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Cancers du sein : traitement locorégional en 2013. Pr Yazid Belkacémi. PLAN. Biologie et risque de rechute locorégionale Traitement locorégionale des formes métastatiques Radiothérapie adjuvante : La radiothérapie des aires ganglionnaires Les standards et la désescalade. PLAN. - PowerPoint PPT Presentation
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Cancers du sein : traitement locorégional en 2013
Pr Yazid Belkacémi
PLANPLAN
Biologie et risque de rechute locorégionale
Traitement locorégionale des formes métastatiques
Radiothérapie adjuvante :
La radiothérapie des aires ganglionnaires
Les standards et la désescalade
PLANPLAN
Biologie et risque de rechute locorégionale
Traitement locorégionale des formes métastatiques
Radiothérapie adjuvante :
La radiothérapie des aires ganglionnaires
Les standards et la désescalade
RT adjuvante 30 ans d’évolutions!30 ans d’évolutions!RT adjuvante 30 ans d’évolutions!30 ans d’évolutions!
Age Age
Taille TTaille T
NN
GradeGrade
EmbolesEmboles
MultifocalitéMultifocalité
Age Age
Taille TTaille T
NN
GradeGrade
Mastectomie totaleMastectomie totale ConservationConservation
Prolifération
?
Molecular subtypes and local controlMolecular subtypes and local control
HER2
Etude rétrospective: pas de trastuzumabEtude rétrospective: pas de trastuzumab
Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-8
TRT: 1998-2001TRT: 1998-2001 Médiane FU : 70m (n = 793) Médiane FU : 70m (n = 793) Age : Age : > 55y: 50% > 55y: 50% > 65y: 25%> 65y: 25%Berges - : 97%Berges - : 97% No trastuzumabNo trastuzumab
Sous typesSous types RL à 5yRL à 5yLuminal ALuminal A 0.8% (0,3-2,2)0.8% (0,3-2,2)RE+/RP+ HER2-RE+/RP+ HER2-
Luminal BLuminal B 1.5% (0,2-10)1.5% (0,2-10)RE+/RP+ HER2+RE+/RP+ HER2+
Her2Her2 8.4% (2,2-30)8.4% (2,2-30)RE-/RP- HER2+RE-/RP- HER2+
Triple NEGTriple NEG 7.1% (3-16)7.1% (3-16)RE-RP-HER2-RE-RP-HER2-
Sous-types moléculaires
Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-8
Sous-types moléculaires
Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-Nguyen PL et al. JCO 2008;26:2373-88
Higher risk of LR is associated with:Higher risk of LR is associated with:
FactorsFactors adjusted HR adjusted HR IC-95%IC-95% p-valuep-value
HER-2 HER-2 9.29.2 1.6-511.6-51 0.012 0.012
Triple NEGTriple NEG 7.17.1 1.6-311.6-31 0.009 0.009
Multivariate analysisMultivariate analysisLuminal A as referenceLuminal A as reference
Sous-types moléculaires
N of patientsN of patients 2985 2985 Local recurrences Local recurrences 325 325 Locoregional recurrencesLocoregional recurrences 227 227
FUPFUP 12y 12y
Sous-types moléculaires
Voduc DK et al. JCO 2010;28
Sous-types moléculaires
Sous-types moléculaires
Etude rétrospectiveTN vs autres
N = 482
Etude rétrospectiveTN vs autres
N = 482
Tumeurs triples négatives
LRR risque élevé dans les TNGLR : NS
Tumeurs triples négatives
Etudes rétrospectives : patientes HER2 + traitées SANS trastuzumab
Trastuzumab = standard Trastuzumab LRR par 50% Valeur des études rétrospectives plus importante
p/populations TN BESOIN DE NOUVELLES STRATEGIES DANS LES
TN & HER2 ?
