Nelson Rodrigues Netto Jr.Ubirajara Ferreira

Francisco Flávio Horta BretasMarcus SadiOtávio Clark

Walter Koff

Antônio Carlos Lima Pompeo

Câncer do Rim LocalizadoMelhores evidências para decisão clínica

6ª Reunião do CoBEUFortaleza, 15 de abril de 2005

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© 2005 PlanMark Ltda - Planejamento Editorial e Marketing de RelacionamentoAv. Afonso Mariano Fagundes, 1328 - Conj. 3 - Planalto PaulistaSão Paulo - SP - CEP: 04054-001Tel.: (11) 5587-3363 - Email: pmark@pmark.com.brTodos os direitos reservados. Nenhuma parte deste material poderá ser reproduzida ou transmitida, sejam quais forem os meios empregados, sem a autorização prévia por escrito da PlanMark S/C Ltda.

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)(Câmara Brasileira do Livro, SP, Brasil)

Câncer do rim localizado : melhore evidências

para decisão clínica. -- São Paulo : PlanMark,

2005

Vários Autores.

Acima do título: CoBEU - Comitê Brasileiro de

Estudos em Uro-oncologia.

Bibliografia.

1. Rins - Câncer 2. Rins - Cirurgia I. Título.

CDD-617.461

05-5876 NLM-WJ 368

Índices para catálogo sistemático:

1. Câncer do rim localizado : Cirurgia : Medicina 617.4612. Cirurgia : Câncer do rim localizada : Medicina 617.461

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Introdução .........................................................................................................................Pág. 05

Método ...............................................................................................................................Pág. 06

Perguntas utilizadas .........................................................................................................Pág. 07

1. Há indicação de cirurgia radical convencional? Se sim, para quais pacientes?Qual benefício esperar? ...................................................................................................Pág. 08

2. Há indicação de cirurgia videolaparoscópica?Se sim, qual a eficácia relativa desta comparada à convencional e quebenefícios relativos podemos esperar? .........................................................................Pág. 09

3. Há indicação de linfadenectomia e de adrenalectomia nos casos a seremoperados? Se sim, quais os benefícios desta abordagem? ........................................ Pág. 11

4. Em relação à nefrectomia parcial, quais as indicações, as vantagense os resultados? ...............................................................................................................Pág. 13

5. Quais os exames de estadiamento necessários para determinar a extensãoreal do tumor no pré-operatório? ....................................................................................Pág. 14

6. Há indicação de Tratamento Adjuvante ou Neoadjuvante? .....................................Pág. 17

Referências........................................................................................................................Pág. 19

Autores...............................................................................................................................Pág. 22

ÍNDICE

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Caro Colega Urologista visite nossa Homepage:www.cobeu.com.br

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O Câncer renal localizado, quando adequadamentetratado, apresenta sobrevida câncer-específica em cincoanos para tumores localizados, estágio T1, ao redor de90% (1).Os estudos de Robson et al. (2), feitos ainda na décadade 1960, estabeleceram a nefrectomia radical comotratamento padrão com intenção curativa para ocarcinoma localizado de rim. Desde então, váriasestratégias de tratamento têm sido tentadas, seja como intuito de melhorar sobrevida ou de preservar orim. Técnicas, como laparoscopia e nefrectomia

parcial, vêm se desenvolvendo ao longo dos anos eganham espaço na prática clínica (3-6). Tentativas para odesenvolvimento de tratamentos adjuvantes também têmsido feitas, utilizando imunoterapia, radioterapia equimioterapia (7-9).O estadiamento do câncer renal é peça fundamental paraa elaboração da melhor estratégia terapêutica. Novosexames apareceram (10-13). Qual sua importância real?O objetivo desta reunião do CoBEU foi determinar asmelhores evidências para: diagnóstico, estadiamento etratamento do câncer renal localizado.

Comitê Brasileiro de Estudos em Uro-oncologia (CoBEU)

Walter Koff (TiSBU)Nelson Rodrigues Netto Jr. (TiSBU) - Presidente

Ubirajara Ferreira (TiSBU) - SecretárioAntônio Carlos Lima Pompeo (TiSBU)

Francisco Bretas (TiSBU)Marcus Sadi (TiSBU)

Otávio Clark (Oncologista)

INTRODUÇÃO

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Como de hábito nos trabalhos do CoBEU, uma revisãoestruturada da literatura foi realizada nas bases de dadosdo MEDLINE, CENTRAL e DARE, buscandoidentificar os estudos com desenho metodológico maisadequados para responder às questões propostas,conforme descrito anteriormente (14). Para questõessobre tratamento, incluímos preferencialmentemetanálises e estudos randomizados. Para questões dediagnóstico, incluímos estudos de acurácia quecomparassem o método em questão contra um padrão-ouro. Apenas em situações em que estes estudos com omelhor desenho metodológico não existiam, foipermitido o uso de outros desenhos. Mais de 3500referências foram recuperadas pelas estratégias de busca.Destas, 231 foram selecionadas inicialmente e mais 64foram adicionadas pelos redatores de cada pergunta. Umtotal de 295 estudos originais foi analisado e 101 foramincluídos no texto final.Para cada questão, foi elaborado, previamente, umsumário dos estudos. Este sumário foi enviado comantecedência para cada um dos participantes, quepuderam avaliar, criticar e rascunhar suas própriassugestões. Durante o encontro, cada um dos responsáveisapresentou seu trabalho, e foi feita uma discussão entreos membros, que fizeram as modificações que o grupojulgou pertinentes. O texto final é resultado daconcordância explícita de todos os membros. Com basena qualidade das informações científicas disponíveis, umarecomendação foi emitida segundo os Níveis de Evidências(NE) e na concordância entre os membros do painel.Para questões de tratamento, utilizamos a adaptação daclassificação do Centre for Evidence Based Medicine deOxford (15), reproduzida na Tabela 1, com acorrespondente recomendação proposta pela AssociaçãoMédica Brasileira (AMB), descrita previamente (14). Paraas questões de diagnóstico, foram utilizados a

