CAPÍTULO 3 ESTRÉS OXIDATIVO, ENVEJECIMIENTO Y …fenix.cichcu.unam.mx/libroe_2006/0988003/07_c03.pdf · Durante el envejecimiento se incrementa la gener ación de radicales libres

CAPÍTULO 3

ESTRÉS OXIDATIVO, ENVEJECIMIENTO Y ENFERMEDAD

CAPÍTULO 3 ESTRÉS OXIDATIVO, ENVEJECIMIENTO Y ENFERMEDAD

Durante el envejecimiento se incrementa la generación de radicales libres (RL), de ahí que durante esta etapa de la vida, el estrés oxidativa (Box) se observa como una condición normal desde el punto de vista estadístico, aunque no deseable desde el punto de vista biológico, ya que, los RL causan daño oxidativo a macromoléculas (ADN, proteínas, carbohidratos y lípidos), favoreciendo la presencia o complicaciones de un gran número de padecimientos agudos y crónicos, entre los que destacan los procesos inflamatorios en general, la diabetes mellitus, la ateroesclerosis, distintos tipos de cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma bronquial, cataratas, degeneración macular, infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), artritis reumatoide, enfermedad de Alzheimer, apnea obstructiva del sueño, infarto agudo del miocardio, enfermedad cerebro-vascular, isquemia-repercusión, sepsis, insuficiencia renal, pancreatitis aguda, cirrosis hepática, osteoporosis, enfermedad periodontal y caries entre otros (Cuadro 3.1).1,9

La identificación y precisión de los mecanismos fisiopatológicos que involucran a los RL en la génesis y evolución de los padecimientos agudos y crónicos de mayor prevalencia durante el envejecimiento, ha generado grandes expectativas en los investigadores y en los médicos geriatras, ya que,

Cuadro 3.1. Enfermedades vinculadas con el estrés oxidativo.

I. Cardiovascular: aterosclerosis, infarto agudo del miocardio, cirugía cardiaca, cardiopatía alcohólica.

II. Neurológico: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, neuropatía alcohólica, infarto cerebral, traumatismos cráneo-encefálicos.

III. Infecciosos: procesos inflamatorios en general, virus de inmunodeficiencia humana (VIH), sepsis.

IV. Cáncer: pulmón, próstata, mama, colorectal. V. Isquemia-reperfusión: infartocardiaco, enfermedad vascular cerebral, cirugía

cardiovascular, transplantes. VI. Respiratorio: enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma,

enfisema, distrés respiratorio, tabaquismo, apnea del sueño. VIl. Endocrino: diabetes mellitas. VIII. Renal: insuficiencia renal aguda y crónica. IX. Hepático: cirrosis hepática. X. Huesos y articulaciones: artritis reumatoide, osteoporosis. XI. Ojos: cataratas, daño degenerativo de la retina, degeneración macular. XII. Páncreas: pancreatitis aguda. XIII. Bucodental: enfermedad periodontal, caries. XIV. Piel: dermatitis átopica, dermatitis por contacto, psoriasis.

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potencialmente es factible mitigar el EOx propiciado por el exceso de RL durante el envejecimiento y las enfermedades antes señaladas, a través de cambios en el estilo de vida y la administración crónica de suplementos antioxidantes, con el consecuente beneficio en el estado de salud.10-12

En este capítulo se presenta una breve descripción de los mecanismos fisiopatológicos de las enfermedades más frecuentes durante el envejecimiento que involucran a los RL, tales como, los procesos inflamatorios, la diabetes mellitus, la aterosclerosis, el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, lesión del tejido por isquemia y reperfusión, así como, un resumen de otras alteraciones o padecimientos vinculados con el EOx.

3.1. PROCESOS INFLAMATORIOS

El proceso inflamatorio se reconoce clínicamente como una zona de enrojecimiento, hinchazón con calor, dolor y alteración de la función del tejido u órgano afectado, secundario a una vasodilatación local e infiltración de fluido al espacio intersticial. Esta respuesta del organismo es debida al daño causado por varios factores, incluyendo infecciones microbianas, agentes físicos (quemaduras, traumas, radiación), químicos (toxinas, sustancias caústicas) y tejido necrótico. La inflamación puede ser aguda o crónica, la aguda es de duración corta (minutos a un par de días), se caracteriza por infiltración de fluidos y exudado protéico plasmático, produce edema y migración de leucocitos, principalmente neutrófilos durante las primeras 24 horas, seguidos por monocitos. La de tipo crónico es menos uniforme y de duración más larga (días a años), se caracteriza por la presencia de linfocitos y macrófagos, aunque en mínima cantidad se pueden observar eosinófiios y basófilos.13

