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Metabolismo de nucleotidos
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MetabolismodeAminoácidosCap.18
• EsprobablequeseconozcanlosnucleótidosporserlasunidadesconstructivasdelADNydelARN,sinembargo
también intervienen en casi todas las actividades de las células, solos o en combinación con otrasmoléculas.Algunosfuncionancomocosustratos(comoelATP)yotroscomocompuestosreguladores(AMPcyGTP).
• Unodeloscomponentesdetodoslosnúcleotidosesunabasedepurinaopirimidina.Losdemáscomponentesson:unazúcarpentosa(ribosaodesoxirribosa)yunoomásgruposfosforilo.
TheMedicalBiochemestryPage:MetabolismodeNucleótidosLosrequerimientosmetabólicosparalosnucleótidosysusbasesrelacionadaspuedenlograrsepor:1. Ingestadietética:Entodoslosalimentosseobtienennucleótidos.2. Por la síntesis denovoapartir deprecursoresdebajopesomolecular:Dehecho, la capacidad recuperar los
nucleótidosdefuentes internasdelcuerpodisminuyecualquierrequisitoalimenticiopor losnucleótidos,así lasbasesdepurinaydepirimidinanosonrequeridasenladieta.LasvíasderecuperaciónsonunafuenteimportantedenucleótidosparalasíntesisdeADN,ARNycofactoresenzimáticos.
CatabolismoySalvamentodelosNucleótidosdePurina
Purinas:AdeninayGuanina
El catabolismo de los nucleótidos de purina conduce en última instancia a la producción de ácido úrico que esinsolubleyesexcretadoenlaorinacomocristalesdeuratodesodio.1
1Mnemotécnica:¿Cuáleselproductodedegradacióndelcatabolismodelaspurinas?ÁcidoÚrico.Recordarlastresletrasqueconformanelnombredelabase:pURIna=ÁcidoURIco.
Fig.1:CatabolismodePurinas.
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Lasíntesisdelosnucleótidosdesdelasbasesdepurinaydelosnucleósidosdepurinaocurreenunaseriedepasosconocidos como Mecanismo de Salvamento. Se le conoce así porque se reaprovecha de todo lo que puedareaprovechar,esdecirelazúcar;loquesísevaadegradarsonlasbasesnitrogenadashaciaácidoúrico.Esteprocesodifícilmenteaportaenergía.Haymoléculasintermediariasdelabiosíntesisdepurina,lasbasesnitrogenadas:• AMP:Adenina• IMP:Hipoxantina• XMP:Xantina• GMP:GuaninaCadaunadeestasbaseslibres,sedescomponenytodasellasvanadaruncomponentequepormediodelaenzimaxantinaoxidasavanaformarácidoúrico,suproductodedegradaciónqueseexcretarporlaorina.Estesecaracterizaporcristalesdeácidoúricoquesedepositanenlasarticulaciones(Gota).
TrastornosClínicosdelMetabolismodePurina
Losproblemasclínicosasociadosalmetabolismodelnucleótidoenhumanossonpredominantementeelresultadodelcatabolismoanormalde laspurinas.Lasconsecuenciasclínicasdelmetabolismoanormaldepurinaseextiendendedesordenesmediosaseveroseinclusofatales.
Desorden Defecto Naturalezadeldefecto Comentarios
Gota
TresdefectosenzimáticosdiferentespuedenllevaralaGota:PRPPsintetasaEnzimadesalvamento(HGPRTa)Glucosa‐6fosfatasa
actividadincrementadadeficienciadeficiencia
HiperuricemiaLamayoríadelasformasdegotasonelresultadodelexcesoenlaproducciónde
purinaydelcatabolismoconsiguienteo,aunadeficienciaparcialendelaenzimade
salvamento,HGPRT.Lamayoríadelasformasdegotapuedensertratadasadministrandoelanti‐metabolito:alopurinol.Estecompuestoesunanálogoestructuraldelahipoxantinaqueinhibefuertementelaxantinaoxidasa,loque
limitalaproduccióndeácidoúrico.
SíndromedeLesch‐Nyhan
Enzimadesalvamento(HGPRT)
Ausenciadelaenzima
Eldesordenesheredadocomorasgoligadoalsexo,enelcromosomaX.Lospacientescon
estedefectoexhibennosólosíntomasseverosdegotasinotambiénunsevero
malfuncionamientodelsistemanervioso.Enloscasosmásseveros,lospacientesrecurrenalaautomutilación.Lamuertegeneralmenteocurreantesquelospacientesalcancensu
vigésimoaño.Enfermedad
deinmunodeficienciaseveracombinada
(SCID)
ADAb Ausenciadelaenzima
Esausentelaenzimaresponsabledeconvertirlaadenosinaalainosinaenelcatabolismode
laspurinas.Estadeficienciaconduceselectivamenteaunadestruccióndelos
linfocitosByT,lascélulasquesientanlasbasesdelasrespuestasinmunes.
