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Cancer du sein
Dr Laurence GLADIEFF
Institut Claudius Regaud
TOULOUSE
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Données épidémiologiques 1
Données InCA
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Données épidémiologiques
Répartition selon l’âge
Age médian : 58 ans
0,46,6
20,725,3
24,717,1
5,3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
<30 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80
7%22.4%
2
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Diagnostic
• Le diagnostic précoce du cancer du sein réalisé grâce au dépistage mammographique semble avoir modifié le « profil » des CSI en France entre 2001-2002 et 2007-2008
• Les lésions infracliniques sont passées de 8.6% à 24.4%
Ce taux est de 46% parmi les femmes entre 50 et 70 ans
• Les tumeurs pT1a –T1b (≤1 cm) sont passées de 18.9% à 27.3% et le taux global d’envahissement ganglionnaire a chuté de 44% à 32% (patientes opérées d’emblée)
1
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Diagnostic
Clinique
Radiologique (de plus en plus souvent) : * mammographie +/- échographie * la place de l’IRM mammaire +++
5% des carcinomes mammaires sont d’emblée M+
Diagnostic histologique (+++)Indispensable avant la chirurgie (dans quasi 100% des cas)Indispensable pour orienter le choix des traitements médicaux
2
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Diagnostic
ACR 1: examen négatif soit normal
ACR 2: anomalie bénigne. Pas d’investigation supplémentaire (macrocalcifications, gg intra-mammaire, opacité ronde, cicatrices connues etc…)
ACR 3: une anomalie placée dans cette catégorie doit avoir une forte présomption de bénignité (VPP<5%).
Une surveillance à 4 ou 6 mois s’impose.. (microcal dispersées foyer unique ou multiples)
3
La classification de l’ANAES - ACR
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Diagnostic
ACR 4 : anomalies qui n’ont pas les
caractères morphologiques d’un cancer
du sein mais une VPP comprise entre 10
et 70 %, c’est à dire une probabilité
importante d’être maligne.
Ex: opacités rondes ou ovales non
liquidiennes à contours microlobulés ou
masqués, distorsions architecturales,
microcalcifications poussiéreuses ou
amorphes
43
La classification de l’ANAES - ACR
Une vérification histologique s’impose.
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Un diagnostic préopératoire par une
technique d’imagerie interventionnelle
s’impose
Diagnostic
ACR 5: il s’agit de lésions à forte
probabilité de malignité avec une
VPP > 70 %.
Ex: opacités à contours flous ou mal
limités, opacités à contours
spiculés, microcalcifications
granulaire ou polymorphes
La classification de l’ANAES - ACR
5
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Données anatomopathologiques
• Carcinome in situ 20%– Intra-canalaire(lobulaire in situ / LIN)
• Carcinome infiltrant 80%
– Canalaire 70-75% métaplasique
– Lobulaire 10-15 % riche en glycogène
– Tubuleux 5% micropapillaire– Mixte riche en lipides– Mucineux 1% oxyphile– Médullaire < 5% – Papillaire – Adénoïde kystique– Sécrétoire
1
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Données anatomopathologiques2
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Récepteurs hormonaux (70 %)
Her 2 (10-15 %) ( IHC et/ou FISH ou CISH)
Ki67 : la protéine est exprimée dans le noyau au cours des différentes phases du cycle cellulaire (G1, S, G2 et M). Il permet de repérer les cellules non quiescentes inscrites dans le cycle de prolifération, mais non les mitoses stricto sensu. On compte les noyaux exprimant l'antigène ; le résultat est exprimé en pourcentage et le seuil habituellement retenu est de 20%
1 Données anatomopathologiques3
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Données anatomopathologiquesLuminal A
(n=26)
Her2 (n=15)
Basal (n=16)
p
Grade SBR 1 15% 0 6% 0,002
Grade SBR 2 58% 33% 6%
Grade SBR 3 27% 67% 88%
RE + 100% 7% 6% <0,001
RP + 96% 0 6% <0,001
Her2 + 4% 100% 0 <0,001
p53 + 15% 47% 75% <0,001
Sorlie T et al, PNAS 2001
4
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Facteurs pronostiques / prédictifs
• Facteurs pronostiques : facteurs ayant un impact sur le risque de rechute, et donc influençant le choix des traitements.