Una de las características del proceso inflamatorio es la infiltración del tejido u órgano afectado por varias células fagocitarias, especialmente macrófagos y leucocitos polimorfonucleares. Cuando estas células son activadas sufren el denominado "estallido respiratorio" (respiratory burst) con la producción de una gran cantidad de radicales superóxido (02), así como, ácido hipocloroso (HCIO), cuya función es destruir los microorganismos invasores y remover los restos celulares, sin embargo, cuando dicho mecanismo es muy intenso o prolongado, se produce un daño oxidativo secundario en las macromoléculas (proteínas, lípidos, ácido hialurónico), dependiendo del tejido u órgano inflamado.14

Uno de los padecimientos más estudiados en donde se ha demostrado con precisión la asociación entre el proceso inflamatorio y el EOx, es la ateroesclerosis, en cuyo mecanismo fisiopatológico la oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL) favorece el proceso inflamatorio del sitio del endotelio en donde se generará el ateroma.15-17 Asimismo hay evidencias científicas respecto a la utilidad de las vitaminas C y E para prevenir el EOx vinculado con el proceso inflamatorio de dicho padecimiento.18

3.2. DIABETES MELLITUS

La diabetes mellitus (DM) es un padecimiento metabólico caracterizado por una disminución en la producción o ineficiencia de la insulina, propiciando niveles altos de glucosa en sangre y consecuentemente EOx. Este padecimiento es considerado un problema de salud pública en el

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mundo, ya que, en 1955 existían 135 millones de diabéticos y se esperan para el año 2025 alrededor de 300 millones. En México en el año 2001, la DM fue reportada como la primera causa de muerte en la población general, se presenta con más frecuencia en mujeres, en personas obesas y en mayores de 60 años, alcanzando en este grupo de edad una prevalencia superior al 20%.19-21

Hay dos tipos de DM, la diabetes mellitus insulino-dependiente (DMID) o tipo 1, que se inicia generalmente durante la juventud y la diabetes mellitus no insulino-dependiente (DMNID) o tipo 2, de inicio en la etapa adulta, siendo esta última la que observamos con mayor frecuencia en los adultos mayores y por lo tanto, será la que abordaremos con detalle en este capítulo.

La DM tipo 2 puede causar lesiones graves en diferentes órganos, tales como ceguera, insuficiencia renal, cardiopatía isquémica, enfermedad vascular cerebral, enfermedad vascular periférica con gangrena y amputación de miembros superiores e inferiores. El proceso fisiopatológico común de dichas complicaciones involucra al endotelio vascular de los órganos afectados que son dañados en forma irreversible por los siguientes mecanismos:

a) Incremento en la concentración de glucosa extracelular y consecuentemente aumento en el flujo hacia el interior de las células que no requieren la participación de la insulina.

b) Aumento en el proceso de glucosilación no enzimática. c) Incremento en el EOx causado por la glucosilación y la auto-oxidación de la glucosa.

3.2.1. Incremento de glucosa intracelular

Las células que toman libremente la glucosa y contienen enzima aldosa reductasa, como el tejido del lente del cristalino, las neuronas y los eritrocitos, cuando son expuestas a altas concentraciones de glucosa por periodos prolongados utilizan la vía del poliol o sorbitol, en la cual, a través de una cascada de reacciones bioquímicas se obtiene fructuosa a partir de glucosa, pasando por el sorbitol con la ayuda de la mencionada enzima; esto propicia una disminución en los niveles de NADPH, glutatión y miositol y contribuye al desarrollo de la microangiopatía diabética. En este sentido, la membrana del lente del cristalino es impermeable al sorbitol, incrementando la osmolaridad intracelular y entrada de líquido al tejido causando opacidad. Así mismo, en las neuronas la toma no controlada de glucosa reduce la entrada de miositol por inhibición competitiva, al mismo tiempo que se produce un aumento del sorbitol intracelular que inhibe la síntesis de mioinositol, lo cual provoca una disminución en la velocidad de conducción nerviosa y la aparición de neuropatía diabética. Otra alteración relacionada con la acumulación del sorbitol intracelular por la utilización de la vía del poliol es la disminución en la capacidad de deformabilidad eritrocitaria (diapédesis), cuya característica física es indispensable para que el hematíe pase por los capilares, lo que influye en el desarrollo de la microangiopatía diabética.22