Inmunodeficiencia
PNPc Ausenciadelaenzima
Unainmunodeficienciamenosseveraquelaanteriorenfermedad,resultacuandohayunacarenciadepurinanucleótidofosforilasa(PNP),
otraenzimadegradantedepurina.Litiasisrenal APRTd Ausenciadelaenzima 2,8‐dihidroxiadenina,litiasisrenalXantinuria Xantinaoxidasa Ausenciadelaenzima hypouricemiaxantinaylitiasisrenal(Nohay
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síntesisdeácidoúrico)
EnfermedaddevonGierke
Glucosa‐6‐fosfatasa
deficienciadelaenzima(Sepuedeasociarloconelhígado:elque+hace
gluconeogénesis)
Unadelasmuchasenfermedadesdealmacenamientodeglicógenolaenfermedad
devonGierketambiénconducealaproducciónexcesivadeácidoúrico.
a hipoxantina‐guaninafosforibosiltransferasabadenosinadeaminasacpurinanucleótidofosforilasadadenosinafosforibosiltransferasa
CatabolismoySalvamentodelosNucleótidosdePirimidina
Pirimidinas:Uracilo,CitosinayTiminaProductosdedegradación:Alanina,β‐aminoisobutirato,NH3,CO2Elcatabolismode losnucleótidosdepirimidinaconduceenúltima instanciaa laβ‐alanina (cuandoCMPyUMPsondegradados)oalβ‐aminoisobutirato(cuandodTMPesdegradado)yNH3yCO2.Laβ‐alaninayelβ‐aminoisobutiratosirven como donantes de –NH2 en la transaminación del α‐cetoglutarato a glutamato. Una siguiente reacciónconvierte losproductosamalonil‐CoA (quepuedeserdesviadoa la síntesisdeácidosgrasos)oametilmalonil‐CoA(queesconvertidoasuccinil‐CoAypuedeserdesviadoalciclodelaurea).
ImportanciaClínicadelMetabolismodePirimidinas
Porquelosproductosdelcatabolismodepirimidinasonsolubles,pocosdesórdenesresultandelexcesoenlosnivelesde síntesiso catabolismo.Dosdesórdenesheredadosqueafectan labiosíntesisdepirimidina sonelresultadodedeficienciasenlaenzimabifuncionalquecatalizalosdosúltimospasosdelasíntesisdeUMP,orotatofosforibosiltransferasayOMPdecarboxilasa.Estasdeficienciasresultanenaciduriaoróticaquecausaretardoenelcrecimiento,yanemiaseveracausadaporeritrocitoshipocrómicosylamédulamegaloblástica.Laleucopeniaestambiéncomúnenaciduriasoróticas.Losdesórdenespuedensertratadosconuridinay/ocitidina(puramentelasbases nitrogenadas), que conducen al incremento en la producción de UMP por medio de la acción de lasnucleósidocinasas.ElUMPentoncesinhibelaCPS‐II,atenuandoasílaproduccióndeácidoorótico.
DesórdenesdelMetabolismodePirimidina
Desorden Enzimadefectuosa Comentarios
AciduriaOrótica,tipoI
OrotatofosforibosiltransferasayOMPdecarboxilasa
veaarriba
AciduriaOrótica,tipoII
OMPdecarboxilasa veaarriba
Oróticoaciduriadebidoala
deficienciadeOTC(moderada,sincomponentehematológico)
laenzimadelciclodelaurea,ornitinatranscarbamoilasa,esdeficiente
Elincrementodelacarbamoilfosfatomitocondrialsaleyaumentalabiosíntesisdepirimidina;encefalopatíahepática
Aciduriaβ‐aminoisobutirica
transaminasa,afectalafuncióndelciclodelaureaduranteladeaminacióndeα‐aminoácidosaα‐cetoácidos
benigno,frecuenteenOrientales
aciduriaoróticainducidapor
drogasOMPdecarboxilasa
eltratamientoconallopurinoly6‐azauridinacausanaciduriaoróticasincomponentehematológico;sussubproductoscatabólicosinhibenlaOMPdecarboxilasa
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PrecursordelosÁcidosNucléicos2
PRECURSOR:MoléculadePRPPEnzimareguladoradesusíntesis:PRPPSintetasa
MetabolismodelHierro
Funciones:• Grupohemo:oxígeno• Complejosferroasufrados:comoenlacadenatransportadoradeelectrones.• EnzimasdelcomplejoP450(Hígado)
GrupoHemo:ElhierroestáasociadoconproteínasatravésdesuincorporaciónalaprotoporfirinaIXóatravésdesuuniónconotrosligandos.CuandolaformaferrosadelhierroylaprotoporfirinaIXformanuncomplejosedenominaaestaestructuracomohemo.