• Facteurs prédictifs : facteurs permettant de délivrer le(s) traitement(s) le(s) plus efficace(s)
1
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Facteurs pronostiques / prédictifs
Facteurs pronostiques du risque de récidive loco-régionale après traitement conservateur
Facteurs cliniques : jeune âge, taille tumorale
Facteurs histologiques : grade, embols vasculaires, CCIS, marges envahies, traitement inadapté
Facteurs cliniques : jeune âge, âge > 70 ans, taille tumorale, atteinte ganglionnaire axillaire
Facteurs histologiques et biologiques : nombre de ganglions envahis, taille tumorale, grade élevé, marges envahies,RH -
2
Facteurs pronostiques du risque d’évolution métastatique
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Tai
lle (
cm)
Facteurs pronostiques / prédictifs
Nombre de ganglions envahis%
envahissement ganglionnaire
0 1-3 > 3
< 0,5
0,5-0,9
1-1,9
2-2,9
3-3,9
4-4,9
> 5
0,8
1,7
4,2
7,7
13,8
15,4
17,8
4,7
6
13,4
16,6
21
30,2
27
41
45,8
32,8
36,6
43,1
47,4
54,5
20,6
20,6
33,2
45
60
70Adapté de Carter, Cancer 1989
3
Taux de mortalité à 5 ans (%)
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Facteurs pronostiques / prédictifs
Série de l’ American College of Surgeons
4
Nb ptes Nb gg +Taux de récidive 5 ans
(%)SG 5 ans
(%)
12299 0 19 72
2012 1 33 63
1338 2 40 62
842 3 43 59
615 4 44 52
478 5 54 47
1261 6-10 63 41
562 11-15 72 29
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Facteurs pronostiques / prédictifs
Slamon DJ. et al. Science 1987; 235:177-182
n = 86 patients N+/Southern blot assay/suivi médian 46 moisRE = récepteur œstrogènes RP = récepteur progestérone
Facteur Survie Rechute Survie Rechute
Univariée Multivariée
nb N+
HER2
Log(RP)
Taille tumorale
Log(RE)
0,0002
<0,0001
0,05
0,06
0,10
0,0003
0,02
N/A
N/A
0,03
0,001
0,001
N/A
N/A
N/A
0,0001
0,0011
0,05
0,06
0,15
5
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Facteurs pronostiques / prédictifs RECONNUS +++
Statut ganglionnaire
Taille tumorale
Grade SBR
Type histologique
Statut des RH
Statut HER2
Index mitotique
Emboles vasculaires
+/- RECONNUS
KI67
UPA-PAI1
Signatures molécul. - mammaprint - OncotypeDX - grade moléculairep53
Topoisomérase 2 a
Cel. Tum. Circulantes
MicroM médullaire
EXPLORATION
VEGF
Cycline E
c-myc
Mutation PTENMutation PI3K/AKT
Tau protéine
Bcl2
Etc……………
6
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Facteurs pronostiques / prédictifs
- 70 gènes corrélés à l’évolution clinique
- Signature pronostic validée dans une population indépendante
7
La signature d’Amsterdam
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Principes thérapeutiques
MB
T. épithélial
T. conjonctifUne biopsie préopératoire à visée diagnostique est recommandée.
Chirurgie
* Mastectomie si T> 30 mm, ou multicentricité, ou marges non saines après traitement conservateur.
Associée à une expertise ganglionnaire (ganglion sentinelle). Reconstruction immédiate possible.
* Exérèse conservatrice, sans expertise ganglionnaire axillaire, et obligatoirement suivie d’une radiothérapie .
1
Carcinome canalaire in situ
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
La chirurgie 1
L’obtention d’un diagnostic anatomopathologique pré opératoire par micro biopsie est souhaitable.
Chirurgie du sein :
• Mastectomie radicale modifiée : T > 30 mm (rapport taille tumorale/taille sein), multifocalité, topographie tumorale (centrale), souhait de la patiente.
• Chirurgie conservatrice : la résection tumorale doit être large et complète.
2Principes thérapeutiques
CSI
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
La chirurgie 2
Chirurgie du creux axillaire
• Curage axillaire
• Ganglion sentinelle (GS)
Institut Curie
Si T < 2 cm et N0
Si le GS est envahi, un curage doit être réalisé
3CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Le post opératoire
• Douleurs : antalgiques de palier I, II si nécessaire
• Hématome
• Lymphocéle : ponctions évacuatrices
• Infection : la prescription d’antibiotiques ne doit pas être systématique.
4CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Reconstruction par tissu autologue
Lambeau musculo-cutané de grand droit
de l’abdomen
Lambeau musculo-cutané de grand dorsal
Reconstruction par prothèse
Temporaire avec expandeur ou définitive, sérum physiologique ou gel de silicone
Reconstruction aréole et mammelon
La chirurgie de reconstruction
5CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
La radiothérapie 1
• Toute chirurgie conservatrice doit être suivie d’une irradiation du sein
• Après mastectomie, les indications d’irradiation de la paroi dépendent des caractéristiques tumorales et ganglionnaires
• Les chaînes mammaire interne, sus et sous claviculaires sont irradiées lorsque :
la tumeur est interne ou centrale le curage axillaire est positif
6CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
La radiothérapie 2
7CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Le post - radiothérapie
• Erythème cutané, à partir de la 3éme semaine : application de corps gras (huile d’amande douce), MAIS JAMAIS AVANT LA SEANCE
• Dysphagie, 4éme semaine, si irradiation de la chaine mammaire interne : corticoïdes
• Oédeme post-irradiation : auto-massage
• Réaction érythémateuse différée
8CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
La chimiothérapie adjuvante
Systématique jusqu’à 65 ans en cas d’atteinte ganglionnaire axillaire (N+) ; discussion au cas par cas après 65 ans
Protocole actuellement utilisé : 3 FEC 100* - 3 Taxotére
En l’absence d’atteinte ganglionnaire (N-), sont pris en compte : l’âge, la taille tumorale, le grade, l’hormonosensibilité
Protocole actuellement utilisé : 6 FEC 100*
* FEC 100 : 5 Fluorouracile, Epirubicine (100 mg/m2), Cyclophosphamide
9CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
La chimiothérapie néo-adjuvante
Tumeur dont le volume ne permet pas la conservation mammaire et/ou à croissance rapide
Cancer du sein inflammatoire
Tumeur loco-régionalement évoluée
10CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
L’ intercycle
• Nausées-vomissements : immédiats : sétrons, aprépitant ; différés : anti-émétiques « classiques »
• Stomatite : bains de bouche (potion de saint Louis*) ; à discuter selon le contexte : Zovirax, Triflucan
• « Courbatures » liées au docétaxel : antalgiques palier 1* Potion de saint Louis : bicarbonate de sodium 14 ‰ + 1 flacon de Fungizone + Eludril . Conservation 48h00 au réfrigérateur.
11CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
L’ intercycle
par Patient 6FEC100 3FEC100-3D
Nausée-vomissement gr3-4
Cycle 1 à 3, % 13,2 10,1
Cycle 4 à 6, % 11,0 1,6
Stomatite gr3-4 % 4,0 5,9
Oedéme mod-sev % (cy 4-6) 0,3 4,8
Onycholyse mod-sev % (cy 4-6) 1,0 10,3
Aménorrhée, % 72,4 68,4
12CSI
Principes thérapeutiques
Données PACS 01
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
L’ intercycle
• Hyperthermie : FNS indispensable, surtout autour du nadir : PNN < 500 = aplasie fébrile = hospitalisation. Prescription de facteurs de croissance : prophylaxie primaire si contexte particulier ; sinon, prophylaxie secondaire.