3.2.2. Glucosilación no enzimática

La glucosilación no enzimática de proteínas denominada reacción de Millard y más recientemente glicatación, ha sido estudiada sistemáticamente desde principios del siglo pasado, no obstante, su relevancia fisiológica se puso de manifiesto cuando se demostró la existencia de hemoglobina glucosilada en individuos sanos y un aumento en la concentración en las personas con DM.23


La glucosilación consiste en la reacción de grupos amino primarios de aminoácidos, péptidos y proteínas con el grupo carbonilo de los azúcares reductores, en cuya reacción bioquímica se pueden distinguir tres etapas (Figura3.1):24

1) Inicialmente se produce una reacción del azúcar con la proteína formando un compuesto denominado base de Schiff.

2) La base de Schiff se reordena hacia una forma más estable denominada producto de Amadorí, 3) El producto de Amadorí sufre una serie de complejas transformaciones que conducen a los

productos finales de glucosilación avanzada (AGEs, Advenced Glucosylation End-products), tales como la carboximetil-lisina, la pentosídina y la pirralina.

Figura 3.1. Formación de productos finales de glucosilación avanzada (AGEs).

La formación de los AGEs está determinada por la concentración de azúcares reductores y por el tiempo de exposición de las proteínas a los mismos. La formación de las bases de Schiff dura unas horas y los productos de Amador/unos cuantos días, siendo estas reacciones reversibles mediante la interrupción del contacto de la glucosa con la proteína, sin embargo, si este proceso se prolonga, aparecen los AGEs que son irreversibles y dañinos para la célula, ya que, altera la estructura de las proteínas con las que se pone en contacto, además de favorecer el EOx.24

En la DM descompensada la concentración de glucosa en sangre se encuentra aumentada por largos periodos de tiempo, favoreciendo la producción de AGEs, sobretodo en las proteínas de bajo recambio como el colágeno, la mielina y la proteína del cristalino ocular, desarrollando diversas patologías por las modificaciones estructurales y funcionales de éstas y consecuentemente de las

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células. Los AGEs del colágeno en las paredes arteriales y en las membranas basales de los capilares, forman productos de entrecruzamiento entre sí y con otras proteínas, propiciando engrasamiento de las paredes, afectando la flexibilidad y permeabilidad de los vasos sanguíneos y desencadenando enfermedades vasculares, tales como la ateroesclerosis y glomeruloesclerosis. Además, el envejecimiento y la diabetes se relacionan de manera tal, que el efecto de esta patología sobre muchos órganos y tejidos genera envejecimiento acelerado. En este sentido, las enfermedades de mayor prevalencia durante el envejecimiento, como tas cataratas, la hipertensión arterial, la ateroesclerosis y la susceptibilidad a infecciones, se presentan precozmente en los diabéticos, así mismo, se ha demostrado mayor producción de AGEs en sujetos con enfermedad de Alzheimer.25

Existen algunos fármacos en fase experimental que evitan la formación de AGEs, tales como la aminoguanidina, la cual tiene una función antioxidante, ya que, propicia un incremento en la producción de glutatión, además de actuar a nivel de los productos de Amadori y los compuestos dicarbonílicos, evitando su transformación en AGEs. También se están ensayando las denominadas Amadorinas, entre las que destacan la piridonina, que es un análogo de la vitamina B6 que evita la transformación de los productos de Amadoríen AGEs.26

3.2.3. Auto-oxidación de glucosa

La hiperglucemia por sí misma tiene un efecto nocivo sobre las enzimas superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPx), favoreciendo el EOx. En este sentido, la glucosa sufre una auto-oxidación incrementando las especies reactivas de oxígeno (EROs) y subsecuentemente cetoaldehídos, este aumento de EROs favorece el EOx, que aunado a la híperglicemia y dislipidemia, propicia el daño vascular.22 Al respecto, se ha demostrado de manera consistente que los niveles de lipoperóxidos, triglicéridos, colesterol total y LDL son significativamente más altos en los sujetos diabéticos en comparación con los no diabéticos, así mismo, la capacidad antioxidante total de los diabéticos es significativamente menor que los no diabéticos,27-29 y se ha comprobado que el EOx está involucrado en la resistencia a la insulina.30

Por otro lado, se ha demostrado en ratas un efecto protector de la melatonina contra la diabetes mellitus inducida con estreptozocina;31 además, en humanos la administración de antioxidantes alimenticios y vitamínicos tienen un efecto benéfico sobre la oxidación de LDL y los altos niveles de proteína C reactiva y albuminuria observados en la macro y microangiopatía diabética.32-34

