CAPÍTULO 1 C onceptos básicos en inmunología: cél ulas ...media.axon.es/pdf/94388.pdf · de los epitelios del ser humano, como la piel, la conjuntiva, la mucosa nasofaríngea,

5© 2013. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos.

C A P Í T U L O 1 Conceptos básicos en inmunología: células efectoras y la respuesta inmunitaria innata

Definiciones Una respuesta inmunitaria se define como una secuencia de sucesos celulares y moleculares que se despliega con el fin de eliminar un microorganismo patógeno, una sustancia tóxica, residuos celulares o una célula neoplásica. Se reconocen dos categorías amplias de respuestas inmunitarias: adaptativa e innata. Las respuestas adaptativas (o adquiridas ) reaccionan frente a antígenos específicos mediante una respuesta inmunitaria específica para cada uno de ellos, y se abordarán de manera más detallada en el capítulo 2 .

Por el contrario, las respuestas inmunitarias innatas, o inmunidad natural, no requieren un contacto previo ni el «aprendizaje» del estímulo frente al que se despliegan. En este capítulo se presentarán las células más importantes del sistema inmunitario y se describirá su función en la inmunidad innata.

Componentes del sistema inmunitario

Leucocitos Los leucocitos son células nucleadas que se diferencian entre sí por la morfología de sus núcleos y la presencia o ausencia de gránulos. Se clasifican de acuerdo con la captación de diversas tinciones histológicas.

Neutrófilos Los neutrófilos son los granulocitos más abundantes en el torrente circulatorio. Estos leucocitos polimorfonucleares contienen gránulos citoplasmáticos y lisosomas. Se trata de fagocitos eficientes que despejan con rapidez los tejidos y degradan el material ingerido. La liberación de productos de gránulos y citocinas convierte estas células en unos destacados efectores del sistema inmunitario.

Los neutrófilos dominan los infiltrados en los modelos experimentales y ejemplos clínicos de infecciones bacterianas activas de la conjuntiva, la esclerótica (escleritis), la córnea (queratitis) o el vítreo (endoftalmitis). De igual modo, estas células predominan en numerosos

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modelos de infecciones víricas activas de la córnea (queratitis por virus herpes simple) y la retina (retinitis por virus del herpes simple). Asimismo, constituyen el principal tipo celular en la inflamación ocular inducida por lipopolisacárido (v. más adelante) y la debida a la inyección directa de casi todas las citocinas conocidas en diversos tejidos oculares.

Eosinófilos Los eosinófilos, un segundo tipo de leucocitos polimorfonucleares, también contienen abundantes gránulos y lisosomas citoplásmicos. Sin embargo, la naturaleza bioquímica de los gránulos de estas células corresponde a proteínas más básicas (p. ej., un colorante ácido, como la eosina, se unirá a estas proteínas), y difieren de los neutrófilos en el mecanismo de respuesta frente a ciertos estímulos desencadenantes. Poseen receptores para numerosos mediadores, entre los que destaca la interleucina-5 (IL-5), y son activados por ellos. Los productos de los gránulos de estas células, como la proteína básica principal o ribonu-cleasas, destruyen con una gran eficacia los parásitos, por lo que no resulta sorprendente la acumulación de estas células en lugares de infección por estos organismos. Los eosinófilos abundan en los infiltrados cutáneos durante las etapas tardías de la respuesta alérgica, en las lesiones atópicas, y en los infiltrados pulmonares del asma.

Los eosinófilos predominan en la conjuntiva y la lágrima en diversas formas de con-juntivitis atópica, especialmente en las conjuntivitis primaveral y alérgica. Sin embargo, no se consideran unas células destacadas en la inflamación intraocular, con excepción de las helmintiasis oculares, en particular la endoftalmitis aguda causada por Toxocara.

Basófilos y mastocitos Los basófilos, un tercer tipo de leucocitos polimorfonucleares, suponen el equivalente san-guíneo de los mastocitos tisulares. Existen dos subclases principales de mastocitos, de tejido conectivo y de mucosas; ambas son capaces de liberar gránulos y sintetizar ciertos mediadores de novo . Los mastocitos del tejido conectivo contienen numerosos gránulos repletos de hista-mina y heparina, y producen prostaglandina D 2 al ser estimulados. Por el contrario, la acción de citocinas fabricadas por linfocitos T es necesaria para la formación de gránulos por parte de los mastocitos de la mucosa, por lo que generalmente sus concentraciones de histamina son bajas. Estos mastocitos sintetizan fundamentalmente leucotrienos al ser estimulados. La localización tisular puede influir en el tipo de gránulos y su actividad funcional, aunque en la actualidad no se conoce adecuadamente la regulación de estas importantes diferencias.

Los basófilos y los mastocitos difieren de otros granulocitos en diversos aspectos. Los contenidos de sus gránulos son diferentes de los de los neutrófilos o los eosinófilos, y los mastocitos expresan receptores Fc de gran afinidad para la inmunoglobulina E (IgE). Fc, derivado de « f ragmento c ristalizable», se refiere a la región de la inmunoglobulina que se une con los receptores de superficie celular (v. cap. 2 ). Los mastocitos actúan como células efectoras clave en las reacciones inflamatorias de origen inmunitario mediadas por IgE, en especial de hipersensibilidad alérgica o inmediata. Los mastocitos pueden participar, asimismo, en la inducción de inmunidad celular, cicatrización de heridas, y otras funciones carentes de relación directa con la desgranulación mediada por IgE. Por consiguiente, otros estímulos, como el complemento o ciertas citocinas, pueden desencadenar también este último proceso.

La conjuntiva humana normal contiene un elevado número de mastocitos que se concentran en la sustancia propia, pero no en el epitelio. En algunos trastornos atópicos y alérgicos, como la conjuntivitis primaveral, el incremento del número de mastocitos no se

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limita a la lámina propia, sino que también aparece en el epitelio. Algunos estudios anató-micos detallados han demostrado que la coroides y la úvea anterior presentan, igualmente, abundantes mastocitos del tejido conectivo, los cuales están ausentes en la córnea.

Monocitos y macrófagos Los monocitos, células circulantes, y los macrófagos, sus equivalentes tisulares, constituyen unas destacadas células efectoras en todas las ramas de la inmunidad y la inflamación. Los monocitos tienen un tamaño relativamente grande (12-20 � m en suspensión, pero hasta 40 � m en tejidos) y se desplazan a través de numerosas zonas normales. Casi todos los tejidos normales poseen, al menos, dos poblaciones identificables de macrófagos: los macrófagos tisulares y los macrófagos sanguíneos. Aunque existe un gran número de excepciones a esta afirmación, los macrófagos tisulares representan monocitos que migraron hacia los tejidos durante el desarrollo embrionario, donde adquirieron carac-terísticas específicas de tejido y marcadores celulares específicos. En numerosos tejidos, los macrófagos residentes han recibido denominaciones específicas: células de Kupffer en el hígado, macrófagos alveolares en el pulmón, o microgliocitos en el cerebro y la retina. Los macrófagos sanguíneos suelen representar monocitos que han migrado recientemente desde la sangre hacia un tejido desarrollado.

Los macrófagos llevan a cabo tres funciones primarias:

• Fagocitosis con el fin de eliminar residuos celulares y patógenos. • Células presentadoras de antígenos para linfocitos T. • Células inflamatorias efectoras.

Los trabajos in vitro parecen indicar que los monocitos en reposo pueden sensibilizarse a través de diversas señales para transformarse en unas eficientes células presentadoras de antígenos y, al recibir señales adicionales, activarse para dar lugar a células efectoras. Como estímulos eficaces de activación cabe citar la exposición a diversas toxinas bacterianas, como lipopolisacá-ridos, fagocitos de patógenos recubiertos de anticuerpos o complemento, o bien la exposición a mediadores liberados durante reacciones inflamatorias, como IL-1 o interferón- � .

