TUGAS AKHIR BIOLOGI MOLEKULAR

Brown Fat untuk Mengatasi Obesitas dan Diabetes

Ditulis oleh:

Cindy Angelia (11320080014)

DEPARTEMEN BIOLOGI

FAKULTAS SAINS DAN MATEMATIKA

UNIVERSITAS PELITA HARAPAN

2009

Abstrak

Pada umumnya jaringan adipose dapat dibedakan menjadi dua, yaitu

lemak putih dan lemak coklat. Lemak putih berfungsi untuk menyimpan energi

dan dapat mensintesis trigliserida dari glukosa serta asam lemak dari darah,

sedangkan lemak coklat terdiri dari sel-sel lemak coklat, pembuluh darah, dan

saraf. Dalam sel lemak coklat juga mengandung mitokondria yang berperanan

dalam menghasilkan panas. Ada sebuah strategi yang dapat mengatasi

permasalahan obesitas dan diabetes, yaitu dengan menginduksi gen-gen yang

dapat mendiferiensasi lemak coklat dari lemak putih, serta menghambat gen-gem

yang membentuk lemak putih. PRDM16 merupakan salah satu gen yang dapat

menginduksi diferiensasi lemak coklat termasuk aktifasi dari gen thermogenic

(UCP1, PGC-1, dan Deiodinase-d2), gen mitokondria dan gen selektif lemak

coklat lainnya. Pada penderita obesitas dan diabetes, PRDM16 dapat diinduksi

dengan adanya BMP7 yang berfungsi menstimulasi proses adipogenesis lemak

coklat. BMP7 berikatan dengan PPAR sehingga sensitif terhadap insulin dengan

meningkatkan fenotip lemak coklat pada jaringan lemak putih.

ii

Daftar Isi

Daftar Isi i

Abstrak ii

Pendahuluan 1

Lemak Coklat 1

Kontrol Transkripsi dari Perkembangan dan Diferiensasi Jaringan 4

Lemak Coklat

FoxC2 (Forkhead box C2) 5

PGC-1 (PPAR coactivator-1) 5

PRDM16 7

Embryonic Origin dari Lemak Coklat 8

Pengobatan Obesitas dan Diabetes 11

Kesimpulan 12

Daftar Pustaka 12

i

Pendahuluan

Pada umumnya jaringan adipose dapat dibedakan menjadi dua, yaitu

lemak putih dan lemak coklat. Lemak putih merupakan lemak yang umumnya

terdapat dalam tubuh manusia paling tidak sebanyak 10% dari berat tubuh

manusia dewasa normal. Sel lemak putih berfungsi untuk menyimpan energi dan

dapat mensintesis trigliserida dari glukosa serta asam lemak dari darah. Lemak

putih ini juga dapat berfungsi sebagai cadangan makanan untuk menganggulangi

kekurangan makanan. Dalam waktu tertentu jumlah kalori yang terlalu banyak

pada makanan dan gaya hidup yang kurang sehat dapat menyebabkan penyakit

obesitas. Penyakit obesitas ini dapat menimbulkan penyakit lainnya, seperti

diabetes tipe 2, penyakit kardiovaskular, stroke, hipertensi, dan kanker [1].

Sel lemak coklat merupakan lemak yang dimiliki oleh mamalia

kebanyakan pada hewan pengerat maupun bayi manusia yang baru lahir dan

berfungsi sebagai termogenesis [2]. Hewan dengan tubuh yang kecil atau manusia

yang baru lahir biasanya memiliki rasio perbandingan permukaan area dengan

volume yang lebih besar sehingga hewan tersebut memiliki resiko yang lebih

tinggi untuk menggigil. Oleh karena itu, hewan kecil dan bayi memerlukan lemak

coklat dalam jumlah yang lebih banyak. Memang jumlah lemak coklat pada

manusia dewasa masih diragukan baru-baru ini. lemak coklat memiliki

kemampuan yang dapat memberi pengaruh terhadap obesitas dan diabetes pada

manusia sehingga sel lemak coklat ini diharapkan dapat dijadikan terapi untuk

mengatasi penyakit tersebut.

Lemak Coklat

Jaringan sel lemak coklat terdiri dari sel-sel lemak coklat, pembuluh darah,

serta saraf. Lemak coklat menghasilkan panas pada tubuh dalam respon terhadap

aktivitas saraf simpatik dan panas tersebut dibawa melalui aliran darah. Sel-sel

lemak coklat memiliki komposisi selular dan molekular yang unik. Lemak coklat

juga merupakan sel lemak yang meiliki mesin enzimatik untuk mensintesis dan

menyimpan trigliserida. Dalam sel-sel lemak coklat, lipid disimpan dalam

multiple fat droplets (multilocular), bertentangan dengan lemak putih yang

mengandung sebuah giant droplet trigliserida (unilocular). Dalam sel lemak

coklat mengandung mitokondria yang berperanan dalam menghasilkan panas.

