CANCER DE MAMA

Cancer invasor

• se extienden al tejido mamario circundante (sobrepasa membrana basal)

• Invade vasos sanguíneos y linfáticos• aumenta la probabilidad de metástasis.• CA precoz no causa síntomas (aumento de densidad en

la mamografía)• Tumoraciones mamarias o axilares (firmes, bordes

irregulares y no duelen)• Cambio en tamaño, textura o forma de la mama y el

pezón (enrojecimiento, piel de naranja)• Secreción de liquido proveniente del pezón

(sanguinolento, amarillento o verdoso)

tipos

• Carcinoma ductal invasivo (CDI) Comienza en el conducto lácteo, más común 70-80%, firmes a duros, bordes irregulares, focos de calcificación, estrías de estroma blanca, pequeños focos punteados

• Carcinoma lobulillar invasivo (CLI): comienza dentro del lobulillo, posmenopáusica, bilateral, tejido engrosado y no limitación de la masa tumoral, microscopia cel en anillo de sello, metástasis frecuentes (peritoneo y retroperitoneo, leptomeninges, tubo digestivo, utero y ovario)

tipos

• Carcinoma medular: masa bien circunscrita de rápido crecimiento, consistencia blanda y carnosa, bordes de crecimiento expansivo mal diferenciado

• Carcinoma mucinoso: infrecuente, masa circunscrita, crecimiento lento, mujeres mayores, muy blandos, aspecto de gelatina pálida gris azulada

• Carcinoma tubular: infrecuente, menos 1cm, edad promedio 40 años, multifocales, bilaterales, muy blandos, aspecto de gelatina pálida gris azulada

• Carcinoma papilar invasor: raros 1%• Carcinoma metaplasico: muy raros, menos del 1%

tratamiento

• Cirugia

• Radioterapia

• Quimioterapia

• hormonoterapia

Tratamiento según estadio• TIS

CLIS: control CDIS: tumorectomia amplia (con linfadenedtomia y/o radioterapia) hotmonoterapia

• T1 N0-T2 N0 Tratamiento conservador: tumorectomia amplia con linfadenectomia axilar, radioterapia lecho y la mama. Hormonoterapia según receptores

• T1 N1-T2 N1 Tratamiento conservador: tumorectomia amplia con linfadenectomia axilar, radioterapia lecho y la mama. Hormonoterapia según receptores, Quimioterapia

• T3 N0-T3 N1 neoadyuvancia (posibilidad de tto conservador), Radioterapia, Quimioterapia, Hormonoterapia, Cirugia: MRM

• Estadio IV (M1): Quimio y Hormonoterapia, Cirugia control locoregional

Clasificación molecular

• Los cánceres de mama se pueden clasificar en subtipos moleculares en función de diferentes perfiles de expresión genética.

• Estos subgrupos se han relacionado con diferentes evoluciones de la enfermedad, lo que indica la existencia de una base biológica como causa de la heterogeneidad clínica del cáncer de mama.

• Esta clasificación fue basada en un conjunto de genes intrínsecos, de tal modo que el subtipo basal , en su mayoría con RE negativos, presentó una peor evolución que los subtipos luminales.

Clasificacion molecular

• Dos grupos basados en la presencia de expresión genética del receptor de estrógeno (RE) mayor factor discriminador del subtipo molecular.

• RE+:– Luminal A– Luminal B– Luminal C (estabilidad no está clara)

• RE-:– HER2– Tipo basal– Tipo normal

RE +: subtipos luminales

• Expresan receptores hormonales• Patrón concuerda con el componente

epitelial luminal de la glándula mamaria• Expresan:

– citoqueratinas luminales 8/18– RE– Genes asociados con su activación L1V1 y

CCND1– Menos del 20% tienen mutación en el p53

Subtipo luminal A con respecto al Subtipo luminal B

• Alta expresión de genes relacionados con RE• Baja expresión de genes relacionados con

proliferación celular• Alta expresión de genes RE• Es el más frecuente (67%)• Tiende a ser de menor grado• Ambos son de buen pronóstico: A>B respuesta al Tx

TU RE -

• Subtipo HER2– Los tumores de subtipo HER2 se caracterizan por su No

hay asociación entre este subtipo y la edad de la paciente, raza ni algún otro factor de riesgo.

– Hay mayor riesgo de recaída en el subtipo HER2 por su pobre pronóstico.