3.3. ATEROESCLEROSIS

La aterosclerosis es una alteración crónica inflamatoria de la capa íntima de la arteria, caracterizada por la formación de ateromas, cuyo mecanismo fisiopatológico está involucrado en la mayoría de las enfermedades cardiovasculares (ECV).35

Las ECV son causa de 17 millones de muertes cada año en el mundo, representado la tercera parte de todos los fallecimientos, asimismo se estima que cada 4 segundos ocurre un síndrome coronario agudo y cada 5 segundos un accidente vascular cerebral, por lo que, hay 32 millones de ataques cardiacos y cerebrales por año y 600 millones de personas sufren de hipertensión arterial (HTA) en


el mundo.36 Las ECV ocupan el primer lugar de morbilidad y mortalidad en el mundo, y México no escapa a esta circunstancia, ya que, en el año 2000 fue reportada como la primer causa de muerte en la población general.37

Por otro lado, en la Encuesta Nacional de Salud 2000 (ENSA 2000) se reportó un 30.05% de HTA en la población de 20 a 69 años, resaltando que en los sujetos mayores de 50 años la prevalencia de HTA fue de más del 50%.38 Así mismo, en un estudio realizado en adultos mayores adscritos al Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS) se encontró una prevalencia de HTA de 48%.39

La aterosclerosis y sus principales consecuencias: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y enfermedad vascular arterial periférica, son causadas por diversos factores de riesgo (Cuadro 3.2) y mecanismos fisiopatológicos, entre los que podemos destacar la inflamación crónica (incremento de proteína C-reactiva), mutaciones somáticas, niveles séricos altos de LDL y bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL), incremento de la razón colesterol total /HDL (> 5), incremento en los niveles séricos de homocisteína, hipertensión arterial, tabaquismo y EOx.40,41

3.3.1. Inflamación

Estudios recientes han demostrado que la inflamación está involucrada en la patogénesis de la aterosclerosis y aterotrombosis, ya que, durante la formación de las estrías de grasa (fatty streaks) de los ateromas, la inflamación juega un papel preponderante.42 Asimismo datos clínicos y de laboratorio han demostrado la participación del proceso inflamatorio en todas las etapas de la aterotrombosis, incluyendo la línea grasa, maduración y lesión aterosclerótica, adelgazamiento de la capa fibrosa con compromiso de la placa ateromatosa, agregación plaquetaria y trombosis.16

Por otro lado, los pacientes con angina de pecho inestable o infarto agudo del miocardio tienen mayor actividad en las células inflamatorias, incluyendo macrófagos y linfocitos T. Las células inflamatorias activadas producen citocinas, especialmente interleucina-6 (IL6), la que propicia un incremento de la proteína C-reactiva (PCR) que se utiliza como marcador biológico predictor de enfermedad cardiaca coronaria. En este sentido, se ha demostrado que los niveles altos de CPR favorecen un efecto aditivo en los factores de riesgo clásicos para eventos coronarios, de ahí que se ha planteado el uso de fármacos antiinflamatorios no esferoides para prevenir o mitigar dicho proceso.15

3.3.2. Mutaciones somáticas

En años recientes se ha reconocido que la aterosclerosis es un proceso multifactorial causado por la interacción de factores de riesgo ambientales y predisposición genética, ya que, las mutaciones somáticas propiciadas por daño oxidativo al ADN influyen en el desarrollo y progresión de la aterosclerosis al igual que en los procesos carcinogénicos. En este sentido, las mutaciones somáticas acumuladas durante el envejecimiento, juegan un papel preponderante en la fisiopatología de las enfermedades crónico-degenerativas, tales como diabetes mellitus, enfermedad neurodegenerativa y aterosclerosis. El EOx, ha sido señalado como la causa de las mutaciones somáticas que propician la aterosclerosis.43

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Cuadro 3.2. Factores de riesgo para aterosclerosis.

I. Factores constitucionales. a. Edad b. Género c. Predisposición familiar

II. Factores adquiridos y metabólicos. a. Incremento de niveles séricos de colesterol. b. Incremento de niveles séricos de LDL. c. Disminución de niveles séricos de HDL. d. Incremento de la razón de colesterol total /HDL. e. Incremento de fibrinógeno plasmático. f. Incremento de niveles plasmáticos del factor VII de coagulación. g. Incremento de niveles séricos de homocisteína. h. Inflamación. i. Infección por herpes virus, chlamydia y citomegalovirus. j. Incremento de la cantidad de neuteófilos sanguíneos, k. Incremento de tos niveles séricos de triglicéridos. I. Incremento de la viscosidad hemática (hematocrito). m. Incremento de los niveles séricos de proteína C-reactiva. n. Incremento de niveles séricos de plasminógeno. o. Incremento de los niveles de hierro almacenado. p. Incremento de niveles séricos de lipoperóxidos. q. Disminución de los niveles séricos de a-tocoferol.