« Take home message »« Take home message »
HER2 vs TNG
PLANPLAN
Biologie et risque de rechute locorégionale
Traitement locorégionale des formes métastatiques
Radiothérapie adjuvante :
La radiothérapie des aires ganglionnaires
Les standards et la désescalade
Radiothérapie Radiothérapie post opératoirepost opératoireRadiothérapie Radiothérapie post opératoirepost opératoire
Données limitées et contradictoiresDonnées limitées et contradictoires BiaisBiais
Différences notablesDifférences notables Entre les études et les patientes des étudesEntre les études et les patientes des études
(Hazard HW. Cancer 2008)(Hazard HW. Cancer 2008) Données des registres USDonnées des registres US
Distinction des territoires irradiés ?Distinction des territoires irradiés ? (Khan SA. Surgery 2002; Dominici L. Br Cancer Res Treat 2011)(Khan SA. Surgery 2002; Dominici L. Br Cancer Res Treat 2011)
Données limitées et contradictoiresDonnées limitées et contradictoires BiaisBiais
Différences notablesDifférences notables Entre les études et les patientes des étudesEntre les études et les patientes des études
(Hazard HW. Cancer 2008)(Hazard HW. Cancer 2008) Données des registres USDonnées des registres US
Distinction des territoires irradiés ?Distinction des territoires irradiés ? (Khan SA. Surgery 2002; Dominici L. Br Cancer Res Treat 2011)(Khan SA. Surgery 2002; Dominici L. Br Cancer Res Treat 2011)
Radiothérapie Radiothérapie post opératoirepost opératoireRadiothérapie Radiothérapie post opératoirepost opératoire
AuteursAuteurs PériodePériode nn Avantage avec la RTAvantage avec la RT P / HRP / HR
Rapiti2006 1977-1996 300 NON NS
Gnerlich2007 (SEER) 1988-2003 9734 OUI HR = 0.83
Vlastos 2007 (SEER) - - OUI P=0.0049
Hazard2008 1995-2005 111 NON NS
Ruiterkamp2009 1993-2004 728 OUI S
Radiothérapie Radiothérapie post opératoirepost opératoireRadiothérapie Radiothérapie post opératoirepost opératoire
Données rétrospectives contradictoiresDonnées rétrospectives contradictoiresSurvieSurvie
Mortalité par cancerMortalité par cancer Données des registresDonnées des registres
Les plus importantes Les plus importantes Imprécises pour les territoires irradiésImprécises pour les territoires irradiés
ConclusionConclusion
11èreère étude rétrospective montrant l’intérêt de la RTE étude rétrospective montrant l’intérêt de la RTE Traitement systémique exclusif (n=261) Traitement systémique exclusif (n=261) [groupe TLR-][groupe TLR-] Traitement systémique + TLR (n=320) Traitement systémique + TLR (n=320) [groupe TLR+][groupe TLR+]
78% Radiothérapie seule (n=249)78% Radiothérapie seule (n=249)13% Chirurgie + RT (n=41)13% Chirurgie + RT (n=41)9% Chirurgie seule (n=30)9% Chirurgie seule (n=30)
Patientes avec traitement locorégional Patientes avec traitement locorégional significativement de meilleur pronosticsignificativement de meilleur pronosticMoins de localement avancé Moins de localement avancé Moins de sites métastatiquesMoins de sites métastatiquesMoins de métastases viscéralesMoins de métastases viscérales
(Le Scodan R. JCO 2008)(Le Scodan R. JCO 2008)
Expérience de René HugueninExpérience de René HugueninExpérience de René HugueninExpérience de René Huguenin
Suivi médian : 39 mois Amélioration de la SG à 3 ans
TLR TLR- p-valeur43.4% 26.7% 0.00002
Aucune ≠ de SG entre RTE exclusive et chir +/- RTE
Mais Pas d’explication au choix de faire un TLRMeilleurs facteurs pronostiques dans le groupe TLRPlus de répondeurs à la CT dans le groupe TLR
Expérience de René HugueninExpérience de René HugueninExpérience de René HugueninExpérience de René Huguenin