classificação e Graus de Recomendação (GR) do Centrefor Evidence Based Medicine de Oxford (15) (Tabela 2).O uso de níveis de evidências permite que o leitoridentifique com facilidade qual a qualidade dainformação científica sustenta as recomendações feitaspelos especialistas. Uma recomendação de níveis “A” ou“B” é baseada em estudos de alta qualidade científica edeveria ser adotada na prática médica na absoluta maioriados casos, salvo naqueles que fujam do habitual. Já umarecomendação com níveis “C” ou “D” é baseada eminformações científicas de qualidade menor, e ojulgamento do especialista no cotidiano deve ter um papelmais preponderante sobre adotá-la ou não.Nesta edição, por necessidade explícita devido ao tema,estaremos utilizando, em alguns pontos, o nível deevidência 1c, que não consta na tabela simplificadadisponível (Tabela 1), mas que pode ser visto na tabelacompleta de Oxford (15). Este nível de evidência é umnível “especial” que serve para classificar como evidênciado melhor nível aqueles estudos sem grupo-controle,mas que têm um impacto tal em um resultado clínicoque recebe a classificação de mais alto nível deconfiabilidade (NE 1). Apesar de raríssimos, estudosnão-controlados que mudam em definitivo o cursonatural de uma doença são extremamente importantes emerecem esta deferência. Neste CoBEU, o NE 1cpoderá ser visto em algumas análises sobre cirurgia.Este e os outros trabalhos do CoBEU podem ser vistosna nova home page do CoBEU www.cobeu.com. OCoBEU pode ser contatado pelo e-mailcobeu@cobeu.com.br. Críticas e sugestões são muitobem-vindas.Apesar de contarmos com o apoio da indústriafarmacêutica, esta não teve qualquer influência sobre asinformações apresentadas, na discussão nem na redaçãodo texto, formal ou informal.

MÉTODO

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1. Há indicação de cirurgia radical convencional? Se sim,para quais pacientes? Qual benefício esperar?2. Há indicação de cirurgia videolaparoscópica? Se sim,qual a eficácia relativa desta comparada à convencional eque benefícios relativos podemos esperar?3. Há indicação de linfadenectomia e de adrenalectomianos casos a serem operados? Se sim, quais os benefícios

PERGUNTAS UTILIZADAS

desta abordagem?4. Em relação à nefrectomia parcial, quais as indicações,as vantagens e os resultados?5. Quais os exames de estadiamento necessários paradeterminar a extensão real do tumor no pré-operatório?6. Há indicação de tratamento adjuvante ouneoadjuvante?

Tabela 1: Níveis de evidências e graus de recomendação de Oxford modificados paraquestões de tratamento com o correspondente grau de recomendação da AMB.

NE Desenho do Estudo Grau de Recomendação da AMB1 MA ou RCT com casuística A - Grandes ensaios clínicos

grande. aleatorizados e metanálises.

2 RCT com casuística pequena. A - Grandes ensaios clínicosaleatorizados e metanálises.

3 Prospectivos. B - Estudos clínicos eobservacionais bem desenhados.

4 Retrospectivos. C - Relatos e séries de casos clínicos.

5 Relatos de casos e opiniões. C - Relatos e séries de casosD - Publicações baseadas emconsensos opiniões de especialistas.

Tabela 2: Níveis de evidências e graus de recomendação de Oxfordsimplificados para questões de diagnóstico.

NE Desenho do Estudo Grau de Recomendação

1 Revisão sistemática de estudos de acurácia Aou, ao menos, um estudo de acurácia bemdesenhado, com tamanho de amostraadequado.

2 Revisão sistemática de estudos de coortes Bou, ao menos, um estudo comparativoduplo-cego.

3 Estudo de acurácia no qual o padrão-ouro Bnão foi aplicado em todos os pacientes.

4 Estudo de acurácia no qual o padrão-ouro Cnão foi definido, ou em que os testes dereferência usados foram diferentes.

5 Relatos de casos e opiniões de especialistas. D

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1. Há indicação de cirurgia radical convencional? Se sim, para quaispacientes? Qual benefício esperar?

Apesar dos avanços obtidos com as várias modalidadesterapêuticas, o único tratamento curativo é o cirúrgico (1).Robson et al. (2) estabeleceram que a NefrectomiaRadical (NR) é o tratamento padrão com intençãocurativa para o carcinoma localizado, com relatos de cercade 65% de sobrevida global aos cinco anos para tumoresclinicamente localizados. Estes resultados foramsignificativamente melhores que os obtidos pelanefrectomia simples (pericapsular) empregada até então(16), devido à alta incidência (25%) de tumoressubestadiados (T3), ou seja, que ultrapassavam os limitesda cápsula renal e infiltravam o tecido adiposo, extensãofora do espectro de ressecção da nefrectomia simples (17)(NE 5).Relatos mais recentes demonstram índices de sobrevidasuperiores a 80% com NR para estágios as T1–T2,provavelmente devido a uma melhor seleção de pacientes(2,16).O conceito de NR envolve: ligadura prévia da artéria eda veia renal do rim tumoral por via extrafascial (Gerota),

remoção da adrenal ipsolateral e realização delinfadenectomia, cujos limites são controversos (16).A via de acesso para nefrectomia radical convencionaldepende das características do tumor, das condiçõesclínicas do paciente e da preferência dos cirurgiões. Oacesso cirúrgico pode ser por vias: transperitoneal,extraperitoneal ou tóraco-abdominal.As complicações cirúrgicas são, em geral, de pequenamonta e incluem, principalmente, problemas de parede– deiscências, infecção, hérnia ou aspectos cosméticos.Os índices de mortalidade oscilam entre 1% e 3% (17).Nos pacientes portadores de carcinoma renal, o estádio,o tamanho do tumor, a gradação histológica, a necrosetumoral estão associados com a sobrevida câncer-específica.

