Botulinum Toxin in Pain Treatment

366 Revista Brasileira de AnestesiologiaVol. 59, No 3, Maio-Junho, 2009

Rev Bras Anestesiol ARTIGO DE REVISÃO2009; 59: 3: 366-381 REVIEW ARTICLE

RESUMO:Colhado OCG, Boeing M, Ortega LB - Toxina Botulínica no Tratamentoda Dor.

JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: A toxina botulínica (TxB), uma dasmais potentes toxinas bacterianas conhecidas, tem reconhecida-mente ação terapêutica eficaz no tratamento de algumas síndromesdolorosas. Entretanto, algumas de suas indicações ainda estão emfase de comprovação com relação a sua eficácia. O objetivo des-te estudo foi revisar o histórico, propriedades farmacológicas e apli-cações clinicas da TxB, quando empregada no tratamento de doresde diferentes origens.

CONTEÚDO: A TxB é o produto da fermentação do ClostridiumBotulinum, uma bactéria anaeróbia Gram-positiva. Comercialmen-te, as TxB existem nas formas A e B, agentes biológicos obtidoslaboratorialmente. A TxB, uma neurotoxina que possui alta afini-dade pelas sinapses colinérgicas, ocasiona bloqueio na liberaçãode acetilcolina pelo terminal nervoso, sem alterar a conduçãoneural de sinais elétricos ou síntese e armazenamento deacetilcolina. Comprovadamente, a TxB pode enfraquecer seletiva-mente a musculatura dolorosa, interrompendo o ciclo espasmo-dor.Com relação à dor, varias publicações têm demonstrado a eficá-cia e segurança da TxB-A no tratamento da cefaleia tipo tensão,migrânea, dor lombar crônica e dor miofascial.

CONCLUSÕES: A TxB-A é segura e bem tolerada em desordensdolorosas crônicas, onde regimes de farmacoterapia podemsabidamente provocar efeitos colaterais. Outra vantagem é a re-dução do uso de analgésicos e o tempo de ação de 3 a 4 mesespor dose. Entretanto pesquisas futuras serão necessárias para seestabelecer a eficácia da TxB-A em desordens dolorosas crônicase seu exato mecanismo no alivio da dor, bem como seu potencialem tratamentos multifatoriais.

Unitermos: DOR, Crônica; DROGAS: toxina botulínica tipo A.

SUMMARYColhado OCG, Boeing M, Ortega LB – Botulinum toxin in PainTreatment.

BACKGROOUND AND OBJECTIVES: Botulinum toxin (BTX) isone of the most potent bacterial toxins known and its effectivenessin the treatment of some pain syndromes is well known. However,the efficacy of some of its indications is still in the process of beingconfirmed. The objective of this study was to review the history,pharmacological properties, and clinical applications of BTX in thetreatment of pain of different origins.

CONTENTS: Botulinum toxin is produced by fermentation ofClostridium botulinum, a Gram-positive, anaerobic bacterium.Commercially, BTX comes in two presentations, types A and B.Botulinum toxin, a neurotoxin with high affinity for cholinergicsynapses, blocks the release of acetylcholine by nerve endingswithout interfering with neuronal conduction of electrical signals orsynthesis and storage of acetylcholine. It has been proven that BTXcan selectively weaken painful muscles, interrupting the spasm-pain cycle. Several studies have demonstrated the efficacy andsafety of BTX-A in the treatment of tension headaches, migraines,chronic lumbar pain, and myofascial pain.

CONCLUSIONS: Botulinum toxin type A is well tolerated in thetreatment of chronic pain disorders in which pharmacotherapyregimens can cause side effects. The reduction in the consumptionof analgesics and length of action of 3 to 4 months per doserepresent other advantages of its use. However, further studies arenecessary to establish the efficacy of BTX-A in chronic paindisorders and its exact mechanism of action, as well as its potentialin multifactorial treatments.

Keywords: DRUGS: Botulinum toxin type A; PAIN, chronic.

INTRODUÇÃO

A história da toxina botulínica (TxB) tem origem quando em1817 foi publicada primeira descrição do botulismo (ou seja,envenenamento pela TxB). O autor, Justinus Kerner, asso-ciou mortes resultantes de intoxicação com um veneno en-contrado em salsichas defumadas (do latim botulus quesignifica salsicha). Ele concluiu que tal veneno interferia coma excitabilidade do sistema nervoso motor e autonômico.Isto permitiu a publicação de duas monografias descreven-do as características clínicas do botulismo 1. Kerner propôsuma variedade de potenciais usos da TxB na Medicina, prin-cipalmente em desordens de origem no sistema nervosocentral que, atualmente, através de novas pesquisas vêmsendo comprovadas 2,3.Somente em 1895 que o agente bacteriano, bem como omecanismo de ação responsável pela toxicidade do botu-

Toxina Botulínica no Tratamento da Dor*Botulinum Toxin in Pain Treatment

Orlando Carlos Gomes Colhado1, Marcelo Boeing2, Luciano Bornia Ortega3

* Recebido da (Received from) Santa Casa de Maringá, PR

1. Doutorando em Ciências Médicas pela USP de Ribeirão Preto; ProfessorAuxiliar da Faculdade de Medicina da Universidade Estadual de Maringá(UEM); Corresponsável pela residência médica em anestesiologia do Hospi-tal Universitário da UEM2. Anestesiologista da Santa Casa de Maringá3. Médico Residente da Santa Casa de Maringá

Apresentado (Submitted) em 12 de maio de 2008Aceito (Accepted) para publicação em 9 de fevereiro de 2009

Endereço para correspondência (Correspondence to):Dr. Orlando C. G. ColhadoRua Marechal Deodoro 682/6187030-020 Maringá ParanáE-mail: [email protected]

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TOXINA BOTULÍNICA NO TRATAMENTO DA DOR

lismo foram descobertos, feitos estes atribuídos ao profes-sor Emile Van Ermengen, cuja publicação data de 1897 2.A TxB, uma das mais potentes toxinas bacterianas conhe-cidas, é o produto da fermentação do Clostridium botulinum,uma bactéria anaeróbia Gram-positiva em forma de esporoencontrada comumente no solo e em ambientes marinhosno mundo todo 3. Oito sorotipos imunologicamente distintostêm sido identificados. Destes, sete sorotipos: A, B, C1, D,E, F e G são neurotoxinas (outra TxB, a C2, é também pro-duzida pelo C. botulinum, mas não é neurotoxina) 4.Embora todos os sorotipos inibam a liberação de acetil-colina na terminação nervosa, suas proteínas intracelulares,seus mecanismos de ação e suas potências variam subs-tancialmente. O sorotipo mais amplamente estudado parao propósito terapêutico é o A, entretanto, os estudos sobreos efeitos dos demais sorotipos estão em crescimento.Em 1978, Alan Scott conduziu os primeiros testes com aTxB-A injetada em seres humanos para o tratamento de es-trabismo 2. Posteriormente sua indicação se estendeu paraas distonias segmentares, tremores e outros movimentosanormais.O uso da TxB no tratamento da espasticidade foi feito pelaprimeira vez em 1989, onde foi publicado o resultado de suaaplicação em músculos intensamente espásticos de seispacientes adultos com hemiplegia secundária ao infarto ce-rebral. Os neurologistas perceberam a potencial utilidade daTxB em desordens neurológicas envolvendo excessiva con-tração ou tônus muscular 5.Utiliza-se a unidade internacional (UI) para definir a potên-cia biológica de todas as preparações de TxB, sendo umaUI a quantidade de TxB capaz de matar (em experimentos)a metade de uma população de ratos (DL50) 6.

MECANISMOS DE AÇÃO

O princípio ativo da TxB é um complexo proteico derivado doClostridium botulinum. Este complexo proteico consiste emuma neurotoxina com 150.000 Daltons e proteínas acessó-rias não tóxicas associadas de forma não covalente que es-tabilizam e protegem o componente farmacologicamenteativo, resultando em um peso molecular final que varia de300.000 a 900.000 Daltons 1,3,4. A composição e o peso mole-cular total do complexo de macromoléculas dependem dosorotipo e da espécie de Clostridium botulinum que o produz,variando também segundo os métodos de purificação e análise.Comercialmente as TxB dos tipos A e B são agentes biológi-cos obtidos laboratorialmente, sendo substâncias cristalinase estáveis, liofilizadas, associadas à albumina humana e uti-lizadas, após diluição, em solução de NaCl a 0,9% 7.Em condições fisiológicas espera-se que o complexo sofradissociação e libere a neurotoxina pura, pois esses comple-xos multiméricos são estáveis somente em pH ácido4.A TxB é composta por uma cadeia proteica leve e uma pesa-da, ligadas entre si por uma ponte dissulfeto. A cadeia pesa-da é responsável pela internalização da TxB nos terminais

colinérgicos pré-sinápticos. Por outro lado, a cadeia leve é umazinco-endopeptidase, responsável pelos seus efeitos tóxicos.Trabalhos bioquímicos engenhosos e de paciência têmmostrado que essas toxinas são proteases altamente es-pecíficas que clivam proteínas SNARE (Soluble NSFAttachment protein Receptors) pré-sinápticas envolvidascom o processo de exocitose das vesículas sinápticas nosterminais nervosos. A destruição destas proteínas pré-si-nápticas é a base para a ação destas toxinas sobre a libe-ração de neurotransmissores 8.