(Le Scodan R. JCO 2008)(Le Scodan R. JCO 2008)
Radiothérapie exclusive ou association radiochirurgicale
Janvier 1990 - décembre 2003 308 stade IV d’emblée (3.4% des 9138 patientes)69 exclues de l’étude
N3cProgression métastatique réfractaire dans les 6 moisPerdue de vue dans les 6 mois
N = 239 patientes inclues dans l’analyse CT 1ère RTE exclusive (n=147) 100%Chirurgie +/- RTE (n=92) 55%
Suivi médian : 6,5 ans
Expérience de L’IGRExpérience de L’IGRExpérience de L’IGRExpérience de L’IGR
(Bourgier C. Radiother Oncol 2010)(Bourgier C. Radiother Oncol 2010)
SSP3ans: 20% (groupe 1) vs 39% (groupe 2) SG3ans: 39% (groupe 1) vs 57% (groupe 2)
Expérience de L’IGRExpérience de L’IGRExpérience de L’IGRExpérience de L’IGR
CL de longue durée dans 85% des patientes RTE exclusive
Radiothérapie Radiothérapie exclusiveexclusive
Radiothérapie Radiothérapie exclusiveexclusive
Option thérapeutique Option thérapeutique Malades sélectionnéesMalades sélectionnées
Modalités hypofractionnée ou standardModalités hypofractionnée ou standard Données rétrospectivesDonnées rétrospectives
Pas de différence vs Chirurgie +RT Pas de différence vs Chirurgie +RT Contrôle local prolongé dans 85% des casContrôle local prolongé dans 85% des cas
ConclusionConclusion
Bénéfice surtout pour les patientes avec atteinte osseuse isolée Rapiti et al.
Babiera et al.
Pas de bénéfice du traitement local en cas d’atteinte osseuse isoléeBlanchard et al.
Le Scodan et al.
Critères de sélections Critères de sélections
des patientesdes patientes
Critères de sélections Critères de sélections
des patientesdes patientes
3 Essais en cours3 Essais en cours3 Essais en cours3 Essais en coursEssaisEssais PaysPays nn TraitementsTraitements BiologieBiologie InclusionsInclusions
TATA Inde 350 CT C6 vs CT + TLR oui 2005-2012Résultats intermédiaires (n=153): Pas de bénéfice du TLR
Essai Turque 271 TRT systémique (TS) non 2007-2012vs CH+TS
ECOG Trial E2108 880 TS pendant 16 semainesRandomisation des patientes stable ou en réponse
TLR vs TSObjectif principal : survie globale
PLANPLAN
Biologie et risque de rechute locorégionale
Traitement locorégionale des formes métastatiques
Radiothérapie adjuvante :
La radiothérapie des aires ganglionnaires
Les standards et la désescalade
Standard breast RT Breast RT + regional RT
RANDOMIZE
ELIGIBILITY
Node +ve, high risk node –ve treated with BCS and AST
STRATIFY
# +ve nodesType of chemo
Hormonal therapy
MA.20 SCHEMA
MA.20
MA.20
MA.20
EORTC 22922: Internal mammary node irradiationEORTC 22922: Internal mammary node irradiation
no irradiation of IM-SC nodes irradiation of IM-SC nodes50 Gy / 5 weeks
Accrual completed in 01/2004 with 4,004 pts: first planned analysis 8 years later (2012)
RANDOMIZATION
T1-3 , N0-2 , M0Centrally or medially located tumors with N- or N+
External located tumors with N+
Wait for Wait for PaperPaper
No DataNo Data
IMCIMCRomestaing et al ASTRO 2009 and Barcelona 2010
n = 1334 pts, all MRM3,02% improvement at a median FU of 10 yearsnot statistically significant
Marks et al.
JNCI 2007-Evaluate treatment-specific incidence of CVD in 4,414, 10 year- survivors of breast cancer
-Treated from 1970 to 1986
-Risk of CVD was compared to general population
-Median FU 18 years
- Overall CVD: HR: 1.30 [95%CI: 1.22 – 1.38]
- Breast RT alone did not increase risk
- Breast+IMC (R or L): risk of CHF and valvular dysfunction increased
-RT+CT (6 CMF) increased risk of CHF compared to RT alone
-Smoking + RT additive effect on the risk of MI.