Recomendação do CoBEU:• A nefrectomia radical com intenção curativa é otratamento padrão para os tumores renais localizados erim contralateral normal (NE 1c; GR A).

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2. Há indicação de cirurgia videolaparoscópica? Se sim, qual aeficácia relativa desta comparada à convencional e que benefícios

relativos podemos esperar?

A. Nefrectomia radical no câncerrenal localizado

Desde o primeiro relato de nefrectomia laparoscópicarealizada por Clayman e Kavoussi em 1990 (5), temexistido um número crescente de pacientes portadoresde tumores malignos do rim submetidos à cirurgialaparoscópica. O procedimento laparoscópico combinateoricamente os benefícios de uma cirurgiaminimamente invasiva com os princípios oncológicosestabelecidos na cirurgia convencional e pode serutilizado, inclusive, para pacientes com obesidademórbida (18,19) (NE 4).A abordagem laparoscópica pode ser: transperitoneal ouretroperitoneal. Um único estudo prospectivo não-randomizado comparou ambas as vias de acesso para arealização da nefrectomia radical. Apesar de o tempocirúrgico ter sido menor quando a via retroperitonealfoi utilizada (207 versus 150 minutos; p=0,001), nãoforam demonstradas diferenças estatísticas quanto àhemorragia intra-operatória, ao tempo de internaçãohospitalar e às complicações perioperatórias, sugerindoque ambas as abordagens apresentam resultados clínicossimilares (20) (NE 3).Vários estudos retrospectivos compararam a nefrectomiaradical aberta com a laparoscópica (6, 21-27).Nestes estudos, evidencia-se superioridade estatística davia laparoscópica com relação à hemorragia intra-operatória, ao uso de analgésicos no período pós-operatório, ao tempo de internação hospitalar e deretorno às atividades habituais. As complicaçõesperioperatórias e a recidiva local são similares em ambasas vias de acesso cirúrgico (22, 23, 26) (NE 4).Em geral, a abordagem clássica apresenta um tempooperatório mais curto, mas esta diferença tende adiminuir à medida que a experiência da equipe com avia laparoscópica aumenta (22, 26) (NE 4).Um estudo prospectivo demonstrou que os marcadoresde respostas imunológicas e inflamatórias, relacionadasao estresse cirúrgico, têm concentrações semelhantes nas

duas vias de acesso cirúrgico (28) (NE 5).Um estudo norte-americano mostrou que, comparadaà cirurgia convencional, a via laparoscópica tem um custoinicial 33% superior. Entretanto, à medida que aexperiência do cirurgião aumenta, estes custos podem setornar até 12% menores (29).Resultados oncológicos sugerem não existir diferença nasobrevida entre os dois grupos analisados. A sobrevidacâncer-específica, em cinco anos para tumoreslocalizados, estádio T1, está ao redor de 90% para ambosos grupos (22, 24, 25, 27) (NE 4). Recidivas tumoraisno local de inserção dos trocartes são raras (30).Um único estudo prospectivo randomizado com 94pacientes demonstrou superioridade da cirurgia abertacom relação a todos os parâmetros previamente descritos.Neste estudo, as complicações perioperatórias foram50% menores nos pacientes operados por lombotomia,e a sobrevida câncer-específica, após 7,5 anos deseguimento, foi de 88% para os pacientes submetidos àcirurgia convencional e de 73% para aqueles tratadospor laparoscopia (diferença estatística não significante)(31) (NE 2).

B. Nefrectomia parcial no câncerrenal localizado

Nefrectomia parcial aberta e nefrectomia radicallaparoscópica são procedimentos aceitos para otratamento de pacientes com carcinoma de células renaismenores do que 4cm e que apresentem rim contralateralnormal (32) (NE 3). Recentemente, a nefrectomia parcialtambém tem sido realizada por via laparoscópica paraeste grupo de pacientes (32, 33).Um único estudo retrospectivo comparou a cirurgiaradical laparoscópica com a nefrectomia parcial abertapara pacientes com tumores T1a. Os pacientes tratadoscom a nefrectomia radical laparoscópica apresentarammenor perda sangüínea, menor tempo operatório emenor tempo de internação hospitalar (p<0.001). Noentanto, este grupo de pacientes apresentou maior

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deterioração da função renal, caracterizada por aumentoda creatinina plasmática quando comparado ao gruposubmetido à nefrectomia parcial aberta (aumento de25%; p< 0.001) (33) (NE 4).Somente um estudo prospectivo comparou anefrectomia parcial aberta com a nefrectomia parciallaparoscópica (34). Nesta análise não-randomizada,uniinstitucional, com 100 pacientes consecutivos emcada grupo, verificou-se que a abordagem laparoscópicaesteve associada a um maior tempo de isquemia quente,a maior número e gravidade de complicações intra-operatórias, e a maior índice de complicações renais eurológicas pós-operatórias (34) (NE 3).

Recomendações do CoBEU:• A nefrectomia radical laparoscópica apresenta resultadosclínicos similares à nefrectomia radical aberta no tratamentodos tumores renais localizados > que 4cm (NE 3; GR B).• A nefrectomia parcial aberta é o tratamento de eleiçãopara o tratamento dos tumores renais ≤ 4cm, uma vez quea nefrectomia parcial laparoscópica está associada a maioríndice de complicações perioperatórias (NE 3; GR B).• A indicação de nefrectomia radical laparoscópica paracasos selecionados com tumores renais ≤ que 4cm deveconsiderar que a menor morbidade precoce destaabordagem acompanha-se de piora da função renal emlongo prazo (NE 4; GR C).

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3. Há indicação de linfadenectomia e de adrenalectomia nos casos aserem operados? Se sim, quais os benefícios desta abordagem?