III. Factores Misceláneos a. Tabaquismo. b. Sobrepeso y obesidad. c. Circunferencia de la cintura (hombres > 102 cm; mujeres > 88 cm). d. índice cintura cadera (hombres > 1.0; mujeres 0.08). e. Alcoholismo. f. Hipertensión arterial.

g. Diabetes mellitus.

3.3.3. Niveles séricos de colesterol y lipoproteínas (LDL y HDL)

El colesterol es un compuesto fundamental para mantener la homeostasis del organismo, ya que, constituye el sustrato de muchas hormonas y es necesario para la reparación de la membrana celular, de ahí que un alto porcentaje sea producido por el organismo, sin embargo, la dieta rica en grasas saturadas incrementa los niveles séricos por arriba de los requerimientos (< 240 mg/ dL), favoreciendo el desarrollo de aterosclerosis y enfermedad cardiaca isquémica.44


Por otro lado, las LDL están compuestas por moléculas de grasa y proteínas cuya función primordial es la de transportar el colesterol de su fuente de origen (hfgado e intestino) a otros órganos; este colesterol es utilizado para reparar membranas celulares y producir esteroides. Es ampliamente reconocido que los niveles séricos altos de LDL (2: 160 mg/dL) constituyen un factor de riesgo de aterosclerosis, ya que, las LDLs oxidadas constituyen uno de los eslabones fundamentales del proceso f¡siopatológico de la aterosclerosis, además la administración de antioxidantes disminuye la formación y progresión de esta patología.45-46 Asimismo, las HDL transportan el colesterol de los tejidos al hígado para su excreción y reciclaje, así como, enzimas antioxidantes capaces de romper las LDL oxidadas, de ahí que sea ampliamente reconocido su efecto protector en este proceso y sus complicaciones, por lo que, se recomienda para los adultos mayores niveles séricos 2: 35 mg/dL.47

3.3.4. Niveles séricos de homoclsteína

La homocisteína (Hcy) es un aminoácido sulfurado, producto del metabolismo intermedio de la metionina (aminoácido esencial) contenido en proteínas de origen vegetal y animal. Aproximadamente el 80% de la Hcy en sangre se encuentra unida a proteínas y el 20% en forma oxidada, disulfurada mixta y libre. Los niveles plasmáticos normales de Hcy oscilan entre 5 y 15umol/L, considerándose hiperhomocisteínemia moderada con niveles séricos >15-30mol/L, intermedia >30-100u.mol/L y severa >100umol/L.48

El metabolismo de la Hcy depende de las concentraciones de metionina, de las enzimas participantes y de los cofactores pirídoxina (vitamina BB), cobalamina (vitamina B12) y folatos. En este sentido, la vía metabólica de la Hcy contempla dos Ritas, una hacia la formación inicial de cistationina y finalmente cisteína en la que participa como coenzima la vitamina Bt, y la otra para la formación de metionina en la que intervienen las vitaminas Br B12 y folato como cofactores.49

En estudios experimentales se ha demostrado que la Hcy provoca lesión endotelial, promoviendo el desarrollo de aterosclerosis a través de EOx, propiciando oxidación de las LDL y alteraciones en la producción de óxido nítrico (NO*).50 En este proceso, la Hcy sufre una auto-oxidación generando 02-, peróxido de hidrógeno (H202) e hidroxilo (OH*), favoreciendo la oxidación de las LDL a nivel endotelial y consecuentemente formación de ateromas (Figura 3.2).51

El NO' endotelial se une a la Hcy formando S-nitroso-homocisteína, lo que inhibe la formación de H2O2. Así mismo el NO' es un vasodilatador e inhibidor de la adherencia plaquetaria.52

Aunque el tratamiento de la hiperhomocisteínemia depende de su causa precipitante, los suplementos de ácido fólico en combinación con vitaminas Be y B12 son recomendables para disminuir los niveles séricos y sus repercusiones sobre los problemas cardiovasculares.53.54