Pada faktanya, sel-sel lemak coklat dan cardiomycocytes memiliki jumlah

mitokondria yang tinggi dalam organisme mamalia [4]. Tidak seperti sel hati yang

menggunakan mitokandria untuk menghasilkan jumlah ATP yang tinggi dan

dibutuhkan untuk melakukan fungsi cardiac contractile, mitokondria yang

dimiliki sel lemak coklat melepaskan energi yang cukup besar dari ATP untuk

melakukan proses oksidasi. Pelepasan ini disebabkan karena adanya Uncoupling

Protein-1 (UCP1) yang terdapat dalam membran mitokondria dan mengkatalis

kebocoran proton dari ruang intramembran menjadi matriks mitokondria [5].

Sel lemak coklat merupakan komponen yang sangat penting dalam

melawan hawa dingin dalam proses yang disebut nonshivering thermogenesis

(meningkatnya produksi panas akibat meningkatnya proses metabolisme

calorigenic) [6]. Hawa dingin yang terus menerus akan menyebabkan ekspansi

dan aktifnya sel lemak coklat pada manusia atau pun hewan pengerat [7]. Dingin

merupakan rasa atau indra pada sistem saraf pusat dan sel lemak putih diaktifkan

melalui catecholamines yang dihasilkan oleh terminal saraf simpatik dalam

jaringan lemak coklat itu sendiri [2, 7]. Fungsi termogenik dari jaringan lemak

coklat pada dasarnya hanya merupakan fungsi respon terhadap adrenergic input.

Hormon tiroid juga memegang peranan dalam aktivasi simpatik dari nonshivering

Gambar 1. Penampakan dari sel lemak putih (kiri) dan sel lemak coklat (kanan)

thermogenesis, melalui stimulasi dari transkripsi UCP1[8]. Sel lemak coklat dapat

juga diaktifkan dan dapat dikembangkan secara besar-besaran oleh constitutive

exposure terhadap -adrenergic agonists. Untuk menambah efek pada jaringann

lemak coklat, dingin atau catecholamines menyebabkan munculnya UCP1 yang

mengekspresikan sel lemak coklat pada depots lemak putih. Jika UCP1 tidak ada

maka tikus kehilangan kemampuannya untuk memproduksi panas melalui

nonshivering thermogenesis dan menjadi tidak toleran terhadap dingin [9].

Sel lemak coklat juga memiliki kemampuan sebagai anti obesitas. Pada

hewan pengerat jika diberi makanan tertentu akan dapat menyebabkan kelebihan

berat badan sehingga menstimulasi ekspansi dan aktifasi dari sel lemak coklat,

hal ini merupakan usaha secara fisik untuk mencegah obesitas, proses ini disebut

dengan diet-induced thermogenesis. Hilangnya materi genetik dari jaringan sel

lemak coklat melalui ekspresi toxigene menyebabkan kecendrungan obesitas dan

penyakit metabolisme [10]. Demikian juga pada penghilangan UCP1 pada tikus

dapat meningkatakan berat tubuh ketika tikus disimpan pada thermoneutrality.

Hal ini menerangkan bahwa UCP1 merupakan faktor kunci yang menginduksi

termogenesis. Sejumlah penelitian pada tikus telah menunjukkan bahwa semakin

banyak jumlah sel lemak coklat yang dimiliki, maka tikus tersebut tidak berlemak

dan sehat. Lebih spesifiknya, tikus dengan sejumlah sel lemak coklat memiliki

bobot yang lebih sedikit sehingga lebih sensitive terhadap insulin, memiliki serum

yang bebas dari fatty acid lebih sedikit, dan terhindar dari penyakit diabetes. Pada

akhirnya, stimulasi dari sel lemak coklat mengatasi termogenesis pada hewan

dewasa melalui perawatan farmakologi dengan -adrenergic agonists atau thyroid

receptor agonists dapat mengurangi obesitas [11].