AdrenalectomiaCom o desenvolvimento e disseminação de técnicas deimagem modernas, o diagnóstico de tumores renaispequenos e de baixo estágio tem aumentado conside-ravelmente, dando margem a abordagens cirúrgicas maisconservadoras, sendo questionada a necessidade deadrenalectomia ipsolateral rotineira durante a nefrectomiaradical (35-39). Além do mais, a baixa taxa de recorrêncialocal após nefrectomia parcial, na qual, por definição, aadrenalectomia não é realizada, também se questiona ovalor da adrenalectomia de rotina (40, 41) (NE 4).Várias séries analisaram pacientes com carcinoma decélulas renais (CCR) submetidos à nefrectomia radicalcom adrenalectomia ipsolateral, totalizando mais de 7000casos (36-39, 42-50). A incidência de comprometimentotumoral da adrenal foi baixa, variando de 0,6% a 7,1%.Na maioria dos casos, os tumores estavam em estádioavançado (pT3 – pT4), eram grandes (acima de 8cm)ou situados no pólo renal superior.Em uma série de 866 pacientes submetidos ànefrectomia com adrenalectomia ipsolateral, a análisemultivariável revelou que o tamanho tumoral maior que8cm e a presença de metástases foram preditivos inde-pendentes do envolvimento adrenal (42) (NE 4).Um estudo analisou 1635 pacientes submetidos ànefrectomia, sendo, em 1010 pacientes, realizadanefrectomia radical com adrenalectomia ipsolateral e, em625, somente a nefrectomia (46). Metástases na glândulaadrenal foram observadas em 5,5% dos pacientes. Astaxas de sobrevida câncer-específica de 75% comadrenalectomia e de 73% sem adrenalectomia, e decomplicações pós-operatórias (7% x 8%) não diferiramsignificantemente entre os dois grupos. Estudos deimagem (TC e RNM) falharam em 23,3% dos casosem diagnosticar acometimento adrenal (46) (NE 4).Outros estudos semelhantes, comparando pacientessubmetidos à nefrectomia com ou sem adrenalectomiaassociada, também não mostraram diferença na sobrevidaentre os grupos, questionando-se a necessidade daadrenalectomia rotineira (51-53) (NE 4).

Por outro lado, uma série prospectiva de 511nefrectomias observou que a tomografia computadori-zada (TC) tem especificidade maior que 99% e sensi-bilidade próxima de 90% para detectar o acometimentoadrenal antes da cirurgia (39) (NE 4). O envolvimentoadrenal é incomum em pacientes com CCR localizadoe de estádio precoce (incidência de 0,6%), não sendonecessária a adrenalectomia, particularmente quando aTC é negativa. Em contraste, a incidência de 8,1% deenvolvimento adrenal com CCR avançado suporta anecessidade da adrenalectomia nesses casos (39) (NE 4).O prognóstico é sombrio para pacientes com CCR comenvolvimento adrenal ipsolateral, e mesmo a remoçãocirúrgica completa pode não beneficiar o paciente (54).Alguns autores sugerem que esses tumores sejam classi-ficados como pT4, já que apresentam um comporta-mento mais agressivo que aqueles pT3a ou pT3b seminvasão da glândula adrenal (55). Em 97,7% a 99,5%dos pacientes com CCR, a adrenalectomia ipsolateral nãotem impacto no prognóstico (56) (NE 4).

LinfadenectomiaA necessidade de se realizar linfadenectomia regionalcompleta em todos os pacientes submetidos ànefrectomia radical permanece controversa.No Carcinoma de Células Renais (CCR), o risco geralde metástases para linfonodos é de, aproximadamente,20%. No entanto, esse risco depende das característicaspatológicas do tumor. Dentre os parâmetros quepredizem acometimento de linfonodos regionais,incluem-se (57-59) (NE 4):• Alto grau nuclear (3 ou 4)• Presença de componente sarcomatóide• Estádio tumoral (pT2 - pT4)• Necrose tumoral histológicaPacientes com doença clinicamente localizada têmincidência relativamente baixa de envolvimentolinfonodal (2% a 9%) (4, 59-61), enquanto que, empacientes com doença metastática ou com envolvimentoda veia renal, chega a 45% (62, 63). Esses parâmetros

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podem ser usados para identificar candidatos à linfade-nectomia ampliada, durante a nefrectomia (57) (NE 4).Em séries modernas de nefrectomia, a recorrência localé rara mesmo quando a linfadenectomia não é realizada,variando de 1,8% a 3,2% em estudos totalizando maisde 2000 pacientes (3, 43, 57, 58, 64, 65) (NE 4).Também não houve diferença significativa na taxa derecorrência tumoral quando os pacientes submetidos ounão à linfadenectomia foram comparados (58) (NE 4).Alguns estudos retrospectivos têm sugerido que podehaver melhora na sobrevida com a realização dalinfadenectomia durante a nefrectomia. Numa série de356 pacientes, a sobrevida em cinco anos foi de 44%com a realização da linfadenectomia contra 26% nospacientes sem linfadenectomia (66) (NE 4). Em outroestudo, a sobrevida em cinco anos foi de 66% comlinfadenectomia contra 58% sem linfadenectomia, semaumento da morbidade da nefrectomia (67) (NE 3).Outros estudos, no entanto, com aproximadamente1500 pacientes, não demonstraram melhora significativana sobrevida em pacientes tratados com linfadenectomia(60, 61, 68, 69) (NE 4).Há apenas um único estudo prospectivo, randomizadoe controlado analisando pacientes submetidos ànefrectomia com ou sem linfadenectomia (4). Com772 pacientes e seguimento de cinco anos, o estudo nãoobservou diferença nas taxas de progressão da doença eda sobrevida nos pacientes tratados com ou sem

linfadenectomia. As taxas de complicações também nãodiferiram. A linfadenectomia completa em 336 pacientesrevelou ausência de metástases em 325 deles (96,7%).Os autores concluíram que a linfadenectomia nãoaumenta a morbidade da nefrectomia radical e que, apósestadiamento clínico apropriado, a incidência de metás-tases linfonodais não suspeitadas previamente é baixa(3,3%) (4) (NE 1).A presença de linfadenopatia regional exerce um efeitodeteriorante na sobrevida de pacientes com CCRmetastático (58) (NE 4).