• Signes hémorragiques cutanéo-muqueux : FNS
• Anémie
13CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
L’ intercycle
par Patient 6FEC100 3FEC100-3D
Neutropénie gr3-4 (j21)
Cycle 1 à 3, % 21,0 21,5
Cycle 4 à 6, % 20,2 10,9
Neutropénie fébrile,cy.4-6 % 3,7 7,4
Infection gr 3-4 % 1,6 1,6
Anémie gr 3-4 % 1,4 0,7
Thrombocytopénie gr3-4 % 0,3 0,4
14CSI
Principes thérapeutiques
Données PACS 01
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Diminution relative du risque de
Rechute (%)
Décès spécifique
(%)Décès (%)
Global 23 ± 2 17 ± 2 15 ± 2
< 40 ans
40-49 ans
50-59 ans
60-69 ans
> 70 ans
40 ± 6
36 ± 4
23 ± 3
13 ± 3
12 ± 11
27 ± 7
30 ± 5
15 ± 4
9 ± 4
13 ± 12
29 ± 7
27 ± 5
15 ± 3
7 ± 3
12 ± 11
Meta-analyse de l’EBCTCG : bénéfice de la chimiothérapie
Namer, St Paul de Vence 2005
15CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Les thérapies ciblées
Trastuzumab : Herceptin
Site de fixation
Activité tyrosine kinase
Signal de transmission au noyau
Activation du gêne
Division cellulaire
Facteur de croissance
Récepteur Her-2 ou C-erbB2
Surexpression de Her-2 (3+ en IHC ou 2+ IHC et FISH+)
Toute tumeur N+ ou N- de plus de 6 mm et au moins un facteur pronostic défavorable
Une perfusion toutes les 3 semaines pendant 52 semaines
Surveillance cardiaque tous les 3 mois
16CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
- Risque de récidive 52%
- Médiane de SSP - à 3 ans : 87% vs 75% - à 4 ans : 85% vs 67%soit gain absolu de 12 et 18 %
- Un délai avant la 1° rechute M+plus long : - à 3 ans : 90% vs 81% - à 4 ans : 90% vs 74%
17CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
L’hormonothérapie
Pour toute tumeur hormonosensible, c’est à dire exprimant soit les récepteurs aux oestrogènes (RE+), soit les récepteurs à la progestérone (RP+), soit les 2.
• Patiente prémenopausée : tamoxiféne 20 mg/jr x 5ans
• Patiente ménopausée : le traitement doit comporter une anti-aromatase. Plusieurs schémas peuvent être proposé :
anti-aromatase (AA) pendant 5 ans
tamoxifène 2/3 ans suivi d’une AA pendant 2/3 ans
AA après 5 ans de tamoxifène
AA 2/3 ans suivi de tamoxifène pendant 2/3 ans
18CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Tamoxifène : échographie pelvienne avant prescription, puis uniquement en cas de symptômes
Métrorragies = échographie pelvienne + avis gynécologique pour hystéroscopie.
Echographie doppler au moindre doute de TVP
19CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Anti-aromatases : - bilan lipidique
- ostéodensitométrie osseuse et marqueurs biologiques du remodelage osseux
• T score > -1
• Absence d’antécédents de fracture• pas d’hyper-remodelage osseux
mesures hygiéno-diététiques calcium et vitamine D si déficit d’apport DMO à 2 ans
Risque faible Risque élevé
•T score < - 2.5• ou T score entre –1 et -2, 5 :
et facteurs de risque cliniques et/ou hyper-remodelage osseux
Biphosphonates + 1g Calcium et 600 UI de vitamine D2 par jour DMO à 1 an (utile ?)
20CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Anti-aromatases et douleurs osseuses
Fréquence : Variable entre 18 et 36% selon les essais mais 80% dans les observatoires
Décrites par les patientes de façon très imprécisesAugmentation de douleurs pré-existantes ; Invalidantes dans plus de 50% des casApparaissent entre 6 mois et 2 ans et disparition ou atténuation en 6 à 18 mois pour 75%Mécanisme non connu à l’heure actuelle
Par ordre de fréquence: mains genoux, hanches, rachis lombaire, épaules (raideur matinale)
Répercussion sur l’observance
Conduite à tenir
Information à la mise en route du traitement
Pas de bilan standardisé
Eliminer les autres étiologies (avis rhumatologique)
Réactives aux antalgiques simples de palier 1 (prise au coucher)
Activité physique recommandée +++
Discuter le changement d’AA ou passage au Tamoxifène
21CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Diminution relative du risque de
Rechute (%)Décès
spécifique (%)Décès (%)
Global 39 ± 2,8 32 ± 4 24 ± 3
< 40 ans
40-49 ans
50-59 ans
60-69 ans
> 70 ans
44 ± 10
29 ± 7
34 ± 5
45 ± 5
51 ± 12
41 ± 12
24 ± 9
24 ± 7
35 ± 6
37 ± 15
37 ± 12
18 ± 9
16 ± 7
27 ± 5
35 ± 11
N -
N +
39 ± 4
39 ± 4
31 ± 5
31 ± 5
20 ± 4
29 ± 5
Namer, St Paul de Vence 2005
Meta-analyse de l’EBCTCG : bénéfice de l’hormonothérapie
22CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Chronologie des traitements
Chirurgie radioTh.
hormonoTh.
3 à 6 sem.
Chirurgie chimioTh. radioTh.
hormonoTh.