Obeistas merupakan keadaan diamana terdapat timbunan lemak berlebihan

dalam tubuh. Terjadinya obesitas karena faktor genetik dan lingkungan. Anak

yang obesitas biasanya berasal dari keluarga yang obesitas. Bila kedua orang tua

obesitas, sekitar 80% anak-anak mereka akan menjadi obesitas. Bila salah satu

orang tua obesitas, menjadi 40% dan bila orang tuanya tidak obesitas prevalensi

obesitas untuk anak turun menjadi 14%. Faktor lingkungan yang berperan sebagai

penyebab terjadinya obesitas adalah perilaku makan, aktivitas fisik, trauma

(neurologik atau psikologik), dan obat-obatan (golongan steroid) [12].

Kontrol Transkripsi dari Perkembangan dan Diferiensasi Jaringan Lemak

Coklat

Studi lebih lanjut pada kultur sel dan secara in vivo telah dinyatakan sebagai

jalur moleular yang mengontrol proses dari diferensiasi adiposa dari preadiposa.

PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor-), merupakan reseptor

hormon nukleus yang berperan dalam diferiensasi pada sel-sel lemak putih

maupun lemak coklat [13]. Pada tikus jika mengalami mutasi pada PPAR dan

P465L akan menampakkan kekurangan perkembangan lemak coklat dan fungsi

termogenik tetapi jaringan lemak putih tetap normal [14]. Anggota dari faktor

trasnkripsi C/EBP (CCAAT/enhancer-binding proteins: C/EBP, C/EBP, dan

C/EBP) juga berperan dalam mengaktivasi dan mempertahankan ekspresi dari

gen yang menginduksi adipogenesis termasuk PPAR. Meningkatanya ekspresi

dari C/EBP pada sel lemak putih akan menaikkan ekspresi dari gen selektif sel

Gambar 2. Jalur pelepasan panas pada jaringan sel lemak coklat

lemak coklat, meskipun C/EBP diekspresi dan mengontrol inisiasi adipogenic

pada sel lemak putih dan coklat [15]. C/EBP merupakan kunci regulator

transkripsi dari sensitifitas insulin pada sel lemak dewasa. PPAR dan C/EBP

bekerja sama mengatur setiap ekspresi dan transkripsional yang menjaga

keseimbangan diferiensasi dari adipose. Ekspresi dari PPAR atau C/EBP pada

sel mesenkim hanya menginduksi fenotip sel lemak putih. Hal ini menunjukkan

bahwa molekul tersebut tidak mengontrol penentuan dalam pembentukan sel

lemak coklat. Beberapa penelitian mengambarkan bahwa regulator transkripsi

secara positif dan negatif dapat mempengaruhi perkembangan lemak coklat [16].

FoxC2 (Forkhead box C2)

FoxC2 merupakan anggota dari faktor trasnkripsi forkhead yang membantu

perkembangan lemak coklat. Ekspresi transgenik dari FoxC2 pada jaringan lemak

menginduksi lemak coklat seperti fenotip pada jaringan lemak putih dengan

meningkatkan ekspresi dari thermogenic (UCP1) dan gen mitokondria. Pada tikus

transgenik FoxC2, tikus tersebut tidak berlemak, sensitive terhadap insulin, dan

resisten terhadap makanan yang menginduksi obesitas [17]. FoxC2 akan

memberikan efek coklat (browning effect )melalui membuat peka sel terhadap

jalur -adrenergic cAMPPKA. Hal ini terjadi secara langsung menginduksi

ekspresi RI subunit dari PKA [18]. FoxC2 juga mengaktifkan ekspresi dari

angiopoietin-2 untuk menstimulasi vaskularisasi pada jaringan adipose yang juga

merupakan keistemewaan dari jaringan lemak coklat. Walaupun FoxC2 diekspresi

pada jaringan adipose berlimpah, FoxC2 diekspresi secara seimbang pada jaringan

lemak coklat dan jaringan lemak putih. FoxC2 juga berperan dalam penentuan

diferensiasi lemak coklat dan memperlihatkan fungsi genetik yang dibutuhkan

oleh FoxC2 [19].

PGC-1 (PPAR coactivator-1)

PGC-1 merupakan protein yang berinteraksi dengan PPAR dari sel

lemak coklat. Ekspresi PGC-1 akan diinduksi dan diaktifkan jika terdapat respon

dingin melalui jalur PKACREB. PGC-1 berperan sebagai regulator dominan

dari biogenesis mitokondria dan jalur metabolisme oksidatif pada banyak tipe sel

melalui kooaktifasi PGC-1 pada berbagai faktor transkripsi. Pada sel lemak putih

ekspresi dari PGC-1 akan menginduksi gen mitokondria dan gen thermogenic,

termasuk UCP1 [20].