Únicamente tras ser activados completamente, los macrófagos llevan a cabo de manera eficaz la síntesis y la liberación de mediadores inflamatorios y la destrucción y la degrada-ción de patógenos fagocitados. En algunos focos de inflamación, los macrófagos sufren un cambio morfológico de tamaño y propiedades histológicas y se convierten en una célula conocida como célula epitelioide. Las células epitelioides pueden fusionarse para dar lugar a células gigantes multinucleadas. Estas células son típicas de la inflamación granulomatosa asociada a trastornos uveíticos, como la sarcoidosis. Los macrófagos son unas células efectoras de enorme importancia en las ramas innata y adaptativa de la inmunidad. A me-nudo, pueden detectarse en infecciones oculares agudas, incluso cuando predominen otros tipos celulares, como los neutrófilos.

Células dendríticas y células de Langerhans Las células dendríticas (CD) son células mononucleares diferenciadas, circulantes y deriva-das de la médula ósea que difieren del linaje de macrófagos-monocitos. Constituyen entre el 0,1 y el 1% de las células mononucleares sanguíneas. Sin embargo, en los tejidos, las CD se hipertrofian (15-30 � m) y generan extensiones citoplásmicas que duplican o triplican el diámetro de la célula y remedan la superficie dendrítica de las neuronas. En muchos órganos

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no linfoides y linfoides, las CD configuran un sistema de células presentadoras de antígenos. Estas áreas reclutan CD a través de rutas migratorias definidas, y las CD de cada localización comparten rasgos estructurales y funcionales. Las CD actúan como células accesorias que desempeñan una importante función en el procesamiento y la presentación de antígenos a los linfocitos T; la actividad distintiva de estas células es el inicio de respuestas en linfocitos latentes. En consecuencia, las CD pueden actuar como los leucocitos más potentes en la inducción de respuestas inmunitarias primarias dependientes de linfocitos T.

Las células de Langerhans epidérmicas (CL) se definen como un subgrupo de CD. Las CL representan aproximadamente del 3 al 8% de las poblaciones celulares en la mayor parte de los epitelios del ser humano, como la piel, la conjuntiva, la mucosa nasofaríngea, la mucosa vaginal y la mucosa rectal. Las CL se identifican por sus abundantes dendritas, citoplasma electrodenso y presencia de gránulos de Birbeck. Las CL no son células presentadoras de antígenos activas, aunque desarrollan esta actividad al ser cultivadas in vitro con algunas citocinas. Como consecuencia de ello, las CL se transforman y pierden sus gránulos, de modo que se asemejan a las CD sanguíneas y linfoides. Los datos disponibles indican que pueden abandonar la piel y migrar a lo largo de los ganglios linfáticos aferentes hacia órganos linfoides de drenaje. Las CL son componentes clave del sistema inmunitario y participan en la presentación de antígenos, el control del tráfico de células linfoides, la diferenciación de los linfocitos T y la inducción de hipersensibilidad retardada. La eliminación de las CL de la piel con anterioridad a la exposición a un antígeno inhibe la inducción de la respuesta de hipersensibilidad por contacto. En la conjuntiva y el limbo, las CL son las únicas células que expresan de forma constitutiva moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (CPH) de clase II. Las CL están presentes en la córnea periférica y cualquier tipo de irritación en la porción central de la córnea provocará la migración centrípeta de las CL periféricas.

Linfocitos Los linfocitos son células de pequeño tamaño (10-20 � m) con grandes núcleos densos y que también proceden de progenitores de médula ósea. No obstante, a diferencia de otros leucocitos, los linfocitos deben someterse a una fase ulterior de maduración en órganos linfoides periféricos. Los linfocitos se subdividen mediante la detección de proteínas especí-ficas de la superficie celular (es decir, marcadores de superficie ). A su vez, estos marcadores se relacionan con la actividad funcional y molecular de cada subgrupo. Se han identificado tres amplias categorías de linfocitos: linfocitos T, linfocitos B y linfocitos no T no B. Estos subconjuntos se describen detalladamente en el capítulo 2 .

Abbas AK, Lichtman AH. Basic Immunology: Functions and Disorders of the Immune System . 3rd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 2010.

Perspectiva del sistema inmunitario innato La respuesta inmunitaria innata puede considerarse una reacción «preprogramada» frente a sustancias exógenas reconocidas presentes en el organismo, como elementos de la pared celular bacteriana o proteínas exógenas. La respuesta inmunitaria innata es similar frente a todos los estímulos desencadenantes y genera mediadores bioquímicos y citocinas que reclutan células efectoras inespecíficas, en especial macrófagos y neutrófilos, con la finalidad de eliminar el estímulo desencadenante mediante fagocitosis o degradación enzimática.

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Los receptores de la inmunidad innata son idénticos en todos los sujetos de una misma especie. Estos receptores responden a motivos moleculares conservados en los estímulos desencadenantes, como secuencias aminoacídicas específicas, ciertas lipoproteínas y algunos fosfolípidos expresados por los microorganismos. La respuesta inmunitaria innata ante una infección aguda constituye el ejemplo clásico de este proceso. Por ejemplo, en la endoftalmitis, las toxinas sintetizadas por las bacterias o los residuos de las células anfi-trionas estimulan el reclutamiento de los neutrófilos y los monocitos, lo que induce la producción de mediadores inflamatorios y la fagocitosis de las bacterias. Estas respuestas frente a las células de Staphylococcus coinciden prácticamente con las desplegadas frente a otras especies bacterianas. Los receptores inespecíficos que reconocen familias de toxinas o moléculas relacionadas en el ambiente determinan esta respuesta.

Inmunidad frente a inflamación Una respuesta inmunitaria es un proceso que pretende eliminar un estímulo nocivo. Cuando está respuesta se manifiesta clínicamente en un tejido se denomina respuesta inflamatoria. Concretamente, una respuesta inflamatoria se define como una secuencia de acontecimien-tos moleculares y celulares desencadenada por la inmunidad innata o adaptativa que da lugar a cinco manifestaciones clínicas cardinales: dolor, hiperemia, edema, calor y pérdida de función. Estos signos clínicos reflejan las dos principales modificaciones fisiológicas registradas en un tejido: el reclutamiento celular y la alteración de la permeabilidad vascular. La respuesta inflamatoria se asocia a los siguientes hallazgos patológicos característicos:

• Infiltración de células efectoras basada en mediadores bioquímicos y moleculares, como citocinas (p. ej., interleucinas y quimiocinas), y mediadores lipídicos (p. ej., prostaglandinas y factores activadores de plaquetas).

• Presencia de metabolitos de oxígeno (p. ej., anión superóxido y radicales de nitrógeno). • Presencia de productos de gránulos junto a enzimas catalíticas (p. ej., colagenasas y

elastasas). • Activación de sistemas enzimáticos derivados del plasma (p. ej., componentes del

complemento y anafilotoxinas).

Estos sistemas efectores se describen con más detalle más adelante en este capítulo. En la práctica, muchos médicos emplean el término respuesta inmunitaria para referirse

a la inmunidad adaptativa y el término inflamación para la inmunidad innata. No obstante, conviene recordar que tanto las respuestas inmunitarias adaptativas como las innatas actúan fisiológicamente a nivel subclínico en ausencia de manifestaciones. Ejemplos de ello son la exposición diaria de la superficie ocular a alérgenos o bien la contaminación bacteriana durante la cirugía de cataratas que tiene lugar en la mayoría de los ojos, las cuales son eliminadas generalmente a través de mecanismos innatos o adaptativos sin aparición de manifestaciones inflamatorias. De manera semejante, tanto la inmunidad adaptativa como la innata desencadenan respuestas inflamatorias, y puede resultar imposible diferenciar las alteraciones fisiológicas inducidas por cada rama de la inmunidad. Por ejemplo, el hipopión de la endoftalmitis bacteriana, debido a la inmunidad innata frente a toxinas bacterianas, y el hipopión de la uveítis asociada al cristalino, que parece secundario a una respuesta inmunitaria adaptativa inadecuada frente a antígenos del mismo, no se diferencian claramente a nivel clínico ni histológico.