• Proteínas que contienen hemo: Hay un gran número de proteínas que contienen hem que estáninvolucradaseneltransportedeloxígeno(hemoglobina),almacenamientodeoxígeno(mioglobina)ycatálisisenzimáticatalescomolasintasadelóxidonítrico(NOS)ylasintasadeprostaglandinas(ciclooxigenasa).
• Proteínasquetienenhierro,peronohemo: porejemplolasproteínasdehierro‐sulfurodelafosforilaciónoxidativaylasproteínasdeltransporte(Transferrina)yalmacenamientodelhierro(Ferritina).
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2Gonzalosololosmencionó,dijoquenoseibaameteramás.3Elhierrodelaespinacanosepuedeabsorberporquevienequelado,esdecir,enasociaciónaunaproteínaquenopermitesuingresoalcuerpo.
Elhierroqueseconsumeenladietaseencuentracomohierrolibreohierrohem.
Elhierrolibreesreducidodehierroférrico(Fe3+)aferroso
(Fe2+)enlasuperficieluminaldelosenterocitos
intesmnales
Luegoestransportadodentrodelascélulasatravésdelaaccióndeuntransportadormetálico
divalente,DMT1.
Cuandoelhierrohemesabsorbido,elhierroesliberadodentrodelos
enterocitos.
Elhierroestransportadoatravésdelamembranabasolateraldelos
enterocitosintesmnales,atravésdelaaccióndelaproteínaFerropor=na.
Laoxidacióndelasiguienteformaferrosaalaformade
hierrocatalizadaporhefaes^na.
Unavezenlacirculación,elhierroseunaala
transferrinayatraviesaatravésdelacirculación
portalalhígado.
Elhígadoeselprincipalsimodealmacenamientoenformadeferri=na.
Siestaresevasellena,elhierrosealmacenacomoHemosiderina.
Tambiénsealmacenaenelmúsculoesquelémcoycélula
remculoendotelial.
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Fig.2:Absorción,TransferenciayAlmacenajedelhierro.
LaHemosiderinasecomponedeferritina,ferritinadesnaturalizados,yotrosmaterialesysuestructuramolecularestámaldefinida.Elhierropresenteenhemosiderinanoestáfácilmentedisponibleenlacélulay,portanto,nopuedesuministrarhierroa lacélulacuandoesnecesario.Hemosiderin isfoundmostfrequently inmacrophagesandismostabundantfollowinghemorrhagicevents.
70%delhierro:Hemoglobina.30%delhierro:Almacenado.IDebidoalalmacenamientoy reciclajedelhierro,unacantidadsumamentebaja (1–2mg) senecesitadiariamenteatravésdeladieta.Cualquierexcesodehierrodietéticonoesabsorbidooalmacenadoenlosenterocitosintestinales.Nuestro conocimiento acerca de la regulación de la absorción, reciclaje y liberación del hierro de los almacenesintracelulares se ha expandido recientemente con el descubrimiento de las acciones de la proteína reguladora delhierrohepáticahepcidina.
AspectosClìnicos
ExcesodeHierro:Puederesultarenlaformaciónydepósitodehemosiderinaquepuedeconllevaradisfunciónydañocelular.
Hemocromatosis
Desordenenelmetabolismodelhierroquesecaracterizaporunaabsorciónexcesivadehierro,saturaciónde lasproteínas ligadorasdehierroyeldepósitodehemosiderinaen los tejidos.Lostejidosprincipalmenteafectadossonelhígado,páncreasypiel.Eldepósitodehierroenelhígadoconlleva a la cirrosis y a diabetes en el páncreas. El depósito en exceso de hierro causapigmentaciónbronceenlosórganosyenlapiel.Dehecho,lapielconpigmentaciónbroncequeseobserva en la hemocromatosis, junto con la diabetes resultante, lleva a la designación de estacondicióncomodiabetesdebronce.
SíndromeGRACIL
(GRACILE = growth retardation, aminoacidurina, cholestasis, iron overload, lactic acidosis, earlydeath).Desordengenetico.