AÇÃO SOBRE A LIBERAÇÃO DA ACETILCOLINA

A TxB é uma neurotoxina que possui alta afinidade pelassinapses colinérgicas, ocasionando um bloqueio na libera-ção de acetilcolina desses terminais nervosos sem, contu-do, alterar a condução neural de sinais elétricos e/ou asíntese e armazenamento de acetilcolina 7. A injeção mus-cular de TxB, em dose e localização apropriadas, provocadesnervação química parcial e diminuição da contratura,sem ocasionar paralisia completa. Quando esse tecido églandular tem-se o bloqueio da secreção.A aplicação local intramuscular de uma diluição seleciona-da de TxB é seguida de difusão rápida no espaço intersticial,depositando-se, especificamente, nas terminações nervosasmotoras dos músculos esqueléticos (placa neuromuscular).A inibição da liberação de acetilcolina pela TxB ocorre emprocesso de múltiplas etapas. Inicialmente, a TxB liga-seaos receptores de membrana pré-sináptica do terminal ner-voso motor de maneira irreversível. Essa especificidade aolocal de ligação garante à TxB alta seletividade parasinapses colinérgicas. Esses receptores pré-sinápticos sãoresponsáveis pela endocitose da neurotoxina para o termi-nal nervoso motor 7.Após a interiorização da molécula, a mesma é separada emduas cadeias polipeptídicas por proteases presentes no ter-minal nervoso motor. Essa clivagem da TxB é consideradao passo decisivo para sua ativação, uma vez que, enquan-to cadeia única de 150.000 Daltons, a TxB apresenta pou-ca atividade farmacológica. Com a clivagem, têm-se doisfragmentos de polipeptídeos: uma cadeia pesada com100.000 Daltons e uma leve com 50.000 Daltons. A percenta-gem da clivagem varia de acordo com o sorotipo. O sorotipoA é o que tem maior percentagem de clivagem, frequente-mente de 90 a 95%, enquanto o sorotipo B apresenta-seclivada em menor percentagem (aproximadamente 70%) 3,4.Após a clivagem, a cadeia leve é translocada através damembrana da vesícula endocítica para dentro do citosol ese liga com alta especificidade ao complexo proteicoSNARE. O alvo proteico também varia conforme o sorotipode TxB. Atuando como enzimas, as cadeias leves de cadaum dos sete sorotipos clivam uma ligação peptídica distin-ta em um ou mais pontos das proteínas SNARE, de tal for-ma que nenhum dos sorotipos atua exatamente no mesmolocal, o que faz com que suas características de ação e


COLHADO, BOEING E ORTEGA

suas potências variem substancialmente, embora todos ossorotipos apresentem o mesmo efeito final: inibição da libe-ração de acetilcolina na terminação nervosa 4.Os sorotipos A e E clivam a SNAP-25 (Synaptosomal-Asso-ciated Protein of 25 kDa), o sorotipo C age como proteasena sintaxina, ambas proteínas SNARE da membrana pré-sináptica. As TxB dos tipos B, D, F, e G clivam especificamen-te a VAMP (Vesicle-Associated Membrane Protein), maisconhecida com sinaptobrevina II, proteína localizada navesícula sináptica 1,9.A clivagem proteolítica do complexo SNARE realizada pelacadeia leve da TxB previne a ancoragem da vesícula sinápticana superfície interna da membrana celular, resultando assimno bloqueio da fusão vesicular, efeito este que impede a li-beração de acetilcolina, induzindo paralisia flácida nas fibrasmusculares atingidas (desnervação química).A ação clínica evidente é a fraqueza ou paralisia dose-de-pendente no músculo esquelético nas terminações nervosasmotoras. O primeiro efeito na musculatura é sobre a funçãodo neurônio motor alfa, responsável pela estimulação dasfibras musculares propriamente ditas, mas a TxB pode afetartambém os neurônios motores gama que inervam o fusomuscular. A inibição destes últimos resulta em diminuiçãodo tônus muscular, devido a consequente diminuição dofeedback aferente sobre o neurônio motor alfa, provenientedo fuso muscular 1,10,11 (Figura 1). DURAÇÃO DA AÇÃO E RESTAURAÇÃO DA FISIOLOGIANORMAL

A ação da TxB no músculo estriado esquelético tem seu iní-cio em alguns dias (2 a 5 dias) se estendendo, em algunscasos, em até duas semanas. Uma vez instalado, o efeitoperdura por seis semanas a seis meses (em média de trêsa quatro meses). Durante o período de efeito mais intenso,por meio de exame histológico, observa-se atrofia muscu-lar e alteração das fibras 7,12. Após dois a três meses, gra-dualmente começa a diminuir sua ação marginalmente.A reversão da paralisia local ocorre por dois mecanismos: 1)Pelo “brotamento neural”, onde se tem a formação de bro-tos axonais, reinervação e formação de novas placas termi-nais menores com a reinervação muscular temporária(receptores de acetilcolina extrajuncionais) e 2) Pela rege-neração das proteínas de acoplamento das vesículas deacetilcolina (complexo SNARE) 14, cuja função é restabele-cida entre um e quatro meses 10.A via metabólica da TxB não está devidamente documentada,porém pode ser explicada pela presença de proteases queocasionam a degradação de suas cadeias polipeptídicas. IMUNOGENICIDADE DA TXB-A E PARTICULARIDADES DOSOROTIPO B

Por se tratar de compostos proteicos estranhos ao organis-mo, o complexo polipeptídico da TxB tem como uma de

suas características potencial de ativação do sistema imu-nológico do paciente.Apesar do uso clínico da TxB ser através da administraçãolocal, sua presença na corrente sanguínea tem sido docu-mentada. Pode-se considerar como prova da presençasistêmica da TxB a dosagem de anticorpos resultantes apartir de sua aplicação, demonstrada por técnicas de ELISA(enzyme-linked immunoabsorbent assay) ou RIA (radioim-munoassay).Altas doses, aplicações frequentes (intervalos curtos) e altacarga proteica associada à TxB nas formas comercialmen-te disponíveis do produto aumentam o risco de desenvolvi-mento de anticorpos neutralizantes.Tem sido observado que o desenvolvimento de anticorposneutralizantes contra a TxB para tratamentos de distoniastem prevalência similar em crianças e adultos, ocorrendonormalmente entre o primeiro e quarto ano do início do tra-tamento, reduzindo esta probabilidade após esse período(com baixa imunogenicidade depois de 18 anos de uso) 13.Quando anticorpos contra a TxB são formados, a duração daação e a duração máxima dos efeitos terapêuticos são usu-almente reduzidas após poucas aplicações de TxB (falhaterapêutica parcial).Apesar de dados de TxB-A relatarem que em 10% ou maisdos pacientes tratados com injeções repetidas houve per-da da resposta (não-respondedores secundários) 16, traba-lhos com o uso de TxB-A em distonia cervical constataramque as preparações convencionais podem induzir a forma-ção de anticorpos em até 5% dos pacientes 1. Outrascasuísticas com uso de TxB-A em distonias dosaramanticorpos neutralizantes em aproximadamente 1% dos pa-cientes (0 a 2%) 15,16.Estudos têm demonstrado que anticorpos contra a TxB-Anão atuam sobre a TxB-B e que a TxB-B se liga à proteínade uma cadeia transportadora em local diferente da TxB-A,o que aponta estratégia para o manuseio de pacientesimunologicamente reativos, ou seja, tratá-los com outrossorotipos de TxB 12.Cabe ressaltar que mais estudos clínicos bem fundamen-tados são necessários para observar a aplicação de TxB-B,visto que a mesma, por ser menos potente que o sorotipoA (já que sua clivagem e consequente ativação ocorre emmenor proporção) exige maior dose (em UI), o que acarre-ta maior carga de proteínas e consequente maior potencialimunogênico. Os estudos indicam que nos paciente comdistonia cervical se faz necessária uma dose entre 7.500 e10.000 UI de TxB-B para produzir um efeito terapêutico razoá-vel. Efeitos terapêuticos similares se conseguem com dosesaproximadas de 150 a 200 UI de TxB-A (BOTOX®) ou com 500a 700 UI de TxB-A (DYSPORT®). Isto indica um fator de con-versão para BOTOX® da TxB-B na ordem de 40 a 70 e paraDYSPORT® na ordem de 10 a 20 vezes. Sem os dados exa-tos de conversão é difícil comparar a efetividade, efeitos ad-versos e custos comparando-se as TxB-A e TxB-B 12.



Pacientes com distonia cervical tratados com TxB-B apre-sentaram, substancialmente, mais secura de boca e distúr-bios visuais (incidência de 30%) que o tratamento feito comTxB-A. É um efeito colateral indesejável, mas também umfenômeno interessante que evidencia maior afinidade des-se sorotipo por fibras autonômicas 14.

NOVO HORIZONTE TERAPÊUTICO DA TXB: DORComprovadamente, a TxB pode enfraquecer seletivamentea musculatura dolorosa e interromper o ciclo espasmo-dor,permitindo o alívio sustentado da dor, possibilitando ao pa-ciente a realização de exercícios físicos, os quais são vitaispara a recuperação em longo prazo 17.

Figura 1 - Ações Analgésicas da Toxina Botulínica. À esquerda, fisiopatologia muscular e sensorial desencadeadoras de dor. À direita, efeitosanalgésicos da toxina botulínica nesses mecanismos fisiopatológicos. Ach - acetilcolina; CGRP - peptídeo relacionado ao gene da calcitonina;TxB - toxina botulínica.

FISIOPATOLOGIAMUSCULAR

NEURÔNIO MOTOR GAMA

Liberação de Achno fuso muscular

Fibra aferente Ia

NEURÔNIO MOTOR ALFA

Liberação aumentada deAch na placa motora

Contração muscular aumentada

DOR

TxB

TxB

Inibição de Achno fuso muscular

Ausência defeedback sobre

o neurôniomotor alfa

Liberação reduzida ou ausentede Ach na placa motora

Relaxamento muscular

ANALGESIA

FISIOPATOLOGIASENSITIVA

Estímulo do neurôniode projeção medular

Liberação local e/ou centralde neuropeptídeos (glutamato,

substância P e CGRP)

Sensibilizaçãoperiférica

NOCICEPTOR

TxB

LESÃO TECIDUAL

Ausência ou redução doestímulo dos neurônios de

projeção medular

Ausência ou redução deliberação local e/ou central

de neuropeptídeos

Ausência desensibilização periférica

Sensibilização ouestimulação

Liberação local de K, Bradicinina,Prostaglandinas, Leucotrienos,

Histamina etc.