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Delves PJ, Roitt IM, Burton D, Martin S. Roitt’s Essential Immunology. 11th ed. Malden, MA: Blackwell Publishing; 2006.

Medzhitov R, Janeway C Jr. Innate immunity. N Engl J Med. 2000;343(5):33–44. Murphy K, Travers P, Walport M . Janeway’s Immunobiology. 7th ed. London: Taylor & Francis; 2007.

Desencadenantes de la inmunidad innata Las respuestas inmunitarias adaptativas usan un complejo sistema aferente y de procesamiento, mientras que la inmunidad innata utiliza habitualmente unos mecanismos desencadenantes más directos. A continuación se revisan cuatro de los mecanismos desencadenantes o de respuesta más relevantes en el comienzo de una respuesta efectora de la inmunidad innata ( tabla 1-1 ).

Moléculas de origen bacteriano que desencadenan una respuesta inmunitaria innata

Lipopolisacárido bacteriano El lipopolisacárido (LPS) bacteriano, o endotoxina, es un componente intrínseco de las paredes celulares de casi todas las bacterias gramnegativas. El LPS, una de las moléculas desencadenantes de mayor importancia en la inmunidad innata, consta de tres elementos: lípido A, polisacárido O y núcleo oligosacárido.

El lípido A origina la mayor parte de los efectos inflamatorios del LPS. Se compone de dos unidades de glucosamina asociadas a varias cadenas de ácidos grasos. Puede activar a las cé-lulas efectoras a unas concentraciones de escasos picogramos por mililitro. Las estructuras del lípido A, el polisacárido O y el núcleo oligosacárido difieren en distintas especies bacterianas, si bien todas ellas son reconocidas por el sistema inmunitario. Los receptores primarios del LPS son receptores tipo Toll (TLR), principalmente TLR4 y TLR2, los cuales se expresan en los macrófagos, los neutrófilos y las CD, además de los linfocitos B y T.

El LPS representa una destacada causa de morbimortalidad durante las infecciones producidas por bacterias gramnegativas y se considera la principal causa de choque, fiebre

Tabla 1-1 Reactividades efectoras de la respuesta inmunitaria innata en el ojo

Moléculas de origen bacteriano que desencadenan respuestas inmunitarias innatas

Lipopolisacárido (LPS) Otros componentes de la pared bacteriana Exotoxinas y toxinas secretadas

Moléculas solubles inespecíficas que desencadenan o modulan la inmunidad innata

Enzimas de origen plasmático Reactantes de fase aguda Síntesis local de citocinas por células parenquimatosas en un tejido

Mecanismos innatos de reclutamiento y activación de neutrófilos

Adhesión y transmigración celulares Mecanismos de activación

Fagocitosis de bacteria

Mecanismos innatos de reclutamiento y activación de macrófagos

Adhesión y transmigración celulares Mecanismos de activación

Fagocitosis Sensibilización Activación

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y otras respuestas fisiopatológicas de la septicemia bacteriana. La inmunorreactividad del LPS actúa a través del sistema inmunitario innato y esta molécula no induce efectos espe-cíficos de antígeno por sí misma. Entre los efectos pleiotrópicos de esta compleja molécula figuran la activación de monocitos y neutrófilos, lo que a su vez da lugar a un aumento de la expresión de genes responsables de la síntesis de diversas citocinas (IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral [TNF]); desgranulación; activación del complemento a través de la vía alternativa, e influencia directa en el endotelio vascular. Sorprendentemente, la inyección de LPS en la almohadilla plantar en roedores ocasiona uveítis anterior aguda; este modelo experimental recibe el nombre de uveítis inmunitaria experimental (UIE; v. cap. 4 ). Véanse ejemplos clínicos 1-1 y 1-2 .

EJEMPLO CLÍNICO 1-1

Uveítis inducida por lipopolisacáridos El ser humano se expone de manera intermitente a dosis bajas de LPS liberadas por el intestino, especialmente durante episodios de diarrea y disentería; la exposición a esta molécula puede desempeñar una función en la uveítis relacionada con disentería, la artritis y la artritis reactiva. La administración sistémica de una dosis baja de LPS en conejos, ratas y ratones origina una forma leve de uveítis aguda; este efecto aparece ante dosis de LPS inferiores a las responsables de un choque sistémico. En el conejo se ha descrito la desaparición de la barrera hematoocular como consecuencia del paso de proteínas plasmáticas a través de los vasos de la úvea y la relajación de las uniones intercelulares herméticas presentes en el epitelio ciliar no pigmentario. En la rata y el ratón se observan la formación de infiltrados agudos de neutrófilos y monocitos en el iris y el cuerpo ciliar a lo largo de las 24 h siguientes a la exposición.

Se desconoce cuál es el mecanismo que gobierna los efectos oculares inducidos por el LPS tras la administración sistémica de esta molécula. Se ha postulado que el LPS circularía y se uniría al endotelio vascular u otras regiones de la úvea anterior. Otra posibilidad sería la activación de macró-fagos de la úvea o leucocitos circulantes, lo que induciría preferentemente su adhesión al endotelio vascular de la úvea anterior. Se ha determinado que la desgranulación de los trombocitos representa una de las primeras alteraciones fisiológicas de la uveítis por LPS, y en este proceso podrían intervenir eicosanoides, factores activadores de plaquetas y aminas vasoac-tivas. La ulterior producción intraocular de diversos mediadores, en especial leucotrieno B 4 , tromboxano B 2 , prostaglandina E2 e IL-6, se relaciona con el desarrollo de los infiltrados celulares y el incremento de la permeabilidad vascular.

No resulta sorprendente que la inyección directa de LPS en diversas regiones oculares desencadene una intensa respuesta inflamatoria localizada. Por ejemplo, la inyección intravítrea de LPS provoca la infiltración dependiente de la dosis de la úvea, la retina y el vítreo por neutrófilos y monocitos. La inyección de LPS en la córnea central da lugar al desarrollo de un infiltrado anular como consecuencia de la infiltración por neutrófilos desde el perímetro del limbo.

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Otros componentes de la pared celular bacteriana La pared celular y la membrana bacterianas son estructuras complejas que contienen nume-rosos polisacáridos, lípidos y proteínas capaces de desencadenar la respuesta inmunitaria innata independientemente de su actividad antigénica ante la inmunidad adaptativa. Entre estas toxinas cabe citar:

• Dipéptido muramilo. • Ácidos lipoteicoicos, en bacterias grampositivas. • Lipoarabinomanano, en micobacterias. • Otros factores solubles poco conocidos, como proteínas de choque térmico, presentes

en todas las bacterias.

Se ha comprobado que los lisados muertos de muchas especies gramnegativas o micobac-terianas activan directamente los macrófagos, lo que los convierte en adyuvantes de gran utilidad. Se ha descrito la implicación de algunos de estos componentes en diversos modelos de artritis y uveítis. En muchos casos, parece probable que los mecanismos moleculares de base sean semejantes a los descritos para el LPS.