– Sin embargo, el control del tumor es posible gracias a la efectividad de trastuzumab en la metástasis de cáncer de mama cuando es combinado con quimioterapia.

– sobreexpresión de otros genes dentro del tipo molecular ERBB2 como GRB7.

– Al igual que el subtipo basal, HER2 presenta una gran proporción de mutaciones en el p53

Triple Negativo

• Subtipo basal– Su nombre se debe a la similitud entre el patrón de

expresión de la células basales epiteliales y las células normales mioepiteliales del tejido mamario.

– También se le llama “triple negativo” por no expresar• ER• PR• HER2

– Se ha asociado a mutaciones del BRCA1 por lo que la mayoría de mujeres con estas mutaciones desarrollan el subtipo basal.

– Son tumores muy agresivos, de alto grado y con mutaciones del p53.

Conclusiones• Hay una posibilidad que los pacientes con cáncer de

mama estén siendo sobretratados, ya que hoy en día es difícil predecir los casos con riesgo de progresión hacia una enfermedad invasora

Radioterapia adyuvante innecesaria!!!

• La aplicación de microarreglos de ADN:– Refina el Dx: identificaría subtipos de alto riesgo– Mejora la certeza de las predicciones del pronóstico – Mejora las respuestas a los tratamientos

quimioterapéuticos

• Tto luminal A: hormonoterapia• Tto luminal B: hormonoterapia + quimio

Conclusiones

 • CMTN es insensible a algunos de los

tratamientos más eficaces disponibles para el cáncer de mama

• quimioterapia citotóxica combinada, administrada en dosis densas o metronómicas, continua siendo el tratamiento estándar

• Mas prevalente en jóvenes.• Fuerte asociación con obesidad.• Todos los tratamientos en estudios.

Conclusiones

• Asociación débil entre T y N.• Recurrencia pico en los primeros 3 años.• Poca recurrencia local antes que a distancia.• La recurrencia local no predice recurrencia a

distancia.• Preferencia por tejidos blandos y viscerales

(cerebro-pulmón-hígado).• La mayoría de las muertes, a los 5 años.• Rápida progresión entre primera mts y muerte.

Rol de la Cirugia• Punción citologica o biopsica• Biopsia incicional-escicional-radioquirurgica• Tumorectomia-cuadrantectomia• Mastectomia (simple-radical-radical

modificada)• Linfadenetomia axilar• Biopsia de ganglio centinella• Reconstruccion mamaria• Cirugia de la mts

Cirugía conservadora

• Conservación del tej donde asienta el tu• Requisitos: max control local, correcta estatificación,

buen resultado estético, estadios I y II, III con neoadyuvancia y relación vol tu/vol mamario adecuado, márgenes quirúrgicos neg, posibilidad de estricto control.

• Contraindicaciones absolutas: radioterapia previa, multicentralidad, microcalcificaciones difusas atípicas, 1° y 2° trimestre del embarazo, retumorectomia con margenes positivos extensos, Paget con TU periferico, CI radioterapia, preferencia de la pcte.

• Contraindicaciones relativas: enf multifocal y necesidad de dos insiciones, enf tej conectivo (esclerodermia), TU mayor 5 cm.

Cirugía conservadora

• Vías de abordaje: insición sobre la lesión aunque dependiendo de esta puede hacerse periareolar, subaxilar, axilar.

• Abordaje de axila: vertical (por detrás del borde ext del pectoral mayor tiene buen campo pero es visible y da retracciones), transversal (de elección, sobre el pliegue axilar siguiendo las líneas de Langer), oblicua (combinación de las anteriores)

Cirugía conservadora

• tumorectomía se extirpa sólo la masa del seno y un margen circundante de tejido normal. La radioterapia usualmente se administra después de una tumorectomía. Si también se va a administrar quimioterapia adyuvante, por lo general se retrasa la radiación hasta que la quimioterapia sea completada.

• cuadrantectomía se extirpa un cuarto del seno después habitualmente se administra radioterapia, que puede retrasarse si también se va a administrar quimioterapia.

Cirugía conservadora

• Operación de Veronesi: reseccion de la lesión con margen de seguridad asociado a un vaciamiento axilar de los niveles I y II, eventualmente el tercer nivel.