Como já salientado, a TxB foi inicialmente usada para tra-tamento de condições motoras como as distonias, sendoque investigações posteriores notaram significantes bene-fícios na dor, o que com frequência excedia os resultados damelhora da contração muscular e não correspondia estri-tamente à região dos efeitos neuromusculares. Isto suge-ria que essa substância poderia ter efeitos diretos sobre osmecanismos da dor, independentemente das açõesneuromusculares.Em humanos, o efeito analgésico da TxB-A foi primeiramentedemonstrado após a observação do alívio significante dador na distonia cervical. Embora os efeitos antidistônicos eantiespasmódicos da TxB-A são frequentemente atribuídosao bloqueio da liberação de acetilcolina das vesículas pré-sinápticas, estudos recentes em animais sugerem outrosmecanismos analgésicos para a neurotoxina.Até o presente momento, as evidências sugerem que as pro-priedades analgésicas observadas fazem parte de um me-canismo de analgesia mais complexo, que vai além desimples relaxamento muscular. Os estudos levantam a pos-sibilidade de interação complexa da TxB com tecidos peri-féricos e eventuais influências indiretas nos mecanismoscentrais da dor 10,11. POSSIBILIDADES DO PAPEL DA TXB NA REDUÇÃO DA DOR

Conforme já relatado, a aparente especificidade da TxB paranervos colinérgicos in vivo é devida à presença de recepto-res ou aceptores específicos na membrana do terminal ner-voso motor. Alternativamente, tem sido observado através demodelos experimentais em que é feita a internalização daTxB no terminal nervoso, que ela é capaz de inibir pronta-mente a exocitose de outros neurotransmissores, como é ocaso da norepinefrina, sendo o seu mecanismo de ação idên-tico ao observado nas sinapses colinérgicas, ou seja,clivagem do complexo SNARE. Entretanto, sob condições invivo, muitas células nervosas são desprovidas dos recep-tores/aceptores extracelulares, responsáveis pela internali-zação da TxB, o que a torna pouco eficiente, já que a únicavia de entrada alternativa que resta no terminal nervoso éatravés do caminho pinocitótico não específico. Neste con-texto, é possível afirmar que a alta afinidade da TxB nas si-napses colinérgicas é, em parte, o que a faz tão útil emalterações neuromusculares.Por outro lado, diversas exceções a essa especificidade têmsido observadas em laboratório. TxB-A foi associada à ini-bição da liberação de substância P em cultura de neurôniosde gânglios da raiz dorsal de embriões de ratos, bem comoà redução da liberação estimulada (mas não a basal) dopeptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) emculturas de neurônios do gânglio trigeminal. Adicionalmen-te, a administração prévia (subcutânea) de TxB-A na pata deratos atenuou significativamente a resposta à dor inflama-tória induzida pela aplicação subcutânea do agente algésicoformalina, além de induzir redução na liberação de glutamato

pelo axônio periférico do nociceptor. Atividade reduzida nosneurônios do corno dorsal da medula espinhal foi tambémconstatada. Analisados em conjunto, estes resultados apon-tam para ação inibitória direta da TxB-A sobre o nociceptor,promovida pela inibição da liberação dos neuropeptídeos(glutamato, CGRP e substância P) responsáveis pelaneurotransmissão e/ou sensibilização periférica e central davia de dor (Figura 1). Assim, além de potente inibidor da li-beração de acetilcolina, a TxB teria uma ação inibitória emoutros neurotransmissores e neuropeptídeos, o que expli-caria sua ação antiinflamatória e analgésica 9,18,19.Estudos são ainda necessários para elucidar os mecanismosenvolvidos nessa ação inibitória da TxB sobre o nociceptor,mas acredita-se atualmente que a TxB tenha quatro possí-veis modos de atuar na interrupção dos sinais dolorosos:1) Normalização da hiperatividade muscular;2) Normalização da excessiva atividade do fuso muscular;3) Fluxo neuronal retrógrado para o SNC;4) Inibição da liberação dos neuropeptídeos pelo nocicep-

tor, tanto no tecido periférico, como no sistema nervosocentral 9,20.

APLICAÇÕES CLÍNICAS

Em 1990, o NIH (National Institutes of Health) emitiu um con-senso considerando o uso clínico da TxB:- A TxB é segura e efetiva no tratamento de estrabismo* e notratamento sintomático do blefaroespasmo essencial*, es-pasmo hemifacial, disfonia espasmódica do adutor, bruxis-mo, apertamento dentário, distonia mandibular e distoniacervical* (*indicações atuais aprovadas pelo Food and DrugAdministration); todas as outras são usadas ainda sem re-gulamentação definitiva pelo FDA.- A TxB é promissora para o tratamento de outras condições,entretanto estudos adicionais são necessários como nasseguintes desordens: distonia focal e segmentar, incluindodistonia das mãos e membros, hipercontratilidade do es-fíncter interno anal, dissinergia do detrussor (usualmenteconsequência de lesão da medula espinhal), espasticidades,disfonia espasmódica do abdutor, tremor vocal e gagueira.- Estudos clínicos adicionais são encorajados para elucidarmuitas questões sem resposta sobre a TxB e seus usosterapêuticos 2.Estudos com a TxB-A formaram a base para tal referência.Rapidamente depois, a TxB-B foi introduzida nos estudosclínicos para distonia cervical e foi provada sua efetividadee segurança. O uso da TxB para distonia focal tornou-se di-fundido. Relatos da eficácia em espasticidade e outras con-dições neurológicas seguiram-se. A segurança da terapiacom TxB tem permitido seu uso em estética, hiperidrose,sialorreia, dor tensional, entre outras. A eficácia em cadauma dessas aplicações pode ser prontamente explicadaatravés do efeito da TxB na neurotransmissão colinérgica 21.O sorotipo F tem sido avaliado clinicamente e encontrou-securta duração de seus efeitos. Atualmente, benefícios tera-



pêuticos com o sorotipo C têm sido relatados em somentetrês pacientes, um com blefaroespasmo e dois com hemi-espasmo facial idiopático 11.Somente dois sorotipos são comercialmente disponíveis. Aprimeira formulação da TxB-A foi comercializada nos EUA em1989 pela Allergan como Toxina Botulínica (Botox®). Em 1991,formulação diferente foi comercializada fora dos EUA pelaIpsen como Toxina Botulínica (Disport®). A TxB-B foi aprova-da pela FDA em 2000 e comercializada pela Élan Pharma-ceuticals nos EUA como Toxina Botulínica (Mioblock®) (éconhecida como Neurobloc® na Europa). Em 2002, a TxB-Afoi comercializada como Toxina Botulínica (Botox Cosmetic®)pela Allergan para usos cosméticos (Botox® e Botox cos-metic® tem a mesma formulação).No mercado brasileiro, o laboratório Cristália disponibilizourecentemente a Toxina Botulínica (Prosigne®), com apresen-tação de 50 e 100UI.Atualmente TxB-A tem sido usado para tratar mais de ummilhão de pacientes em todo mundo e seu uso clínico foiaprovado em 73 paises. Essas aprovações incluem o trata-mento da paralisia cerebral juvenil em 52 paises e espasti-cidade adulta em 36 paises, embora essas indicações nãoestejam regulamentadas nos EUA. Outros usos sem regu-lamentação do TxB-A nos EUA incluem cefaleias primáriascomo a migrânea, dor miofacial, acalásia, desordens desudorese excessiva e sialorreia associada a condiçõescomo paralisia cerebral e doença de Parkinson 2.Há 20 anos, a TxB-A tem sido usada para o tratamento deuma variedade de desordens caracterizadas pelo aumentopatológico da contração (tônus) muscular. Correntes de pes-quisa se esforçam em focar novas áreas para aplicação daTxB em terapias dolorosas específicas, particularmente emcefaleias primárias e síndrome dolorosa miofacial cervical,da cintura escapular e dorso. Estes estudos embasam no-vas opções para pacientes com síndromes dolorosas resis-tentes a tratamentos atualmente disponíveis.O tratamento adjuvante com fisioterapia é importante paramaximizar os benefícios da TxB. Alongamento passivo tembenefício particular imediatamente após as injeções de to-xina botulínica, assim como o relaxamento muscular pormassagem profunda e aumento da amplitude de movimentodos músculos, tendões e ligamentos. Uma vez que a dorse torna tolerável, exercícios ativos de alongamento podemser iniciados. O objetivo destes exercícios é alcançar reedu-cação neuromuscular, quebrando o ciclo espasmo-dor, am-plificado por sensibilização central. Então, a postura e amecânica articular devem melhorar e reflexos tendinososnormais podem ser restabelecidos 19.As primeiras publicações de estudos clínicos com TxB-A fo-ram em dor miofascial (Aquadro e Borodic, 1994; Cheshiree col., 1994), desordens na região da articulação temporo-mandibular (Moore e Wood, 1994), dor facial (Girdler, 1994)e cefaleia tipo tensão (Zwart e col., 1994). O número de casosera pequeno e os resultados contraditórios. O aumento daevidência de eficácia foi recentemente obtido com estudos

placebo-controlado, duplamente encobertos e com distribui-ção aleatória dos pacientes e com grande número de casos.Baseado nas propriedades relaxantes musculares, a TxB-A tem sido usada para tratar uma variedade de condiçõesmusculares incluindo desordens do trato digestivo superior,cosmético, desordens geniturinárias, espasticidade, disto-nia cervical e blefaroespasmo 22.Mais especificamente com relação à dor, várias publicaçõestem demonstrado a eficácia e segurança da TxB-A no trata-mento da cefaleia tipo tensão, migrânea, dor lombar crôni-ca e dor miofascial 23. TXB-A NO TRATAMENTO DA SÍNDROME DOLOROSAMIOFASCIAL