Recomendações do CoBEU:• A adrenalectomia ipsolateral, durante a nefrectomiaradical, deve ser realizada apenas nos seguintes casos (NE4; GR C):a) Lesão adrenal diagnosticada na tomografiacomputadorizada pré-operatória.b) Extensão direta do tumor renal na adrenal observada oususpeitada (tumor de pólo superior ou tumores grandes).• A linfadenectomia deve ser realizada se os linfonodosregionais, visualizados com métodos de imagem oudurante a cirurgia, estiverem aumentados (NE 4; GR C).• Não existem evidências de que a realização da linfade-nectomia aumente a sobrevida dos pacientes (NE 1; GR A).• Nos demais casos, apenas os linfonodos hilares devemser rotineiramente removidos com o intuito de estadia-mento tumoral (NE 4; GR C).

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A nefrectomia parcial foi inicialmente utilizada empequenos tumores, especialmente em carcinoma renalbilateral como opção para preservar a função do órgão.A primeira série publicada (de 100 pacientes) apresentava56 tumores bilaterais e 44 unilaterais. Destes 44, 40 nãotinham rim contralateral funcionante. 75 pacientesapresentavam estágios T1, 9 T2, 10 T3 e 6 T4. Asobrevida em cinco anos foi de 67% (70) (NE 3).Outro estudo, com 42 pacientes, encontrou resultadossemelhantes e sugere critérios de seleção para a nefrectomiaparcial, o que deve ser visto com cautela devido aopequeno número de pacientes. A inferência do autor éque a nefrectomia parcial deve ser indicada em tumoresperiféricos com até 5cm de diâmetro, em pacientesjovens ou naqueles com doença que possa causardisfunção renal futura (71) ( NE 4).Atualmente, várias têm sido as indicações para a realizaçãode nefrectomia parcial. Dentre elas:a) O incremento no diagnóstico de lesões sólidaspequenas e de cistos complexos (Bosniak III e IV),mesmo em pacientes com rim contralateral normal.b) As melhores condições de planejamento pré-operatório possibilitadas pelos métodos de imagemrecentes.c) O conhecimento sobre a anatomia vascular do rime técnicas de prevenção de isquemia transoperatória.Além disso, aproximadamente, 15% a 20% das lesõesde dimensões inferiores a 4cm são benignas nas sériescontemporâneas (40).A taxa de sobrevida, num estudo de 107 pacientesacompanhados por 10 anos, mostrou sobrevida câncer-específica de 88% aos cinco anos e de 73% aos 10 anosde acompanhamento, muito semelhante às séries depacientes submetidos à cirurgia radical (72). As taxas derecorrência no rim submetido à nefrectomia parcialvariam de 4% a 6%, semelhantes às taxas de recorrênciacom a cirurgia radical (73) (NE 4).

Por meio de revisão sistemática da literatura comparando797 casos de nefrectomia radical e 1211 casos de nefrecto-mia parcial para tumores renais localizados, observou-seque, para tumores até 4cm, não há diferença no índicede recorrência local quando comparados ambos osgrupos (32) (NE 3).Uma série prospectiva não-randomizada comparou 73pacientes tratados com nefrectomia radical com 25tratados por meio de nefrectomia parcial por vialaparoscópica em tumores T1. O índice de recidiva emcinco anos foi zero em ambos os grupos (74) (NE 3).Com relação aos limites da ressecção da nefrectomiaparcial, existem trabalhos sugerindo que qualquermargem cirúrgica livre é suficiente para a prevenção derecorrência local (34) (NE 3).Em estudo comparativo, de 200 pacientes, sendo que100 foram submetidos à nefrectomia parcial laparos-cópica e os outros 100 à nefrectomia parcial aberta,observaram-se resultados semelhantes em ambos osgrupos quanto aos aspectos cirúrgicos, porém o índicede complicações com a via laparoscópica foi maior quea aberta (5% x 0). As complicações mais comuns foramhemorrágicas (34) (NE 3).Mais recentemente, este mesmo grupo publicou osresultados com 200 casos de nefrectomia parcial laparos-cópica, confirmando haver um maior índice de compli-cações hemorrágicas por esta via (9,5%) (75) (NE 3).O tumor na região central do rim não constitui contra-indicação formal para o procedimento, porém o atooperatório é mais complexo, e o uso do ultra-som intra-operatório é útil para melhor caracterização do tumor(76) (NE 4).

Recomendação do CoBEU:• A nefrectomia parcial aberta nos tumores até 4cmapresenta resultados semelhantes à nefrectomia radical(NE 3; GR B).

4. Em relação à nefrectomia parcial, quais as indicações, asvantagens e os resultados?

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5. Quais os exames de estadiamento necessários para determinar aextensão real do tumor no pré-operatório?

O correto estadiamento do tumor renal, usando-se osmétodos de imagem disponíveis, deve ser capaz deinformar as características da lesão, ajudar na seleção deopções terapêuticas e estratificar os riscos de progressãotumoral. O sistema de estadiamento usado atualmenteé o TNM, em sua versão de 1997, revisada em 2002.

Tomografia computadorizada eressonância nuclear magnética:

A Tomografia Computadorizada do abdome (TC) é ométodo mais usado na avaliação de pacientes comtumores renais. Usando-se a TC multislice, que permitea aquisição de grande quantidade de dados em um únicoperíodo de apnéia, com cortes finos (1mm), obtém-semaior acurácia mesmo comparando-se com a TChelicoidal convencional (single slice ou dual slice). Areconstrução da TC em três dimensões (3D) combinadacom a angiotomografia permite a visualização das lesõesem múltiplos planos e orientações, e define melhor asuperfície renal, a anatomia arterial e venosa intra-renal,o sistema coletor e os órgãos adjacentes, e é fundamentalantes da remoção de trombos venosos tumorais, das res-secções abdominais alargadas ou das nefrectomias parciaiscomplexas (77).Falhas no estadiamento de tumores T1 (<7cm) são poucofreqüentes com a TC ou com a Ressonância NuclearMagnética (RM): em dois estudos prospectivos que utili-zaram a histopatologia como padrão-ouro, o primeirocom 53 pacientes e o segundo analisando-se 33 carcino-mas renais, a TC mostrou-se equivalente à RM emsensibilidade e em especificidade no estadiamento dessaslesões, com o correto diagnóstico em sua quase totalidade(78, 79) (NE 2).Entretanto, a infiltração da gordura perirrenal (T3a) portumor pode não ser adequadamente identificada. Emestudo prospectivo com 36 pacientes avaliados com aTC multislice, controlados por exame anatomopatológicodas peças, o exame excluiu corretamente a infiltração dagordura perirrenal em apenas 80% dos casos e da pelverenal em 71% .Os autores concluem que, a despeito daalta resolução do método, a detecção de micrometástasesno tecido gorduroso perirrenal, o acometimento do hilorenal e dos vasos intra-renais ainda se constitui problemadiagnóstico com esta modalidade (80) (NE 2).Com relação à presença de trombo tumoral nas veiasrenal e cava, a TC helicoidal foi comparada à RM em

Tabela TNM – estadiamento do tumor renal:

Tumor primário (T) (todos os tamanhosmedidos em sua maior dimensão)TX Tumor primário não-disponível ou classificadoTO Sem evidência de tumor primárioT1 Tumor limitado ao rim, menor ou igual a 7cm

de diâmetroT1a Tumor menor que 4cmT1b Tumor entre 4cm e 7cm

T2 Tumor limitado ao rim, maior que 7cm dediâmetro

T3 Tumor com extensão extra-renal, dentro dafáscia de GerotaT3a Tumor invade a gordura perirrenal e/ou

adrenalT3b Tumor invade a veia renal ou cava

infradiafragmáticaT3c Tumor invade a veia cava

supradiafragmáticaT4 Tumor invade além da fáscia de Gerota

Linfonodos regionais (N)NX Linfonodos não podem ser classificadosNO Sem metástases em linfonodos regionaisN1 Metástase em um único linfonodo regionalN2 Metástases em mais de um linfonodo regional

Metástases à distância (M)MX Metástases à distância não podem ser

classificadasMO Sem metástases à distânciaM1 Metástase à distância presente

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estudo prospectivo com 53 pacientes, no qual a TCmostrou a presença de trombo tumoral em 86% doscasos, contra 100% de sensibilidade e especificidade paraa RM (78) (NE 2). Em estudo prospectivo recentecomparando a TC multislice e a RM em 23 pacientescom suspeita de trombo intracava, a sensibilidade e especificidade no diagnóstico deste acometimento foram de93% e 80% para a TC, contra 100% e 85% para a RM,não havendo diferença significativa entre os métodos.Resultados semelhantes foram encontrados em outrosestudos (77,81) (1,7).Atualmente, tanto a TC como a RM não diferenciamlinfonodos metastáticos de hiperplásicos, sendo aquelesmaiores de 1cm considerados anormais e suspeitos deacometimento. Os dois métodos foram consideradosequivalentes na detecção de linfadenomegalia, em estudoprospectivo comparando as duas técnicas (78) (NE 2).Para todos os estádios, a prevalência global média decomprometimento das glândulas supra-renais é de cercade 5,5%. A TC e a RM apresentam uma taxa de falso-negativo no diagnóstico dessas lesões de 23%, em análiseretrospectiva, e, em todos esses casos, as lesões erammaiores que 4cm (46) (NE 3).A avaliação correta da extensão loco-regional do tumorrenal para fora da Gerota, em órgãos adjacentes, é dedifícil documentação. A perda de plano de clivagem emargens irregulares entre a massa e outras estruturas podemnão representar câncer em até 15% dos casos (82). A TCmultislice com angiotomografia e a RM são úteis noestadiamento destas lesões localmente avançadas, masnão existem estudos comparativos entre estes métodos(82). Em estudo prospectivo comparativo entre a TChelicoidal e a RM em 33 carcinomas renais, a sensibi-lidade e especificidade para diagnosticar corretamente osestágios T3b e T4 foi de 89% e 96%, respectivamente(79) (NE 2).Não foram encontrados trabalhos com nível de evidênciaaceitável, sobre o emprego rotineiro de angiorressonânciano câncer renal.

Os pacientes alérgicos a contraste iodado ou portadoresde insuficiência renal devem realizar RM ao invés de TC.Também aqueles portadores de rim único e os pacientessubmetidos à nefrectomia parcial, que necessitarão de múlti-plos exames, devem preferencialmente realizar a RM (81).

Arteriografia e venocavografia:Estes métodos não são mais empregados para estadia-mento da doença, tendo valor muito limitado. A arterio-grafia renal e a venocavografia foram substituídas pelaTC multislice ou a Angiorressonância (83) (NE 4).

Tomografia por emissão depositrons (PET scan):

O PET scan não tem utilidade estabelecida no estadia-mento do câncer de rim localizado. Em estudo pros-pectivo com 53 pacientes com tumores renais, suaacurácia foi de 51% (10) (NE 2).

Cintilografia óssea e fosfatasealcalina:

A cintilografia óssea (CO) e fosfatase alcalina (FA)realizadas rotineiramente em pacientes com tumores T1-4 foram avaliadas em 378 pacientes, em vários estudosretrospectivos (13, 84-86). Em um dos estudos, com205 pacientes nefrectomizados, a CO foi positiva emapenas 2% a 5% dos portadores de tumores T1-3 a quenão estavam associados à linfadenomegalia, à dor ósseaou a outras metástases (85) (NE 4).A FA elevada, presença de dor óssea ou de metástasesextra-ósseas correlacionaram-se à presença de metástasesósseas em 90 pacientes com tumores renais metastáticos,avaliados retrospectivamente (87). A CO foi positivaem apenas 3% dos casos que não apresentavam aquelascaracterísticas, podendo ser dispensada nesta situação (87)(NE4).Um último trabalho avaliou a CO em 1357 pacientescom tumores de rim T1-4, correlacionando seu uso como estado geral do paciente. O estudo conclui que a CO

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é desnecessária em pacientes com bom estado geral, semqueixas de dores ósseas ou a presença de metástases extra-ósseas, pois seria positiva em apenas 1,4% dos pacientesnessa situação (88) (NE 4)

Recomendações do CoBEU:• A TC multislice ou a RM devem ser os métodos deescolha para o estadiamento tumoral no câncer de rimlocalizado. A angiotomografia e reconstrução em 3Dsão úteis em casos selecionados (NE 2; GR A) .

