8/2/2019 Brennan MF, Pisters PW, Posner M, Et Al. a Prospective Randomized Trial of Total Parenteral Nutrition After Major P

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ANNALS OF SURGERYV o l . 2 2 0 , N o . 4 , 4 3 6 - 4 4 4C 1 9 9 4 J . B . L i p p i n c o t t Company

A P r o s p e c t i v e R a n d o m i z e d T r i a l o fT o t a l P a r e n t e r a l N u t r i t i o n A f t e r M a j o rP a n c r e a t i c R e s e c t i o n f o r M a l i g n a n c yM u r r a y F . B r e n n a n , M . D . , P e t e r W . T . P i s t e r s , M . D . , M i t c h e l l P o s n e r , M . D . ,O f e l i a Q u e s a d a , R . N . , a n d M o s h e S h i k e , M . D .F r o m t h e D e p a r t m e n t o f S u r g e r y a n d t h e G a s t r o e n t e r o l o g y - N u t r i t i o n S e r v i c e , M e m o r i a l S l o a n -K e t t e r i n g C a n c e r C e n t e r , Ne w Y o r k , Ne w Y o r k

O b j e c t i v e sT h e a u t h o r s e x a m i n e d t h e i m p a c t o f a d j u v a n t t o t a l p a r e n t e r a l n u t r i t i o n a f t e r m a j o r p a n c r e a t i cr e s e c t i o n f o r m a l i g n a n c y .S u m m a r y B a c k g r o u n d D a t aP r e v i o u s s t u d i e s h a v e s u g g e s t e d a b e n e f i t t o p e r i o p e r a t i v e n u t r i t i o n a l s u p p o r t f o r p a t i e n t su n d e r g o i n g m a j o r g a s t r o i n t e s t i n a l s u r g e r y .M e t h o d sA p r o s p e c t i v e , r a n d o m i z e d s t u d y w a s c o n d u c t e d u s i n g p a t i e n t s who h a d u n d e r g o n e a m a j o rp a n c r e a t i c r e s e c t i o n w i t h r a n d o m i z a t i o n o n p o s t o p e r a t i v e d a y o n e t o e i t h e r r e c e i v e o r n o t r e c e i v ea d j u v a n t t o t a l p a r e n t e r a l n u t r i t i o n .R e s u l t sN o b e n e f i t c o u l d b e d e m o n s t r a t e d b y t h e u s e o f a d j u v a n t p a r e n t e r a l n u t r i t i o n i n t h i s s e t t i n g .C o m p l i c a t i o n s w e r e s i g n i f i c a n t l y g r e a t e r i n t h e g r o u p r e c e i v i n g t o t a l p a r e n t e r a l n u t r i t i o n . T h e s ec o m p l i c a t i o n s t e n d e d t o b e t h o s e a s s o c i a t e d w i t h i n f e c t i o n .C o n c l u s i o n sR o u t i n e a p p l i c a t i o n s o f p o s t o p e r a t i v e p a r e n t e r a l n u t r i t i o n t o p a t i e n t s u n d e r g o i n g m a j o r p a n c r e a t i cr e s e c t i o n f o r m a l i g n a n c y c a n n o t b e r e c o m m e n d e d . F u r t h e r s t u d i e s a r e r e q u i r e d t o d e t e r m i n e t h er e a s o n t h a t i n f e c t i o u s c o m p l i c a t i o n s i n t h e s e p a t i e n t s a r e i n c r e a s e d .

T h e r o l e o f t o t a l p a r e n t e r - a l n u t r i t i o n ( T P N ) i n t h em a n a g e m e n t o f t h e c a n c e r p a t i e n t c o n t i n u e s t o b e a na r e a o f c o n t r o v e r s y . C o m p r e h e n s i v e r e v i e w s o f t h e s u b -S u p p o r t e d b y t h e L a w r e n c e M . G e l b F o u n d a t i o n .A d d r e s s r e p r i n t r e q u e s t s t o M u r r a y F . B r e n n a n , M . D . , C h a i r m a n , D e -p a r t m e n t o f S u r g e r y , M e m o r i a l S l o a n - K e t t e r i n g C a n c e r C e n t e r ,1 2 7 5 Y o r k A v e n u e , Ne w Y o r k , NY 1 0 0 2 5 .A c c e p t e d f o r p u b l i c a t i o n A p r i l 1 1 , 1 9 9 4 .

j e c t h a v e d e m o n s t r a t e d t h e a b i l i t y o f TPN t o f a v o r a b l yi n f l u e n c e n u t r i t i o n a l i n d i c e s a s s o c i a t e d w i t h h o s t m a l n u -t r i t i o n . ' " 2 N u t r i t i o n a l s u p p o r t b y t h e p a r e n t e r a l r o u t e i sh i g h l y e f f i c a c i o u s i n r e v e r s i n g t h o s e e v e n t s t h a t c a n b ea t t r i b u t e d t o s i m p l e s t a r v a t i o n . H o w e v e r , i n t h e p r e s e n c eo f u n d e r l y i n g i n j u r y , i n f e c t i o n , o r t h e t u m o r - b e a r i n gs t a t e , t h e b e n e f i t s o f TPN a r e l e s s a p p a r e n t . ' P r o s p e c t i v et r i a l s e x a m i n i n g t h e v a l u e o f TPN a s an a d j u n c t t o c h e -m o t h e r a p y a n d r a d i a t i o n t h e r a p y f o r s o l i d t u m o r s h a v e4 3 6