Tratamentos convencionais da síndrome dolorosa miofas-cial são frequentemente insatisfatórios, com episódios per-sistindo por pelo menos um ano; ou seja, analgésicosusados para o alívio da dor crônica são caros e podem le-var ao aumento significativo de nefropatias. Já com a TxB,em uma simples injeção pode se obter benefícios por uma três meses quando acompanhada de adequada fisiote-rapia sem o efeito colateral de comprometimento da fun-ção renal 24.Em estudo comparativo entre agulhamento seco, anestési-co local (lidocaína) em injeção local e baixas doses de TxBno tratamento de pontos gatilho (trigger points) na síndromedolorosa miofascial, observou-se aumento da amplitude demovimentos na musculatura cervical nos três grupos. Já va-riáveis como dor, fadiga e inabilidade para o trabalho, me-didos pela escala analógica visual (VAS), mostrou importantedecréscimo no grupo da injeção com lidocaína e a TxB, nãose observando o mesmo resultado positivo com o agulha-mento seco. Entretanto a lidocaína demonstrou ser mais efi-caz que a TxB quando comparada com agulhamento seco.Sensações como fadiga, dor muscular e cefaleia podem serreferidas após injeção de TxB-A. Entretanto estes efeitoscolaterais duram poucos dias 25.Também na DTM (disfunção temporomandibular), causadapor dor miofascial crônica, a TxB-A tem aplicação clínica.Aqui, a dor miofascial resulta frequentemente de hiperativi-dade da musculatura mastigatória (apertamento e bruxismo)e hipermobilidade do côndilo e pode se irradiar para regiãodo músculo afetado, durante o sono ou após exercício inten-so da musculatura mastigatória.Como regra, os músculos que fecham a mandíbula (mas-seter, temporal e pterigoideo medial) e os que protraem amandíbula (pterigoideo lateral) são afetados.Em trabalho prospectivo, placebo-controlado, 90 pacientesapresentando DTM, foram previamente tratados com trata-mento conservador (placa miorrelaxante e fisioterapia comtécnicas relaxantes e massagem) por no mínimo três e nomaximo 34 meses. Sessenta destes pacientes, receberamTxB-A 35UI e 30 receberam solução de NaCl (solução fisio-lógica a 0,9%) em músculos masseter, temporal e pteri-



goideo lateral pela via intra oral (77%); alguns músculos fo-ram abordados pela via extra oral como temporal e mas-seter (23%). As injeções foram administradas nas regiõesmais doloridas do músculo. A diluição da TxB-A foi feita com0,7 mL de solução fisiológica a 0,9%. Tanto a solução fisio-lógica (placebo) quanto a solução de TxB-A foram injetadasnos músculos de forma bilateral. Foi solicitado aos pacien-tes a suspensão de outros tratamentos para sua dor setedias antes da primeira injeção.Os resultados demonstraram melhora em 55 pacientes(91%) no grupo da TxB-A com decréscimo de 3.2 pontos naescala visual analógica (VAS). No grupo placebo, a melho-ra da dor local foi de apenas 0.4 pontos na VAS. Os pacien-tes com dor mais intensa (VAS maior que 6.5) apresentarammelhora significativa 26. TXB-A NO TRATAMENTO DA DOR LOMBAR CRÔNICA

Na dor lombar crônica os principais critérios de inclusãopara uso da toxina botulínica são: 1) Dor há no mínimo seismeses; 2) Idade mínima de 18 anos; 3) Falha no tratamen-to medicamentoso preconizado ou em tratamento cirúrgico.Os critérios de exclusão são: 1) Ressonância eletromagné-tica lombo-sacra anormal, com indicação de intervenção ci-rúrgica de urgência ou atenção médica; 2) Gravidez ou o seuplanejamento em curso; 3) Desordens na transmissãoneuromuscular; 4) Alergia conhecida ou toxicidade à toxinabotulínica tipo A; 5) Litígio em curso, como apresentado noquadro I.A aplicação na dor lombar pode ser unilateral ou bilateral,com base no padrão predominante de distribuição da dor.O primeiro local de injeção é selecionado no nível da vérte-bra de dor mais intensa (definido pelo paciente e pelo médi-co através de palpação digital muscular profunda). Injeçõessubsequentes são aplicadas pelo menos um e frequente-mente dois níveis acima e abaixo da localização da dor.Além disto, os pacientes podem receber injeção em cincopontos da musculatura paraespinhal entre os níveis L

1 e S1.Quando a dor se estende lateralmente, a mesma dose éadministrada mais lateralmente ao nível do músculo pa-

raespinhal. A dose por injeção (por ponto) é feita com 40 UIpara pacientes magros e 50UI para pacientes com pesonormal ou acima. A dose total por sessão pode variar de 200a 500 unidades dependendo de presença de dor unilateralou bilateral 27.Anestésicos locais podem ser usados como veículos paraTxB-A, sem alterar seus efeitos clinicos 28.O término da analgesia após a sua aplicação no uso emlombalgia ocorre em três a quatro meses. TXB-A NO TRATAMENTO DAS CEFALEIAS

Até o ano 2000 apenas cinco estudos haviam sido publica-dos a respeito da TxB-A no tratamento da migrânea. Interes-sante notar que todos os estudos mostraram evidência deboa e consistente eficácia da TxB-A . Menção especial deveser feita aos estudos controlados conduzidos por Brin e col.(2000) e por Silberstein e col. (2000), ambos com delinea-mento duplamente encoberto, placebo-controlado e compadronização dos pontos de injeção. Estes estudos obser-varam significante decréscimo na intensidade dos episódiose da frequência de migrânea, cefaleia tipo tensão e outrostipos de cefaleia. A dose utilizada de TxB-A era relativamen-te baixa, particularmente no estudo de Silberstein e col com25 UI de TxB-A. A variação de resultados nos estudos clíni-cos com TxB-A, poderia ter varias origens, tais como, sele-ção de pacientes, protocolo de injeções administradas e avariação de doses usadas, uso concomitante de medicaçãoprofilática para cefaleia. Efeitos adversos mais frequentes,possíveis de ocorrerem são fraqueza muscular, rigidezcervical, dor cervical, sendo que esta ocorrência é de apro-ximadamente 3%. Os resultados positivos no tratamentodas cefaleias podem aparecer de forma plena, somente 90dias após aplicação 29.A TxB-A é efetiva na profilaxia de vários tipos de cefaleias, in-cluindo a migrânea. Cefaleias com desordens muscularesrespondem ao tratamento com a TxB-A incluindo a cefaleiacervicogênica e a cefaleia crônica associada com lesãocervical tipo chicote (whiplash).Na migrânea, acredita-se, porém sem conclusão definitiva,que o mecanismo de ação da TxB-A seja pelo relaxamentoda musculatura infiltrada pela TxB-A e também em conse-quência, diminuição da pressão sobre as raízes do nervotrigêmeo. Esta teoria se sustenta pelo fato de pacientescom migrânea apresentarem considerável hipertrofia domúsculo corrugador, comprimindo ramos trigeminais e tam-bém em região das têmporas 30.No quadro II são apresentados os critérios de inclusão eexclusão na seleção de pacientes para o tratamento dascefaleias com TxB-A. TXB-A NO TRATAMENTO DA DOR NEUROPÁTICA

A nocicepção pode ser aumentada pela liberação de agentespró-inflamatórios como citocinas, adenosina, bradicinina,

Quadro I - Principais Critérios de Inclusão e Exclusão parao Uso da Toxina Botulínica na Dor Lombar Baixa

Inclusão- Dor há no mínimo 6 meses- Idade mínima de 18 anos- Falha no tratamento medicamentoso preconizado ou emtratamento cirúrgico

Exclusão- Ressonância magnética lombo-sacra anormal, requerendocirurgia urgente- Gravidez em curso ou seu planejamento- Desordens na transmissão neuromuscular- Conhecida alergia ou toxicidade à TxB-A- Litígio em curso


BOTULINUM TOXIN IN PAIN TREATMENT

serotonina e prostaglandinas, que podem alterar ou sensi-bilizar a transmissão neuronal e criar estado temporário dedor neuropática. Diferentemente, a dor neuropática crônicaresulta da lesão do sistema nervoso periférico ou central erepresenta anormalidade na transmissão nervosa que sedesenvolveu em decorrência da lesão.Pacientes com síndrome complexa de dor regional tipo I(SCDR I), frequentemente sofrem de dor miofascial emmúsculos próximos do membro afetado mostrando que di-ferentes tipos de dor podem coexistir no mesmo paciente 31.Pacientes com síndrome dolorosa miofascial podem apre-sentar sensações características da dor neuropática, comohiperestesia, parestesia, queimação, fisgada e alodínea.Disfunção autonômica também tem sido observada nospontos gatilhos e distalmente a eles.Em pacientes com síndrome complexa de dor regional tipoI, que concomitantemente apresente síndrome dolorosamiofascial, está demonstrada a importância do uso da TxB-A em músculos do mesmo lado da lesão como em regiõesparacervical, suboccipital e periescapular, com doses de300 UI de TxB-A, injetados nos músculos esternocleidomas-toideo, trapézio, esplênio da cabeça (splenio captis), esplê-nio do pescoço (splenio cervicis), supra e infraespinhal eromboide. A seleção dos músculos para receber a TxB-A ébaseada no relato do paciente de dor máxima e na identifi-cação de pontos gatilho no exame físico. Um total de 25 a50 UI de TxB-A pode ser injetado em cada músculo depen-dendo do seu tamanho 32.Em trabalho apresentado em 2002, um estudo sobre aefetividade da TxB-A no tratamento de dor segmentar emqueimação originada da medula espinhal, dois pacientescom lesão medular em região cervical, que desenvolveramalodínea, hiperestesia e dor espontânea em queimação comdistribuição segmentar, foram tratados com injeções subcu-tâneas múltiplas (16 a 20) de 5 UI de TxB-A (com dose totalde 100 U), repetidas a cada dois a três meses por 3 anos.