• A RM é superior a TC helicoidal no diagnóstico delesões localmente avançadas (NE 2; GR A) .• A TC multislice e a RM são igualmente úteis para aavaliação de trombo tumoral intracava, podendo a RMser empregada em casos de dúvida quando apenas estiverdisponível a TC helicoidal (NE 2; GR A).• A cintilografia óssea é desnecessária em pacientes comtumores de rim localizado, com a fosfatase alcalina séricanormal, em bom estado geral, sem dores ósseas ou a presençade linfadenomegalia retroperitoneal ou metástases extra-ósseas. (NE 4; GR C)

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6. Há indicação de Tratamento Adjuvante ou Neoadjuvante?

Tratamento Adjuvante:Existem estudos randomizados comparando váriasestratégias de tratamento adjuvante que têm sido testadas,infelizmente sem sucesso.

Imunoterapia adjuvanteBCGO tratamento adjuvante com imunoterapia baseada em célulastumorais irradiadas combinadas a BCG mostrou-se não-efetivoquando comparado ao seguimento apenas. Um estudorandomizado com 120 pacientes mostrou não haver impactona sobrevida global ou livre de doença (89, 90) (NE 2).

KLHUm estudo prospectivo randomizado avaliou a atividadeda substância KLH (Keyhole Limpet Haemocyanin) notratamento do câncer renal. Trata-se de um antígeno,extraído de um molusco (Megathura crenulata) indutorde poderosas respostas imunológicas tanto celularesquanto humorais. Os resultados mostraram não haverdiferença entre o tratamento adjuvante com KLH (60%)e o grupo-controle (56,5%), quanto à sobrevida globalem cinco anos (91) (NE 2).

INF alfa 2b e InterleucinaUm estudo randomizado de interferon versus observação,com 247 pacientes, estágios II e III, previamente subme-tidos à nefrectomia, demonstrou haver mais toxicidadee a mesma sobrevida nos pacientes tratados cominterferon (92) (NE 2).Outro estudo randomizado testou o interferon versusobservação em 270 pacientes com doença localmenteavançada que foram submetidos à nefrectomia. Nãohouve evidência de melhor sobrevida (93) (NE 2). Outroestudo com desenho semelhante também não demons-trou melhor sobrevida (9) (NE 2).O uso de interleucina em altas doses foi tentado, e osresultados também não mostraram melhora para o grupoque recebeu este tratamento (94) (NE 2).

Em todos estes estudos, houve aumento significativoda morbidade nos pacientes que receberam imunoterapia(9, 92-94) (NE 2).

Quimioterapia adjuvanteEstudo randomizado comparando UFT (uracil-tegafur)versus observação em 71 pacientes demonstrou não haverdiferenças entre os grupos. Após nove anos de seguimento, oíndice de recorrência foi o mesmo (95) (NE 2).

Hormônio-imunoterapia adjuvante(Células tumorais irradiadas/BCG x hormonioterapia)Um estudo randomizado de pacientes para receberemimunoterapia com BCG mais células tumorais irradiadasversus hormonioterapia demonstrou que não houvediferenças na sobrevida e na recorrência (96). Este estudonão tem grupo controle adequado, que no caso seriaobservação ou placebo.

Hormonioterapia adjuvante(Medroxiprogesterona x observação)Em estudo randomizado com 83 pacientes submetidosà nefrectomia radical, e com ausência de metástases, oíndice de recaída foi maior nos pacientes tratados, e oestudo foi descontinuado. Publicações posteriores domesmo esquema de tratamento, incluindo pacientes comas mesmas características, também demonstraraminatividade da medroxiprogesterona com aumento detoxicidade (97, 98) (NE 2).

Radioterapia adjuvanteUm estudo randomizado e multicêntrico, com parti-cipação de 13 centros europeus, comparou radioterapiapós-operatória contra observação em pacientes comcarcinoma renal estágios II e III submetidos previamenteà nefrectomia. A radioterapia foi associada a aumentode toxicidade sem ganho na sobrevida. Em 19% dospacientes, a morte foi associada a complicações daradioterapia (99) (NE 2).

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Uso de vacinasUm estudo randomizado multicêntrico testou, em 558pacientes, o uso de uma vacina com células dendríticascontra placebo em pacientes com câncer renal pT2-3N0MO e, aparentemente, mostrou uma vantagem nosíndices de recorrências para os pacientes que receberam avacina. Entretanto, com um seguimento mediano de4,5 anos, houve uma perda de seguimento de 32% dospacientes, e não houve análise de sobrevida, o que impedeuma avaliação adequada deste estudo (100). Osresultados devem ser interpretados com cautela, e estaabordagem deve ainda ser considerada experimental, poisnão se conhecem os efeitos reais desta na sobrevida dospacientes.

Tratamento Neoadjuvante:

RT pré-operatóriaUm estudo randomizou 88 pacientes com carcinomarenal ressecável para receberem radioterapia seguida denefrectomia versus nefrectomia imediata. A sobrevidafoi a mesma em ambos os grupos (101) (NE 2).

Imunoterapia pré-operatóriaNão foram encontrados estudos de boa qualidade sobreo uso de imunoterapia neoadjuvante.

Recomendação do CoBEU:• Não existe indicação de tratamento neoadjuvante ouadjuvante para os pacientes com câncer renal localizado(NE 2; GR B).