Exotoxinas y otros productos secretados por las bacterias Diversas especies bacterianas poseen la capacidad de secretar productos, como exotoxinas, al microambiente en el que se desarrollan. Muchos de estos compuestos son enzimas sin


Papel de la producción de toxinas bacterianas en la gravedad de la

endoftalmitis Recientemente se ha evaluado el efecto de la producción de toxinas por diversas cepas bacterianas en la gravedad de la endoftalmitis en diversos modelos experimentales. Hace casi 100 años se determinó que la inyección intraocular de LPS se asocia a un potente efecto proinflamatorio y es responsable de gran parte de la patogenicidad de las infecciones oculares por microorganismos gramnegativos. En un estudio que utilizó cepas clínicas o bien bacterias modificadas genéticamente para reducir la producción de diversas toxinas bacterianas, se demostró que la síntesis de toxinas por microorganismos vivos en la endoftalmitis por grampositivos o gramnegativos ejercía una notable influencia en la infiltración por células inflamatorias y la citotoxicidad retiniana. Estos trabajos indican que la esterilización basada únicamente en antibioterapia, en ausencia de un tratamiento específico frente a las toxinas, podría ser incapaz de impedir la activación de la inmunidad innata, la inflamación ocular y la pérdida de visión en el ojo infectado por cepas productoras de toxinas.

Booth MC, A tkuri R V, Gilmore MS. T oxin production contributes to severity of Staphylococcus aureus endophthalmitis. In: Nussenblatt R B, Whitcup SM, Caspi RR, Gery I, eds. Advances in Ocular Immunology: Proceedings of the 6th International Symposium on the Immunology and Immunopathology of the Eye. New York, NY: Elsevier; 1994:269–272.

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actividad inflamatoria directa, pero capaces de provocar daños tisulares que desencadenan respuestas inflamatorias. Entre ellas se hallan:

• Colagenasas. • Hemolisinas, como estreptolisina O, la cual destruye los neutrófilos al inducir la

liberación citoplásmica y extracelular de sus gránulos. • Fosfolipasas, como las toxinas � de Clostridium perfringens, las cuales destruyen células

y producen necrosis como consecuencia de la alteración de las membranas celulares.

Por ejemplo, la inyección intravítrea de la toxina hemolisina BL purificada derivada de Bacillus cereus produce directamente necrosis de las células retinianas y desprendimiento de retina. En los estudios animales, las toxinas sintetizadas por tan solo 100 células de Bacillus ocasionan la pérdida completa de la función retiniana en el plazo de 12 h. Además de su efecto tóxico directo, las exotoxinas bacterianas actúan como potentes estimuladores de la respuesta inmunitaria innata.

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Otros desencadenantes o moduladores de la inmunidad innata Diversos estímulos traumáticos o tóxicos que actúan en el seno del ojo pueden desenca-denar la inmunidad innata. Por ejemplo, los traumatismos o las toxinas que interaccionan directamente con las células parenquimatosas oculares no inmunitarias, en especial las del epitelio del iris o el cuerpo ciliar, el epitelio pigmentario retiniano, las células de Müller retinianas o el epitelio de la córnea o la conjuntiva, inducen la síntesis de un amplio espectro de mediadores, citocinas y eicosanoides, y este mecanismo debería considerarse una forma de inmunidad innata. Por lo tanto, la fagocitosis de los estafilococos por las células del epitelio de la córnea, los microtraumatismos ocasionados al epitelio de la superficie ocular por las lentes de contacto, la irritación del iris o el epitelio ciliar por una lente intraocu-lar (LIO) o el tratamiento con láser de la retina pueden inducir la síntesis de mediadores por parte de las células oculares que favorecerán el reclutamiento de las células efectoras innatas, como los neutrófilos o los macrófagos. Véase el ejemplo clínico 1-3 .

Mecanismos innatos de reclutamiento y activación de neutrófilos Los neutrófilos constituyen las células efectoras más eficaces de la inmunidad innata después de un traumatismo o una infección aguda. Se clasifican como en reposo o activados en función de sus actividades secretoras y de membrana celular. El reclutamiento celular de neutrófilos circulantes en reposo por la respuesta de inmunidad innata se lleva a cabo con rapidez a través de un proceso basado en dos mecanismos principales:

• Adhesión de neutrófilos al endotelio vascular mediante moléculas de adhesión celular (CAM) presentes en los leucocitos, así como en células endoteliales de vénulas poscapilares.

• Transmigración de los neutrófilos a través del endotelio y su matriz extracelular con la mediación de diversos factores quimiotácticos.

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La migración de los neutrófilos desde el endotelio vascular requiere su adhesión a células activadas del endotelio vascular, que se desencadena por acción de ciertos estímulos innatos, como lesiones físicas o la liberación de trombina, histamina o leucotrienos.

La fase inicial implica el rodamiento (rolling) de los neutrófilos, un proceso mediante el cual los neutrófilos se unen laxamente y de forma reversible a células endoteliales no activadas ( fig. 1-1 ). En esta etapa participan moléculas de ambos tipos celulares que pertenecen, al menos, a tres grupos de familias de CAM:

• Las selectinas, en particular las selectinas L, P y E. • Las integrinas, especialmente el antígeno asociado a función leucocitaria-1 (LFA-1)

y el antígeno de macrófago-1 (Mac-1). • Moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas (Ig), en especial la molécula

de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) e ICAM-2.

Las moléculas pertenecientes a la familia de las selectinas intervienen en los acontecimientos primarios, los cuales comienzan durante los minutos siguientes a la estimulación. Los neu-trófilos no activados expresan selectinas, que establecen un enlace débil con las células endoteliales mediante la unión a ligandos específicos selectivos. Las células endoteliales se activan tras la exposición a las moléculas de activación descrita en la sección anterior y expresan, a su vez, otras dos selectinas (E y P), a través de las cuales se unen a los neutrófilos e incrementan la estabilidad de la interacción en un proceso conocido como adhesión. Pos-teriormente, otros factores, como el factor activador de plaquetas (PAF), algunas citocinas y


Síndrome uveítis-glaucoma-hipema (UGH) El síndrome UGH, una de las causas de inflamación postoperatoria tras la cirugía de cataratas, se vincula a la presencia de ciertos tipos de LIO. Aunque la frecuencia de este síndrome era mayor cuando se empleaban lentes rígidas de cámara anterior a comienzos de la década de los ochenta del siglo xx, también se ha descrito con lentes de cámara posterior. La patogenia de este síndrome parece relacionarse con diversos mecanismos de activación de la inmunidad innata. Uno de los más probables es la síntesis de citocinas y eicosanoides como consecuencia del roce o traumatismo mecánico sobre el iris o el cuerpo ciliar. Las enzimas plasmáticas, especialmente el complemento o la fibrina, alcanzan el ojo como consecuencia de la alteración de la permeabilidad vascular por una intervención quirúrgica o un traumatismo; a continuación, se activan al interaccionar con la superficie de las LIO. De igual modo, la adhesión de bacterias y leucocitos a dicha superficie estaría implicada en la patogenia de este trastorno. La toxicidad debida a contaminantes depositados en la superficie de la lente durante su fabricación se ha convertido en un hallazgo infrecuente. No obstante, un gran número de ojos no inflamados portadores de LIO presentan indicios histológicos de una leve reacción a cuerpo extraño alrededor de los hápticos.

Pepose JS, Holland GN, Wilhelmus KR, eds. Ocular Infection and Immunity. St Louis, MO: Mosby; 1996.

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diversos productos bacterianos, inducen la expresión de la familia de la integrina � . Las selectinas se liberan a medida que se expresan las integrinas; a continuación, los neutrófilos se unen firmemente a las células endoteliales a través de moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas.