O autor concluiu que injeções subcutâneas de TxB-A podemreduzir os sintomas da dor neuropática por alterar os me-canismos periféricos da transmissão da dor, tendo comoconsequência a redução da sensibilização central 33. CONCLUSÃO

A terapia com TxB-A é segura e bem tolerada em desordensdolorosas crônicas, onde regimes de farmacoterapia podemsabidamente provocar efeitos colaterais. O tratamento comTxB-A, inicialmente de alto custo, deveria ser consideradodevido a baixa incidência de efeitos colaterais e, quandonecessária, internação hospitalar de curto período. Outravantagem é a redução de medicamentos adjuvantes e tem-po de ação, com duração de três a quatro meses por dose,diferentemente do uso contínuo de outras medicações.Pesquisas futuras serão necessárias para se estabelecera eficácia da TxB-A em desordens dolorosas crônicas e seuexato mecanismo de ação no alívio da dor, bem como seupotencial em tratamentos multifatoriais 34.

Botulinum Toxin in Pain Treatment

Orlando Carlos Gomes Colhado, M.D.; Marcelo Boeing, M.D.;Luciano Bornia Ortega, M.D.

INTRODUCTION

The history of botulinum toxin (BTX) begins in 1817 when thefirst description of botulism (i.e., BTX poisoning) was pu-blished. The author, Justinus Kerner, associated deathscaused by intoxication with a poison found in smoked sau-sages (from the Latin, botulus means sausage). He con-cluded that poison interfered with the excitability of the motorand autonomous nervous system. This led to the publica-tion of two studies describing the clinical characteristics ofbotulism 1. Kerner proposed several potential medical usesof BTX at the time, especially in disorders of the centralnervous system, which have been supported lately by newstudies 2,3.Only in 1895 the bacterial agent as well as the mechanismof action responsible for the toxicity of botulism were dis-covered; the discovery was attributed to Professor Emile VanErmengen, who published a paper in 1897 2.Botulinum toxin, one of the most potent bacterial toxinsknown, is a result of the fermentation of Clostridium botu-linum, a Gram-negative, spore-forming, anaerobic organismcommonly found in the soil and oceans throughout the world 3.Eight immunologically distinct serotypes have been identified.Of those, seven: A, B, C1, D, E, F, and G are neurotoxins(another BTX, C2, is also produced by C. botulinum, but it isnot a neurotoxin) 4.

Quadro II - Critérios de Inclusão e Exclusão na Seleção dePacientes para o Tratamento de Cefaleia com TxB-A

Inclusão- Pacientes que experimentaram cefaleia estável por 6 meses em

frequência e severidade desde o inicio, até o período deavaliação

- Pacientes que por 6 meses, incluindo o período de avaliação,experimentaram cefaleia com frequência de 15 dias ou mais pormês, confirmada pela história e pelo diário de cefaleia

Exclusão- Alguma condição clinica ou o uso de algum agente que pode

colocar o paciente em risco com a exposição à TB tipo A(desordens neuromusculares, antibióticos, aminoglicosideos,agentes tipo curare ou outro agente que poderia interferir com afunção neuromuscular)

- Mulher em gestação, ou planejando gestação durante otratamento, ou que seja incapaz ou relutante em usar uma formaconfiável de anticoncepção durante o tratamento


COLHADO, BOEING AND ORTEGA

Although all serotypes inhibit the release of acetylcholine fromnerve endings, their intracellular proteins, mechanisms ofaction, and potencies vary considerably. Type A is the mostextensively studied serotype; however, the number of studieson the effects of the remaining serotypes has been increasing.In 1978, Alan Scott conducted the first tests with BTX-A inhumans for the treatment of strabismus2. Posteriorly, itsindication was extended to segmental dystonias, tremors,and other abnormal movements.Botulinum toxin was first used in the treatment of spasticityin 1989; the results of its use in muscles with severe spasmfor six months in adults with hemiplegia secondary to strokewere published. Neurologists realized the potential of usingBTX in neurologic disorders involving excessive musclecontraction or tonus 5.The International Unit (IU) is used to define the biologicalpotency of all preparations of BTX, in which one IU is theamount of BTX capable of killing (in the laboratory) half of amice population (DL50) 6.

MECHANISMS OF ACTION

The active principle of BTX is a protein complex derived fromClostridium botulinum. This protein complex consists of a150,000-Dalton neurotoxin linked non-covalently to non-toxicaccessory proteins that stabilize and protect the pharma-cologically active component, resulting in a final molecularweight that varies from 300,000 to 900,000 Daltons 1,3,4. Thecomposition and total molecular weight of the macromole-cular complex depend on the serotype and species of Clos-tridium botulinum that produced it, as well as on purificationand analysis methods. Commercially, BTX types A and B arebiological agents obtained in laboratory, being stable,crystalline, lyophilized substances associated with humanalbumin, and used after dilution in normal saline (NS) 7.In physiological conditions, it is expected that the complexwill dissociate and release pure neurotoxin since thosecomplexes are stable only in acid pH 4.Botulinum toxin is composed of a light and a heavy proteinchain linked by a disulfide bridge. The heavy chain is res-ponsible for the internalization of BTX into pre-synapticcholinergic terminals. On the other hand, the light chain is azinc endopeptidase responsible for its toxic effects.Ingenious and patient biochemical studies have shown thatthose toxins are highly specific proteases that cleave pre-synaptic SNARE proteins (Soluble NSF Attachment proteinReceptors) involved with the exocytosis process of synapticvesicles in nerve endings. Destruction of those pre-synapticproteins is the basis of the action of those toxins on therelease of neurotransmitters 8.

EFECTS ON THE RELEASE OF ACETYLCHOLINE

Botulinum toxin is a neurotoxin with high affinity for choli-nergic synapses, blocking the release of acetylcholine from

those nerve endings; however, it does not change neuralconduction of electrical signals and/or the syntheses andstorage of acetylcholine 7. The intramuscular injection of BTXin appropriated doses and locations causes partial chemicaldenervation and reduction of muscular contraction withoutcausing complete paralysis. In glandular tissue, it blocks thesecretion.After local intramuscular administration of a selected dilutionof BTX, it deposits rapidly in the interstitial tissue and spe-cifically in the motor neuron terminal of skeletal muscles(neuromuscular junction).Inhibition of the release of acetylcholine by BTX involvesseveral steps. First, BTX binds irreversibly to receptors in thepre-synaptic membrane of the motor nerve ending. Thisbinding specificity guarantees the high selectivity of BTX forcholinergic synapses. Those pre-synaptic receptors areresponsible for the endocytosis of the neurotoxin into themotor nerve ending 7.After internalization the molecule is separated in two poly-peptidic chains by proteases present in the motor nerveending. Cleavage of BTX is considered the decisive step forits activation since as a single 150,000-Dalton chain it haslittle pharmacological activity. Cleaving results in two poly-peptide fragments: a heavy chain with 100,000 Daltons anda light chain with 50,000 Daltons. The percentage of cleavingvaries according to the serotype. Type A shows the higherpercentage of cleaving, usually from 90 to 95%, while type Bshows a smaller percentage (approximately 70%) 3,4.The light chain is translocated through the membrane of theendocytic vesicle into the cytosol showing a high-specificityfor SNARE protein complex. The protein target also variesaccording to the serotype. Playing the role of enzymes, thelight chains of each serotype cleave a distinct peptidic bondin one or more sites of the SNARE proteins in such a waythat none of the serotypes attacks the same location, and,therefore, their actions and potencies vary considerably,although all subtypes present the same final effect: inhibitionof the release of acetylcholine from nerve endings 4.Serotypes A and E cleave SNAP-25 (Synaptosomal-Associa-ted Protein of 25 kDa), serotype C behaves as a protease onsyntaxin; both are SNARE proteins of the pre-synaptic mem-brane. Botulinum toxin types B, D, F, and G cleave specifi-cally VAMP (Vesicle-Associated Membrane Protein), betterknown as synaptobrevin II, a protein located in the synapticvesicle 1,9.Proteolytic cleavage of the SNARE complex by the light chainof BTX prevents the synaptic vesicle from anchoring on theinternal surface of the cellular membrane, blocking, there-fore, vesicular fusion and preventing the release of acetyl-choline, leading to the development of flaccid paralysis onaffected muscle fibers (chemical denervation).This translates clinically in dose-dependent weakness orparalysis of the skeletal muscle. The initial effect on themuscle affects the function of the alpha motor neuron,



responsible for the stimulation of muscle fibers, but BTX alsocan affect gamma motor neurons that innervate the musclespindle. Their inhibition results on a reduction in muscletonus due to the consequent reduction of the afferent feed-back on alpha motor neuron from the muscle spindle 1,10,11

(Figure 1).

DURATION OF ACTION AND RESTORATION OF NORMALPHYSIOLOGY

The onset of action of BTX on the skeletal muscle takes afew days (2 to 5 days), but occasionally it can take up to twoweeks. Once instituted, the effects last for six weeks to six

Figure 1 - Analgesic Actions of Botulinum Toxin. On the left, the muscular and sensorial pathophysiology that triggers pain. On the right, theanalgesic effects of botulinum toxin on those pathophysiological mechanisms. Ach - acetylcholine; CGRP – calcitonin gene-related peptide;BTX – botulinum toxin.