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A d j u v a n t TPN A f t e r P a n c r e a t i c R e s e c t i o n 437n o t s h o w n a r o l e f o r r o u t i n e a p p l i c a t i o n o f s u c h n u t r i -t i o n a l s u p p o r t , p a r t i c u l a r l y i n t h e a b s e n c e o f e f f i c a c i o u sc a n c e r t r e a t m e n t .1 " 3 ' 4 A r a n d o m i z e d t r i a l i n p a t i e n t s u n -d e r g o i n g b o n e m a r r o w t r a n s p l a n t a t i o n f o r l e u k e m i a /l y m p h o m a h a s s h o w n t h a t t h e g r o u p r e c e i v i n g TPN h a di m p r o v e d o v e r a l l a n d d i s e a s e - f r e e s u r v i v a l , w i t h a n i n -c r e a s e d t i m e t o r e l a p s e . 5T o t a l p a r e n t e r a l n u t r i t i o n a s a n a d j u n c t t o o p e r a t i o nf o r m a l i g n a n c y h a s b e e n e x a m i n e d i n a n u m b e r o f s t u d -i e s . 6 ' 2 O n l y o n e s t u d y " ' 2 h a s s h o w n m a j o r p o s i t i v ee f f e c t f r o m t h e u s e o f p a r e n t e r a l n u t r i t i o n i n t h e p e r i o p -e r a t i v e m a n a g e m e n t o f t h e p a t i e n t u n d e r g o i n g o p e r a t i o nf o r m a l i g n a n c y . M u l l e r a n d c o l l e a g u e s d e m o n s t r a t e dt h a t t h e r e w a s a p o s i t i v e b e n e f i t i n b o t h p o s t o p e r a t i v em o r b i d i t y a n d s u r v i v a l w i t h t h e u s e o f p r e o p e r a t i v e a n dp o s t o p e r a t i v e p a r e n t e r a l n u t r i t i o n . No o t h e r s t u d y h a sc o n f i r m e d t h e s e f i n d i n g s , a n d a m o r e p r a g m a t i c s t u d yi n v o l v i n g o n l y p o s t o p e r a t i v e n u t r i t i o n a l s u p p o r t f o r as i g n i f i c a n t n u m b e r o f p a t i e n t s u n d e r g o i n g a s i n g l e m a j o ro p e r a t i v e p r o c e d u r e f o r m a l i g n a n c y h a s n o t b e e n p e r -f o r m e d . T h e p r e s e n t s t u d y a t t e m p t s t o a d d r e s s t h e q u e s -t i o n o f t h e v a l u e o f t h e r o u t i n e a p p l i c a t i o n o f p o s t o p e r a -t i v e TPN i n d e c r e a s i n g p o s t o p e r a t i v e m o r b i d i t y a n dm o r t a l i t y .MATERIALS AND METHODSP a t i e n t P o p u l a t i o n

B e t w e e n F e b r u a r y 1 , 1 9 8 8 , a n d O c t o b e r 3 0 , 1 9 9 3 , 2 5 9p a t i e n t s u n d e r w e n t m a j o r p a n c r e a t i c r e s e c t i o n s a t M e -m o r i a l S l o a n - K e t t e r i n g C a n c e r C e n t e r ; a n a d d i t i o n a l1 0 6 p a t i e n t s u n d e r w e n t e x p l o r a t i o n s a n d p a n c r e a t i c i m -p l a n t s w i t h I o d i n e ' 3 ' . D u r i n g t h e p e r i o d o f s t u d y , s p e c i f i cn u t r i t i o n a l s t u d i e s e v a l u a t i n g c a r b o h y d r a t e m e t a b o -l i s m ' 3 a n d p r o t e i n a n d a m i n o a c i d k i n e t i c s ' 4 a l s o w e r ed o n e f o r s e l e c t e d p a t i e n t s . O f t h e 2 5 9 p a t i e n t s u n d e r g o -i n g r e s e c t i o n , 1 1 7 w e r e r a n d o m i z e d p o s t o p e r a t i v e l y e i -t h e r t o r e c e i v e o r n o t r e c e i v e a d j u v a n t TPN. T o t a l p a r -e n t e r a l n u t r i t i o n b e g a n o n t h e f i r s t p o s t o p e r a t i v e d a y ,a n d c o n t i n u e d u n t i l o r a l i n t a k e e x c e e d e d 1 0 0 0 k c a l / d a y .T h e TPN f o r m u l a e m p l o y e d w a s d e s i g n e d t o d e l i v e r 1 go f p r o t e i n / k g / d a y m o d i f i e d a s r e q u i r e d f o r r e n a l o r h e -p a t i c d y s f u n c t i o n . T h i s f o r m u l a t i o n p r o v i d e d n o n p r o -t e i n c a l o r i e s a t t h e r a t e o f 3 0 t o 3 5 k c a l / k g / d a y , w i t h s u p -p l e m e n t a l e l e c t r o l y t e s , v i t a m i n s , a n d m i n e r a l s . T h e m a -j o r c a l o r i c s o u r c e w a s g l u c o s e ( 7 0 % ) , a n d 3 0 % w a s f a t .T h e TPN w a s a d m i n i s t e r e d b y a d e d i c a t e d n u t r i t i o n s e r -v i c e .I n t h e c o n t r o l g r o u p , s t a n d a r d d e x t r o s e - c o n t a i n i n g s a l ts o l u t i o n s w e r e a d m i n i s t e r e d u n t i l p o s t o p e r a t i v e i n t a k ee x c e e d e d 1 0 0 0 k c a l / d a y . A c o m p l i c a t i o n o c c u r r i n g i nt h e c o n t r o l g r o u p a l l o w e d c r o s s o v e r t o TPN. T h e p r e v a -