Khususnya pada beberapa molekul telah menunjukkan pengaruh

perkembangan dan fungsi sel lemak coklat melalui regulasi ekspresi atau aktivitas

transkripsional dari PGC-1. Sebagai contoh, RIP140 yan merupakan corepressor

dari banyak reseptor nukleus. RIP140 berikatan secara langsung dengan PGC-1

dan menimbulkan fungsi dari transkripsionalnya pada beberapa gen promotor

sasaran. Ekspresi RIP140 pada adipose dan otot rangka menekan biogenesis

mitokondria dan metabolisme oksidatif. Hilangnya materi genetik RIP140 dapat

menyebabkan munculnya sel lemak coklat pada jaringan sel lemak putih.

Walaupun ekspresi RIP140 lebih banyak pada jaringan sel lemak putih

dibandingkan jaringan sel lemak coklat, meningkatnya ekspresi RIP140 tidak

menunjukkan keistimewaan diferensiasi pada adipose putih [21].

Anggota Steroid Receptor Coactivator (SRC), seperti SRC-1/NcoA1,

SRC-2/TIF2/GRIP1, and SRC-3/p/CIP, memiliki fungsi yang jelas dan saling

melengkapi dalam mengontrol metabolisme energi dan perkembangan sel lemak

coklat. Pada tikus SRC-1 dapat menyesuaikan thermogenesis dengan mengurangi

ekspresi UCP1 pada jaringan sel lemak coklat. Berbeda dengan SRC-2 yang

meningkatkan thermogenesis. SRC-2 dapat menghambat interaksi antara PPAR

dengan PGC-1, sedangkan SRC-1 memperkuat koaktifasi PGC-1 pada aktivitas

trasnkripsi PPAR. Kekurangan SRC-3 pada jaringan sel lemak coklat memiliki

lipid droplet yang lebih kecil dengan mitokondria yang banyak. SRC-3 dapat

menginduksi GCN5 yang merupakan acetyltrasnferase dari PGC-1, untuk

menekan aktivitas transkripsi PGC-1. Ablasi SRC-3 akan mengurangi asetilasi

dari PGC-1 untuk meningkatkan biogenesis mitokondria [22].

Data di atas menunjukkan bahwa PGC-1 berperan penting pada

perkembangan dan fungsi sel lemak coklat. Hilangnya materi genetik PGC-1

dapat mengurangi rasa dingin dengan menginduksi thermogenesis [23]. Jika PGC-

1 tidak ada maka tidak aka nada induksi gen thermogenic dalam respon terhadap

cAMP. Banyak non-cAMP bergantung pada sel lemak coklat, gen selektif tetap

diekspresi dengan tepat, dan program diferensiasi lemak tidak terjadi jika tidak

ada PGC-1. Hasil tersebut menunjukkan bahwa PGC-1 merupakan regulator

penting dalam thermogenesis [24].

PRDM16 (PR domain containing 16)

PRDM16 merupakan salah satu dari tiga gen yang ekspresinya berkaitan

dengan fenotip sel lemak coklat. PRDM16 diidentifikasi pada kromosom

t(1;3)(p36;q21) sel acute myeloid leukemia. PRDM16 megandung tujuh ulangan

dari C2H2 zinc-finger pada ujung N (ZF1 domain) dan tiga ulangan yang sama

pada ujung C (ZF2 domain). PRDM16 juga mengandung SET (Supressor of

variegation-Enhanser of zeste-Trithorax) domain, sebuah daerah diantara histone

lysine methyltransferases. Penyimpangan PRDM16 tidak akan memiliki SET

domain yang diekspresikan pada sel leukemia T-cell dewasa [25].

PRDM16 dapat menginduksi diferensiasi sel lemak coklat termasuk

aktifasi dari gen thermogenic (UCP1, PGC-1, dan Deiodinase-d2), gen

mitokondria dan gen selektif sel lemak coklat lainnya (cidea dan elovl3).

Selanjutnya, ekspresi transgenic dari PRDM16 pada jaringan adipose

menginduksi pembentukan dari UCP1 yang mengekspresikan warna coklat pada

jaringan sel lemak coklat. Ekspresi sel PRDM16 menunjukkan respirasi uncouple

cellular dalam jumlah tinggi dalam respon terhadap cAMP [26].