MUSCULARPATHOPHYSIOLOGY

GAMMA MOTOR NEURON

Release of Ach inthe muscle spindle

Ia afferent fiber

ALPHA MOTOR NEURON

Increased release of Achin the motor end-plate

Increased muscular contraction

PAIN

BTX

BTX

Inhibition of Ach inthe muscle spindle

Absence offeedback onalpha motor

neuron

Reduced or absent release ofAch in the motor end-plate

Muscle relaxation

ANALGESIA

SENSITIVEPATHOPHYSIOLOGY

Stimulation of the spinalcord projection neuron

Local and/or central releaseof neuropeptides (glutamate,

substance P, and CGRP)

Peripheralsensitization

NOCICEPTOR

BTX

TISSUE DAMAGE

Absence or reduction ofstimuli from spinal cord

projection neurons

Absence or reduction in localand/or central release of

neuropeptides

Absence of peripheralsensitization

Sensitization orstimulation

Local release of K, Bradykinin,Prostaglandins, Leukotrienes,

Histamine, etc.



months (a mean of three to four months). During the periodwhen the effect is more intense, histological exam revealsmuscular atrophy and changes of the fibers 7,12. After two tothree months, its action starts to decrease gradually.Two mechanisms are responsible for the reversal of localparalysis: 1) “Neuronal budding”, with the formation of axonalbudding, reinnervation, and formation of new and smallerend-plates with temporary muscle reinnervation (extra-junctional acetylcholine receptors), and 2) Regeneration ofacetylcholine coupling proteins in the vesicles (SNAREcomplex) 14, whose function is reestablished in one to fourmonths 10.The metabolic pathway of BTX is not properly documented,but it can be explained by the presence of proteases that cau-se degradation of the polypeptidic chains.

IMMUNOGENICITY OF BTX-A AND PARTICULARITIES OFTHE B SEROTYPE

Since these are protein complexes alien to the human body,the main characteristic of the BTX complex is the activationof the patients’ immune system.Despite being used clinically for local administration, thepresence of BTX in the blood stream has been demons-trated. The resulting antibody levels after the local injectionof BTX demonstrated by ELISA (enzyme-linked immunoab-sorbent assay) or RIA (radioimmunoassay) can be conside-red proof of its systemic absorption.High doses, frequent applications (short intervals), and highprotein load associated with BTX in commercially availablepresentations increase the risk of developing neutralizingantibodies.It has been observed that the development of neutralizingantibodies against BTX in the treatment of dystonias has si-milar prevalence in children and adults, usually occurringbetween the first and fourth year after beginning the treat-ment, and this probability reduces after this period (with lowimmunogenecity after 18 years of treatment) 13.When antibodies against BTX are formed, the duration ofaction and maximal duration of the therapeutic effects areusually decreased after a few administrations (partial the-rapeutic failure).Despite the data on BTX-A shows loss of response (secon-dary non-responders) in 10% or more of the patients treatedwith repeated injections 16, studies on the use of BTX-A in thetreatment of cervical dystonia demonstrated that conventionalpreparations can induce the development of antibodies in upto 5% of the patients 1. Other studies on the use of BTX-A indystonias measured the levels of neutralizing antibodies inapproximately 1% of the patients (0 to 2%) 15,16.Studies have demonstrated that antibodies against BTX-A donot have any effects on BTX-B and that the BTX-B proteinbinds to a different site of the protein of a carrier chain thanBTX-A, indicating a strategy for the management of immuno-

logically reactive patients, i.e., treating them with otherserotypes of BTX 12.It should be emphasized that further, well-based, clinicalstudies are necessary to observe the use of BTX-B since it isless potent than BTX-A (because its cleavage and consequentactivation occur at a lower proportion), requiring higher doses(in IU), i.e., higher protein load and greater immunogenicpotential. Studies indicate that a dose between 7,500 and10,000 IU of BTX-B is necessary in patients with cervical dysto-nia to produce a reasonable therapeutic effect. Similar thera-peutic effects are achieved with doses of 150 to 200 IU ofBTX-A (BOTOX™) or 500 to 700 IU of BTX-A (DYSPORT™). Thisindicates a conversion factor from BOTOX™ to BTX-B in theorder of 40 to 70, and for DYSPORT™ and BTX-B of 10 to 20times. Without exact conversion data it is difficult to compare theeffectivity, adverse effects, and costs of BTX-A and BTX-B 12.Patients with cervical dystonia treated with BTX-B presenteda substantially greater incidence of dryness of the mouth andvisual disturbances (incidence of 30%) than those treatedwith BTX-A. These are undesirable side effects, but it is alsoan interesting phenomenon that demonstrates greater affinityof these serotypes for autonomic fibers 14.

THE NEW THERAPEUTIC HORIZON OF BTX: PAIN

It has been proved that BTX can cause selective weakness ofpainful muscles and disrupt the spasm-pain cycle, providingsustained pain relief, allowing patients to perform physicalexercises that are fundamental for long-term recovery 17.As mentioned before, BTX was initially used in the treatmentof motor disorders, such as dystonias, and further studiesdemonstrated significant benefits regarding pain whichfrequently exceeded the improvement of the muscle spasmand did not correspond strictly to the area of neuromusculareffects. This suggested that this drug could have a directeffect on pain mechanisms independently of its neuro-muscular actions.In humans, the analgesics effects of BTX-A were firstdemonstrated after observing significant pain relief in cervicaldystonia. Although the antidystonic and anti-spasmodiceffects of BTX-A are frequently attributed to the blockade ofacetylcholine release from synaptic vesicles, recent animalstudies suggest other analgesic mechanisms for thisneurotoxin.At the moment, evidence suggest that the analgesic pro-perties observed are part of a more complex mechanism ofanalgesia that goes beyond simple muscle relaxation.Studies raise the possibility of a complex interaction of BTXwith peripheral tissues and occasional indirect influences oncentral pain mechanisms 10,11.

POSSIBLE ROLES OF BTX ON PAIN REDUCTION

As mentioned before, the apparent specificity of BTX forcholinergic nerves in vivo is due to the presence of specific



receptors or acceptors in the membrane of the motor nerveending. Alternatively, it has been observed in experimentalmodels that internalization of BTX by the nerve ending inhibitsimmediately the exocytosis of other neurotransmitters, suchas norepinephrine, and the mechanism of action is identicalto that observed in cholinergic synapses, i.e., cleavage of theSNARE complex. However, in vivo many nerve cells do nothave the extracellular receptors/acceptors responsible forinternalization of BTX, making it not very effective since theonly alternated entry into the nerve terminal is the non-specificpinocytotic pathway. In this context, it is possible to state thatthe high affinity of BTX for cholinergic synapses is part of whatmakes it so useful in neuromuscular disorders.On the other hand, several exceptions to this specificity havebeen observed in the laboratory. Botulinum toxin type A wasassociated with the release of substance P in culture ofneurons from the dorsal root ganglion of mice embryos, aswell as the reduction of the stimulated release (but not thebasal release) of calcitonin gene-related peptide (CGRP) incultures of neurons from the trigeminal ganglion. Additionally,prior administration (subcutaneous) of BTX-A in mice pawsattenuated significantly the inflammatory response inducedby the subcutaneous administration of formalin, a pain-evoking agent, besides reducing glutamate release by theperipheral axon of the nociceptor. Reduced activity of dorsalhorn neurons in the spinal cord has also been demonstra-ted. Those results analyzed together point to a direct inhibitoryaction of BTX-A on the nociceptor promoted by inhibiting therelease of neuropeptides (glutamate, CGRP, and substanceP) responsible for neurotransmission and/or peripheral andcentral sensitization of pain pathways (Figure 1). Thus, be-sides being a potent inhibitor of the release of acetylcholine,BTX would have an inhibitory effect in other neurotransmittersand neuropeptides, explaining its anti-inflammatory andanalgesic actions 9,18,19.Further studies are necessary to elucidate the mechanismsinvolved in this inhibitory action of BTX on the nociceptor, butit is believed that there are four possible ways by which BTXcan interrupt painful signals:1) Normalization of muscular hyperactivity;2) Normalization of excessive muscle spindle activity;3) Retrograde neuronal flow to the CNS; and4) Inhibition of the release of neuropeptides by the noci-

ceptor, both in peripheral tissues and central nervoussystem 9,20.

CLINICAL APPLICATIONS

In 1990, the NIH (National Institutes of Health) issued aconsensus on the clinical use of BTX:- Botulinum toxin is safe and effective in the treatment ofstrabismus* and symptomatic treatment of essential ble-pharospasm*, hemifacial spasm, adductor spasmodic dys-phonia, bruxism, teeth grinding, mandibular dystonia, andcervical dystonia* (*current indications approved by the Food

and Drug Administration); all others are used without regu-lation by the FDA.- Botulinum toxin is promising in the treatment of otherconditions; however, further studies are necessary for thefollowing disorders: focal and segmental dystonia, includingdystonia of the hands and limbs, hypercontractility of theinternal anal sphincter, detrusor dyssynergy (usually as aconsequence of spinal cord injury), spasticities, adductorspasmodic dysphonia, vocal tremor, and stuttering.- Additional clinical studies are encouraged to elucidate severalunanswered questions on BTX and its therapeutic uses 2.Studies with BTX-A were the basis for this reference. Imme-diately after, BTX-B was introduced in clinical studies ofcervical dystonia, and its effectivity and safety was demons-trated. The use of BTX for focal dystonia became widespread.This was followed by reports on its efficacy in spasticity andother neurological conditions. The safety of the treatment withBTX has allowed its use in aesthetics, hyperhidrosis,sialorrhea, and tension pain, among others. The efficacy ineach one of those applications can be readily explained bythe effects of BTX on cholinergic neurotransmission 21.The clinical use of serotype F has been evaluated, demons-trating the short duration of its effects. Currently, therapeuticbenefits with serotype C have been reported only in threepatients: one with blepharospasm and two with idiopathicfacial hemispasm 11.Only two serotypes are commercially available. The firstformulation of BTX-A was introduced in the USA in 1989 byAllergan as Botulinum Toxin (Botox™). In 1991, a differentformulation was introduced outside the USA by Ipsen as Bo-tulinum Toxin (Dysport™). Botulinum toxin-B was approvedby the FDA in 2000 and commercialized by Élan Pharmaceu-ticals in the USA as Botulinum Toxin (Myoblock™) (in Europeit is known as Neurobloc™). In 2002, BTX-A was commer-cialized as Botulinum Toxin (Botox Cosmetic™) by Allerganfor aesthetic use (Botox™ and Botox Cosmetic™ have thesame formulation).In the Brazilian market, the laboratory Cristália recently in-troduced Botulinum Toxin (Prosigne™) as 50 IU and 100 IU for-mulations.Currently, BTX-A has been used to treat more than one mil-lion patients around the world and its clinical use has beenapproved in 73 countries. Those approvals include thetreatment of juvenile cerebral palsy in 52 countries and adultspasticity in 36 countries, although those indications are norregulated in the USA. Other uses of BTX-A unregulated in theUSA include primary headaches like migraines, myofascialpain, achalasia, excessive sweating disorders, and sialor-rhea associated with conditions such as cerebral palsy andParkinson’s disease 2.Botulinum toxin-A has been used for 20 years in the treatmentof a variety of disorders characterized by the pathologicalincrease in muscle contraction (tonus). Experimental studieshave tried to focus on new areas for the use of BTX in specificpain treatments especially primary headaches and cervical,