l e n c e o f t e n s p e c i f i c m i n o r c o m p l i c a t i o n s - s u p e r f i c i a lwound i n f e c t i o n s , c e l l u l i t i s , p r o l o n g e d i l e u s , g a s t r i c a t -o n y , a t e l e c t a s i s , a n y p l e u r a l e f f u s i o n , c a t h e t e r s e p s i s , u r i -n a r y t r a c t i n f e c t i o n ( d o c u m e n t e d b y u r i n e o r g a n i s mc o u n t > 1 0 0 , 0 0 0 m L ) , a n y m e t a b o l i c c o m p l i c a t i o n s r e -l a t e d t o TPN, a n d a n y a b n o r m a l i t y o f l i v e r f u n c t i o n -w a s r e c o r d e d . P r o l o n g e d i l e u s w a s d e f i n e d a s n o e v i d e n c eo f b o w e l f u n c t i o n b y p o s t o p e r a t i v e d a y # 5 . G a s t r i c a t o n yw a s d e f i n e d a s n a s o g a s t r i c t u b e d r a i n a g e o f g r e a t e r t h a n5 0 0 mL o n p o s t o p e r a t i v e d a y # 6 . M a j o r c o m p l i c a t i o n se v a l u a t e d i n c l u d e d i n t r a - a b d o m i n a l i n f e c t i o n , f i s t u l a ,a b s c e s s f o r m a t i o n , a n y f o r m o f p e r i t o n i t i s , a n y h e m o r -r h a g e , a n y i n t e s t i n a l o b s t r u c t i o n , a n a s t o m o t i c b r e a k -d o w n , a s p i r a t i o n , e s t a b l i s h e d p n e u m o n i a , p u l m o n a r ye m b o l i , m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n , r e o p e r a t i o n , a n d p o s t o p -e r a t i v e m o r t a l i t y .C a t e g o r i c a l v a r i a b l e s w e r e a n a l y z e d b y t h e c h i s q u a r eo r F i s h e r e x a c t t e s t s , a s a p p r o p r i a t e . C o n t i n u o u s v a r i -a b l e s w e r e c o m p a r e d b y t h e S t u d e n t ' s t t e s t . A c t u a r i a ls u r v i v a l w a s e s t i m a t e d b y t h e m e t h o d o f K a p l a n a n dM e i e r . ' 5 U n i v a r i a t e s u r v i v a l c o m p a r i s o n w a s p e r f o r m e db y t h e l o g r a n k t e s t . A l l s t a t i s t i c a l a n a l y s e s w e r e t w ot a i l e d a n d b a s e d o n t h e i n t e n t i o n t o t r e a t c o n c e p t . Av a l u e o f < 0 . 0 5 w a s c o n s i d e r e d s i g n i f i c a n t i n a l l s t a t i s t i c a lt e s t s . P a t i e n t s w e r e a n a l y z ed a c c o r d i n g t o i n t e n t t o t r e a t ,i . e . , p a t i e n t s who c r o s s e d o v e r t o TPN w e r e a n a l y z e d i nt h e c o n t r o l g r o u p .RESULTS

P a t i e n t d e m o g r a p h i c s a n d t r e a t m e n t v a r i a b l e s , i n c l u d -i n g a g e , s e x , s u r g i c a l p r o c e d u r e , b l o o d l o s s r e p l a c e m e n t ,a n d mean o p e r a t i v e t i m e , a r e i n c l u d e d i n T a b l e 1 .E i g h t y - t w o p e r c e n t o f t h e p a t i e n t s h a d a d e n o c a r c i n o m a so f t h e p a n c r e a s o r p e r i a m p u l l a r y r e g i o n . F i f t y - f i v e p e r -c e n t o f t h e p a t i e n t s w e r e t h o s e o f a s i n g l e s u r g e o n . T h ep r e d o m i n a n t o p e r a t i o n w a s p a n c r e a t i c o d u o d e n e c t o m y( 9 4 % o f p a t i e n t s ) . T o t a l a n d d i s t a l p a n c r e a t e c t o m i e sm a d e u p t h e r e m a i n d e r . T h e p a t i e n t s w e r e c o m p a r a b l ei n b a s e l i n e n u t r i t i o n a l a n d b i o c h e m i c a l p a r a m e t e r s ( T a -b l e 2 ) . M e d i a n l e n g t h o f h o s p i t a l s t a y f o r a l l p a t i e n t s i nt h e s t u d y w a s 1 5 d a y s .A s e x p e c t e d , t h e m a j o r i t y o f p a t i e n t s s h o w e d p r e o p e r -a t i v e n u t r i t i o n a l i m p a i r m e n t , w i t h a p p r o x i m a t e l y 6%b o d y w e i g h t l o s s i n b o t h g r o u p s a n d a s e r u m a l b u m i nl e v e l b e l o w n o r m a l . S i x t y - f i v e p e r c e n t w e r e j a u n d i c e d( b i l i r u b i n > 1 . 4 m g / d L a t t h e t i m e o f o p e r a t i o n . A l -t h o u g h t h e m a j o r i t y o f p a t i e n t s h a d j a u n d i c e , many h a du n d e r g o n e a n t e c e d e n t o p e r a t i v e o r e n d o s c o p y b i l i a r yd r a i n a g e . No p a t i e n t p r e s e n t e d w i t h o u t a t l e a s t o n e o ft h e f o l l o w i n g : w e i g h t l o s s , s e r u m a l b u m i n l e v e l l e s s t h a n3 . 5 , o r j a u n d i c e . T h e d u r a t i o n o f TPN i n t h e g r o u p r e -c e i v i n g TPN was a p p r o x i m a t e l y 1 2 d a y s a s e x p e c t e d . I n

V o l . 2 2 0 v N o . 4

8/2/2019 Brennan MF, Pisters PW, Posner M, Et Al. a Prospective Randomized Trial of Total Parenteral Nutrition After Major P

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438 B r e n n a n a n d O t h e r s

T a b l e 1 . P A T I E N T AND TREATMENTC H A R A C T E R I S T I C ST o t a l P a r e n t e r a lN u t r i t i o n C o n t r o lC h a r a c t e r i s t i c ( N = 6 0 ) ( N = 5 7 )

A g e ( m e d i a n y r s ) 6 5 6 3R a n g e 3 4 - 8 6 3 0 - 8 6S e x ( M / F ) 3 4 / 2 6 2 7 / 2 9S u r g i c a l p r o c e d u r eP a n c r e a t i c o d u o d e n e c t o m y 5 7 5 3D i s t a l p a n c r e a t e c t o m y 0 3T o t a l p a n c r e a t e c t o m y 3 1E s t i m a t e d f l u i d l o s s ( m L )M e d i a n 1 2 0 0 1 3 0 0R a n g e 8 0 - 4 5 0 0 2 0 0 - 5 5 0 0B l o o d r e p l a c e m e n t ( m L )M e d i a n 2 5 0 2 5 0P a c k e d r e d b l o o d c e l l s 0 - 2 0 0 0 0 - 2 7 5 0N o b l o o d t r a n s f u s i o n 2 8 ( 4 7 % ) 2 8 ( 4 9 % )A n e s t h e s i a t i m e ( m i n )M e a n 3 0 5 2 8 9M e d i a n 2 7 0 2 6 5R a n g e 1 4 0 - 6 6 0 1 0 5 - 5 7 0

N o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s n o t e d .