Con posterioridad a la adhesión, la transmigración de los neutrófilos a través de la barrera endotelial y la matriz extracelular hacia el tejido en cuestión ha de ser inducida por diversos factores quimiotácticos. Estos factores son moléculas de señalización a corta distancia cuya difusión genera un gradiente de concentración de decrecimiento desde el área tisular donde

Endotelioactivado

Neutrófiloactivado

Bacteria

Quimiotaxia

Selectinas

Vaso sanguíneo

4. Activación

2. Adhesión

3. Transmigración

1. Rodamiento

Figura 1-1 Las cuatro etapas de la migración y activación de los neutrófilos. 1. Como respuesta a diversos estímulos innatos, como la invasión bacteriana de un tejido, los neutrófilos que ruedan en el interior del vaso sanguíneo se unen por enlaces débiles y reversibles a células endoteliales inactivas a través de selectinas. 2. La exposición a factores activadores innatos y productos bacterianos (flecha punteada) activa la expresión de selectinas E y P, integrinas � y moléculas de la superfamilia de las inmunoglobulinas por parte de las células endoteliales con el fin de favorecer y estabilizar la interacción mediante un proceso conocido como adhesión. 3. Algunos factores quimiotácticos generados por la infección inducen la transmigración de los neutrófilos a través de la barrera endotelial hacia la matriz extracelular del tejido. 4. Finalmente, los neutrófilos se activan completamente para transformarse en células efectoras funcionales como consecuencia de la estimulación por toxinas bacterianas y procesos fagocíticos. (Ilustración de Barb Cousins, modificada por Joyce Zavarro.)

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tiene lugar su síntesis hasta el vaso sanguíneo. Los neutrófilos poseen receptores para estas moléculas y, como consecuencia de su inducción, sufren modificaciones de membrana que permiten su migración hacia la zona de mayor concentración. Se han identificado un gran número de factores:

• Productos del complemento. • Productos generados por la fibrinólisis. • Ciertos neuropéptidos, como sustancia P. • Formiltripéptidos de origen bacteriano, como N- formil-metionil-leucil-fenilalanina

(fMLP). • Leucotrienos. • Quimiocinas � , como IL-8.

La activación de neutrófilos para transformarse en células efectoras funcionales se inicia durante los procesos de adhesión y transmigración, y culmina tras la interacción de señales específicas en la zona dañada o lesionada. Es posible que los desencadenantes más eficaces de la activación sean las bacterias y sus toxinas, especialmente el LPS. Otros mecanismos innatos o adaptativos (en particular, el complemento) y mediadores químicos (como leucotrienos y PAF) participan igualmente en la activación de neutrófilos. Sin embargo, a diferencia de los monocitos o los linfocitos, los neutrófilos no abandonan los tejidos para dirigirse al torrente circulatorio, sino que permanecen y mueren en ellos.

Fagocitosis La fagocitosis de bacterias y otros patógenos es un proceso mediado por receptores se-lectivos; los dos más relevantes son los receptores Fc de anticuerpos y los receptores del complemento. Por consiguiente, los patógenos asociados a anticuerpos o a componentes activados del complemento se unen específicamente a receptores Fc o del complemento (C) expresados en la superficie celular y son fagocitados.

Tras la detección del patógeno desencadenante por parte del neutrófilo, la membrana unida se invagina para formar un fagosoma. Finalmente se lleva a cabo la fusión de varios gránulos con los fagosomas, lo que puede suceder de manera previa a la invaginación, con el fin de liberar los contenidos del gránulo al exterior del fagocito. Los fagocitos disponen de numerosos mecanismos de destrucción de microorganismos, como polipéptidos antimicrobianos almacenados en el interior de gránulos citoplásmicos, radicales reactivos de oxígeno generados durante el estallido respiratorio, y radicales reactivos de nitrógeno. A pesar de que la destrucción de los patógenos constituye el objetivo primario de estos mecanismos, los contenidos liberados por los fagocitos, como enzimas lisosómicas, pueden originar una amplificación de la inflamación y el daño tisular.

Mecanismos innatos de reclutamiento y activación de macrófagos Los macrófagos derivados de monocitos representan la segunda clase más importante de células efectoras en la respuesta inmunitaria innata desencadenada por un traumatismo o una infección aguda. Es probable que las distintas moléculas implicadas en la adhesión y la trans-migración de los monocitos desde el torrente circulatorio hacia los tejidos sean semejantes a las enumeradas en el apartado dedicado a los neutrófilos, aunque no se han estudiado en igual profundidad. No obstante, la activación funcional de los macrófagos constituye un proceso de mayor complejidad. Se distinguen varios niveles o estados de actividad metabólica

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y funcional en los macrófagos, cada uno de los cuales representa diferentes «programas» de activación genética y síntesis de citocinas o mediadores derivados de estas células:

• En reposo (inmaduros o latentes). • Sensibilizados. • Activados.

Se ha definido una cuarta categoría, denominada macrófagos estimulados, reparadores o inflamatorios, que pretende englobar a aquellos macrófagos cuya activación no es completa. Este modelo de varios niveles representa, obviamente, una simplificación excesiva, si bien conforma un esquema para entender los distintos estados de activación de los macrófagos en la inflamación aguda ( fig. 1-2 ).

Linfocitos T estimuladosRadicales

de oxígeno

Eicosanoides

Citocinas

Eicosanoides

Citocinas

Macrófago«activado»

Macrófago«sensibilizado»

Monocito«en reposo»

Monocito«estimulado»

Reparación de heridasAngiogenia

Inflamación leve

Fagocitosisde detritus

Acciones tumoricidasAcciones bactericidas

Reacciones HD

Toxinas bacterianas

OtrosLPS

IFN-γOtras moléculas

3

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Diversosestímulosinnatos

Figura 1-2 Esquema de la vía de activación de macrófagos. Tradicionalmente, se cree que los monocitos en reposo representaban el principal fagocito «basurero» no inflamatorio. 1. Tras ser expuestos a concentraciones bajas de interferón- � sintetizado por linfocitos T, los monocitos se sensibilizan, aumentando la expresión de moléculas del complejo principal de histocompatibilidad y realizando otras funciones. Los monocitos sensibilizados llevan a cabo tareas de presentación de antígenos. 2. Los macrófagos totalmente activados, tras ser expuestos a lipopolisacárido bacteriano e interferón, adquieren propiedades tumoricidas y bactericidas, e intervienen en la inflamación severa. 3. Los monocitos estimulados se forman debido a la activación de monocitos en reposo por otros estímulos innatos sin exposición a IFN- � . Estas células se activan de manera incompleta, sintetizan cantidades bajas de citocinas y eicosanoides, pero no de intermediarios reactivos de oxígeno. Intervienen en la cicatrización de heridas, la angiogenia y las reacciones inflamatorias de baja intensidad. HD, hipersensibilidad diferida; LPS, lipopolisacárido. (Ilustración de Barb Cousins, modificada por Joyce Zavarro.)

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Macrófagos en reposo y «basureros» Los residuos de la célula anfitriona se eliminan de los tejidos por un proceso de fagocitosis. Los macrófagos en reposo son las clásicas células «basureras», las cuales son capaces de fagocitar y captar los siguientes productos:

• Membranas de células muertas. • Proteína extracelular modificada químicamente a través de lipoproteínas acetiladas

u oxidadas. • Ligandos de hidratos de carbono a través de receptores de manosa. • Ácidos nucleicos desnudos y patógenos bacterianos.

Los monocitos en reposo expresan, al menos, tres tipos de receptores fagocíticos, aunque únicamente sintetizan citocinas proinflamatorias a concentraciones muy bajas. En general, esta «recogida de basura» puede tener lugar en ausencia de reacciones inflamatorias. Véase el ejemplo clínico 1-4 .

Macrófagos sensibilizados Los macrófagos en reposo se sensibilizan como consecuencia de su exposición a ciertas citocinas. Tras su sensibilización, las células expresan antígeno de clase II del CPH y adquieren la capacidad de actuar como CPA para los linfocitos T (v. cap. 2 ). La sensibi-lización implica la activación de enzimas lisosómicas especializadas, como catepsinas D y E, en la degradación de proteínas en fragmentos peptídicos, el aumento de la expresión de algunos genes específicos (como CPH de clase II) y moléculas coestimuladoras (como B7.1), y el aumento del reciclaje de proteínas entre los endosomas y la membrana cito-plasmática. Los macrófagos sensibilizados se parecen a las CD. Pueden abandonar su localización tisular a través de los canales linfáticos aferentes para regresar al ganglio linfático.