PLANPLAN
Biologie et risque de rechute locorégionale
Traitement locorégionale des formes métastatiques
Radiothérapie adjuvante :
La radiothérapie des aires ganglionnaires
Les standards et la désescalade
SemainesSemaines
00 22 44 1212
RTE standard RTE standard (Sein + Boost)(Sein + Boost)ChirurgieChirurgie
Sein partiel en 1 semaineSein partiel en 1 semaineLit opératoire seulLit opératoire seul
IPASIPASChirurgieChirurgie
Lit opératoire pdt l’interventionLit opératoire pdt l’interventionChirurgieChirurgie
Standards et désescaladeStandards et désescalade
Sein en totalité en 3 sem Sein en totalité en 3 sem +/- Boost+/- Boost
ChirurgieChirurgie hypofractionnementhypofractionnement
ChirurgieChirurgie Pas de RTPas de RT
SemainesSemaines
00 22 44 1212
RTE standard RTE standard (Sein+boost)(Sein+boost)ChirurgieChirurgie
Peut-on se passer du « boost »?Peut-on se passer du « boost »?
RTE sein RTE sein (Sans « boost »)(Sans « boost »)ChirurgieChirurgie
TRT conservateur : bénéfice en contrôle localTRT conservateur : bénéfice en contrôle local
Réduction du risque absolu de RL de 20% à 5 ansRéduction du risque absolu de RL de 20% à 5 ans
Réduction de mortalité par cancer : 5% à 15 ansRéduction de mortalité par cancer : 5% à 15 ans
Méta analyse (dans l’hypothèse d’absence d’autres causes de DC)(dans l’hypothèse d’absence d’autres causes de DC)
« 4 rechutes locales évitées à 5 ans :« 4 rechutes locales évitées à 5 ans :
1 décès par cancer du sein évité à 15 ans»1 décès par cancer du sein évité à 15 ans»
Pas de sous-groupes qui ne bénéficient pas de la RTPas de sous-groupes qui ne bénéficient pas de la RT
La méta analyseLa méta analyse
L’IRRADIATION DE LA TOTALITE DE LA GLANDE L’IRRADIATION DE LA TOTALITE DE LA GLANDE MAMMAIRE DOIT ETRE SYSTEMATIQUEMAMMAIRE DOIT ETRE SYSTEMATIQUEAPRES CHIRURGIE CONSERVATRICEAPRES CHIRURGIE CONSERVATRICE
Sein : 50Gy + Sein : 50Gy + boost 16 Gyboost 16 Gy
Aucune exception!!!Aucune exception!!!Niveau 1 - Grade ANiveau 1 - Grade A
Saint Paul-de-VenceSaint Paul-de-Vence
Belkacemi Y et al. CROH 2010Belkacemi Y et al. CROH 2010
Place du « boost » après irradiation mammaire selon âge
Clarke M et al. 2005
Barthelink H et al. 2006
« Boost »« Boost »
Place du « boost » selon l’âge et autre facteurs pronostiques
« Boost »« Boost »
“Postoperative breast irradiation should therefore be considered in all patients undergoing breast-conserving surgery, irrespective of age. For women aged over 70 years with a low risk of recurrence (eg, small tumours < 2cm, clear margins, N-, HR+), the absolute reductions in local recurrence tend to be slight and mortality is usually associated with non-breast-cancer related conditions”.
ConclusionConclusion
2 Essais randomisés :2 Essais randomisés : « boost » : niveau de preuve +« boost » : niveau de preuve + Effet indépendant de l’âge (après 60 ans) Effet indépendant de l’âge (après 60 ans)
Après 70 ans :Après 70 ans : Pas d’étude pour le boost mais RT vs RT+TAMPas d’étude pour le boost mais RT vs RT+TAM Bénéfice moindre (pour la RT de façon générale)Bénéfice moindre (pour la RT de façon générale) Sélection : tenir compte des paramètres Sélection : tenir compte des paramètres (bas grade, RH+, N-..?)(bas grade, RH+, N-..?)
Place de l’irradiation hypofractionnée de la totalité de la glande ?