t h e t e n c o n t r o l p a t i e n t s t h a t c r o s s e d over t o T P N , t h ed u r a t i o n o f TPN w a s 2 2 d a y s , r e f l e c t i n g t h e i n i t i a t i o n o fp a r e n t e r a l n u t r i t i o n a l s u p p o r t f o r a c o m p l i c a t i o n . M i n o rc o m p l i c a t i o n s are l i s t e d i n T a b l e 3 . No s i g n i f i c a n td i f f e r e n c e s were i d e n t i f i e d . M a j o r c o m p l i c a t i o n s arel i s t e d i n T a b l e 4 . O v e r a l l m o r b i d i t y i s l i s t e d i n T a b l e 5 .S i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n c l u d e d a n i n c r e a s e i n i n t r a - a b -d o m i n a l a b s c e s s f o r m a t i o n i n t h e TPN group, a t r e n dt o w a r d i n c r e a s e d i n c i d e n c e o f p e r i t o n i t i s , a n d i n t e s t i n a l

T a b l e 2 . B A S E L I N E N U T R I T I O N A L ANDCHEMISTRY PARAMETERS AND DURATIONOF TOTAL PARENTERAL N U T R I T I O N ( T P N )TP N C o n t r o l( N = 6 0 ) ( n = 5 7 )

P r e o p e r a t i v e p e r c e n t b o d y w e i g h t l o s s 5 . 8 ( 0 - 1 8 ) 6 . 8 ( 0 - 2 2 )S e r u m a l b u m i n ( m g / d L )M e a n 3 . 1 3 . 3R a n g e 1 . 2 - 4 . 8 1 . 8 - 4 . 7P r e o p e r a t i v e j a u n d i c e 3 7 3 6D u r a t i o n o f T P N ( d a y s )M e a n 1 2 . 3 2 2 . 2 *R a n g e 6 - 3 4 3 - 6 9I n c l u d e s 1 0 c r o s s o v e r p a t i e n t s .

T a b l e 3 . MINOR COMPLICATIONSTPN C o n t r o lC o m p l i c a t i o n ( n = 6 0 ) ( n = 5 7 ) p V a l u e

S u p e r f i c i a l w o u n d i n f e c t i o n 5 1 0 . 1 0C e l l u l i t i s 1 0 0 . 5 1P r o l o n g e d i l e u s 1 3 5 0 . 0 9G a s t r i c a t o n y 2 1 0 . 3 8A t e l e c t a s i s 1 5 1 2 0 . 7 7P l e u r a l e f f u s i o n 1 2 1 3 0 . 8 6C a t h e t e r s e p s i s 5 1 0 . 1 0U r i n a r y t r a c t i n f e c t i o n 4 6 0 . 1 9T P N r e l a t e d c o m p l i c a t i o n 2 0 0 . 2 7L i v e r f u n c t i o n a b n o r m a l i t y 0 0 1 . 0A n y m i n o r c o m p l i c a t i o n 3 2 2 4 0 . 3 0A n y m i n o r c o m p l i c a t i o n( e x c l u d i n g a t e l e c t a s i s ) 2 3 1 3 0 . 1 1

o b s t r u c t i o n , a l s o i n t h e g r o u p r e c e i v i n g T P N . No d i m i -n u t i o n o f a n y e x a m i n e d p a r a m e t e r w a s i d e n t i f i e d i n t h eTPN g r o u p . P o s t o p e r a t i v e m o r t a l i t y w a s 4% i n t h e o v e r -a l l g r o u p , 2% i n t h e c o n t r o l group a n d 7% i n t h e g r o u pr e c e i v i n g TPN ( n o s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e , T a b l e 4 ) . M e -d i a n l e n g t h o f s t a y wa s n o t i n f l u e n c e d b y t h e u s e o r non-use o f T P N . When p a t i e n t s i n t h e c o n t r o l group who d i dn o t c r o s s over t o TPN were c o m p a r e d w i t h t h e g r o u pr e c e i v i n g T P N , t h e m e d i a n l e n g t h o f s t a y w a s 1 3 d a y sa n d 1 6 d a y s , r e s p e c t i v e l y .M a j o r c o m p l i c a t i o n s t h a t c o u l d b e m o d i f i e d b y p a r e n -t e r a l n u t r i t i o n , i . e . , f i s t u l a f o r m a t i o n , a b s c e s s f o r m a t i o n ,i n t e s t i n a l o b s t r u c t i o n , a n a s t o m o t i c b r e a k d o wn , a n d r e -o p e r a t i o n , were a n a l y z e d s e p a r a t e l y ( T a b l e 6 ) . T h e s t a -t i s t i c a l a n a l y s i s o f t h e s e f i v e c o m p l i c a t i o n s i s n o t s t a t i s t i -

T a b l e 4 . MAJOR COMPLICATIONSTPN C o n t r o lC o m p l i c a t i o n ( n = 6 0 ) ( n = 5 7 ) p V a l u e

D e e p i n f e c t i o n 4 4 0 . 2 8F i s t u l a 8 5 0 . 6 2A b s c e s s 1 2 2 0 . 0 1P e r i t o n i t i s 7 2 0 . 0 8H e m o r r h a g e 1 2 0 . 3 7I n t e s t i n a l o b s t r u c t i o n 4 0 0 . 0 7A n a s t o m o t i c b r e a k d o w n 7 3 0 . 1 3A s p i r a t i o n 0 1 0 . 4 9P n e u m o n i a 5 6 0 . 9 3P u l m o n a r y e m b o l u s 0 1 0 . 4 9M y o c a r d i a l i n f a r c t i o n 2 1 0 . 3 8R e o p e r a t i o n 6 3 0 . 1 8D e a t h 4 1 0 . 1 7A n y m a j o r c o m p l i c a t i o n 2 7 1 3 0 . 0 2

A n n . S u r g . . O c t o be r 1 9 9 4

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A d j u v a n t TPN A f t e r P a n c r e a t i c R e s e c t i o n 439-TPN ( n = 6 0 ) - + - C o n t r o l ( n = 5 7 )