Glaucoma facolítico La infiltración leve por macrófagos «basureros» alrededor de fragmentos retenidos de la corteza del núcleo o del cristalino tiene lugar en casi todos los ojos con traumatismos del cristalino, incluidos los sometidos a cirugía ordinaria de cataratas. Este infiltrado se distingue por la ausencia de una infiltración neutrofílica destacada o inflamación no granulomatosa significativa. Pueden existir algunas células gigantes aisladas, si bien las alteraciones granulomatosas no son extensas.

El glaucoma facolítico representa una variante de la infiltración por ma-crófagos «basureros» en la que se desarrolla glaucoma en un ojo con una ca-tarata hipermadura que libera proteínas del cristalino a través de una cápsula intacta. Se encuentran macrófagos «basureros» repletos de estas proteínas en la cámara anterior, instaurándose el glaucoma a medida que estas células obs-truyen los canales eferentes de la malla trabecular. No se observa ningún otro signo de uveítis típica asociada al cristalino. Algunos trabajos experimenta-les han propuesto que las proteínas del cristalino podrían actuar como señales quimiotácticas para los monocitos.

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Macrófagos estimulados y activados El concepto tradicional de macrófagos activados se aplica a macrófagos capaces de sintetizar el repertorio completo de citocinas proinflamatorias y citotóxicas; en consecuencia, se trata de células que intervienen y amplifican la inflamación aguda, la destrucción tumoral y la actividad antibacteriana básica. Las células epitelioides y las células gigantes representan dos variantes diferenciadas de los macrófagos activados. Estos macrófagos sintetizan un amplio abanico de mediadores que acentúan la inflamación:

• Citocinas inflamatorias o citotóxicas, como IL-1, IL-6, y TNF- � . • Intermediarios reactivos de oxígeno o de nitrógeno. • Mediadores lipídicos. • Otros productos.

Los macrófagos pueden pasar a un estado de activación por acción de diversos estímulos innatos, como:

• Citocinas derivadas de los linfocitos T, así como de otros tipos celulares. • Quimiocinas. • Fragmentos de la pared celular bacteriana o toxinas de microorganismos grampo-

sitivos o acidorresistentes. • Complemento activado a través de la vía alternativa. • Cuerpos exógenos formados por sustancias posiblemente toxicas, como talco o berilio. • Exposición a ciertas superficies, como algunos plásticos.

En consecuencia, los macrófagos parcialmente activados para producir algunas citocinas inflamatorias, pero cuyo estado de activación incompleta impide que lleven a cabo acciones antimicrobianas o tumoricidas, reciben el nombre de macrófagos estimulados o reparadores. Estos macrófagos parcialmente activados también intervienen en la fibrosis y la cicatrización de heridas por medio de la síntesis de mitógenos, como factores de crecimiento derivados de trombocitos, metaloproteinasas y otros factores de degradación de la matriz, al igual que en la angiogenia a través de la síntesis de factores angiogénicos, como el factor de crecimiento del endotelio vascular.

Sistemas mediadores que amplifican las respuestas inmunitarias A pesar de que las respuestas efectoras innatas o adaptativas pueden inducir la inflamación de forma directa, en la mayoría de los casos desencadenan un proceso que debe amplificarse para originar manifestaciones clínicas. Las moléculas sintetizadas por el organismo anfi-trión que inducen y amplifican la inflamación se denominan mediadores inflamatorios, y los sistemas mediadores engloban varias clases de estas moléculas ( tabla 1-2 ). Casi todas ellas actúan sobre las células diana a través de procesos mediados por receptores, si bien algunas participan en cascadas enzimáticas de gran complejidad.

Sistemas enzimáticos derivados del plasma

Factores del complemento El complemento constituye un importante mediador inflamatorio en el ojo. Los compo-nentes y los fragmentos de la cascada del complemento, que suponen alrededor de un

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5% de las proteínas plasmáticas y engloban más de 30 proteínas diferentes, representan unos destacados amplificadores endógenos de la inmunidad innata y adaptativa, así como mediadores de las respuestas inflamatorias. Tanto la respuesta inmunitaria innata como la adaptativa ponen en marcha las vías de activación del complemento, que generan productos que intervienen en las reacciones inflamatorias ( fig. 1-3 ). Por lo general, la inmunidad adap-tativa activa el complemento a través de la vía clásica mediante la formación de (inmuno)complejos entre antígeno y anticuerpo, en particular los formados por IgM, IgG1 e IgG3. La inmunidad innata activa habitualmente el complemento a través de la vía alternativa por medio de ciertas porciones de hidratos de carbono o LPS presentes en la pared celular de microorganismos.

El complemento efectúa cuatro funciones básicas durante la inflamación:

• Recubrir superficies antigénicas o patogénicas con C3b con el fin de potenciar la fagocitosis.

• Favorecer la lisis de membranas celulares a través de la formación de poros por com-plejos de ataque de membrana.

• Reclutar neutrófilos e inducir reacciones inflamatorias mediante la síntesis de las anafilotoxinas C3a, C4a, y C5a.

Tabla 1-2 Sistemas mediadores que amplifican las respuestas inmunitarias innatas

y adaptativas

Sistemas enzimáticos derivados del plasma: complemento, cininas y fibrina Aminas vasoactivas: serotonina e histamina Mediadores lipídicos: eicosanoides y factores activadores de plaquetas Citocinas Intermediarios reactivos del oxígeno Productos reactivos del nitrógeno Productos y gránulos producidos por neutrófilos

Vía clásica

Complejo antígeno-anticuerpo

Vía alternativa

LipopolisacáridosSuperficies de plástico

Pared celular microbiana

C3b

C3a

C4a

C5a

C3b

Opsoniza (recubre) superficies

Favorece la fagocitosis a travésde receptores de C3 en leucocitos

Anafilotoxinas

QuimiotaxiaActivación de leucocitos

Alteración de permeabilidad vascular

C6–C9

Complejo de ataque a membrana (CAM)

Crea poros en membranas celularesLisis osmótica

Figura 1-3 Panorámica de los intermediarios clave de las vías del complemento.

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• Modular respuestas inmunitarias específicas para antígenos por productos activados del complemento, como iC3b y MAC.

Las anafilotoxinas, así llamadas por producir anafilaxia tras su administración sistémica a animales, constituyen los principales mediadores derivados del complemento. Entre sus efectos figuran la quimiotaxia y la modificación de la capacidad de adhesión celular, con-troladas principalmente por C5a, y la desgranulación y la liberación de mediadores por los mastocitos y los trombocitos. El mediador proinflamatorio C5a estimula, de igual modo, el metabolismo oxidativo y la producción y la liberación de radicales tóxicos de oxígeno por los leucocitos, así como la liberación de los contenidos de sus gránulos al medio ex-tracelular. Los productos activados del complemento, como iC3b y MAC, pueden modular las respuestas inmunitarias específicas para antígenos.

Walport MT. Complement. First of two parts. N Engl J Med. 2001;344(14):105–066. Walport MT. Complement. Second of two parts. N Engl J Med. 2001;344(15):114–144.

Fibrina y otros factores plasmáticos La fibrina representa el producto final de otro importante sistema enzimático derivado del plasma, y su acumulación durante las reacciones inflamatorias promueve la hemostasia, la fibrosis, la angiogenia y la adhesión leucocitaria. La fibrina se libera de su cimógeno precursor circulante, el fibrinógeno, como consecuencia de su escisión por la trombina. La polimerización in situ de unidades de menor tamaño da lugar a los tapones o coágulos característicos de fibrina. La plasmina, que se activa a partir de su precursor cimógeno, el plasminógeno, por moléculas activadoras como el activador de plasminógeno tisular, lleva a cabo la disolución de la fibrina. La trombina, formada principalmente a partir de gránulos de trombocitos, se libera por una lesión vascular que provoque la agregación y la liberación de estas células.

