dezvoltarea Resurselor Umane (POSDRU), finanțat din Fondul Social European și Guvernul

României prin contractul nr. POSDRU/156/1.2/G/141745.

BIBLIOGRAFIE

1. Loftus, E. V. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and

environmental influences. Gastroenterology 126, 1504–1517 (2004).

2. Diculescu, M. Boala Crohn în practica clinică,. (Editura Cartea Universitară, Bucureşti, 2003).

3. Shivananda, S. et al. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: is there a

difference between north and south? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory

Bowel Disease (EC­IBD). Gut 39, 690–697 (1996).

4. Shivananda, S. et al. Incidence of inflammatory bowel disease across Europe: is there a

difference between north and south? Results of the European Collaborative Study on Inflammatory

Bowel Disease (EC­IBD). Gut 39, 690–697 (1996).

5. Kappelman, M. D. et al. The prevalence and geographic distribution of Crohn’s disease and

16

ulcerative colitis in the United States. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 5, 1424–1429 (2007).

6. Loftus, E. V., Jr et al. Crohn’s disease in Olmsted County, Minnesota, 1940­1993: incidence,

prevalence, and survival. Gastroenterology 114, 1161–1168 (1998).

7. Rubin, G. P., Hungin, A. P. S., Kelly, P. J. & Ling, J. Inflammatory bowel disease: epidemiology

and management in an English general practice population. Aliment. Pharmacol. Ther. 14, 1553–1559

(2000).

8. Gheorghe, C. et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in adults who refer to

gastroenterology care in Romania. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 16, 1153–1159 (2004).

9. Loftus, E. V., Jr et al. Ulcerative colitis in Olmsted County, Minnesota, 1940­1993: incidence,

prevalence, and survival. Gut 46, 336–343 (2000).

10. Goh, K. L., Kl, G. & Shu­Dong, X. Inflammatory bowel disease: A survey of the epidemiology

in Asia. J. Dig. Dis. 10, 1–6 (2009).

11. Sonnenberg, A., Amnon, S. & Genta, R. M. Tu1274 The Geographic Distributions of

Microscopic Colitis and Inflammatory Bowel Disease Within the United States are Different.

Gastroenterology 142, S–790 (2012).

12. Sakamoto, N. et al. Dietary risk factors for inflammatory bowel disease: a multicenter

case­control study in Japan. Inflamm. Bowel Dis. 11, 154–163 (2005).

13. Sheehan, A. L., Warren, B. F., Gear, M. W. L. & Shepherd, N. A. Fat­wrapping in Crohn’s

disease: Pathological basis and relevance to surgical practice. Br. J. Surg. 79, 955–958 (1992).

14. Magro, F. et al. European consensus on the histopathology of inflammatory bowel disease. J.

Crohns. Colitis 7, 827–851 (2013).

15. Kahn, E. & Daum, F. Pseudopolyps of the small intestine in Crohn’s disease. Hum. Pathol. 15,

84–86 (1984).

16. Ahmed, I., Iftikhar, A. & Zafar, N. in Ulcerative Colitis ­ Epidemiology, Pathogenesis and

Complications (2011).

17. Loftus, E. V. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: incidence, prevalence, and

environmental influences. Gastroenterology 126, 1504–1517 (2004).

18. Petris G., Rubio C.A., Shepherd N.A., Vieth M., Eliakim R., Magro F., Langner C., Driessen A.,

Ensari A., Geboese K.G. J. Mantzaris, Villanacci V., Becheanuh G., Borralho Nunesi P., Cathomasj G.,

Fries W., Jouret­Mourin A., Mescolim C. European Consensus on the histopathology of inflammatory

bowel disease. Journal of Crohn’s and Colitis (2013) 7, 827–851 (2013).

19. Ajlouni, Y., Yousef, A. & Mustafa, M. in Ulcerative Colitis from Genetics to Complications

17

(2012).

20. Afecţiunile intestinale inflamatorii (Colita ulceroasă nespecifică, boala Crohn). Elaborare

metodică. (2001).

21. Triantafillidis, J. K., Nasioulas, G. & Kosmidis, P. A. Colorectal cancer and inflammatory bowel

disease: epidemiology, risk factors, mechanisms of carcinogenesis and prevention strategies. Anticancer

Res. 29, 2727–2737 (2009).

22. Farraye, F. A. et al. AGA medical position statement on the diagnosis and management of

colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 138, 738–745 (2010).

23. Feuerstein, J. D. & Cheifetz, A. S. Ulcerative colitis: epidemiology, diagnosis, and management.

Mayo Clin. Proc. 89, 1553–1563 (2014).

24. Prideaux, L. et al. Inflammatory bowel disease in Asia: A systematic review. J. Gastroenterol.

Hepatol. 27, 1266–1280 (2012).

25. Eaden, J. A., Abrams, K. R. & Mayberry, J. F. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis:

a meta­analysis. Gut 48, 526–535 (2001).

26. Greenstein, A. J., Sachar, D. B., Smith, H., Janowitz, H. D. & Aufses, A. H., Jr. A comparison of

cancer risk in Crohn’s disease and ulcerative colitis. Cancer 48, 2742–2745 (1981).

27. Gillen, C. D., Walmsley, R. S., Prior, P., Andrews, H. A. & Allan, R. N. Ulcerative colitis and

Crohn’s disease: a comparison of the colorectal cancer risk in extensive colitis. Gut 35, 1590–1592

(1994).

28. Canavan, C., C., C., Abrams, K. R. & J., M. Meta­analysis: colorectal and small bowel cancer

risk in patients with Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 23, 1097–1104 (2006).

29. Ekbom, A., Helmick, C., Zack, M. & Adami, H. O. Increased risk of large­bowel cancer in

Crohn’s disease with colonic involvement. Lancet 336, 357–359 (1990).

30. Weedon, D. D., Shorter, R. G., Ilstrup, D. M., Huizenga, K. A. & Taylor, W. F. Crohn’s disease

and cancer. N. Engl. J. Med. 289, 1099–1103 (1973).

31. Gyde, S. N. et al. Malignancy in Crohn’s disease. Gut 21, 1024–1029 (1980).

32. Van Assche, G. et al. Second European evidence­based consensus on the diagnosis and

management of ulcerative colitis part 3: special situations. J. Crohns. Colitis 7, 1–33 (2013).

18