T a b l e 5 . MORBIDITYTPN C o n t r o l( n = 6 0 ) ( n = 5 7 ) p V a l u e

M a j o r c o m p l i c a t i o n s 2 7 1 3 0 . 0 2M i n o r c o m p l i c a t i o n s 3 2 2 4 0 . 3 0M i n o r c o m p l i c a t i o n s( e x c l u d i n g a t e l e c t a s i s ) 2 3 1 3 0 . 1 1R e o p e r a t i o n 6 3 0 . 1 8M e d i a n l e n g t h o f s t a y ( d a y s ) 1 6 ( 7 - 7 2 ) 1 4 ( 6 - 8 8 ) 3 0n i m ( M O S )

c a l l y " p u r e " b e c a u s e i t d o e s n o t cens or p a t i e n t s w i t h twoo r more o f t h e s e c o m p l i c a t i o n s . H o w e v e r , even when a n -a l y z e d t o g e t h e r as m a j o r c o m p l i c a t i o n s t h a t c o u l d b em o d i f i e d b y TPN, ( i . e . , any o f t h e s e f i v e ) , a s t a t i s t i c a l l ys i g n i f i c a n t b e n e f i t i n f a v o r o f t h e c o n t r o l g r o u p was i d e n -t i f i e d ( p = 0 . 0 3 ) . A n a l y s i s o f o v e r a l l s u r v i v a l i s s h o w n i nF i g u r e 1 , w i t h a m e d i a n f o l l o w - u p o f 1 8 m o n t h s . Th ea c t u a r i a l m e d i a n s u r v i v a l i s 2 4 m o n t h s . ( N o d i f f e r e n c eb e t w e e n t h e two g r o u p s h a s b e e n i d e n t i f i e d . ) A n a l y s i s o f4 0 p a t i e n t s r a n d o m i z e d i n 1 9 9 2 a n d 1 9 9 3 s u g g e s t s nom a j o r d i f f e r e n c e i n c o s t b y i n t e n t i o n t o t r e a t w i t h TPN.D I S C U S S I O N

T h i s s t u d y e x a m i n e d a n i m p o r t a n t q u e s t i o n . T o t a lp a r e n t e r a l n u t r i t i o n i s a p o t e n t i a l l y l i f e - s a v i n g m o d a l i t yf o r persons s e v e r e l y i n j u r e d o r t h o s e u n d e r g o i n g m a j o ro p e r a t i o n s . I t i s , h o w e v e r , a n e x p e n s i v e m o d a l i t y , n o tw i t h o u t s i g n i f i c a n t i n h e r e n t c o m p l i c a t i o n s , ev e n whena d m i n i s t e r e d b y a d e d i c a t e d n u t r i t i o n s e r v i c e . I t i s i m -p o r t a n t , t h e r e f o r e , t o e s t a b l i s h t h e g e n e r i c r o l e o f TPN i np a t i e n t s who u n d e r g o m a j o r o p e r a t i o n s f o r cancer t r e a t -m e n t . T h e s t u d y was b a s e d on t h e h y p o t h e s i s t h a t TPNh a d b e e n s h o w n t o r e d u c e p o s t o p e r a t i v e m o r b i d i t y a n d

T a b l e 6 . MAJOR C O M P L I C A T I O N S THATCOULD BE INFLUENCED BYPARENTERAL N U T R I T I O NTPN C o n t r o l

C o m p l i c a t i o n ( n = 6 0 ) ( n = 5 7 )F i s t u l a 8 5A b s c e s s 1 2 2O b s t r u c t i o n 4 0A n a s t o m o t i c l e a k 7 3R e o p e r a t i o n 6 3T o t a l 3 7 * 1 3 *

p < 0 . 0 0 0 0 5 .

F i g u r e 1 . O v e r a l l s u r v i v a l o f p a t i e n t s r e c e i v i n g TPN ( n = 6 0 ) a n d c o n t r o l( n = 5 7 ) p a t i e n t s i n a r a n d o m i z e d t r i a l o f a d j u v a n t TPN a f t e r p a n c r e a t i cr e s e c t i o n . M e d i a n f o l l o w - u p w a s 1 6 m o n t h s ; p = 0 . 2 5 b y l o g r a n k .

m o r t a l i t y i n p a t i e n t s u n d e r g o i n g o p e r a t i o n f o r u p p e r a b -d o m i n a l m a l i g n a n c y '1 " 1 2 a n d t o p o s s i b l y d e c r e a s e l e n g t ho f h o s p i t a l s t a y , t h e r e b y j u s t i f y i n g r o u t i n e a p p l i c a t i o n .W e c h o s e p a n c r e a t i c r e s e c t i o n f o r p r e s u m e d o r c o n -f i r m e d m a l i g n a n c y a s a m a j o r s u r g i c a l p r o c e d u r e t o t e s tt h i s h y p o t h e s i s . T h i s w a s p r e d i c a t e d o n t h e a s s u m p t i o nt h a t a n o p e r a t i o n o f t h i s m a g n i t u d e w o u l d h a v e s i g n i f i -c a n t c a t a b o l i c c o n s e q u e n c e s a n d r e s u l t a n t m o r b i d i t ya n d m o r t a l i t y , w h i c h c o u l d b e a m e l i o r a t e d b y T P N . W ec h o s e a p r o c e d u r e w i t h s i g n i f i c a n t known c o m p l i c a t i o n sa n d a l o w b u t d e f i n a b l e p o s t o p e r a t i v e m o r t a l i t y r a t e . O u rr e s u l t s s u g g e s t t h a t t h e s e p r e m i s e s c a n n o t b e s u b s t a n t i -a t e d ; i n f a c t , m o r b i d i t y w a s g r e a t e r i n t h e p a t i e n t s wh ou n d e r w e n t r o u t i n e a p p l i c a t i o n o f p o s t o p e r a t i v e a d j u v a n tp a r e n t e r a l n u t r i t i o n .T h e i n c r e a s e d i n c i d e n c e o f m a j o r c o m p l i c a t i o n s i n p a -t i e n t s r a n d o m i z e d t o r e c e i v e a d j u v a n t TPN c h a l l e n g e sc o n v e n t i o n a l a s s u m p t i o n s r e g a r d i n g p u t a t i v e b e n e f i t s o fp o s t o p e r a t i v e p a r e n t e r a l n u t r i t i o n . T h e p r e d o m i n a n tm a j o r c o m p l i c a t i o n s t h a t w e r e i n c r e a s e d i n p a t i e n t s r e -c e i v i n g TPN w e r e t h o s e r e l a t e d t o i n f e c t i o n a n d , t o al e s s e r d e g r e e , i n t e s t i n a l o b s t r u c t i o n . T h e i n c r e a s e i n i n -f e c t i o u s c o m p l i c a t i o n s w a s n o t c a u s e d b y a s i g n i f i c a n ti n c r e a s e i n c a t h e t e r - r e l a t e d s e p s i s , b u t t o a n i n c r e a s e i ni n t r a - a b d o m i n a l a b s c e s s i n t h e g r o u p r e c e i v i n g TPN.S e v e r a l e x p l a n a t i o n s c a n b e p r o v i d e d . T h e r e i s e v i d e n c et h a t t h e a b s e n c e o f e n t e r a l f e e d i n g o f a n y k i n d p r e d i s -p o s e s t o b a c t e r i a l t r a n s l o c a t i o n 1 6 a n d m a y p o t e n t i a t e t h ec o n t a m i n a t i o n a n d i n f e c t i o n o f f l u i d c o l l e c t i o n s s e e n f r e -q u e n t l y a f t e r m a j o r p a n c r e a t i c s u r g e r y . I m m u n o s u p -p r e s s i o n o c c u r s a f t e r a m a j o r o p e r a t i o n ' 7 a n d m a y b e p o -t e n t i a t e d b y t h e d e l i v e r y o f n u t r i t i o n s o l e l y b y t h e i n t r a -v e n o u s r o u t e .T h e a s s o c i a t i o n b e t w e e n p a r e n t e r a l n u t r i t i o n a n dn o n c a t h e t e r - r e l a t e d i n f e c t i o u s c o m p l i c a t i o n s a l s o h a sb e e n n o t e d i n t h r e e o t h e r r e c e n t r a n d o m i z e d p r o s p e c t i v et r i a l s . 1 8 - 2 0 I n t h e o n e l a r g e p r o s p e c t i v e r a n d o m i z e d t r i a l