Walaupun PRDM16 berikatan secara langsung dengan DNA sequence

spesifik melalui dua kumpulan dari zinc-fingers (ZF1 dan ZF2) in vitro,

abrogation dari DNA binding melalui mutasi pada ZF2 tidak akan merubah

kemampuan PRDM16 untuk menginduksi fenotip sel lemak coklat. Hasil tersrbut

menunjukkan bahwa PRDM16 dimediasi oleh interaksi protein-protein

dibandingkan dengan DNA binding. PRDM16 coactivates aktivitas transkripsi

dari PGC-1 dan PGC-1, serta PPAR dan PPAR, melalui interaksi fisik secara

langsung [27].

Dengan induksi gen selektif pada sel lemak coklat, ekspresi PRDM16 juga

dihubungkan dengan penekanan beberapa selektif marker untuk sel lemak putih,

seperti resistin dan angiotensinogen) atau otot, seperti (myoD, myogenin, and

myosin heavy chain). Tindakan represif dari PRDM16 pada gen selektif sel

lemak putih dimediasi oleh hubungan PRDM16 dengan corepressors, CtBP1 and

2 [26]. PRDM16 dibutuhkan untuk ciri dan fungsi dari sel lemak coklat in vitro

dan in vivo. Berkurangnya PRDM16 pada sel lemak coklat dapat menyebabkan

hilangknya karakteristik dari lemak coklat. Jika PRDM16 tidak ada sama sekali

pada sel lemak coklat maka diferensiasi otot rangka akan berkembang [27].

Embryonic Origin dari Lemak Coklat

Sel lemak putih dan sel lemak colat selama ini diasumsikan berasal dari

tempat yang sama karena secara umum memiliki gen yang meliputi metabolisme

trigliserida. Kedua lemak tersebut memiliki diferensiasi secara morfologi yang

sama dan dikontrol oleh PPAR dan anggota dari transkripsi faktor C/EBP.

Penelitian terbaru mengindikasikan bahwa sel lemak putih dan sel lemak coklat

berasal dari garis keturunan selular yang berbeda. Penelitian tersebut menunjukan

bahwa jaringan sel lemak coklat, dermis, dan beberapa otot rangka berasal dari sel

Gambar 3. Transkripsi pada perkembangan lemak coklat

melalui PRDM16

ekspresi Engrailed-1 (En1) pada dermamyotome. Percobaan microarray

menunjukkan prekursor sel lemak coklat mengekspresikan banyak gen dan

microRNAs yang merupakan karakteristik dari precursor otot [28]. Tidak adanya

PRDM16 dari prekursor sel lemak coklat akan menginduksi diferensiasi dari otot

rangka. Ekspresi PRDM16 pada myoblasts dapat menyebabkan sel memiliki

fenotip sel lemak coklat ketika terkena rangsanagn proadipogenic. PRDM16

rupanya dapat mengontrol perubahan antara otot dan sel lemak coklat [27].

Myf5 merupakan faktor trasnkripsi myogenic yang ekspresinya dapat

membentuk sel-sel skeletal myoblastic. Pada suatu penelitian telah diobservasi

bahwa otot rangka dan jaringan sel lemak coklat berasal dari sel yang diaktivasi

Myf5, sedangkan jaringan sel lemak putih tidak dibentuk dari sel ekspresi Myf5

melainkan berasal dari sel mural (pericytes) yang berhubungan dengan pembuluh

darah pada adipose. Pada penelitian ini telah dibuktikan bahwa jaringn sel lemak

putih dan jaringan sel lemak coklat berasal dari tempat yang berbeda [29].

Studi mengenai Myf5 menunjukkan bahwa sel lemak coklat dihasilkan dari

sel prekursor yang dilengkapi dengan kemampuan untuk menghsilkan sel lemak

Gambar 4. Embryonic Origin dari Lemak Coklat

coklat dan otot. Pada tikus yang memiliki defisiensi myogenin maka akan

menghasilkan otot karena sel tersebut tidak dapat menyempurnakan diferensiasi

menjadi sel lemak coklat [30]. Sel lemak coklat yang muncul pada depots lemak

putih dalam respon terhadap stimulasi chronic -adrenergic tidak berasal dari sel

ekspresi Myf5. Sel lemak coklat yang berada dalam interscapular depot dan sel

lemak coklat yang terdapat pada jaringan sel lemak putih jelas berbeda. Sel lemak

coklat pada jaringan sel lemak putih memiliki plastic phenotype yang lebih

sehingga memungkinkan sel lemak putih beradaptasi dengan lingkungan yang

diperkenalkan menjadi sel lemak coklat, sebaliknya sel lemak coklat yang sudah

ada interscapular depot akan membentuk lemak coklat dari awal. Hal tersebut

tetap ditentukan oleh tipe sel pada jaringan lemak putih yang dapat menimbulkan

UCP1 untuk mengekspresikan adipocytes tipe coklat. Itu memungkinkan

preadipocytes sel lemak putih dapat distimulasi untuk mengalami adipogenesi sel

lemak coklat [31].

