IntroductionLa prise en charge biologique des cancers du sein a fait l’objet de plusieurs textes derecommandations (ASCO, EGTM, ESMO, ANAES, SOR) en dépit desquelles lespratiques restent diverses. Sur la base de ces recommandations, nous ferons le pointsur les caractéristiques des différents marqueurs tumoraux des cancers du sein et laplace potentielle de ceux-ci dans l’évaluation de l’efficacité des traitements des can-cers du sein métastatiques.

Les différents marqueurs

Le CA 15.3

C’est le marqueur sérique spécifique le plus utilisé dans le cancer du sein. Il estdéfini par son immunoréactivité avec deux anticorps monoclonaux (AcM) : l’AcM115 D8 dirigé contre la membrane du globule graisseux du lait humain et l’AcMDF3 dirigé contre la membrane de cellules humaines de cancer du sein. Il est le pro-duit de gène MUC-1, localisé sur le chromosome 1 (1q21-24), qui code une glyco-protéine de poids moléculaire d’environ 400 kDa, la polymorphic epithelial mucin(PEM). Les produits d’expression du gène MUC-1 sont impliqués dans l’activationdu système oncogène ras, l’adhésion cellulaire et l’immunosuppression. Il existeactuellement une vingtaine de trousses de dosage du CA 15-3 disponibles en Europedont la plupart sont des techniques immunométriques qui utilisent les AcM origi-naux 115D8 et DF3. La commercialisation de nouveaux systèmes utilisant parfoisd’autres AcM entraîne, pour certains patients, une variation importante des résul-tats qui rend indispensable le suivi de chaque patient par un même laboratoire. Lesvaleurs usuelles de CA 15-3 varient selon les techniques de dosage de 25 à 38,6 kU/L.

Méthodes biologiques d’évaluation del’efficacité des traitements des cancers dusein métastatiques : intérêt des marqueurs tumoraux circulants sériqueset de l’étude de leur cinétique

J.-M. Riedinger

La valeur seuil la plus utilisée est celle de 30 kU/L correspondant au 95e percentilemesuré sur une population « saine » (sans cancer du sein), ce qui signifie que 5 %des sujets sains ont une concentration de CA 15-3 supérieure aux valeurs usuelles.Les variations physiologiques du CA 15-3 sont rares. Le CA 15-3 peut être élevédans différentes pathologies qu’elles soient cancéreuses (ovaire, poumon, appareilsrespiratoire et digestif) ou bénignes (mammaires, hépatopathies bénignes,broncho-pneumopathies, pathologies digestives inflammatoires, pathologies endo-crines et maladies auto-immunes).

L’antigène carcino-embryonnaire (ACE)

C’est une glycoprotéine oncofœtale de 180 kDa synthétisée chez le fœtus au niveaude l’intestin, du foie et de pancréas. Sa synthèse est très réduite à la naissance maissa répression n’est pas totale chez l’adulte, ce qui explique l’existence d’une concen-tration sérique décelable d’ACE. L’ACE qui appartient à la superfamille des immu-noglobulines est composé de macromolécules étroitement voisines ayant un hautdegré d’immunoréactivité croisée. La multiplicité des anticorps monoclonauxconduit à une importante dispersion inter-technique des résultats qui justifie quel’ACE soit toujours dosé dans le même laboratoire lors du suivi d’un patient. Lavaleur seuil usuelle de 5 μg/L correspond au 95e percentile de la distribution desvaleurs chez les sujets normaux. L’ACE est impliqué dans les contacts et les pro-cessus de différenciation cellulaire ainsi que dans la résistance aux chimiothérapies.Sa demi-vie plasmatique est de quelques jours et sa clairance est essentiellementhépatique. Les variations physiologiques sont liées au sexe, à l’âge, à la grossesse etau tabagisme. L’ACE est également augmenté chez les insuffisants rénaux, les sujetsalcooliques, les sujets porteurs de lésions bénignes inflammatoires (hépatique,digestive ou pulmonaire) ou de lésions malignes (tractus digestif, ovaire, poumon,utérus, thyroïde).