Se puede observar acumulación de fibrina en la uveítis anterior grave (el «plástico acuoso»). Se ignora cuál es la función de la acumulación de fibrina en la uveítis, aunque se supone que podría favorecer complicaciones como sinequias, membranas ciclíticas y desprendimiento traccional de retina.

Histamina La histamina está presente en los gránulos de los mastocitos y los basófilos, y es secretada activamente por estas células tras su exposición a diversos estímulos. La histamina se une a uno de, al menos, tres tipos conocidos de receptores localizados exclusivamente en sus células diana. La vía mejor conocida de desgranulación es el entrecruzamiento de antígenos de IgE unida a receptores Fc para esta molécula de los mastocitos, aunque muchos otros estímulos inflamatorios pueden inducir su secreción, como el complemento, el daño ocasionado directamente a las membranas y algunos fármacos. Tradicionalmente, la liberación de histamina se ha relacionado con la alergia. La participación de esta molécula en la inflamación ocular continúa siendo objeto de debate.

Mediadores lipídicos Dos grupos de moléculas lipídicas sintetizadas por células estimuladas actúan como potentes mediadores y reguladores de las respuestas inflamatorias: los triglicéridos acetilados, conocidos

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habitualmente como factores activadores de plaquetas (PAF) y los metabolitos del AA, o eico-sanoides. Ambos grupos se sintetizan con rapidez a partir de precursores lisofosfolipídicos comunes por acción de diversas fosfolipasas celulares, como la fosfolipasa A 2 ( fig. 1-4 ).

Eicosanoides Los eicosanoides se sintetizan a partir del AA. Esta molécula se libera de los fosfolípidos de membrana por acción de la enzima fosfolipasa A 2 , que es activada por varios agonistas. El AA se oxida a través de dos vías principales para dar lugar a distintos mediadores:

• La vía de la ciclooxigenasa (COX), que genera prostaglandinas (PG), tromboxanos y prostaciclinas.

• La vía de la 5-lipooxigenasa, que produce ácido hidroxieicosatetranoico, lipoxinas y leucotrienos.

Un gran número de enzimas dotadas de otras funciones relevantes participan en el meta-bolismo de los eicosanoides.

Precursoresde PAF

Thromboxane Prostaglandins Prostacyclin

PAF AINE

Ácido araquidónico

PGG2

PGH2

PGE2TXB2 PGI2 Leucotrienos B4Lipoxina

15-lipooxigenasa

5-lipooxigenasa

Fosfolipasa A2

Corticoesteroides

Ciclooxigenasa(sintetasa de

prostaglandinas G/H)5-HPETE

Fosfolípidos(membranas celulares)

Figura 1-4 Panorámica de los intermediarios clave de las vías de los eicosanoides y factores activadores de plaquetas (PAF). 5-HPETE, ácido 5-hidroperoxieicosatetranoico. (Modificado con autorización de Pepose JS, Holland GN, Wilhelmus KR, eds. Ocular Infection and Immunity. St Louis, MO: Mosby; 1996.)

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Los mediadores asociados a la vía COX son compuestos evanescentes e inducibles en casi todos los tipos celulares por diversos estímulos. Por lo general, actúan en las inmedia-ciones del área en la que han sido liberados para intervenir directamente en numerosos efectos inflamatorios, como la modificación de la permeabilidad vascular, el reclutamiento celular, la función de trombocitos y la contracción del músculo liso.

Dependiendo de las condiciones, estos productos pueden aumentar o disminuir la producción de citocinas, sistemas enzimáticos y metabolitos del oxígeno. Se conocen dos formas de COX: COX-1 y COX-2. La primera de ellas parece expresarse de manera constitutiva en numerosos tipos celulares, en especial en aquellos que emplean PG en su metabolismo basal, como la mucosa gástrica o el epitelio de los túbulos renales. Diversos estímulos proinflamatorios, como otros mediadores inflamatorios (p. ej., PAF y algunas citocinas), y estímulos innatos (p. ej., LPS) pueden inducir la COX-2.

Las PG podrían producir edema macular cistoide (EMC) asociado a cirugía o in-flamación del segmento anterior. Se supone que la difusión de uno o más de los eico-sanoides a través del vítreo en sentido posterior modificaría la permeabilidad de la red capilar perifoveal, dando lugar al patrón típico de acumulación de líquido intrarretiniano y formación de quistes. Los ensayos clínicos realizados en el ser humano han indicado que el tratamiento tópico con inhibidores de COX reduce la formación del EMC leve tras la cirugía de cataratas y el tratamiento con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tanto tópicos como sistémicos podría constituir un abordaje eficaz en el tratamiento del EMC persistente severo. El tratamiento sistémico con AINE es eficaz frente a la epiescleritis recurrente y algunos casos leves de escleritis.

No cabe duda de que las PG y otros eicosanoides juegan un papel señalado en la fisiología ocular que supera con creces su posible participación como meros mediadores de la inflamación. Por ejemplo, la PGE 1 regula la vía de drenaje alternativa (uveoescleral) del humor acuoso, lo que podría explicar la disminución de presión intraocular en algunos ojos inflamados. El latanoprost, un análogo de la PGE 2 podría intervenir en un mecanismo semejante al descrito.

Los productos de otra vía destacada del metabolismo del AA, la vía de la 5-lipooxi-genasa, son numerosos, y algunos de ellos constituyen unos potentes mediadores de la respuesta inflamatoria. Las moléculas generadas por esta enzima, que se localiza prefe-rentemente en los granulocitos y algunos mastocitos, se han detectado igualmente en el cerebro y la retina. A diferencia de las PG, es probable que los leucotrienos lleven a cabo una importante función en la infiltración inflamatoria. Uno de los mejor caracterizados, el leucotrieno B 4 , es un potente factor quimiotáctico que provoca también la liberación de enzimas lisosómicas y la síntesis de radicales reactivos de oxígeno por parte de los granulocitos. Algunos leucotrienos tienen un efecto mil veces más potente que la histamina a nivel de la permeabilidad vascular. Otro producto de la lipooxigenasa, la lipoxina, es un eficaz estimulador del anión superóxido.

Factores activadores de plaquetas Los PAF conforman una familia de mediadores fosfolipídicos que parecen desempeñar una destacada actividad estimuladora en las etapas iniciales de la inflamación. Asimismo, estas moléculas llevan a cabo funciones fisiológicas carentes de relación con la inflamación, especialmente en la biología de la reproducción, la fisiología de los epitelios secretores y

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la neurobiología. En estos cometidos fisiológicos de los PAF se ha identificado una vía biosintética de novo. Sin embargo, es la vía de remodelación la que participa en las acciones inflamatorias de estos mediadores.

La fosfolipasa A 2 metaboliza precursores de fosfocolina presentes en las membranas celulares para formar precursores de AA y PAF, los cuales se acetilan posteriormente para dar lugar a diversas moléculas de la familia PAF. Varios factores desencadenantes innatos, como toxinas bacterianas, traumatismos y citocinas, inducen la liberación de PAF. Los PAF se unen a uno o más receptores asociados a guanosina trifosfato de las células diana.

En condiciones in vitro, los PAF inducen un extraordinario abanico de respuestas, entre las que se hallan la fagocitosis, la exocitosis, la producción de superóxido, la quimiotaxia, la agregación, la proliferación, la adhesión, la síntesis de eicosanoides, la desgranulación y la movilización de calcio, además de diversas modificaciones fisiológicas. Los PAF parecen constituir un destacado elemento regulador de la adhesión celular y la permeabilidad vascular en numerosas formas de inflamación aguda, traumatismo, shock e isquemia. Se están desarrollando y estudiando algunos agonistas de PAF en varios ensayos clínicos. Podrían existir interacciones sinérgicas entre los PAF, el NO, los eicosanoides y las citocinas. La inyección intravítrea de los PAF en animales induce retinitis aguda. Se desconoce cuál es la función exacta de los PAF en la inflamación intraocular.