• Tumorectomia con técnica del ganglio centinela: el cirujano inyecta una sustancia radioactiva y/o un colorante azul en el tumor o el área alrededor del tumor. Los vasos linfáticos transportan estas sustancias hacia el ganglio centinela (o los ganglios centinelas).

Cirugía conservadora

• Se puede usar un dispositivo especial para detectar radioactividad en los ganglios hacia donde la sustancia radioactiva fluye o puede identificar los ganglios linfáticos que se tornaron azules. Éstas son maneras separadas de encontrar el ganglio centinela, pero a menudo se hacen juntas como una manera de verificación. Luego, el cirujano corta la piel sobre el área y extirpa los ganglios que contienen el colorante (o radiación). Entonces, un patólogo observa a estos ganglios (a menudo dos o tres) minuciosamente (debido a que se extirpan menos ganglios que en la disección de los ganglios linfáticos axilares, cada uno se puede observar muy cuidadosamente para determinar si hay cáncer).

Mastectomía

• No sobrepasar la línea axilar media y el borde del esternon.

• Respetar la piel del CSI.

• Incluir en la insición el CAP y la cicatriz de biopsia previa.

• Incluir en la insición la proyección en la piel del TU con un margen min de 2 cm.

Mastectomía

• M Radical Convencional (Halsted-Meyer): hay infiltración del musc. pectoral mayor o su fascia. Se reseca: glándula, m. pectoral mayor y menor, 2-3 niveles axilares; se conserva pedículo dorsal ancho, nervio de Bell, tej. adiposo sup. Hemostasia y colocación de dos drenajes (axila y lecho).

• M Radical Modificada con conservación del pectoral mayor (Merola-Patey-Handley): hay dificultad para abordar niveles axilares I y II.

Mastectomía

• M Radical Modificada con conservación de ambos pectorales (Madden-Albanese-Auchincloss-Pickren Jr.): es la que se realiza de rutina.

• M Simple o Total (Crile-Mc Whirter): indicada ante CDIS multicentrico, recidiva local, sarcomas, phyllodes grandes o recidivados, toilette en TU avanzados o pctes añosas. Se reseca glándula y aponeurosis anterior del pectoral mayor.

Márgenes quirurgicos

• El éxito de la cirugía conservadora depende no sólo de una selección apropiada de las pacientes, sino también de la combinación de unos márgenes quirúrgicos adecuados con un resultado estético aceptable.

• Influye en la incidencia de recidiva local de la enfermedad y probablemente en la supervivencia global.

• El margen quirúrgico se ha definido como la distancia entre las células tumorales y el borde marcado con tinta de la pieza extirpada.

• No hay consenso acerca de la idónea amplitud del margen quirúrgico (en gral negativo cuando es mayor a 2 mm).

Márgenes quirúrgicos

• técnica más sencilla para determinar el estado de los márgenes es el examen de la pieza para valorar si hay evidencia de tumor en la inspección macroscópica. La pieza quirúrgica debe orientarse espacialmente con suturas que indiquen la situación con respecto a la cavidad residual en la mama.

Márgenes quirúrgicos

• Citología intraoperatoria: las células tumorales se adhieren al contacto con la laminilla, mientras que las células grasas no, se fijan con alcohol, se tiñen con hematoxilina, eosina y se examinan.

• Cortes por congelación: las superficies de resección se marcan con tinta, fijar la superficie pintada con una solución alcohólica para evitar filtraciones, contra, el tiempo que requiere y porque los márgenes con tejido adiposo no se pueden seccionar correctamente por congelación

Mastectomias profilacticas (MRR)

• Extirpacion de tejido mamario sin CA

• Prevención de CA cuando existe alto riesgo personal o familiar

• Tema de controversia

• Pcte debe conocer opciones (deteccion temprana, seguimiento, quimioprevencion)

• Pctes motivadas no jovenes

Objetivos de la MP

• Reducir la incidencia al minimo

• Aumentar la expectativa de vida

• Reducir la morbilidad

• Evitar complicaciones del tratamiento por vaciamiento axilar o radioterapia

• Mantener estos efectos de por vida

Indicaciones de MP

• Sin CA previo: BRCA1 y BRCA 2, AHF alto riesgo, hiperplasia epitelial atipica multicentrica, dificultad diag y riesgo elevado: mamas nodulares, hiperdensas,dificil seguimiento