V o l . 2 2 0 - N o . 4

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44 0 B r e n n a n a n d O t h e r so f p a t i e n t s r e c e i v i n g p o s t o p e r a t i v e TPN a f t e r a h e t e r o g e -n e o u s g r o u p o f s u r g i c a l p r o c e d u r e s f o r b o t h b e n i g n a n dm a l i g n a n t d i s e a s e , ' 8 6 8 p a t i e n t s u n d e r g o i n g h e p a t o b i l i -a r y o p e r a t i o n s w e r e i n c l u d e d , w i t h 1 3 a n d 2 4 p a t i e n t su n d e r g o i n g p a n c r e a t i c a n d m a j o r h e p a t i c r e s e c t i o n s , r e -s p e c t i v e l y . I n t h i s s t u d y , o v e r a l l m o r t a l i t y w a s 7 . 3 % , w i t hn o d i f f e r e n c e b e t w e e n p a t i e n t s r e c e i v i n g TPN a n d c o n -t r o l p a t i e n t s . H o w e v e r , m o r t a l i t y i n a s u b s e t o f p a t i e n t swho r e q u i r e d TPN a f t e r e n t r y i n t o t h e c o n t r o l g r o u p w a s2 1 % . S e p t i c c o m p l i c a t i o n s w e r e 2 4 % i n t h e TPN g r o u pa n d 1 1 % i n t h e g l u c o s e - o n l y g r o u p ( p < 0 . 0 1 ) , a f i n d i n gs i m i l a r t o t h e c u r r e n t s t u d y . I n a s t u d y c o m p a r i n g e n t e r a lt o p a r e n t e r a l f e e d i n g i n p a t i e n t s w i t h b l u n t a n d p e n e t r a t -i n g a b d o m i n a l t r a u m a , ' 9 t h e 5 1 p a t i e n t s who w e r e f e de n t e r a l l y h a d s i g n i f i c a n t l y f e w e r ( 1 . 9 % v s . 1 3 . 3 % , p

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V o l . 2 2 0 . N o . 4

e n t e r a l f e e d i n g i n p a t i e n t s w i t h g a s t r o i n t e s t i n a l c a r c i n o m a . L a n c e t1 9 8 2 ; 1 : 6 8 - 7 1 .1 2 . M u l l e r J M , K e l l e r HW, B r e n n e r U , e t a l . I n d i c a t i o n s a n d e f f e c t s o fp r e o p e r a t i v e p a r e n t e r a l n u t r i t i o n . W o r l d J S u r g 1 9 8 6 ; 1 0 : 5 3 - 6 3 .1 3 . C e r s o s i m o E , P i s t e r s PWT, P e s o l a G , e t a l . I n s u l i n s e c r e t i o n a n da c t i o n i n p a t i e n t s w i t h p a n c r e a t i c c a n c e r . C a n c e r 1 9 9 1 ; 6 7 : 4 8 6 -4 9 3 .

1 4 . W o l f R F , H e s l i n M J , Newman E , e t a l . G r o w t h h o r m o n e a n d i n -s u l i n c o m b i n e t o i m p r o v e w h o l e b o d y a n d s k e l e t a l m u s c l e p r o t e i nk i n e t i c s . S u r g e r y 1 9 9 2 ; 1 1 2 : 2 8 4 - 2 9 1 .1 5 . K a p l a n E L , M e i e r P . N o n - p a r a m e t r i c e s t i m a t i o n f r o m i n c o m p l e t eo b s e r v a t i o n s . J Am S t a t A s s o c 1 9 5 8 ; 5 3 : 4 5 7 - 4 8 1 .1 6 . W e l l s C L , R o t s t e i n OD, P r u e t t T L , Simmons R L . I n t e s t i n a l b a c t e -r i a t r a n s l o c a t e i n t o e x p e r i m e n t a l i n t r a - a b d o m i n a l a b s c e s s e s . A r c hS u r g 1 9 8 6 ; 1 2 1 : 1 0 2 - 1 0 7 .1 7 . A l v e r d y J , C h i H S , S h e l d o n G F . T h e e f f e c t o f p a r e n t e r a l n u t r i t i o no n g a s t r o i n t e s t i n a l i m m u n i t y : t h e i m p o r t a n c e o f e n t e r a l s t i m u l a -t i o n . An n S u r g 1 9 8 5 ; 2 0 2 : 6 8 1 - 6 8 4 .1 8 . S a n d s t r o m R , D r o t t C , H y l t a n d e r A , e t a l . T h e e f f e c t o f p o s t o p e r a t i v ei n t r a v e n o u s f e e d i n g ( T P N ) o n o u t c o m e f o l l o w i n g m a j o r s u r g e r y e v a l u -a t e d i n a r a n d o m i z e d s t u d y . An n S u r g 1 9 9 3 ; 2 1 7 : 1 8 5 - 1 9 5 .