Citocinas La citocina es un mediador polipeptídico soluble sintetizado y liberado por las células en procesos de señalización y comunicación celular. La tabla 1-3 enumera algunas citocinas que podrían asociarse a la inflamación ocular. Las citocinas se liberan para transmitir señales a las células próximas (acción paracrina), estimular un receptor localizado en la superficie de la célula productora (acción autocrina), o bien actuar en un lugar distante al que acceden a través del torrente circulatorio (acción endocrina). Desde el punto de vista tradicional, los investigadores han subdividido las citocinas en familias con actividades, orígenes y dianas relacionadas, a las que han bautizado como factores de crecimiento, interleucinas, linfocinas, interferones, monocinas y quimiocinas. Según esta clasificación, el término factor de crecimiento se aplica generalmente a citocinas implicadas en procesos de proliferación y diferenciación celulares. La denominación interleucina o linfocina identifica citocinas que intervendrían en la comunicación intercelular de linfocitos u otros leucocitos. Los interferones son citocinas que limitan o interfieren en la infección de la célula por un virus; las monocinas son citocinas inmunorreguladoras segregadas por monocitos y macrófagos; y las quimiocinas son citocinas quimiotácticas. A pesar de que algunas citocinas actúan de manera específica sobre ciertos tipos celulares, el origen, la función y la diana de la mayoría de ellas son múltiples y coincidentes, de modo que esta terminología específica no resulta de gran utilidad para el médico. Por ejemplo, los macrófagos activados en un área inflamada fabrican factores de crecimiento, interleucinas, interferones y quimiocinas.

Tanto las respuestas innatas como las adaptativas inducen la síntesis de citocinas. Los linfocitos T constituyen las típicas células productoras de estas moléculas en la inmunidad adaptativa, si bien los macrófagos, los mastocitos e, incluso, los neutrófilos son capaces de sintetizar un amplio abanico de citocinas como consecuencia de su estimulación. Las inte-racciones citocínicas pueden tener efectos aditivos, combinatorios, sinérgicos o antagónicos.

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La supresión de la acción de una única molécula puede dar lugar a un desenlace imprevisible; por ejemplo, los anticuerpos monoclonales frente al factor de necrosis tumoral � (TNF- � ) ocasionan una supresión acusada de las respuestas inmunitarias, además de incrementar la susceptibilidad a la esclerosis múltiple. Para finalizar, las citocinas no se limitan a actuar como mediadores y amplificadores de la inflamación en las respuestas inmunitarias innata y adaptativa, sino que también modulan el comienzo de las mismas; la función de la mayoría de los leucocitos se altera por su exposición previa a diversas citocinas. Por tanto, la función reguladora de numerosas citocinas puede revestir una importancia semejante a la otorgada a sus acciones mediadoras en la inflamación.

Intermediarios reactivos del oxígeno En ciertas condiciones, el oxígeno puede sufrir una transformación química para con-vertirse en sustancias muy reactivas con capacidad de dañar las membranas celulares e inhibir propiedades funcionales en patógenos o células anfitrionas. La sección 2 del CCBC, Fundamentos y principios de oftalmología, describe estos procesos de manera detallada en la parte IV, «Bioquímica y metabolismo». Véase el capítulo 15, «Radicales libres y antioxidantes».

Tres de los intermediarios más importantes del oxígeno son el anión superóxido, el peróxido de hidrógeno y el radical hidroxilo:

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Los metabolitos del oxígeno fabricados por los leucocitos, en particular los neutrófilos y los macrófagos, como consecuencia de su estimulación por las respuestas inmunitarias son la fuente más importante de radicales libres durante las reacciones inflamatorias. Un amplio abanico de estímulos desencadena el metabolismo del oxígeno en los leucocitos:

• Desencadenantes innatos, como LPS o formil metionina-leucina-prolina. • Efectores adaptativos, como anticuerpos fijadores de complemento o algunas cito-

cinas sintetizadas por linfocitos T activados. • Otros sistemas de mediadores químicos, como C5a, PAF o leucotrienos.

Igualmente, algunos procesos celulares bioquímicos no inflamatorios pueden dar lugar a intermediarios reactivos del oxígeno, en particular la cadena mitocondrial de transporte de electrones, la destoxificación de compuestos químicos o las interacciones con luz o radiación ambiental. Los intermediarios reactivos de oxígeno presentan una gran capacidad de reacción y son, por tanto, muy tóxicos tanto para los patógenos vivos como para los mediadores patogénicos, como las exotoxinas y los lípidos.

Productos reactivos del nitrógeno Otro destacado conjunto de defensas inmunitarias y respuestas inflamatorias en el organis-mo anfitrión implica la formación de productos tóxicos del nitrógeno, en especial óxido nítrico (NO). El NO representa una especie química muy reactiva que, de manera semejante

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a los intermediarios reactivos del oxígeno, reacciona con diversas funciones bioquímicas relevantes tanto en microorganismos como en las células anfitrionas.

La formación de NO depende de la enzima sintetasa de NO (NOS), que se halla en el citoplasma y cuya actividad depende de NADPH (la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida-adenina-fosfato). El NO se genera a partir de los átomos terminales de nitrógeno del grupo guanidina de L-arginina. Se han descrito varias formas de sintetasa de NO, entre las que figuran varias formas constitutivas y una inducible. Muchas células normales sintetizan concentraciones basales de NO, posiblemente por acción de la forma constitutiva dependiente de calcio (NOS constitutiva o cNOS). La activación induce un aumento de la producción de NO en algunos tipos celulares, en particular los macrófagos. Este incremento de la síntesis parece relacionarse con la inducción de la producción de una segunda forma de sintetasa de NO independiente de calcio (NOS inducible o iNOS). Numerosos estímulos innatos y adaptativos, especialmente las citocinas y las toxinas bacterianas, modulan la inducción de iNOS.

Productos de gránulos derivados de neutrófilos Los neutrófilos generan, igualmente, productos especializados que amplifican las respuestas inmunitarias. Muchos tipos de gránulos presentes en estas células contienen diversos polipéptidos antimicrobianos de características bioquímicas definidas. En el ser humano, los principales polipéptidos antimicrobianos presentes en los neutrófilos son proteínas bactericidas/modificadoras de la permeabilidad, defensinas, lisozima, lactoferrina y la familia de las serina proteasas.

Además de estos polipéptidos antimicrobianos, los neutrófilos albergan muchas otras moléculas que podrían estar implicadas en la inflamación. Entre ellas cabe citar enzimas hidrolíticas, elastasa, metaloproteasas, gelatinasa, mieloperoxidasa, proteína de unión a vitamina B 12 , citocromo b 558 y otras moléculas. Se considera que los contenidos de los gránulos permanecen inactivos y unidos a la membrana en tanto en cuanto se mantengan intactas estas estructuras, pero se activan y solubilizan como consecuencia de la fusión de los gránulos a vesículas fagocíticas o la membrana plasmática.

Un ejemplo del efecto de los productos contenidos en gránulos de los neutrófilos es la colagenasa. Se supone que las colagenasas intervienen en las lesiones y la licuefacción de la córnea durante la queratitis y la escleritis de etiología bacteriana, especialmente en la infección por Pseudomonas. Asimismo, estas enzimas participan en síndromes de queratomalacia derivados de queratitis periférica asociada a artritis reumatoide.

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Documents

CAPÍTULO 1 C onceptos básicos en inmunología: cél ulas ...media.axon.es/pdf/94388.pdf · de los epitelios del ser humano, como la piel, la conjuntiva, la mucosa nasofaríngea,