Các bệnh não gây động kinh đáp ứng với vitamin

Pierre Landrieu,Chuyên gia di truyền Thần kinh nhi,

Trung tâm Bệnh viện–Đại học Nam Paris

• Nhiễm khuẩn• Dị tật não• Tai biến mạch não• Chấn thương• Khối choán chỗ• ….• Các bệnh chuyển hóa di truyền

Các bệnh ĐK khởi phát sớm Các nguyên nhân khác nhau

QuickTime™ et undécompresseur

sont requis pour visionner cette image.

Phóng lực trong cơn kéo dài

Dập tắt-bùng phát

Các bệnh não gây ĐK có tiên lượng xấu

nhưng:

Một số trong đó có thể được điều trị hiệu qủa

nếu bắt đầu sớm.

Việc chẩn đoán không quá khó!

« Các bệnh chuyển hóa » trong lâm sàng nhi khoa

Các bệnh do đột biến đơn gen

- marker sinh hóa trong các thể dịch (máu, nước tiểu, DNT..) hoặc trong mô (H-MRSpectro)

-và/hoặc marker enzym trong các tế bào có thể tiếp cận được (các bạch cầu, các nguyên bào sợi, gan, mô cơ..)

Các enzyme của quá trình chuyển hóa trung gian

- Apoenzyme (protein)

- Coenzyme (đồng yếu tố): hoạt hóa apoenzyme vận chuyển proton, electron, các gốc tự do khác nhau …

Coenzymevitamin

biến thể vitamin đồng yếu tố không phải vitamin (tổng hợp nội sinh)

Coenzyme = vitamin

Biotine (B7)

Coenzyme của carboxylasesAcetyl-CoA -, Pyruvate -, propionyl-CoA -, methylcrotonyl-CoA- … Carboxylase

Pyridoxine (B6): tiền chất của pyridoxal-P (coenzyme của transaminases, deaminases, decarboxylases..)

Ac panthotenic (B5): tiền chất của CoA (Coenzyme của acyl-transferases)

coenzyme = dẫn suất từ vitamin

Thiamine (B1): tiền chất của Thiamine-PP (coenzyme của décarboxylases)

Các đồng yếu tố dẫn suất từ các vitamin

Vitamin Các thể tự nhiên Các thể hoạt hóa

B1 Thiamine Thiamine-PP

B2 Riboflavine FAD Flavine Adénine Dinucléotide FMN Flavine MonoNucleotide

B3 (PP) Niacine, Nicotinamide NAD+, NADP+

B5 Panthotenic acid CoAB6 Pyridoxine,pyridoxal,pyridoxamine Pyridoxal-P (PLP)B7-B8 Biotine BiotineB9 Folic A axit folinic, FH4,

5-10CH2FH4, 5CH3FH4…

B12 Cobalamin, hydroxycobalamin AdenosylCobalamin, methylCobalamin

Coenzyme không phải vitamin

(octanoyl transférase, lipoïl synthase)Octanoïc acid + S Adénosyl Methionine

--> Lipoïc Acid

Coenzyme của: Pyruvate - , 3oxo-glutarate - , branched chain oxo-acid - DH, hệ thống giáng hóa Glycine

Các thể tổng hợp có bán trên thị trường

Các đồng yếu tố dẫn suất từ tổng hợp nội sinhTên Tiền chất Nhóm vận chuyểnATP, ADP, AMP Adenine, P -P

S-adenosyl Methionin Methionin, ATP -CH3

CoQ ubiquinone Mevalonic acid... electrons

Cytidine-PPP pyrimidine Diacylglycerols…

Glutathion Glutamic, cystein, glycine electrons

Heme Fe2+,porphyrin Electrons

Molybdenum cof GTP.. Oxygen atom

Nucleotidic sugars Saccharides, NTP monosaccharide

Tetrahydrobiopterin GTP… Electrons, oxygen atom

Các bệnh não đáp ứng với vitamin

1.các bệnh chuyển hóa với co giật là biểu hiện khởi đầu chính

2. các bệnh chuyển hóa với co giật là triệu chứng không thường xuyên

- Bệnh c.hóa trong giai đoạn mất cân bằng

- Bệnh c.hóa với nhiều triệu chứng TK

Các bệnh não gây ĐK khởi phát sớm

Các thể chính đáp ứng với vitamin

- các cơn co giật phụ thuộc vitamin B6 - các cơn co giật phụ thuộc pyridoxal-P- các cơn co giật đáp ứng với axit folinic- thiếu hụt Biotinidase