Les autres marqueurs potentiellement intéressants

Ce sont le plus souvent des analogues du CA 15-3, épitopes présents sur des sub-stances appartenant au groupe des mucines soit le CA 27-29 (ou BR 27-29 pourBReast antigen 27-29) qui est la mucine la plus employée après le CA 15-3 pour lesuivi des cancers avancés, du CA 549 dont la sensibilité au seuil de 12 kU/L varie de30 à 50 % selon les stades, le MCA (pour mucin carcinoma associated antigen) quiest retrouvé en grande partie dans les urines et le lait et enfin des CAM 26 et 29(pour carcinoma associated mucin). Aucune de ces molécules n’a fait la preuve d’uneplus grande efficacité que le CA 15-3 en pathologie mammaire.

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Sensibilité du CA 15-3 dans la maladie métastatique

De nombreuses études ont montré qu’environ 75 % des premières évolutions méta-statiques étaient associées à une élévation significative de CA 15-3. Une méta-ana-lyse réalisée à partir de 18 études et portant sur un total de 4 697 patientes dont1 940 sont porteuses de métastase accorde à une élévation confirmée de CA 15-3 desvaleurs prédictives positive et négative respectivement de 92,5 % et 85,6 %. Il estimportant de noter que la plupart de ces études utilisent toujours la notion de seuilet non pas celle de cinétique pourtant plus intéressante dans la mesure où celle-ciaméliore de façon notable la sensibilité et la spécificité. En effet, le pourcentagemoyen de faux négatifs proche à 30 % (de 7 % à 50 % selon les études) peut chuterà moins de 10 % si l’on substitue à la notion de taux celle de cinétique. De même,le pourcentage de faux positifs compris selon les auteurs entre 1 et 11 % est proba-blement à pondérer si on élimine de façon systématique les diagnostics différentielsclassiques par des explorations répétées et élargies. La sensibilité du CA 15-3 varieselon la nature du site d’évolution métastatique. Elle est élevée dans les localisationsosseuses (68 % à 81 % de CA 15-3 supérieurs aux valeurs usuelles), hépatiques(75 %), pulmonaires (50 à 70 %). La sensibilité du CA 15-3 est faible en cas de loca-lisations cutanées, ganglionnaires (15 à 20 %) ou cérébrales. Dans les cas de locali-sations multiples, la sensibilité du CA 15-3 peut atteindre 91 %.

Intérêt de la concentration initiale du CA 15-3

L’intérêt de mesurer le taux de CA 15-3 avant tout traitement est de disposer d’unevaleur de référence individuelle indispensable pour évaluer l’efficacité d’un traite-ment et/ou pour réaliser un suivi ultérieur. Si la valeur pronostique de la concen-tration initiale du CA 15-3 est aujourd’hui admise, son indépendance vis-à-vis desautres facteurs pronostiques (TNM, âge, récepteurs hormonaux, HER-2, etc.) restecontroversée. Pourtant dix études, dont une très récente (1), démontrent clairementque la concentration initiale de CA 15-3 est un facteur pronostique indépendant.Une valeur initiale élevée doit donc faire rechercher activement, et avant toute déci-sion thérapeutique, une éventuelle dissémination métastatique dont l’existence estde nature à modifier radicalement la stratégie thérapeutique. Le seuil discriminatifà prendre en considération pour suspecter une maladie métastatique a initialementété décrit à 50 kU/L.

Les recommandations internationales ne sont pas unanimes pour reconnaître leCA 15-3 comme indicateur du risque métastatique. L’ANAES par exemple recom-mande de ne pas doser le CA 15-3 au stade initial de la maladie en dehors d’unprotocole de recherche. L’ASCO estime que les données actuelles sont insuffisantespour recommander l’usage du CA 15-3 dans le staging mais, contrairement àl’ANAES, ne déconseille pas le dosage du CA 15-3 dans le bilan préthérapeutique.En revanche, les SOR préconisent d’inclure les marqueurs dans le bilan initial et deles utiliser comme dosage de référence en présence de facteurs pronostiques péjo-ratifs. Dans sa nouvelle version, les SOR précisent même qu’au moment du bilan

Méthodes biologiques d’évaluation de l’efficacité des traitements… 55

initial « une élévation du marqueur peut orienter vers une thérapeutique généraleplutôt que vers un simple traitement local ».