Beberapa faktor pertumbuhan dapat mempengaruhi sel lemak coklat dan

sel lemak putih. Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) merupakan regulator yang

sangat kuat dalam diferensiasi sel lemak coklat dan sel lemak putih. BMP2 dan

BMP4 mendeferiensasi sel adipose putih, sedangkan BMP7 secara selektif

menstimulasi proses adipogenesis lemak coklat. Adanya preadipocytes coklat oleh

BMP7 dapat menginduksi diferensiasi sel lemak coklat, termasuk menginduksi

ekspresi PRDM16 dan UCP1 [32].

Aktivasi dari Wnt (wingless) signaling pathway dapat menghambat

adipogenesis sel lemak coklat dan sel lemak putih dengan memblok induksi dari

PPAR and C/EBP. Wnt10a and Wnt10b diekspresi pada sel lemak coklat dan

menurunkan regulasi diferensiasi dari preadipocytes sel lemak coklat. Pada sel

lemak coklat dewasa, ekspresi Wnt10b menghambat ekspresi dari PGC-1

sehingga menghasilkan fenotip sel lemak putih. Wnt signaling juga merupakan

promyogenic penting yang dikenalkan selama embriogenesis dan regenerasi otot

dewasa. Bersama dengan BMPs, efek timbal-balik dari Wnt signaling pada

adipogenesis dan myogenesis menunjukkan bahwa hal tersebut juga dapat

berpereran dalam presumptive precursors untuk sel lemak coklat dan sel lemak

putih [33].

Pengobatan Obesitas dan Diabetes

Meluasnya penyakit obesitas dan diabetes berhubungan dengan perawatan

medical yang tidak efektif. Obesitas juga dapat meningkatkan penyakit lainnya

seperti kanker, arthritic conditions, dan kelainan kardiovaskular. Perawatan yang

efektif untuk obesitas harusnya memberikan pengaruh yang kuat pada seluruh

badan, seperti mengurangi energi dari makanan atau meningkatkan energi yang

dikeluarkan. Meningkatnnya jumlah energi yang dikeluarkan berarti jumlah sel

lemak coklat juga meningkat. Sel lemak coklat pada tubuh berguna untuk

menghilangkan energi kimia dalam jumlah besar. Sebab itu, meningkatnya jumlah

lemak coklat merupakan cara yang efektif untuk membakar kalori. Kebanyakan

orang yang mengalami obesitas tidak memiliki kesetimbangan energi sehingga

lemak coklat dibutuhkan untuk mengontrol lemak dengan menghasilkan panas.

PRDM16 merupakan regulator dominan dari diferensiasi sel lemak coklat.

Ekspresi PRDM16 pada myoblasts atau white preadipocytes in vivo dapat

digunakan untuk mengobati obesitas. Gen PRDM16 diatur secara dinamik

menunjukkan peningkatan dalam menentukan sel prekursor lemak coklat, relatif

terhadap prekursor lemak putih. PRDM16 meningkat selama proses diferensiasi

sel lemak coklat. Sebab itu harusnya dibuat obat yang dapat mengaktifkan

ekspresi PRDM16. BMP7 dapat meningkatkan ekspresi dari PRDM16 dan brown

adipogenesis yang dapat digunakan sebagai terapi untuk obesitas dan diabetes tipe

2. BMP7 teratat termasuk dalam thiazolidinediones (merupakan obat untuk

mengatasi penyakit diabetes melitus dengan meningkatkan sensitivitas insulin),

yang berikatan dengan PPAR sehingga sensitif terhadap insulin dengan

meningkatkan fenotip sel lemak coklat pada jaringan sel lemak putih [32].

Kesimpulan

Lemak coklat berfungsi untuk membakar lemak (trigliserida) menjadi

panas (thermogenesis). Berdasarkan fungsi yang dimiliki, lemak coklat dapat

digunakan untuk mengatasi permasalahan penyakit obesitas dan diabetes. Pada

orang yang menderita obesitas dan diabetes, sensitifitas terhadap insulinnya

rendah. Hal tersebut dapat diatasi dengan adanya BMP7 yang berikatan dengan

PPAR sehingga sensitifitas terhadap insulin meningkat. BMP7 juga dapat

menginduksi ekspresi dari PRDM16 dan gen thermogenic (UCP1 dan PGC-1)

yang dapat menginduksi diferensiasi lemak coklat pada tubuh manusia.