Thiếu hụt Biotinidase (BTD)Wolf, 1981

tỉ lệ mắc mới 1/61 000 lần sinh sống

Biocytin, biotin liên kết với lysin --> biotinhoạt hóa biotinidase

biotinidase

Biotin

holocarboxylase synthetaseapocarboxylases --> holocarboxylases

Acetyl-CoA carboxylase alpha/ beta (tổ�ng hợp Axit béo)

Methylcrotonyl-CoA carboxylase (dị hóa Leucine)

Propionyl-CoA carboxylase (dị hóa amino A, Axit béo)

Pyruvate carboxylase (neoglucogenesis)

--> «  Các thiế)u hụt carboxylases  »

Thiếu hụt Biotinidase Các triệu chứng lâm sàng

1. Khởi phát sớm, lứa tuổi nhũ nhi.

co giật không đáp ứng với các thuốc thông thường, giảm TL cơ, chậm phát triển tt-vđ, teo TK thị, điếc

Tổn thương da mạn tính: nổi ban, vẩy nến, rụng tóc

Hôn mê, tử vong

2. Khởi phát muộn (hoạt độ enzym >10%)

Thiếu hụt Biotinidase, 3 tháng tuổi

Các dấu hiệu không đặc hiệu :

chậm myelin hóa, teo não

Đa thiếu hụt carboxylase các dấu hiệu sinh hóa

(Sắc kí axit amin máu, nước tiểu; a. hữu cơ nước tiểu)

Nhiễm toan a.lactic, hạ đường huyết, tăng NH3 máu

Dẫn suất chuyển hóa của Leucine, Isoleucine, Axit béo: hydroxyvaleric a, hydroxyvaleric-carnitine

methylcrotonyl-glycine…propionic, 3-OH propionic acid,

methyl-citrate

Định lượng enzym dễ dàng (các bạch cầu, các nguyên bào sợi)

Biotineholocarboxylase synthetase

apocarboxylases --> holocarboxylases

CChẩn đoán phân biệt hẩn đoán phân biệt trong thiếu hụt biotinidase : trong thiếu hụt biotinidase : thiếu hụt men thiếu hụt men holocarboxylase synthase (holocarboxylase synthase (HCS)HCS)

< 1/200 000 trẻ sơ sinh sống< 1/200 000 trẻ sơ sinh sống

•các cơn co giật khởi phát sơ sinhcác cơn co giật khởi phát sơ sinh

•các bất thường sinh hóa giống nhaucác bất thường sinh hóa giống nhau

•đáp ứng với Biotine: kém hơnđáp ứng với Biotine: kém hơn

Các cơn co giậtphụ thuộc vitamin B6 (Mills et al 2006)

• 1/1 400 000 trẻ sinh sống (Holland)

• 1/3 : đẻ non, giả thiếu oxi sơ sinh, cử động thai bất thường

• các cơn co giật sơ sinh (90% < 28 ngày): co giật; giật rung, cơn mất

TL, co thắt ĐK, giật rung cơ.

• không đáp ứng với các thuốc kháng ĐK thông thường

(Phenobarbital, Diazepines, Hydantoine)

• các dấu hiệu RL TK thực vật

• ĐNĐ: nhịp Delta, dập tắt-bùng phát, loạn nhịp cao ĐT..

• CHT: không đặc hiệu…

Đột biến ALDH7A1(antiquitin)cơ chế của phụ thuộc vit B6

• Protein với hoạt độ AASA-DH (a-aminoadipic semi-aldehyde deshydrogenase) (dị hóa của lysine)

• Tích tụ:-aldehyde α-aminoadipic - pipecolic acid -piperidine-6 carboxylic acid (P6C, dẫn suất pipecolic A)

• P6C gây bất hoạt men Pyridoxal-Phosphate

Các cơn co giật phụ thuộc vitamin B6 chẩn đoán xác định

• Sắc kí: Pipecolic acid/ máu, nước tiểu, DNTsemi-aldehyde aminoadipic/ nước

tiểu. Điều trị thử

IV chậm: pyridoxine 100mg: cắt cơn trong vài phút (nguy cơ: gây mệt lả)đường uống(> 6 ngày): pyridoxine 15 mg/kg/ngày (+ axit folinicc 5mg/kg/j)

Các cơn co giật phụ thuộc vitamin B6 chẩn đoán phân biệt với các bệnh c.hóa bẩm sinh khác

kèm theo co giật nhậy cảm pyridoxin

- Thiếu hụt men phosphatase kiềm, trẻ nhũ nhiđột biến gene TNSALP (alkaline phosphatase mô không đặc hiệu) --> Bất thường của hệ xương và chuyển hóa phosphocalciTNSALP tương tác với chuyển hóa vit B6

- Ứ đọng men phosphatase kiềm – Hc chậm p.triển tt-vđ- đột biến gene PIGV: tổng hợp Glycerophosphatidylinositol (GPI) (biến đổi

sau dịch mã di truyền của protein)

- cơ chế?