Place du CA 15-3 dans le suivi thérapeutique d’une métastaseL’intérêt potentiel du taux de CA 15-3 lors de la découverte de la métastase a été peuétudié. Il semble que la concentration du marqueur, à ce stade de la maladie, ne soitpas un élément pronostique de réponse au traitement. En revanche, plusieurs étudesont tenté de corréler l’évolution biologique et clinique des patientes durant le trai-tement des métastases. Ces études ont été confrontées à différents problèmes telsque la difficulté de mesurer certaines cibles (surtout lorsqu’elles celles-ci sontosseuses), l’existence de réponses cliniques dissociées (réduction de la cible initialeet apparition simultanée d’une nouvelle cible), la survenue d’effets pointes en phaseinitiale d’un traitement systémique (augmentation transitoire du marqueur liée àune lyse massive des cellules tumorales) ou encore le choix des critères d’évolutionbiologique. La plupart des auteurs proposent en effet le seuil de 25 % de variationdu taux de CA 15-3 pour prédire la progression de la maladie. Ces données ontd’ailleurs été reprises dans les propositions du Working Group in Tumour MarkersCriteria ISOBM, seules règles officielles parues à ce sujet, qui définit les critèresd’évolution biologique ainsi :– 1. hors traitement : augmentation régulière sur trois dosages consécutifs ;– 2. sous traitement : progression en cas d’augmentation de plus de 25 %, rémission

partielle en cas de diminution de plus de 50 %.En dépit de ces difficultés, les données de la littérature suggèrent une forte

corrélation entre la réponse au traitement de la métastase et les variations du tauxde CA 15-3. Ces études montrent en effet un pourcentage de corrélations clinico-biologiques de 66 % en cas de réponse, de 73 % en cas de stabilité de la maladie etde 80 % en cas de progression de la maladie. Ces résultats plébiscitent l’utilisationdu CA 15-3 comme indicateur d’efficacité thérapeutique, notamment pour les loca-lisations difficilement évaluables par la clinique telles que les métastases osseuses.

Le CA 15-3 est reconnu par l’ANAES comme étant un élément d’évaluation del’efficacité thérapeutique lors du suivi d’une rechute d’une métastase. L’ASCO etdes différents groupes européens (ESMO, EGTM) précisent qu’en l’absence demaladie mesurable l’augmentation du CA 15-3 peut être utilisée pour signifier unéchec thérapeutique. Enfin, les SOR confirment l’intérêt du CA 15-3 comme refletde l’efficacité thérapeutique en phase métastatique.

Interprétation dynamique du CA 15-3Bien que le consensus actuel en termes d’évaluation précoce de l’efficacité théra-peutique s’appuie sur la notion de variation relative des taux de CA 15-3, l’inter-prétation du signal peut être encore beaucoup plus précise si elle s’appuie sur lanotion de cinétique de marqueur en intégrant l’analyse des courbes d’évolutionindividuelle du CA 15-3 et le calcul du ou des temps de demi-vie. On sait en effet

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que la croissance tumorale spontanée pendant la durée d’observation clinique estexponentielle (temps de doublement [Td] constant) et que la cinétique de régres-sion tumorale obéit au même modèle. Ainsi, sous chimiothérapie (ou radiothé-rapie) chaque cure (ou séance) tue une fraction constante de cellules tumoralesindépendamment du nombre de cellules présentes au moment de l’application dutraitement. Dans tous les cas, la courbe de survie cellulaire est de type exponentieldécroissant avec un temps de demi-vie (T1/2) constant.