DeficienciadeHierro
AnemiaLa anemia a causa de la deficiencia de hierro se caracteriza por glóbulos rojos microcíticos(pequeños) e hipocrómicos (pigmentos escasos). El consumo reducido o la pérdida excesiva de
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hierroresultaenunadisminucióndelaproteínaglobinaenlosglóbulosrojosdebidoaqueelhemcontrolalasíntesisdelaglobina.La causamás común de la anemia por deficiencia de hierro es el exceso de flujomenstrual osangradogastrointestinal(GI).LascausasdelsangradoGIpuedenincluirelusodemedicamentosque llevan a la ulceración o erosión de la mucosa gástrica, úlcera péptica, tumores gástricos,herniahiatalolagastritisasociadaconelconsumodealcoholcrónico.
El tratamientode laanemiapordeficienciadehierrosebasaenprimerodeterminar lacausay lafuentedelexcesodesangrado.Laadministraciónoraldesulfato ferrosoescomúnmenteutilizadapara suplementar la pérdida de hierro, sin embargo, la terapia de hierro intravenosa puede serutilizadaenalgunoscasos.Laanemiapordeficienciadehierroseverapuedenecesitarlatransfusióndepaquetesdeglóbulosrojos.
SíntesisdelGrupoHemo
Fig.3:SíntesisdelGrupoHemo.
Mitocondria Citoplasma1.Gliciina+SuccinilCoA=Ácidoaminolevulínico(ALA)
Enzima:ALAsintasa
2.2xALA=Pofobilinógeno 3.4xPorfobilinógeno=Uroporfirinógeno 4.UroporfirinógenoCoproporfirinógeno
5.CoproporfirinógenoProtoporfirinógenoIX 6.ProtoporfirinógenoIXProtoporfirinaIX
7.ProtoporfirinaIXHEMO
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Enzima:FerroquelatasaENZIMAREGULADORAdelasíntesisdegrupoHEMO:ALASintasaEsunaenzimaalostéricaqueseinhibeenlapresenciademuchoALA(ácidoaminolevulínico)
RegulacióndelaSíntesisdelGrupoHemo
Aunqueelhemesesintetizaprácticamenteentodoslostejidos,susíntesisocurreprincipalmenteenlosglóbulosrojos(≈85%)yen loshepatocitos (endondesecompletacasi todoelrestode lasíntesisdelheme).Lasdiferenciasentreestosdos tejidos y sunecesidadporel heme resultanenqueexistandiferentesmecanismosde regulaciónpara labiosíntesisdelheme.
Hepatocitos GlóbulosRojosE heme es requerido para su incorporación en loscitocromos,enparticularlaclaseP450decitocromosqueson importantespara ladetoxificaciónademásdevarioscitocromos de la vía de la fosforilación oxidativa quecontienenheme.El paso que limita la velocidad de la reacción en labiosíntesis del heme hepática ocurre en el pasocatalizado por la ALA sintasa, el cual es el pasocomprometidoenlasíntesisdelheme.ElproductodelaoxidacióndelFe3+sellamahemina.Lahemina actúa como un inhibidor de la ALA sintasa atravésdeunmecanismoderetroalimentación.Laheminatambién inhibe el transporte de la ALA sintasa desde elcitosol(endondeessintetizada)hacialamitocondria(susitio de acción) y también reprime la síntesis de estaenzima.
Todo el heme es sintetizado para ser incorporado en lahemoglobinalocualsóloocurreduranteladiferenciacióncuandosedalasíntesisdehemoglobina.Cuando los glóbulos rojosmaduran, la síntesis tantodelheme como la hemoglobina cesa. El heme (y lahemoglobina)debensobrevivirelmismotiempoque losglóbulosrojos(normalmente120días).En los reticulocitos (eritrocitos inmaduros) el hemeestimula la síntesis de proteínas. El control de labiosíntesis del heme en los eritrocitos ocurre en variossitios aparte de al nivel de laALA sintasa. El control seatribuyea la ferroquetalasa, laenzima responsableparala inserción del hierro a la protoporfirina IX y en laporfobilinógenodeaminas
MetabolismodelHemo
Elrecambiomásgrandedelhemeenelcuerpohumanoseencuentraenlosglóbulosrojos,loscualestieneunciclodevida de alrededor de 120 días. Por ende, existe una destrucción y producción de 6g/día de hemoglobina lo cualpresenta2problemas:1. Elanillodeporfirinaeshidrofóbicoyporendedebeprimerohacersesolubleyluegoexcretado.2. Elhierrodebeserconservadoparalanuevasíntesisdelheme.Proceso:1. Normalmente los glóbulos rojos viejos y el heme de otras fuentes son tomados por células del sistema
retículoendotelial. La globina es reciclada o convertida a aminoácidos, los cuales son reciclados ocatabolizadoscomoserequiera.