• Nhậy cảm vớipyridoxin: bán phần và/hoặc tạm thời

Một số co giật sơ sinh

không nhậy cảm với pyridoxin

nhưng nhậy cảm với axit folinic

folic acidfolic acid --> --> THFTHF --> methylene-THF --> methylene-THF folate reductase, diHF reductasefolate reductase, diHF reductase

axit foliniccid (5-formyl THF) axit foliniccid (5-formyl THF) --> --> methylene-THF methylene-THF

Méthylene THF: chất cung cấp coenzyme méthyl -> tổng hợp puric/pyrimidic Méthylene THF: chất cung cấp coenzyme méthyl -> tổng hợp puric/pyrimidic bases, methionine, histidine, serine.. bases, methionine, histidine, serine..

axit folinic= thể hoạt hóa (methyl-) của Acid folic (vit B9)axit folinic= thể hoạt hóa (methyl-) của Acid folic (vit B9)

Các cơn co giật đáp ứng với folinic

• Khởi phát sơ sinh • Trạng thái ĐK, co giật đa dạng• ĐNĐ dập tắt-bùng phát, các gai đa ổ • Co cứng tiến triển, điếc, teo TK thị..• CHT: các dấu hiệu không đặc hiệu, teo não• Kháng các thuốc kháng ĐK

Nhậy cảm với axit folinic (5mg/kg/ngày uống)

Các cơn co giật đáp ứng với axit folinic

• Có cùng các marker sinh hóa với các

cơn co giật phụ thuộc vitamin B6

-aldehyde α-aminoadipic acid

-pipecolic acid

-piperidine-6 carboxylic acid (P6C, dẫn suất của

pipecolic a).

Các cơn co giật đáp ứng với axit folinic :cùng đột biến gene ALDH7A1- antiquitin

so với các cơn co giật phụ thuộc vitamin B6 (Gallagher 2009)

• cơ chế? chuyển hóa của folic acid bị ức chế bởi dẫn suất của pipecolate?

--> điều trị bệnh nhân có đột biến ALDH7A1: Pyridoxin + axit folinic (+ chế độ ăn ít lysine)

các cơn co giật phụ thuộc pyridoxal-P (Mills et al 2005)

• Sơ sinh (đẻ non)• Bệnh não, co giật, giật rung cơ (đôi khi trong tử cung)• Giả suy thai /Bệnh não thiếu oxi• Hạ đường huyết, nhiễm toan a.lactic• ĐNĐ Dập tắt-bùng phát• CHT: các dấu hiệu không đặc hiệu

Xác nhận chẩn đoán• Test Pyridoxal-P đường uống, 30mg/kg/ngày--> cắt

cơn giật

• Các hc RL chức năng enzyme

1.L-aminoacid decarboxylase thơm : DNT: tăng L-DOPA, 3metoxyTyrosine, giảm Homovanilic A, 5HIAA; nước tiểu: tăng Axit

Vanillactic. 2. Threonine dehydratase: tăng threonine nước tiểu

3. Phức hợp giáng hóa Glycine: tăng glycine máu, DNT

Gene PNPOpyridoxamine 5'-phosphate oxidase: tổng hợp Pyridoxal-P

QuickTime™ et undécompresseur

sont requis pour visionner cette image.

Các bệnh não đáp ứng với vitamin

1. các bệnh chuyển hóa với co giật là triệu chứng nổi bật

2. các bệnh chuyển hóa với co giật không thường xuyên

- Bệnh c.hóa trong giai đoạn mất cân bằng

- Bệnh c.hóa với các triệu chứng TK đa dạng

Brain Dev. 2011 Oct;33(9):790-5.

Epilepsy in children with Methylmalonic Acidemia: electroclinical features and prognosis. Ma X, Zhang Y, Yang Y, Liu X, Yang Z, Bao X, Qin J, Wu X.

….Conclusion: Epilepsy is a common manifestation of patients with MMA. Partial seizure is

more common than other seizure types.

Urine organic acid analysis should be performed for children with unknown cause of

epilepsy combined with other neurological manifestations, so as to promptly identify the

etiology and improve the prognosis.

Acta Paediatr Taiwan. 2003 Jul-Aug;44(4):246-8.

Maple syrup urine disease presenting with neonatal status epilepticus Wang IJ, Chu SY, Wang CY, Wang PJ, Hwu WL.