1 9 . K u d s k KA, C r o c e M A, F a b i a n T C , e t a l . E n t e r a l v e r s u s p a r e n t e r a lf e e d i n g : e f f e c t s o n s e p t i c m o r b i d i t y a f t e r b l u n t a n d p e n e t r a t i n g a b -d o m i n a l t r a u m a . An n S u r g 1 9 9 2 ; 2 1 5 : 5 0 3 - 5 1 1 .2 0 . V e t e r a n s A f f a i r s T o t a l P a r e n t e r a l N u t r i t i o n C o o p e r a t i v e S t u d yG r o u p . P e r i o p e r a t i v e t o t a l p a r e n t e r a l n u t r i t i o n i n s u r g i c a l p a t i e n t s .N E n g l J M ed 1 9 9 1 ; 3 2 5 : 5 2 5 - 5 3 2 .

D i s c u s s i o nD R . S T A N L E Y J . DUDRICK ( H o u s t o n , T e x a s ) : D r . B r e n n a n

h a s h a d t h e u n i q u e o p p o r t u n i t y a n d e x p e r i e n c e o f o p e r a t i n g o n9 4 % o f t h e s e r i e s o f c a s e s h e p r e s e n t e d t o d a y a n d t o a c q u i r e a ni m p r e s s i v e a m o u n t o f d a t a o v e r a s h o r t p e r i o d o f t i m e , 5 y e a r s .O b v i o u s l y t h e o u t c o m e i n t h i s c a d r e o f p a t i e n t s i s d i s t u r b i n gw h e n o n e w o u l d l o g i c a l l y t h i n k t h a t t h e b e t t e r o n e f e e d s p e o p l ew i t h p a n c r e a t i c c a n c e r , t h e b e t t e r t h e o p e r a t i v e r e s u l t s m i g h tb e . An d t h a t w a s t h e m o t i v a t i o n f o r u s i n g t h e t o t a l p a r e n t e r a lf e e d i n g t e c h n i q u e i n t h e f i r s t p l a c e . B u t o n t h e o t h e r h a n d , It h i n k t h a t t h i s s t u d y p o i n t s o u t t h a t t h e r e m ay b e i m p e r f e c t i o n si n t h e f e e d i n g p r o g r a m s , a n d t h a t t o t a l p a r e n t e r a l n u t r i t i o n i sn o t a t e r m t h a t o n e u s e s " g e n e r i c a l l y " w i t h o u t d u e c o n s i d e r -a t i o n a n d d e f i n i t i o n o f t h e p o t e n t i a l i n h e r e n t " p r o p r i e t a r y "d i f f e r e n c e s i n s o l u t i o n c o m p o s i t i o n , s o l u t i o n f o r m a t i o n , a n da d m i n i s t r a t i o n t e c h n i q u e s u s e d i n v a r i o u s i n s t i t u t i o n s o r b y i n -d i v i d u a l n u t r i t i o n s u p p o r t t e a m s . More a b o u t t h i s l a t e r .

I h a d t h e o p p o r t u n i t y t o r e a d t h e m a n u s c r i p t k i n d l y g i v e n t om e b y D r . B r e n n a n a f e w d a y s a g o a n d t h e r e a r e some i t e m s o fi n t e r e s t i n t h e p a p e r t h a t h e c o u l d n ' t p o s s i b l y p r e s e n t t o d a yb e c a u s e o f t i m e l i m i t a t i o n s .He m a d e t h e p o i n t , o f c o u r s e , t h a t i n s i m p l e s t a r v a t i o n r a t h e r

t h a n t h e p r e s e n c e o r e x t e n t o f a t u m o r , TPN c a n b e sho wn t oh a v e s i g n i f i c a n t v a l u e e s p e c i a l l y when u s e d p o s t - o p e r a t i v e l ya n d i n s o m e i n s t a n c e s p r e o p e r a t i v e l y .S e v e r a l y e a r s a g o , D a l y , C o p e l a n d a n d o t h e r s on o u r team a tM . D . A n d e r s o n H o s p i t a l a n d T h e U n i v e r s i t y o f T e x a s M e d i c a lS c h o o l a t H o u s t o n p u b l i s h e d a s e r i e s o f p a t i e n t s w i t h 3 0 t o 35 %w e i g h t l o s s , s e c o n d a r y t o e s o p h a g e a l c a r c i n o m a , i n w h i c h t h em a g n i t u d e o f c l i n i c a l l y o b v i o u s c a c h e x i a g r e a t l y o v e r - s h a d -