J8 à J42 3 à 6 sem
Herceptin
ChimioTh. chirurgie3 à 4 sem
23CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Chronologie des traitements
Reconstruction mammaire :
3 mois après chirurgie seule ; 3 à 6 mois après la fin de la chimiothérapie ; 6 à 12 mois après la fin de la radiothérapie
Symétrisation : 3 à 6 mois après la reconstruction
Reconstruction de la PAM en dernier
24CSI
Principes thérapeutiques
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Surveillance
Détecter la rechute, locorégionale (+++) et à distance
Gérer : les complications tardives les conséquences gynécologiques les effets secondaires de l’hormonothérapie (AAs: os, chol)
Réinsertion socio-professionnelle
Règles hygiéno-diététiques : SPORT !
Beaucoup d’écoute………….
gynécologue
médecin traitant
oncologue
Radio-sénologue
1
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Risque de rechute : jusqu’à quand ? (1)
Taux de récidive annuel (%)
0
4
8
12
16
0 2 4 6 8 10
Années
pN+
pN-
Si tumeur RH + et Her2 nég, risque permanent, y compris au delà de 5 ans avec deux pics (2/3 ans et 8 ans)
2Surveillance
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Risque de rechute : jusqu’à quand ? (2)
Si tumeur triple nég ou HER2 +++, risque majeur à 2 ou 3 ans.Rechutes au delà de 5 ans exceptionnelles
3Surveillance
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
L’imagerie mammaire : OUI !
- Incidence des seconds cancers du sein : 3 % à 5 ans, 8 % à 10 ans et 10% à 15 ans
- Facteurs de risque :
- âge jeune du 1° - antécédents familiaux et terrain génétique - histologie du 1° (lobulaire)
Quels examens et rythme de réalisation ? - mammographie +/- échog annuelle(s) - ! IRM dans des circonstances particulières uniquement
4Surveillance
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Rosselli, 1994Cancer du sein M0
N = 1243
Rx Thorax + Scinti OsEx Clinique + Mammo
Pas de différence de mortalité à 5 ans :
18,6 vs 19,5%
GIVIO, 1994Cancer du sein M0
N = 1320
Rx Thorax + Scinti Os + Biologie + Echo foieEx Clinique + Mammo
Pas de différence en survie globale à 71 mois :
20 vs 18 %Pas de différence QDV
Diagnostic précoce : quel intérêt ?
5Surveillance
Surveillance : en l’absence de symptôme, pas d’imagerie en dehors de la
mammographie annuelle
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Spécificité : 90 %
- Variations physiologiques : grossesse. 5 à 7% des individus sains
- Variations liées à des pathologies non tumorales : infectieuses,
maladies auto-immunes, cirrhoses etc …
- Variations liées à des pathologies tumorales bénignes ou
malignes mais non mammaires : cancer ovaire, pancréas etc…
Sensibilité
- 19 à 20% des patientes M+ ne surexpriment pas le CA 15-3
Le Ca 15-3 : quel intérêt ?
6Surveillance
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Séquelles fonctionnelles des traitements locaux
• Cicatrices douloureuses ; bride axillaire
• Lymphoédeme (1/3 ptes) ; complications infectieuses (érysipèle,cellulite, lymphangite)
Prévention : respect des consignes concernant l’utilisation du membre supérieur
Traitement : drainage lymphatique manuel, contention, veinotoniques
• Douleurs et limitation de la mobilité de l’articulation scapulo-humérale
• Fibrose, télangiectasies
7Surveillance
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Complications tardives de la chimiothérapie
• Toxicité cardiaque (< 2% d’IVG)
(anthracyclines, Herceptin?)
• Leucémie aigue secondaire
8Surveillance
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
• Après un suivi médian de 7 ans, le risque de développer une DVG symptomatique est de:
– 1.36% (IC95: 1.10-1.62) si anthracyclines
– 0.20% (IC95: 0.06-0.36) sinon
• L’apparition d’une DVG est principalement dans les 2 ans qui suivent le traitement. Aucun cas n’a été observé après la 9ème année.
• Un seul décès toxique a été enregistré (0.04%)
Tox cardiaque tardive ; données base GFEA (3577 ptes)
9Surveillance
Complications tardives de la chimiothérapie
FMC Médecins généralistes L’Union 20/05/2010
Réinsertion et qualité de vie
• Asthénie
• Troubles neuro-cognitifs
• Prise de poids
• Troubles gynécologiques
• Troubles psychologiques
Aménorrhée chimio-induite
10Surveillance