Điểm báo

Các thể đáp ứng với đồng yếu tố của các bệnh chuyển hóa

Dị hóa AminoAcid

Tên Protein chức năng đồng yếu tố (điều trị)

PhenylKetonuria (kinh điển)

PhenylKetonuria áp ứng với BH4

PHA,

PTPS, BCBD…

Phe Hydroxyl

BH4 tổng hợp

BH4

BH4

Ứ đọng leucin (MSUD) đáp ứng với thiamine

BCKDHB (E1B)DBT (E2)

TPP-decarboxdiOHlipoyl transacyl

B1B1

Homocystin-niệu+Giảm Methionin máu

MTHFR 5,10MTHF->5MTHF axit foliniccid

MéthylMalonic Ac AMethylMalonic Ac B

MMAAMMAB

B12 mt translocB12-> AdoCbl

B12B12

MéthylMalonic Ac + Homocystin-niệu

MMAC/HCMMAD/HC

B12 uptakeB12 chuyển hóa

B12B12

Các thể đáp ứng với Vitamin của các bệnh RL chuyển hóa

Acid B-oxydation axit béoTên Enzyme/gene chức năng đồng yếu tố

(điều trị)

Glutaric Ac type 1 GCDH glutarylCoA DH (lysine, OHlysine, tryptophan)

riboflavine

Đa thiếu hụt AcylCoA DH (glutaric Ac type 2)

ETF-QO flavoProt-Ubiq oxidoreductase

riboflavine

Bệnh hạch đáy đáp ứng với Biotin/thiamine (thể trẻ nhũ nhi)

Các bất thường lâm sàng : loạn TL cơ, co giật, thất điều,tăng TL cơ, chậm ph.triển tt-vđ,… tử vong

CHT: T2 tăng tín hiệu thể vân, cầu não, tiểu não

Đáp ứng với Biotin + Thiamine

Gene SLC19A3: chất vận chuyển thiamine xuyên màng

Các chất vận chuyển khác (?)

hầu hết các enzyme cần sử dụng

các đồng yếu tố

nhưng

hầu hết các bệnh RL chuyển hóa không

đáp ứng với điều trị bằng đồng yếu tố

tại sao?

Những giải thích cho sự không đáp ứng với đồng yếu tố trong bệnh RLCH (dù là vitamin hoặc tổng hợp nội sinh)

1. Đột biến của apoenzyme tác động đến sự ổn định protein, hoặc 1 domain chức năng không có tương quan với đồng yếu tố hầu hết các bệnh chuyển hóa…

2. Vitamin được hấp thụ không thể được chuyển đổi trong hoạt hóa đồng yếu tố v.d: trong thiếu hụt PANK2, panthotenate không thể được chuyển đổi trong CoA

3.Đột biến tác động đến các chuyển hóa chức năng khác hơn là quá trình tổng hợp đồng yếu tố, vd: thiếu hụt tổng hợp của Fer/ trung tâm S tác động đến Lipoïl synthase và nhiều chuyển hóa khác

4. Đồng yếu tố không thể được vận chuyển tới vị trí gây tác dụng,

v.d: chỉ định CoQ10 trong bệnh ti thể

Lâm sàng:

-trẻ nhũ nhi, bệnh đa hệ thống : Bệnh não (+/- co giật), tổn thương thận, bệnh cơ, bệnh cơ tim, các cơn ngừng thở…

-thất điều tiểu não với teo tiểu não rõ rệt

Chẩn đoán:

1.Đo hoạt độ enzyme của chuỗi hô hấp tế bào: Hoạt độ thấp CI+CII, CII+CIII.

2. Định lượng CoQ10 trong mô cơ

3. Phân tích DNA (giải trình tự gene)

--> điều trị bằng CoQ10 đường uống: ít tác dụng…

Thiếu hụt CoQ10 tiên phát do các đột biến trong chuỗi tổng hợpCác gene đột biến: COQ2, PDSS1, PDSS2, ADCK3/CABC1

QuickTime™ et undécompresseur

sont requis pour visionner cette image.

CoQ10 được tổng hợp bên trong ti thể từ dẫn suất của Mevalonic Acid

đôi khi bệnh nhi đáp ứng với vitamin mà chưa thể giải thích rõ ràng về mặt chuyển hóa

Các ví dụ: -Các co giật đáp ứng với PLP mà không liên quan tới PNPO gene

-Các co giật đáp ứng với biotine mà không liên quan tới chuyển hóa biotine

-Bệnh cơ tim Friedreich đáp ứng với CoQ10 không có giải thích rõ ràng…

Kết luận

các bệnh đáp ứng với vitamin

chắc chắn vẫn cần phải xác định thêm

trong bệnh não do RL chuyển hóa

→ cần thử điều trị bằng vitamin

trong các trường hợp nghi ngờ

Remerciements

Agnès Rötig (inserm U 783, CHU Necker Paris)

Nathalie Boddaert (Radiology, CHU Necker Paris)

Pham Thi Van Anh (Hanoï)