scapular girdle, and dorsal myofascial pain syndromesresistant to currently available treatments.Adjuvant treatment with physical therapy is important tomaximize the benefits of BTX. Passive stretching is particu-larly beneficial immediately after the injections of BTX as wellas deep massages for muscular relaxation and increase inthe amplitude of movements of muscles, tendons, andligaments. When pain becomes tolerable, active stretchingexercises can be instituted. Neuromuscular reeducation,interrupting the spasm-pain cycle amplified by centralsensitization, is the objective of those exercises. Therefore,posture and joint mechanics should improve and normaldeep tendon reflexes could be reestablished 9.The first clinical studies with BTX-A published were onmyofascial pain (Aquadro and Borodic, 1994; Cheshire et al.,1994), disorders of the temporomandibular joint (Moore andWood, 1994), facial pain (Girdler, 1994), and tension hea-dache (Zwart et al., 1994). The number of cases was smalland the results contradictory. Its efficacy became recentlymore evident with placebo-controlled, double-blind, rando-mized studies with large numbers of patients.Based on its muscle relaxing properties, BTX-A has beenused to treat a variety of muscular conditions, including disor-ders of the upper digestive tract, aesthetics, genitourinarydisorders, spasticity, cervical dystonia, and blepharospasm 22.Regarding pain more specifically, several publications havedemonstrated the efficacy and safety of BTX-A in thetreatment of tension headache, migraines, chronic lumbarpain, and myofascial pain 23.

BTX-A IN THE TREATMENT OF MYOFASCIAL PAINSYNDROME

Conventional treatments of myofascial pain syndrome arefrequently unsatisfactory, with episodes persisting for at leastone year; analgesics used for relief of chronic pain areexpensive and can cause a significant increase in nephro-pathies. On the other hand, a simple injection of BTX can bebeneficial for one to three months when associated withadequate physical therapy without disrupting the kidneyfunction 24.In a comparative study of dry needling, injection of a localanesthetic (lidocaine), and low doses of BTX in trigger pointsin myofascial pain syndrome, an increase in the amplitude ofmovements of the cervical musculature was observed in allthree groups. But parameters like pain, fatigue, and incapacityto work measured by the visual analogue scale (VAS) showedan important reduction in the lidocaine and BTX groups, butnot in the dry needling group. However, lidocaine proved to bemore effective than BTX when compared to dry needling.Patients might complain of fatigue, muscle pain, andheadache after the injection of BTX-A. However, those sideeffects only last a few days 25.Botulinum toxin-A is also indicated in the treatment of tem-poromandibular dysfunction (TMD) caused by chronic myo-

fascial pain. In this condition, myofascial pain is frequentlythe result of hyperactivity of the masticatory musculature (grin-ding of teeth and bruxism) and hypermobility of the condyle,and can irradiate to the area of the affected muscle duringsleep or after intense use of the masticatory musculature.As a rule, the muscles that close the jaw (masseter, tempo-ral, and medial pterygoid) and those that retract it (lateralpterygoid) are affected.In a prospective, placebo-controlled study, 90 patients withTMD underwent conservative treatment (myorelaxing plateand physical therapy with relaxing techniques and massage)for at least three months and a maximum of 34 months. Insixty of those patients 35 IU of BTX-A were injected via theintra-oral approach in the masseter, temporal, and lateralpterygoid muscles and 30 patients received NS in the samemuscles by the intra-oral approach (77%); for some mus-cles like the masseter and temporal the extra-oral approachwas used (23%). The injections were administered in themost painful areas of the muscle. Botulinum toxin-A wasdiluted with 0.7 mL of NS. Both NS (placebo) and BTX-Asolution were injected bilaterally. Patients were asked tostop any other pain treatment seven days before the firstinjection.Fifty-five patients (91%) in the BTX-A group showed improve-ment with a 3.2 reduction in the visual analogue scale (VAS).In the placebo group pain improved only 0.4 in the VAS. Pa-tients with severe pain (VAS greater than 6.5) showed sig-nificant improvement 26.

BTX-A IN THE TREATMENT OF CHRONIC LUMBAR PAIN

In chronic lumbar pain the main inclusion criteria to usebotulinum toxin are: 1) Pain for at least six months; 2) 18years or older; and 3) Failure of pharmacological or surgicaltreatment. Exclusion criteria are: 1) Abnormal lumbosacralMRI with indication of urgent surgical or medical attention; 2)Pregnancy or planning on becoming pregnant; 3) Disordersof neuromuscular transmission; 4) Known allergy or toxicityto botulinum toxin-A; and 5) Current litigation. Box I showsthose criteria.In lumbar pain, administration can be uni- or bilateral basedon the predominant pattern of pain distribution. The first siteselected is at the level of most painful vertebra (defined bythe patient and physician through deep digital palpation ofthe musculature). Subsequent injections are applied atleast one and frequently two levels above or below the siteof pain. Besides, patients can receive injections in five sitesof the paraspinal musculature between L

1 and S1. Whenpain extends laterally, the same dose is injected morelaterally at the level of the paraspinal muscle. In under-weight patients 40 IU are used for each injection (each site)while for normal weigh or overweight patients 50 IU areused per injection. The total dose in each session can varyfrom 200 to 500 units depending on whether pain is uni- orbilateral 27.



Local anesthetics can be used as a vehicle for BTX-A withoutchanging its clinical effects28.Analgesia after the use of BTX-A in lumbar pain lasts threeto four months.

BTX-A IN THE TREATMENT OF HEADACHES

Until 2000, only five studies had been published on the useof BTX-A in the treatment of migraines. It is interesting that allstudies showed evidence of good and consistent efficacy ofBTX-A. Among those studies we should mention those byBrin et al. (2000) and Silberstein et al. (2000). Both weredouble-blind, placebo-controlled studies and the injectionsites were standardized. In those studies, a significant re-duction in the severity and frequency of migraines, tensionheadache, and other types of headaches was observed. Arelatively low dose of BTX-A was used especially in the studyby Silberstein et al. in which 25 IU of BTX-A were used. Varia-tions on the results of clinical studies with BTX-A could haveseveral causes, such as patient selection, injection protocoland variation of the doses, and concomitant prophylactictreatment of headaches. Muscular weakness, cervicalrigidity, and cervical pain, which affect 3% of the individuals,are the most common side effects. Positive results of thetreatment of headaches can only be fully seen 90 days afterthe injection 29.Botulinum toxin-A is effective in the prophylaxis of severaltypes of headaches, including migraines. Headaches withmuscular disorders, including cervicogenic headache andchronic headache associated with whiplash-type cervicalinjury, show good response to treatment with BTX-A.It is believed that the mechanism of action of BTX-A in mi-graines, although it has not been proven, includes relaxationof the musculature infiltrated with this toxin and the con-sequent reduction of the pressure on trigeminal nerve roots.This theory is supported by the fact that patients with migrainehave considerable hypertrophy of the corrugator muscle,causing compression of branches of the trigeminal nerveand also of the temporal regions 30.Box II shows the inclusion and exclusion criteria to selectpatients for headache treatment with BTX-A.

BTX-A IN THE TREATMENT OF NEUROPATHIC PAIN

Nociception can be increased by the release of proinflam-matory agents, such as cytokines, adenosine, bradykinin,serotonin, and prostaglandins that can alter or sensitize neu-ronal transmission and create a temporary state of neuro-pathic pain. On the other hand, chronic neuropathic painresults from injury of the peripheral or central nervous sys-tem, representing an abnormality in nerve transmissionsecondary to the injury.Patients with complex regional pain syndrome type I (CRPSI) frequently have myofascial pain in muscles near the affec-ted limb demonstrating that different types of pain can coexistin the same patient 31.Patients with myofascial pain syndrome can have feelingscharacteristic of neuropathic pain, such as hyperesthesia,paresthesia, burning, pinching, and allodynia. Autonomicdysfunction has also been observed in trigger points anddistal to them.The importance of using BTX-A in muscles on the same sideof the injury, such as in paracervical, suboccipital, and peris-capular regions has been demonstrated in patients withcomplex regional pain syndrome type I who present conco-mitantly myofascial pain syndrome. Doses of 300 IU of BTX-A are injected in the sternocleidomastoid, trapezius, spleniuscapitis, splenius cervicis, supra- and infraspinal, and rhom-boid muscles. Selection of the muscles to inject BTX-A is ba-sed on the patient’s report about the maximal pain andidentification of trigger points on physical exam. A total of 25to 50 IU of BTX-A can be injected in each muscle, dependingon its size 32.In 2002, in a study on the effectivity of BTX-A in the treatmentof segmental burning pain originating in the spinal cord, twopatients with spinal cord injury at the cervical level who deve-loped allodynia, hyperesthesia, and spontaneous burning

Box I – Main Inclusion and Exclusion Criteria for the Use ofBotulinum Toxin in Lumbar Pain

Inclusion- Pain for at least six months- At least 18 years old- Failure of pharmacological or surgical treatment

Exclusion- Abnormal lumbosacral MRI requiring urgent surgery- Pregnancy or planning a pregnancy- Neuromuscular transmission disorders- Allergy or toxicity to BTX-A- Current litigation

Box II – Inclusion and Exclusion Criteria to Select Patients forHeadache Treatment with BTX-A

Inclusion- Patients with headache for six months with stable frequency and

stability from the onset until the evaluation period- Patients who experienced headaches with a frequency of 15

days or more per month for 6 months, including the evaluationperiod, confirmed by history and the headache journal

Exclusion- Any clinical condition or the use of any agent that might make

exposure to BTX-A dangerous to the patient (neuromusculardisorders, antibiotics, amynoglycosides, curare-type agents, orany other agent that can interfere with the neuromuscularfunction)

- Pregnancy or planning to become pregnant during the treatment,or a woman who is incapable or reluctant to use reliablecontraceptive methods during treatment


pain with segmental distribution were treated with multiple(16 to 20) subcutaneous injections of 5 IU of BTX-A (totaldose of 100 U) every three months for 3 years. The authorconcluded that subcutaneous injections of BTX-A can reducesymptoms of neuropathic pain by changing peripheral me-chanisms of pain transmission with the consequent reduc-tion in central sensitization 33.