• Con CA contralateral: BRCA 1 y BRCA 2, AHF alto riesgo, hiperplasia epitelial atipica, tu antes de los 50 años, CA lobulillar infiltrante contralateral, CLIS homolateral, microcalcificaciones difusas o multicentricas

Tacticas quirurgicas

• Axila: sin o con vaciamiento. Con centinela si este es (-) evitara vaciamiento aun en post QX si hay Dx de Tu invasor; si es (+) vaciamiento en la misma y busqueda del primario

• Mamas sin CA: adenomastectomia bilateral

• CA contralateral metacronico: adenomastectomia unilateral

• CA contralateral sincronico: mastectomia bilateral

Tecnicas quirurgicasadenomastectomia: reseccion de

parenquima mamario con consevacion de la piel, opcional

CAP

• Mastectomia glandular total: resecan tej mamario y casquete glandular retroareolar con colgajos finos,riesgo de necrosis piel.

• Mastectomia subcutanea: colgajos espesos,mejor vascularizacion, conserva isla de tej mamario

Recidivas

• R Local: reaparicion en tej mamario, piel• R Regional: reaparicion en ganglios axilares,

mamarios internos o supreclaviculares• R Inmediata: dentro del primer año.• R Temprana: entre el primer y tercer año.• R Intermedia: entre el tercer y quinto año.• R Tardia: entre el quinto y decimo año.• R Alejada: despues del decimo año.

Como evaluarlas

• Tto Qx primario, presencia o ausencia de la mama.

• Extensión local de la recidiva.

• Velocidad de crecimiento.

• Compromiso de tej vecinos

• Presencia de mtts a distancia

• Estado Gral de la pcte.

Tipos de lesiones

• Lesiones locales limitadas o no extensas con baja velocidad de crecimiento sin enfermedad sistemica.

• Lesiones locales limitadas o no extensas con enfermedad sistemica concomitante.

• Lesiones avanzadas de rapido crecimiento, extensas sin compromiso mtts.

• Lesiones avanzadas de rapido crecimiento, extensas con compromiso mtts.

Radioterapia

• tratamiento que usa rayos de alta energía (como los rayos X) para eliminar las células cancerosas o encoger los tumores.

• reducir la probabilidad de que el cáncer regrese en el seno o en los ganglios linfáticos adyacentes.

• Radioterapia externa• Braquiterapia: braquiterapia intersticial y

braquiterapia intracavitaria.

Radioterapia

• Estadio 0: complemento en escision local 50 Gy boost 10 Gy, area de tumorectomia.

• Estadios I Y II: Cx conservadora 45-50 Gy, Tu hasta 1cm margenes sup a 0.5cm 10 Gy, Tu mayor 1cm, margenes menores a 0.5cm 15 a 20 Gy. Cx posmastectomia cuando 4 o + ganglios axilares +, Tu mayores 5 cm e invasion de la fascia pectoral o piel. 45 a 50 Gy

Radioterapia

• Estadio III: requiere QT neoadyuvante, Cx y Rx con dosis de 50 Gy, según rsta a la quimio y la Cx (conservadora-mastectomia-no operables)un boost de 15 a 25 Gy.

• Estadio IV:

• CA Inflamatorio: QT por 4-6 ciclos luego cirugia si hay rsta Rx 50-60 Gy.

Complicaciones

• Inflamación y pesadez en el seno • Quemaduras • Cansancio. • Seno rígido por un tiempo• Debilitamiento y fractura de las costillas • A veces el seno se hace más chico y duro • Problemas con la reconstrucción del seno • Plexopatia braquial.• Linfedema.

Hormonoterapia

• Hace más lento o detiene el crecimiento de tumores sensibles a las hormonas

• No es lo mismo que la terapia de reemplazo hormonal, en la cual se administran hormonas para reducir los síntomas de la menopausia.

• Dos formas: reducción de la concentración de estrógeno en el cuerpo y mediante el bloqueo de la acción del estrógeno en las células del cáncer de mama

Como actúa el estrógeno

• Células que expresan RE +, este induce la síntesis de factores estimulantes de la proliferación celular( TGF-A, ILGF, EGF).

• Bloquea la producción de factor antiproliferativo TGF-B.

Tipos de terapia hormonal

• Ablación ovárica quirúrgica (ooforectomía) o por tratamiento con radiación.

• Agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH).  goserelina (Zoladex®) y la leuprolida (Lupron®).