A d j u v a n t TPN A f t e r P a n c r e a t i c R e s e c t i o n 441o w e d t h e p r i m a r y e f f e c t s o f t h e t u m o r . A s i g n i f i c a n t i m p r o v e -m e n t i n m o r t a l i t y a n d m o r b i d i t y w a s a c h i e v e d b y f e e d i n g t h e s ep a t i e n t s 1 0 d a y s p r e o p e r a t i v e l y a n d 1 0 d a y s p o s t o p e r a t i v e l y .H o w e v e r , t h a t w a s a r e t r o s p e c t i v e s t u d y o f a b o u t 2 9 4 t o t a l p a -t i e n t s , a n d s o m e o f t h e p a t i e n t s w e r e h i s t o r i c a l c o n t r o l s . B u t t h es i t u a t i o n a n d r e s u l t s c h a n g e d r a m a t i c a l l y f r o m o n e i n w h i c ht h e p r e d o m i n a t e c l i n i c a l p i c t u r e i s s t a r v a t i o n i f m a j o r i n j u r y ,i n f e c t i o n , o r l a r g e t u m o r - b u r d e n f a c t o r s s u p e r v e n e .I n D r . B r e n n a n ' s s t u d y , t h e v a s t m a j o r i t y o f t h e p a t i e n t s w e r em i l d l y t o m o d e r a t e l y m a l n o u r i s h e d b y t h e c u r r e n t c r i t e r i a i nu s e r a t h e r t h a n m o d e r a t e l y s e v e r e l y t o s e v e r e l y m a l n o u r i s h e d .I n t h e r e c e n t V e t e r a n s A f f a i r s ' s t u d y i n a c o o p e r a t i v e g r o u po f s e v e r a l h o s p i t a l s o r g a n i z e d a n d s u p e r v i s e d b y D r s . B u z b ya n d M u l l e n a t t h e U n i v e r s i t y o f P e n n s y l v a n i a , t h e e v i d e n c e w a sc o n v i n c i n g t h a t t h e g r o u p s w i t h m i l d t o m o d e r a t e m a l n u t r i t i o nd i d n o t b e n e f i t m e a s u r a b l y f r o m TPN; h o w e v e r , p a r e n t e r a l n u -t r i t i o n a l s u p p o r t w a s s h o w n t o i m p r o v e m o r b i d i t y a n d m o r t a l -i t y r a t e s i n t h e s e v e r e l y m a l n o u r i s h e d g r o u p a n d t o s o m e e x t e n ti n t h e m o d e r a t e l y s e v e r e l y m a l n o u r i s h e d g r o u p u n d e r g o i n gm a j o r s u r g i c a l p r o c e d u r e s . An d t h i s w o u l d s e e m t o b e c o n s i s -t e n t w i t h w h a t D r . B r e n n a n p r e s e n t e d h e r e t o d a y .I n r e a d i n g t h r o u g h D r . B r e n n a n ' s p a p e r a n d a n a l y z i n g h i sd a t a , I h a v e t r i e d t o f i n d s o m e e x p l a n a t i o n f o r h i s s u r p r i s i n gr e s u l t s . T h e s e a r e m y t h o u g h t s .F i r s t o f a l l , h e u s e d a TPN f o r m u l a w h i c h p r o v i d e d 3 0 % c a l -o r i e s a s f a t . T h i s i s t h e s t a n d a r d f o r m u l a t i o n o f t h e n u t r i t i o nt e a m i n t h e i r i n s t i t u t i o n , a s I u n d e r s t a n d . I ' v e a l w a y s w o n d e r e da b o u t t h e h i g h f a t c o n c e n t r a t i o n i n a c u t e s u r g i c a l p a t i e n t s .T h e r e h a v e b e e n d a t a t o s h o w t h a t f a t e m u l s i o n s h a v e a n i m -m u n o s u p p r e s s i v e e f f e c t b o t h i n v i t r o a n d i n v i v o i n m o s t s t u d -i e s , b u t n o t i n a l l s t u d i e s , t o b e f a i r .

I t h a s b e e n m y p r a c t i c e t o g i v e o n l y e n o u g h f a t t o p r o v i d ee s s e n t i a l f a t t y a c i d r e q u i r e m e n t s , s o t h a t i n o u r l o n g - t e r m p a -t i e n t s I w o u l d g i v e a b o u t 5 t o 8% o f t h e t o t a l c a l o r i e s a s f a t ,p e r h a p s s o m e t i m e s a s much a s 1 0 % . I n p a t i e n t s s u c h a s t h o s ei n D r . B r e n n a n ' s s t u d y , I o r d i n a r i l y w o u l d n o t h a v e g i v e n a n yf a t .I n o t h e r w o r d s , i f I w e r e g o i n g t o g i v e TPN f o r a s s h o r t ap e r i o d o f t i m e a s 1 2 d a y s , w h i c h w a s , I b e l i e v e , t h e m e d i a n t i m ei n t h i s s t u d y , I w o u l d n ' t g i v e f a t , b e c a u s e p a t i e n t s a r e l i k e l y t od e v e l o p a f a t t y a c i d d e f i c i e n c y i n l e s s t h a n a m o n t h ' s t i m e , a n dd e x t r o s e c a n s u p p l y a l l t h e n e c e s s a r y n o n - p r o t e i n c a l o r i e s .C o u l d t h e h i g h d o s e o f f a t p o s s i b l y h a v e h a d a n i m m u n o s u p -p r e s s i v e o r o t h e r a d v e r s e e f f e c t ? W e know t h a t t r a n s l o c a t i o n i sm o r e l i k e l y t o o c c u r w h e n t h e g u t i s n o t u s e d f o r n u t r i t i o n ,a n d t h i s h a s s o m e t i m e s d i m i n i s h e d t h e e f f e c t i v e n e s s o f T P N ,e s p e c i a l l y i n t h e c r i t i c a l c a r e p a t i e n t s . On t h e o t he r h a n d , p a -t i e n t s w i t h l e u k e m i a a n d l y m p h o m a who a r e r e c e i v i n g TPN i nc o n j u n c t i o n w i t h b o n e marrow t r a n s p l a n t a t i o n , c l e a r l y h a v eb e n e f i t t e d f r o m r e c e i v i n g TPN i n v i r t u a l l y e v e r y r e p o r t e d s e -r i e s . T h e " g l i t c h " h e r e i s t h a t t h o s e p a t i e n t s a r e a l s o a b l e t o e a ts o m e t h i n g w h i l e t h e y ' r e r e c e i v i n g t h e TPN. T h u s , i f o n e c a np o s s i b l y u s e t h e g u t t o some e x t e n t , i t a p p e a r s t h a t o n e m i g h td i m i n i s h a n y n e g a t i v e e f f e c t t h a t o n e m i g h t i n d u c e b y g i v i n gt h e TPN e x c l u s i v e l y a s t h e means o f p r o v i d i n g n u t r i t i o n . I ' da p p r e c i a t e D r . B r e n n a n ' s comments a b o u t t h i s p o i n t .

D r . B r e n n a n , i n t h e manner i n w h i c h y o u r e c o r d e d y o u r