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REFERÊNCIAS

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Walter Koff, Urologista, PhD [TiSBU]Professor Titular da Disciplina de Urologia da UFRGS. Presidente da FDU, Biênio de 2004/2005.

Nelson Rodrigues Netto Jr, Urologista, PhD [TiSBU]Professor Titular e Chefe da Disciplina de Urologia da Unicamp. Presidente da SBU, biênio de 1992/1993.

Ubirajara Ferreira, Urologista, PhD [TiSBU]Professor Associado da Disciplina de Urologia da Unicamp. Responsável pelo Setor de Uro-Oncologia do HC/Unicamp. Responsável pelo Departamento de Oncologia da SBU, biênio 2000/2001

Antônio Carlos Lima Pompeo, Urologista, PhD [TiSBU]Professor Livre-Docente da Clínica Urológica do HC/FMUSP. Responsável pelo Setor de Oncologia da ClínicaUrológica. Diretor do Departamento de Uro-Oncologia da SBU, biênio de 2004/2005.

Francisco Flávio Horta Bretas, Urologista [TiSBU]Coordenador do Departamento de Urologia do Hospital Mater Dei - Belo Horizonte/MG. Presidente da SBU -Seção MG, biênio de 2002/2003.

Marcus Sadi, Urologista, PhD [TiSBU]Professor Titular de Urologia da Unisa/SP. Professor Adjunto e Livre-Docente de Urologia da Unifesp. Responsávelpelo Departamento de Oncologia da SBU, biênio de 2002/2003.

Otávio Clark, Oncologista Clínico, PhDProfessor de Oncologia da PUC/Campinas. Especialista em Medicina Baseada em Evidências. Diretor do NúcleoBrasileiro de Oncologia Baseada em Evidências.

AUTORES

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USO ADULTO. Forma farmacêutica e apresentações: Solução concentrada para infusão acondicionada em frasco-ampola de plástico incolor.Embalagem contendo 1 frasco-ampola de 5 ml. Indicações: · Prevenção de eventos relacionados ao esqueleto (fraturas patológicas, compressãoespinhal, radioterapia/cirurgia nos ossos ou hipercalcemia induzida por tumor) em pacientes com tumor maligno avançado com comprometimentoósseo. · Tratamento da hipercalcemia induzida por tumor. Posologia: Para tratamento de metástases ósseas e de lesões osteolíticas em associação comterapêutica antineoplásica padrão, a dose recomendada é 4 mg administrada por infusão intravenosa durante 15 minutos, cada 3 ou 4 semanas. Parao tratamento da HIT – Hipercalcemia induzida por tumor, a dose recomendada é de 4 mg administrada em infusão intravenosa única, durante15 minutos. Pacientes que mostrarem resposta completa e recaída ou que são refratários ao tratamento inicial, devem ser retratados com Zometa 8mg administrado em infusão intravenosa única, durante 15 minutos. No entanto, deve haver espera de pelo menos uma semana antes do retratamentode forma a permitir uma resposta completa da dose inicial. Não deve haver ajuste de dose em pacientes com problemas renais leves a moderados.Contra-indicações: pacientes grávidas, lactantes, pacientes com hipersensibilidade clinicamente significativa ao ácido zoledrônico ou, outros bisfosfonatosou a qualquer um dos componentes da formulação. Precauções e advertências: Monitorar os parâmetros metabólicos padrões relacionados com ahipercalcemia como, níveis séricos de cálcio, fosfato e magnésio, assim como de creatinina sérica. Em vista do impacto potencial dos bisfosfonatos nafunção renal, e a falta de amplos dados de segurança clínica em pacientes com insuficiência renal grave com Zometa; o seu uso nesta população nãoé recomendado. Em pacientes que necessitem de repetidas doses de Zometa, a creatinina sérica deve ser determinada antes da administração de cadadose. Se a função renal estiver deteriorada, o tratamento deve ser interrompido. Em função dos dados clínicos limitados para pacientes cominsuficiência hepática severa, não há recomendações específicas para esta população de pacientes. Em pacientes com risco de insuficiência cardíaca,deve ser evitada a hidratação excessiva. Não há experiência em crianças. Interações medicamentosas: O ácido zoledrônico não apresenta ligaçãoimportante às proteínas plasmáticas e às enzimas do P450 humano, in vitro, mas não foram realizados estudos formais de interação clínica.Recomenda-se precaução quando os bisfosfonatos são administrados com aminoglicosídeos, uma vez que estes agentes podem ter um efeito aditivo,resultando num nível sérico de cálcio mais baixo durante períodos mais prolongados do que o requerido. Deve-se ter cautela quando usado com outrasdrogas potencialmente nefrotóxicas. Também deve-se ter atenção à possibilidade de desenvolvimento de hipomagnesemia durante o tratamento. Empacientes com mieloma múltiplo, o risco de disfunção renal pode ser aumentado quando bisfosfonatos intravenosos são utilizados em combinaçãocom talidomida. Reações adversas: As reações adversas ao ZOMETA são geralmente leves e transitórias, e semelhantes às relatadas para outrosbisfosfonatos. Aumento da temperatura corporal; comumente, síndrome tipo gripe consistindo de febre, fadiga, arrepios, e dores nos ossos, juntas e/ou músculos; anemia, dor de cabeça; freqüentemente, a redução da excreção de cálcio renal é acompanhada pela queda dos níveis séricos de fosfato;o cálcio sérico deve cair à níveis assintomáticos de hipocalcemia; ocasionalmente: reações gastrointestinais como, náuseas e vômitos; perda de apetite;reações no local da infusão como, vermelhidão ou inchaço; elevação da creatinina sérica, alguns casos de rash (erupção) e prurido; casos isolados deconjuntivite; alguns relatos de comprometimento da função renal, mas sem o estabelecimento da relação causal. VENDA SOB PRESCRIÇÃOMÉDICA. USO RESTRITO À HOSPITAIS. Reg. MS n° 1.0068.0154 Informações completas para prescrição disponíveis mediante solicitação.

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