• Fármacos inhibidores de aromatasa, la cual el cuerpo usa para producir estrógeno en los ovarios y en otros tejidos. anastrozol (Arimidex®) y el letrozol (Femara®) los cuales desactivan temporalmente, y el exemestano (Aromasin®), desactiva la enzima en forma permanente.  

Tipos de terapia hormonal

• Bloqueo de los efectos del estrógeno: Moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERM) se unen a receptores de estrógeno, lo que impide que el estrógeno se una a ellos. tamoxifeno (Nolvadex®), el raloxifeno (Evista®) y el toremifeno (Fareston®).

Complicaciones

• sofocos, los sudores nocturnos y la sequedad vaginal

• TEPA, TVP,apoplejía,• Cataratas• Cáncer de endometrio• Disminución de la masa ósea en mujeres

premenopáusicas• Cambios de humor, depresión y

desinterés sexual

Interacciones medicamentosas

• antidepresivos • Quinidina

(antiarritmico).• Difenidramina

(antihistamínico).• Cimetidina (anti H2,

ulcera peptica).

• fármacos llamados inhibidores selectivos de reabsorción de serotonina o SSRI), inhiben una enzima llamada CYP2D6,hace más lento el metabolismo del tamoxifeno y reduce su potencia. 

¿Cómo se usa esta terapia?

• Terapia adyuvante para cáncer de seno en estadio inicial: benefician al recibir al menos 5 años de terapia, se administra después del tratamiento principal  

• Tratamiento de cáncer metastático de seno: • Tratamiento neoadyuvante del cáncer de

seno: antes de la cirugía, el objetivo es reducir el tamaño de un tumor de seno para permitir que se haga cirugía conservadora de seno (no esta aprovada por FDA)

Quimioterapia

• Se administra por vía intravenosa o por vía oral. • Se administra en ciclos, de manera que cada período de

tratamiento va seguido de un período de recuperación de efectos secundarios

• Más eficaz cuando se usan combinaciones de más de un medicamento.

• el programa varía dependiendo de los medicamentos administrados

• Dosis densa de quimioterapia: administrar los ciclos con mayor proximidad puede reducir la probabilidad de que el cáncer regrese y mejora la supervivencia 

•

Esquema clásico

• Ciclofosfamida: agente alquilante, actúa sobre ADN

• Metotrexato: antifolato, actúa sobre la enzima dehidrofolato reductasa (DHFR) afecta ADN y ARN.

• 5-Fluorouracilo: es convertido en nucleotido, interfiere incorporandoce ADN y ARN.

Efectos Secundarios

• Caída del cabello.• Llagas en la boca.• Pérdida o aumento de apetito.• Náusea y vómito.• Bajos recuentos sanguíneos.• Aumento de la probabilidad de infecciones (debido a los

bajos niveles de glóbulos blancos).• Tendencia a presentar moretones o sangrados

fácilmente (a causa de bajos niveles de plaquetas).• Cansancio (debido a bajos niveles de glóbulos rojos y

otras razones).

Efectos Secundarios

• menopausia prematura e Infertilidad (mayor riesgo de pérdida ósea y osteoporosis).

• Neuropatia: adormecimiento, dolor, ardor, hormigueo, sensibilidad al frío o al calor, y debilidad.

• Cardiomiopatia: doxorrubicina, la epirrubicina

ST GALLEN 201110 áreas de controversia

• Cirugía: ganglio centinela• Radioterapia: CDIS, acelerado, parcial, post

mastectomía• Patología: RE, PgR, HER2, Ki-67, grado• Firmas multigenicas• Tratamientos hormonales: especialmente SO,

tamoxifeno• Quimioterapias: antraciclinas, taxanos,

platinos

ST GALLEN 201110 áreas de controversia

• Tratamientos dirigidos

• Tratamiento sistemico neo-adyuvante

• Bisfosfonatos

• CA de mama en hombres

conclusiones

• CMTN es un desafio clinico por su heterogenicidad molescular

• La QT es el pilar de su tto, en adyuvancia se deben usar regimenes de tercera generacion (antraciclinas-taxanos)

• Agentes en investigacion: PARP inhibitors, platinos, antiangiogenicos; anti- EGFR; estan en estudio.

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• www.cancer.gov/espanol/ • Departamento De Mastologia Instituto De Oncologia Angel H.Roffo

Universidad De Buenos Aires