2. El heme es oxidado y el anillo del heme es abierto por una enzima en el retículo endoplasmático, lahemooxigenasa.
3. Laoxidaciónocurreenuncarbónespecíficoproduciendoeltetrapirrolnormalbiliverdina,hierroférrico(Fe3+)ymonóxidodecarbono(CO).EstaeslaúnicareaccióndelcuerpoqueseconocequeproduceCO.LamayoríadelCOesexcretadoatravésde lospulmonesyporende lacantidaddeCO liberadaesunamedidadirectade laactividaddelahemeoxigenasaenunindividuo.
4. Sereducelabiliverdinayformabilirrubina.Causauncambioenelcolordelamoléculadeazul‐verde(biliverdina)aamarillo‐rojo (bilirrubina). Los cambios catabólicos en la estructurade los tetrapirroles son responsablesdelcambioprogresivoenelcolordeunhematoma,omagulladura,enelcualel tejidodañadocambiadeuncolorazuloscuro inicial auncolor rojo‐amarillo y finalmenteauncoloramarilloantesdeque todoelpigmento seatransportadofueradeltejidoafectado.
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5. Enlaperiferialabilirrubinaaumentayestransportadaalhígadoenasociaciónconlaalbúminayesaquídondeelrestodelasreaccionescatabólicastomanlugar.
6. Enelhígadoseagregauncarbohidrato(glucosa)y formadiglucorónidodebilirrubina,ahorayaessolubleysepuedeexcretar.
Fig.4:MetabolismodelHemo
AspectosClínicosdelMetabolismodelHemo
Losproblemasclínicosasociadosconelmetabolismodelhemesondedostipos.1. Losdesórdenesqueaparecendedefectosenlasenzimasdelabiosíntesisdelheme,sedenominanlasporfirias
(verlaTablaabajo)2. Lacausaenelevacionesséricasyenlaorinadeintermediariosdelasíntesisdelheme.Losdesórdenesheredados
relacionadosconelmetabolismodelabilirrubinaconllevanalahiperbilirrubinemia(ojosamarillentos:ictericia).
Porfiria DefectoEnzimático SíntomaPrimarioClaseEritroide
AnemiasideroblásticaligadaalX,XLSA
ácidoδ‐aminolevulínicosintasa2,ALAS2
acumulaciónprogresivadehierro,fatalsinosetrata
Porfiriaeritropoyéticacongénita,CEP
uroporfirinógenoIIIcosintasa fotosensibilidad
Protoporfiriaeritropoyética,EPP
ferroquetalasa fotosensibilidad
ClaseHepáticaPorfiriadeficienteALA
dehidratasa,ADPALAdehidratasa:tambiénconocida
comoporfobilinógenosintasaneurovisceral
Porfiriaagudaintermitente,AIP
PBGdeaminasa:tambiénconocidacomohidroximetilbilanosintasao
raramenteuroporfirinógenoIsintasaneurovisceral
Coproporfiriahereditaria,HCP
coproporfirinógenooxidasa neurovisceral,algunafotosensibilidad
Porfiriavariante,VP protoporfirinógenooxidasa neurovisceral,algunafotosensibilidadPorfiriacutáneatarda
tipoI,PCTtipoI,uroporfirinógenodecarboxilasa
hepáticafotosensibilidad
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tambiénllamadatipoPCTesporádica
PorfiriacutáneatardatipoII,PCTtipoII,
tambiénllamadatipofamiliarPCT,tambiénpuedeserdenominada
porfiriahepatoeritropoyética,
HEP
uroporfirinógenodecarboxilasaentejidosnohepáticos
fotosensibilidad,algunaneurovisceral
SíntomasdelasPorfirias:Todaslasporfiriasconllevanalaexcrecióndeproductosderivadosbiosintéticosdelhemequetornanalaorinadeuncolor rojo y cuando son depositados en los dientes los vuelve de color marrón rojizo. La acumulación de estosproductosderivadosenlapiel,lavuelveextremadamentesensiblealaluzsolarloquecausaulceraciónycicatricesdesfigurantes. Un incremento en el crecimiento del cabello (hipertricosis) es también síntoma de las porfirias queconducena laaparienciadepelosdelgadossobretoda lacarayen lasextremidades.Esteúltimosíntomaseprestapara la descripción del síndrome del hombre lobo ("werewolf sindrome") que hace presencia en muchos de lospacientesconporfiria.