SemainesSemaines
00 22 44 1212
RTE standard RTE standard (SEIN + BOOST)(SEIN + BOOST)ChirurgieChirurgie
Sein en totalité en 3 sem Sein en totalité en 3 sem +/- Boost+/- Boost
ChirurgieChirurgie hypofractionnementhypofractionnement
Hypofractionnement
HypofractionnementSchéma Canadien
50Gy en 25 fractions en 5 semainesvs
42.5Gy in 16 fractions en 3 semainesStratification : âge (50); T (< 2cm); TRT adjuvant et centre
0,1
0,08
0,06
0,04
0,02
0
6,2 %
Années depuis randomisation0 2 4 6 8 10 12
6,7 %
Réci
dive
(%)
1 3 5 7 9 11
612622
578592
550548
499500
470447
410406
218214
597609
592569
553524
485472
449430
317330
SWBIAHWBI
Suivi : 144 mois
Schéma CanadienCancer Care Ontario Regional Cancer Centres; Princess Margaret
Hospital; Montreal General Hospital
Whelan et al. NEJM 2010
Stratification sur l’âge < 2cm
Pas de boost, ni RT ganglionnaire
Pas d’inclusion des N+
Pas de seins volumineux
Peu de CT adjuvante
Meilleure esthétique
Impact de l’âge et T
Schéma CanadienCommentaires : résultats extrapolables à toutes ?
Whelan et al. NEJM 2010
Schémas Anglais
Schémas Anglais
Auteur Population Suivi(ans) Traitement
Récidives locales
(%)
Start B(n= 2215)
T1-T2T1-T2N-R0
6
40 Gy/15fr/(2.67 Gy/fr) 19j 2
50 Gy/25fr/35j 3.3
Start A(n=2236)
T1-3T1-3N0-1M0Conservateur ou mastectomie
5.1
41.6 Gy/13 Fr(3.2 Gy/fr) 3.2
39 Gy/13 fr (3 Gy/fr) 4.6
50 Gy/25 fr/35j 3.2
Haviland JS et al., SABCS 2012, S4-1
Patients
ConclusionConclusion
3 Essais randomisés :3 Essais randomisés : Hypofractionné : niveau de preuve +Hypofractionné : niveau de preuve + Résultats non extrapolables à tous les N+ Résultats non extrapolables à tous les N+
Stratification : Stratification : Taille Taille << 2 cm 2 cm Taille < 2 cm : 50-65% des patientesTaille < 2 cm : 50-65% des patientes
Hypofractionné dans pT1a, b N0 :Hypofractionné dans pT1a, b N0 : Conforme : essai Canadien, START BConforme : essai Canadien, START B Tenir compte des autres paramètresTenir compte des autres paramètres
o Efficacité : grade, âge, CT..?Efficacité : grade, âge, CT..?o Toxicité : volume mammaire, RT ganglionnaireToxicité : volume mammaire, RT ganglionnaire
Place de l’irradiation partielle et accélérée hors essai ?
SemainesSemaines
00 22 44 1212
RTE standard RTE standard (SEIN + BOOST)(SEIN + BOOST)ChirurgieChirurgie
Sein partiel en 1 Sein partiel en 1 semainesemaine
LIT OPERATOIRE LIT OPERATOIRE UNIQUEMENTUNIQUEMENT
IPASIPASChirChir
IPASIPAS
APBI consensus statement from the ASTROAPBI consensus statement from the ASTRO
― Based on 645 original research articles― 4 published randomized clinical trials― 38 published prospective single arm
studies
““Suitable” groupSuitable” group “Cautionary” group “Unsuitable” group
Sélection des patientes
Smith BD et al. IJROBP, 2009
APBI consensus statement from the ASTROAPBI consensus statement from the ASTROASTRO consensus statement guidelines regarding patient selection
for accelerated partial breast irradiation off clinical trial
Smith BD et al. IJROBP, 2009
Sélection des patientes - ESTRO
ConclusionConclusion
Données prospectives monocentriques : Données prospectives monocentriques : Abondantes, suivi < 10 ansAbondantes, suivi < 10 ans
4 essais randomisés : 4 essais randomisés : Points critiquesPoints critiques
Consensus américain et européen :Consensus américain et européen : “ “Suitable group ” Suitable group ”
> 60 ans> 60 anspT1 pT1 CCI et autres histologies favorablesCCI et autres histologies favorablesberges > 2mm berges > 2mm RH+RH+
Place de l’irradiation partielle et intra opératoire ?