Daftar Pustaka

1. Bray G.A., Bellanger T. Epidemiology, trends, and morbidities of obesity

and the metabolic syndrome. Endocrine. 2006;29:109117. [PubMed]

2. Cannon B., Nedergaard J. Brown adipose tissue: Function and

physiological significance. Physiol. Rev. 2004;84:277359. [PubMed]

3. Cinti S. Anatomy of the adipose organ. Eat. Weight Disord. 2000;5:132

142. [PubMed]

4. Scheffler I.E. Mitochondria. Wiley-Liss; New York: 1999.

Gambar 5. Struktur Thiazolidinediones (BMP7)

5. Klingenberg M. Uncoupling proteina useful energy dissipator. J.

Bioenerg. Biomembr. 1999;31:419430. [PubMed]

6. Fawcett D.W. A comparison of the histological organization and

cytochemical reactions of brown and white adipose tissues. J. Morphol.

1952;90:363405.

7. Klingenspor M. Cold-induced recruitment of brown adipose tissue

thermogenesis. Exp. Physiol. 2003;88:141148. [PubMed]

8. Bianco A.C., Silva J.E. Intracellular conversion of thyroxine to

triiodothyronine is required for the optimal thermogenic function of brown

adipose tissue. J. Clin. Invest. 1987;79:295300. [PubMed]

9. Enerback S., Jacobsson A., Simpson E.M., Guerra C., Yamashita H.,

Harper M.E., Kozak L.P. Mice lacking mitochondrial uncoupling protein

are cold-sensitive but not obese. Nature. 1997;387:9094.

10. Lowell B.B., S-Susulic V., Hamann A., Lawitts J.A., Himms-Hagen J.,

Boyer B.B., Kozak L.P., Flier J.S. Development of obesity in transgenic

mice after genetic ablation of brown adipose tissue. Nature.

1993;366:740742. [PubMed]

11. Arch J.R. (3)-Adrenoceptor agonists: Potential, pitfalls and progress. Eur.

J. Pharmacol. 2002;440:99107. [PubMed]

12. Rosenbaum RL, Leibel JH. Medical progress: obesity. N Engl J Med.

1997;337:396-407.

13. Nedergaard J., Petrovic N., Lindgren E.M., Jacobsson A., Cannon B.

PPAR in the control of brown adipocyte differentiation. Biochim.

Biophys. Acta. 2005;1740:293304. [PubMed]

14. Gray S.L., Dalla Nora E., Backlund E.C., Manieri M., Virtue S., Noland

R.C., O'Rahilly S., Cortright R.N., Cinti S., Cannon B., et al. Decreased

brown adipocyte recruitment and thermogenic capacity in mice with

impaired peroxisome proliferator-activated receptor (P465L PPAR)

function. Endocrinology. 2006;147:57085714. [PubMed]

15. Karamanlidis G., Karamitri A., Docherty K., Hazlerigg D.G., Lomax M.A.

C/EBP reprograms white 3T3-L1 preadipocytes to a Brown adipocyte

pattern of gene expression. J. Biol. Chem. 2007;282:2466024669.

[PubMed]

16. Nielsen R., Pedersen T.A., Hagenbeek D., Moulos P., Siersbaek R.,

Megens E., Denissov S., Borgesen M., Francoijs K.J., Mandrup S., et al.

Genome-wide profiling of PPAR:RXR and RNA polymerase II

occupancy reveals temporal activation of distinct metabolic pathways and

changes in RXR dimer composition during adipogenesis. Genes & Dev.

2008;22:29532967. [PubMed]

17. Kim J.K., Kim H.J., Park S.Y., Cederberg A., Westergren R., Nilsson D.,

Higashimori T., Cho Y.R., Liu Z.X., Dong J., et al. Adipocyte-specific

overexpression of FOXC2 prevents diet-induced increases in

intramuscular fatty acyl CoA and insulin resistance. Diabetes.

2005;54:16571663. [PubMed]

18. Cederberg A., Gronning L.M., Ahren B., Tasken K., Carlsson P.,

Enerback S. FOXC2 is a winged helix gene that counteracts obesity,

hypertriglyceridemia, and diet-induced insulin resistance. Cell.