CONCLUSION

Botulinum toxin-A is safe and well tolerated and can be usedin the treatment of chronic pain disorders in which pharma-cological regimens are known to cause side effects. Treat-ment with BTX-A, which is initially expensive, should beconsidered due to the low incidence of side effects and, ifnecessary, hospitalization is short. Reduction in the use ofadjuvant drugs and the length of action, three to four monthsper dose, opposed to the continuous use of other drugs,represent further advantages of BTX-A.Further studies are necessary to establish the efficacy ofBTX-A in chronic pain disorders and exact mechanism ofaction, as well as its role in multifactorial treatments 34.

REFERÊNCIAS – REFERENCES

01. Dressler D, Saberi FA, Barbosa ER - Botulinum toxin: mechanismsof action. Arq Neuropsiquiatr 2005;63:180-185.

02. Lang A - History and uses of BOTOX (botulinum toxin type A).Lippincott’s Case Manag 2004;9:109-112.

03. Wenzel RG - Pharmacology of botulinum neurotoxin serotype A.Am J Heath-Syst Pharm 2004;61(suppl 6):s5-10.

04. Setler PE - Therapeutic use of botulinum toxins: background andhistory. Clin J Pain 2002;18(6 suppl):s119-124.

05. Aguilar-Rebolledo F, Hernandez-Sanchez J, Rayo-Mares D et al.- Toxina botulínica como tratamiento de la espasticidad y distoniaen la parálisis cerebral infantil. Gac Méd Mex 2001;137:403-411.

06. Wohlfarth K, Kampe K, Bigalke H - Pharmacokinetic propertiesof different formulations of botulinum neurotoxin type A. MovDisord 2004;19:s65-67.

07. Unno Ek, Sakato RK, Issy AM - Estudo comparativo entre toxinabotulínica e bupivacaína para infiltração de pontos-gatilho emsíndrome dolorosa miofascial crônica. Rev Bras Anestesiol 2005;55:250-255.

08. Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D et al. - Neuroscience. 3 Ed.Massachusetts, Sinauer 2004;110-116.

09. Aoki KR - Review of a proposed mechanism for the antinoci-ceptive action of botulinum toxin type A. Neurotoxicology 2005;26:785-793.

10. Freund B; Schwartz M - Temporal relationship of muscleweakness and pain reduction in subjects treated with botulinumtoxin A. J Pain 2003;4:159-165.

11. Aoki KR - Pharmacology and immunology of botulinum toxinserotypes. J Neurol 2001;248(suppl 1):3-10.

12. Dressler D, Chaná Cuevas P - La toxina botulínica tipo B: Dóndeestamos? Rev Chil Neuro-psiquiatr 2002;40:6-8.

13. Mejia NI, Vuong KD, Jankovic J - Long-term botulinum toxin effi-cacy, safety and immunogenicity. Mov Disord 2005;20:592-597.

14. Cardoso F - Toxina botulínica tipo B no manejo de distonia não-responsiva à toxina botulínica tipo A. Arq Neuropsiquiatr 2003;61:607-610.

15. Yablon S - Toxin neutralizing antibody formation with botulinumtoxin type A (BoNTA) treatment in neuromuscular disorders.Neurology 2005;64:1153.

16. Comella CL - Interim results of an observation study of neu-tralizing antibody formation with the current preparation of botu-linum toxin type A treatment for cervical dystonia. Neurology2004;62:6141.

17. Graboski CL, Gray DS, Burnham RS - Botulinum toxin A versusbupivacaine trigger point injections for the treatment of myofas-cial pain syndrome: A randomised double blind crossover study.Pain 2005;118:170-175.

18. Sycha T, Samal D, Chizh B et al. – A lack of antinociceptive orantiinflammatory effect of botulinum toxin A in an inflammatoryhuman pain model. Anesth Analg 2006;102:509-516.

19. Sheeran G - Botulinum toxin for the treatment of musculoskele-tal pain and spasm. Curr Pain Headache Rep 2002;6:460-469.

20. Göbel H, Heinze A, Heinze-Kuhn K et al. - Botulinun toxin A in thetreatment of headache syndromes and pericranial pain syndro-mes. Pain 2001;91:195-199.

21. Lew MF - Review of the FDA-approved uses of botulinumtoxins, including data suggesting efficacy in pain reduction. ClinJ Pain 2002;18(6 suppl):s142-146.

22. Porta M - A comparative trial of botulinum toxin type A andmethilprednisolone for the treatment of myofascial pain syndro-me and pain for chronic muscle spasm. Pain 2000; 85:101-105.

23. Klein AW - The therapeutic potential of botulinum toxin. DermatolSurg 2004;30:452-455.

24. Porta M, Perreti A, Gamba M et al. - The rationale and results oftreating muscle spasm and myofascial syndromes with botuli-num toxin type A. Pain Digest 1998;8:346-352

25. Kamanli A, Kaya A, Ardicoglu O et al. - Comparison of lidocaineinjection, botulinum toxin injection, and dry needling to triggerpoints in myofascial pain syndrome. Rheumatol Int 2005;25:604-611.

26. von Lindern JJ, Niederhagen B, Bergé S et al. - Type A botulinumtoxin in the treatment of chronic facial pain associated with mas-ticatory hyperactivity. J Oral Maxillofac Surg 2003;61:774-778

27. Jabbari B, Ney J, Sichani A et al. -Treatment of refractory,chronic low back pain with botulinum neurotoxin A: an open-label, pilot study. Pain Med 2006;7:260-264.

28. Gassner HG, Sherris DA - Addition of an anesthetic agent toenhance the predictability of the effects of botulinum toxin typeA injections: a randomized controlled study. Mayo Clin Proc 2000;75:701-704

29. Silberstein SD, Gobel H, Jensen R et al. - Botulinum toxin type Ain the prophylactic treatment of chronic tension-type headache:a multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled,parallel-group study. Cephalalgia 2006;26:790-800

30. Smuts JA, Schultz D, Barnard A - Mechanism of action ofbotulinum toxin type A in migraine prevention: a pilot study.Headache 2004;44: 801-805.

31. Allen G, Galer BS, Schwartz L - Epidemiology of complex regio-nal pain syndrome: a retrospective chart review of 134 patients.Pain 1999;80:539-544

32. Argoff CE - Botulinum toxin type A treatment of myofascial painwith CRPS type I (reflex sympathetic dystrophy): a pilot study, em:World Pain Congress (IASP), Vienna, Austria, august 1999 -Poster presentation.

33. Jabbari B, Maher N - Effectiveness of botulinum toxin A againstthe segmental burning pain of spinal cord origin. In: InternationalConference 2002: Basic and Therapeutic Aspects of Botulinumand Tetanus Toxins, Hannover, Germany, 8-12, 2002 - Posterpresentation.

34. Lang AM - Botulinum toxin type A therapy in chronic paindisorders. Arch Phys Med Rehabil 2003;(3/suppl 1)84:s69-73.



RESUMEN:Colhado OCG, Boeing M, Ortega LB - Toxina Botulínica en elTratamiento del dolor.

JUSTIFICATIVA Y OBJETIVOS: La toxina botulínica (TxB), una delas más potentes toxinas bacterianas de que se tiene conoci-miento, posee una reconocida acción terapéutica eficaz en eltratamiento de algunos síndromes dolorosos. Sin embargo, algunasde sus indicaciones, todavía están en fase de comprobación conrelación a su eficacia. El objetivo de este estudio fue revisar elhistorial, las propiedades farmacológicas y las aplicacionesclinicas de la TxB, cuando se usa en el tratamiento de dolores dediferentes etiologías.

CONTENIDO: La TxB es el producto de la fermentación del Clos-tridium Botulinum, una bacteria anaerobia Gram-positiva. Comer-cialmente, las TxB existen bajo las formas A y B, agentesbiológicos obtenidos laboratorialmente. La TxB, una neurotoxina

que posee una alta afinidad por las sinapsis colinérgicas, ocasio-na un bloqueo en la liberación de acetilcolina por el terminal ner-vioso, sin alterar la conducción neural de las señales eléctricas ola síntesis y el almacenaje de acetilcolina. Se ha comprobado quela TxB puede debilitar selectivamente la musculatura dolorosa,interrumpiendo el ciclo espasmo-dolor. Con relación a él, variaspublicaciones han demostrado la eficacia y la seguridad de la TxB-A en el tratamiento de la cefalea tipo tensión, migraña, dolor lumbarcrónico y dolor miofacial.

CONCLUSIONES: La TxB-A es segura y se tolera muy bien en losdesórdenes dolorosos crónicos, donde los regímenes de farmaco-terapia pueden de hecho provocar efectos colaterales. Otra ventajaes la reducción del uso de analgésicos y el tiempo de acción de 3a 4 meses por dosis. Sin embargo, investigaciones futuras seránnecesarias para establecer la eficacia de la TxB-A en los desórdenesdolorosos crónicos y su exacto mecanismo en el alivio del dolor,como también su potencial en tratamientos multifactoriales.


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Botulinum Toxin in Pain Treatment