Le modèle exponentiel qui décrit l’évolution tumorale peut s’appliquer auxvariations des concentrations circulantes de marqueurs tumoraux. Dans ces condi-tions, le logarithme de la concentration circulante du marqueur varie linéairementen fonction du temps. Cette représentation dite « en coordonnées semi-logarith-miques » utilise une échelle logarithmique pour l’axe des concentrations et uneéchelle arithmétique pour l’axe des temps. En faisant de chaque patient son propreréférent, l’approche cinétique permet de s’affranchir de la variabilité interindivi-duelle : toute variation de la concentration de marqueur (quelle que soit la zone deconcentration où elle se produit) est indicatrice d’une évolution parallèle de la tailletumorale.

Apport de l’association de marqueurs tumorauxPlusieurs études ont cherché à évaluer l’efficacité thérapeutique de différents mar-queurs tumoraux et/ou de leur association au moment du diagnostic initial decancer ou dans la détection précoce de récidives chez des patientes traitées. Le mar-queur le plus performant reste le CA 15-3.

Les performances du seul dosage de l’ACE dans le cancer du sein sont infé-rieures à celles du CA 15-3 au stade diagnostique (il n’est positif seulement quedans 50 % des stades IV). Ses performances sont également inférieures à celles duCA 15-3 aussi bien pour la détection d’une rechute et/ou d’une métastase que pourl’appréciation de l’efficacité du traitement de ces dernières. Dans ces séries, uneélévation de CA 15-3 était observée chez 41 à 72 % des patientes développant unerechute ou une métastase alors que le pourcentage d’ACE élevé variait de 16 % à45 % selon les auteurs. Une élévation isolée d’ACE est décrite chez 7 à 15 % despatientes présentant une première évolution métastatique. Chez ces patientes, l’évo-lution de l’ACE reflète la réalité clinique dans 60 à 80 % des cas et l’efficacité théra-peutique pourra être appréciée par la cinétique de décroissance de l’ACE. La valeurprédictive négative du couple ACE-CA 15.3 pour un suivi sans événement est de80 % donc supérieure à celle de l’ACE (61 %) et du CA 15.3 (67 %) pris isolément.L’ANAES recommande de ne pas doser l’ACE sauf chez les patientes métastatiquesqui n’expriment pas le CA 15-3.

Toute association du CA 15-3 avec des marqueurs non ciblés (CA 125, CA 19-9, TPA), avec des cytokératines (TPA, TPS, CYFRA 21-1) avec l’HER2 circulant ouavec d’autres mucines (MCA, CA 549, BR 27-29, BRMA) est à proscrire.

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ConclusionLa concentration initiale de CA 15-3 sert de valeur de référence individuelle. Untaux supérieur au seuil de dissémination métastatique de CA 15.3 conditionne larecherche de métastases même sans signe d’appel évident. En raison de la variabi-lité inter-technique importante, le seuil de dissémination métastatique doit êtredéterminé pour chaque technique. La surveillance biologique individuelle doit êtreassurée par un seul laboratoire et une seule technique. L’interprétation du taux dumarqueur doit tenir compte de son profil évolutif et du contexte clinique ou radio-logique. Lorsqu’un marqueur est élevé, sa normalisation et sa vitesse de diminutionconstituent des critères précoces d’efficacité thérapeutique. La prescription doit êtreadaptée à la nature des traitements institués, au risque de récidive et aux alternativesthérapeutiques disponibles. On doit éviter de doser les marqueurs en l’absence d’al-ternatives thérapeutiques. Le compte rendu doit intégrer la cinétique d’évolutionindividuelle du marqueur, les antériorités et la valeur biologique de la demi-vieapparente du marqueur si celle-ci est utile au clinicien dans sa démarche de soin.

RéférenceChourin S, Georgescu D, Gray C, Guillemet C, Loeb A, Veyret C, Basuyau JP (2009)Value of CA 15-3 determination in the initial management of breast cancer patients.Ann Oncol 20: 962-4

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