2001;106:563573. [PubMed]

19. Xue Y., Cao R., Nilsson D., Chen S., Westergren R., Hedlund E.M.,

Martijn C., Rondahl L., Krauli P., Walum E., et al. FOXC2 controls Ang-2

expression and modulates angiogenesis, vascular patterning, remodeling,

and functions in adipose tissue. Proc. Natl. Acad. Sci. 2008;105:10167

10172. [PubMed]

20. Puigserver P., Wu Z., Park C.W., Graves R., Wright M., Spiegelman B.M.

A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive

thermogenesis. Cell. 1998;92:829839. [PubMed]

21. Leonardsson G., Steel J.H., Christian M., Pocock V., Milligan S., Bell J.,

So P.W., Medina-Gomez G., Vidal-Puig A., White R., et al. Nuclear

receptor corepressor RIP140 regulates fat accumulation. Proc. Natl. Acad.

Sci. 2004;101:84378442. [PubMed]

22. Coste A., Louet J.F., Lagouge M., Lerin C., Antal M.C., Meziane H.,

Schoonjans K., Puigserver P., O'Malley B.W., Auwerx J. The genetic

ablation of SRC-3 protects against obesity and improves insulin sensitivity

by reducing the acetylation of PGC-1 Proc. Natl. Acad. Sci.

2008;105:1718717192. [PubMed]

23. Coste A., Louet J.F., Lagouge M., Lerin C., Antal M.C., Meziane H.,

Schoonjans K., Puigserver P., O'Malley B.W., Auwerx J. The genetic

ablation of SRC-3 protects against obesity and improves insulin sensitivity

by reducing the acetylation of PGC-1 Proc. Natl. Acad. Sci.

2008;105:1718717192. [PubMed]

24. Uldry M., Yang W., St-Pierre J., Lin J., Seale P., Spiegelman B.M.

Complementary action of the PGC-1 coactivators in mitochondrial

biogenesis and brown fat differentiation. Cell Metab. 2006;3:333341.

[PubMed]

25. Mochizuki N., Shimizu S., Nagasawa T., Tanaka H., Taniwaki M., Yokota

J., Morishita K. A novel gene, MEL1, mapped to 1p36.3 is highly

homologous to the MDS1/EVI1 gene and is transcriptionally activated in

t(1;3)(p36;q21)-positive leukemia cells. Blood. 2000;96:32093214.

[PubMed]

26. Kajimura S., Seale P., Tomaru T., Erdjument-Bromage H., Cooper M.P.,

Ruas J.L., Chin S., Tempst P., Lazar M.A., Spiegelman B.M. Regulation

of the brown and white fat gene programs through a PRDM16/CtBP

transcriptional complex. Genes & Dev. 2008;22:13971409. [PubMed]

27. Seale P., Kajimura S., Yang W., Chin S., Rohas L.M., Uldry M., Tavernier

G., Langin D., Spiegelman B.M. Transcriptional control of brown fat

determination by PRDM16. Cell Metab. 2007;6:3854. [PubMed]

28. Timmons J.A., Wennmalm K., Larsson O., Walden T.B., Lassmann T.,

Petrovic N., Hamilton D.L., Gimeno R.E., Wahlestedt C., Baar K., et al.

Myogenic gene expression signature establishes that brown and white

adipocytes originate from distinct cell lineages. Proc. Natl. Acad. Sci.

2007;104:44014406. [PubMed]

29. Tang W., Zeve D., Suh J.M., Bosnakovski D., Kyba M., Hammer R.E.,

Tallquist M.D., Graff J.M. White fat progenitor cells reside in the adipose

vasculature. Science. 2008;322:583586. [PubMed]

30. Crisan M., Casteilla L., Lehr L., Carmona M., Paoloni-Giacobino A., Yap

S., Sun B., Leger B., Logar A., Penicaud L., et al. A reservoir of brown

adipocyte progenitors in human skeletal muscle. Stem Cells.

2008;26:24252433. [PubMed]

31. Hasty P., Bradley A., Morris J.H., Edmondson D.G., Venuti J.M., Olson

E.N., Klein W.H. Muscle deficiency and neonatal death in mice with a

targeted mutation in the myogenin gene. Nature. 1993;364:501506.

[PubMed]

32. Tseng Y.H., Kokkotou E., Schulz T.J., Huang T.L., Winnay J.N.,

Taniguchi C.M., Tran T.T., Suzuki R., Espinoza D.O., Yamamoto Y., et

al. New role of bone morphogenetic protein 7 in brown adipogenesis and

energy expenditure. Nature. 2008;454:10001004. [PubMed]

33. Kang S., Bajnok L., Longo K.A., Petersen R.K., Hansen J.B., Kristiansen

K., MacDougald O.A. Effects of Wnt signaling on brown adipocyte

differentiation and metabolism mediated by PGC-1 Mol. Cell. Biol.

2005;25:12721282. [PubMed]