SemainesSemaines
00 22 44 1212
RTE standard RTE standard (SEIN + BOOST)(SEIN + BOOST)ChirurgieChirurgie
LIT OPERATOIRE en per LIT OPERATOIRE en per opératoireopératoire
ChirurgieChirurgie
RTIORTIO
The Lancet 2010
Essai TARGIT-AEssai TARGIT-A Publié en résultats préliminaires en 2010
Lancet 2010;376:91-102
2232 patientes randomisées à 4 ans :
95 % de Survie Sans Récidive pour l’ensemble de la population, sans différence significative entre les 2 groupes
Bras TARGIT = 1,2% de récidives Bras TARGIT = 1,2% de récidives Bras RT sein = 0,95% de récidivesBras RT sein = 0,95% de récidives
P=NS
San Antonio 2012San Antonio 2012San Antonio 2012San Antonio 2012 Actualisation des données
Sur la population définitive de 3451 patientes 1721 dans le bras INTRABEAM1730 dans le bras radiothérapie externe1010 patientes ont un suivi minimum de 4 ans611 patientes ont un suivi minimum de 5 ans
Les évènements locaux ont augmenté Les évènements locaux ont augmenté de 13 à 34 depuis 2010de 13 à 34 depuis 2010
Le taux de récidives locales à 5 ans est en défaveur du RTIO : 23 (3,3%) vs 11 (1,3%), p=0,042
Vaidya J.S et al., SABCS 2012, S4-2
ConclusionConclusion
Données monocentriques (utilisant les électrons)Patientes sélectionnées bon Pc : taux de récidives rassurants
Résultats de l’essai de MILAN
Essai TARGIT (Rx basses énérgies)
Taux de récidives en défaveur de INTRABEAM !
La sélection des patientes est primordiale ?
(> 60 ans, RH+, tumeur < 2 cm, GS-) Vaidya J.S et al., SABCS 2012, S4-
2
Pas de radiothérapie : pour qui ?
SemainesSemaines
00 22 44 1212
RTE standard RTE standard (SEIN + BOOST)(SEIN + BOOST)ChirurgieChirurgie
Hormonothérapie seuleHormonothérapie seuleChirurgieChirurgie
No RTNo RT
n stade TRT Suivi(ans)
RL(%)
Maj.8 ans
p
Fyles**> 50 ans
Hughes*> 70 ans
386383
319317
T1-2T1-2
T1T1
TAMTAM+RT
TAMTAM+RT
5.6
5.6
7.70.6
41
17.63.5
--
0.001
0.001
Essais randomisés TAM vs TAM-RT
** Fyles AW et al. NEJM 2004*Hughes KS et al. NEJM 2004
Age > 50y TAM vs TAM+RT T 1cm, RH+ (n = 611)
Age > 60 ans < 10mm RH+
TAM+RT TAMRL à 5 ans 0% 1.2% p = 0.16
TAM + RT p TAM
RL à 5 ans 0.6% 0.002 7.7%Métastases 4% NS 4.5%
Fyles A et al. NEJM 2004
S/groupe
Essais randomisés TAM vs TAM-RT
Suivi : 8,2 ans
Rechute loco régionale à 9 ans 1% 7% p<0.001Rechute mammaire 1% 6%
DFS 0.99 0.96
Métastases à distance 3% 3% p = 0.59Mortalité spécifique 2% 2% p = 0.92DC d’autres causes 27% 26% p = 0.84
(86) (82)
TAM+RTTAM+RT TAMTAM
Hughes KS et al. NEJM 2004
Bénéfice après 70 ans ?Bénéfice après 70 ans ?
Essais randomisés TAM vs TAM-RT
ConclusionConclusion
ConclusionConclusion
Biologie et risque de rechute locorégionale Sous-types moléculaires : question de stratégie
Traitement locorégionale des formes métastatiques Sous-types moléculaires : question de stratégie
Radiothérapie adjuvante : La radiothérapie des aires ganglionnaires
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Sélection des patientes+++
MerciMerci
“La vérité est pareille à l’eau qui prend la forme du vase qui la contient”Extrait du Muquaddimah