3.3.5. Estrés oxidativo

Las placas ateromatosas se han vinculado con los lipoperóxidos desde hace 40 años, sin embargo, es en los últimos años que se han demostrado los mecanismos involucrados, en los que las LDL oxidadas son precursoras de las estrías de grasa (fatty streaks) de los ateromas. En este sentido, la oxidación de las LDL ocurre en el endotelio arterial, produciéndose un proceso inflamatorio

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Figura 3.2. Mecanismo de auto-oxidación de la homocisteína y lesión endotelial.

crónico, con la participación de macrófagos, cuya lesión es cubierta con células de músculo liso, la cual se debilita por el proceso inflamatorio, provocando ruptura de la lesión, sangrado in situ liberación de factores coagulantes y formación de un trombo, que puede propiciar isquemia cardiaca o cerebral (Figura 3.3).

Los conceptos actuales de la patogénesis de la aterosclerosis establecen los siguientes mecanismos para la formación del ateroma.55

1) Las LDL oxidadas por las especies reactivas de oxigeno (EROs) estimulan a las células endoteliales para que produzcan moléculas de adhesión y quimiocinas para atraer y atrapar a los monocitos y a las células T.

2) En la túnica íntima, los monocitos maduran a macrófagos activos. Éstos y las células T producen mediadores inflamatorios, incluyendo citocinas y factores de crecimiento que promueven la división celular. Los macrófagos también expresan los denominados receptores de LDL que les ayudan a fagocitar a las LDL oxidadas.

3) Los macrófagos fagocitan una gran cantidad de LDL oxidadas, transformándose en las denominadas células espumosas, las cuales aunadas a las células T, forman las estrías de grasa {fatty streaks), cuya alteración constituye la etapa más temprana de la placa ateromatosa.

4) Las moléculas inflamatorias promueven el crecimiento de la placa y la formación de una capa fibrosa sobre el núcleo lipidíco. Ésta se desarrolla cuando las moléculas inducen a las células del


Figura 3.3. Oxidación de LDL y formación de ateromas.

músculo liso de la capa media de la arteria, para que se multipliquen y migren a la parte superior de la túnica íntima formando una matriz fibrosa firme que adhiere las células entre sí. 5) En el proceso, las sustancias inflamatorias secretadas por las células espumosas podrían debilitar peligrosamente a la capa fibrosa, mediante la digestión de las moléculas de la matriz y dañar las células del músculo liso. Si la placa debilitada se rompe, se promueve la formación de un coágulo (trombo), el cual si es suficientemente grande bloquea el flujo sanguíneo al corazón, cerebro, riñon, etc.

Por otro lado, se ha demostrado que la administración de antioxidantes vitamínicos evita la oxidación de las LDL, favorecen la función de NO' y, consecuentemente previenen la aterosclerosis.18-56

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3.4. CÁNCER

El cáncer es uno de los padecimientos de mayor prevalencia durante el envejecimiento, casi la mitad de todas las neoplasias malignas reportadas en el mundo y en México se presentan en los adultos mayores.57-59 Al respecto, en nuestro país los tumores malignos se ubican entre las primeras 20 causas de mortalidad general (Cuadro 3.3). Asimismo, en los mayores de 65 años se ubican entre las primeras 10 causas de muerte (Cuadro 3.4).

En la actualidad el cáncer es la causa del 12% de las defunciones a escala mundial, hay más de 20 millones de personas que lo padecen. Así mismo, se estima que el número de casos nuevos pasará de 10 millones registrados en el año 2000 a 15 millones antes del 2020.59

Por otro lado, se ha señalado que el envejecimiento es el precio que pagamos para evitar el cáncer, ya que, el envejecimiento celular y del organismo son consecuencia del proceso evolutivo y adaptativo celular ante el cúmulo de mutaciones somáticas, con el fin de prevenir la oncogénesis.60

Un rasgo común de todas las formas de cáncer es la inoperancia de los mecanismos que regulan normalmente el crecimiento, la proliferación y la muerte celular, cuyo tumor resultante comienza como una anomalía leve, la cual se propaga a otras partes del cuerpo (metástasis), alterando el funcionamiento de los órganos afectados hasta llevarlo a la muerte. Los sitios en donde aparece con mayor frecuencia el cáncer son tráquea, bronquios y pulmón, estómago, mamas y útero (mujer) y próstata (hombre), aunque las neoplasias malignas se pueden instalar en cualquier órgano.59

Con relación al EOx y cáncer, podemos observar que aún en células normales hay un incremento en la proliferación y expresión de genes inductores de crecimiento celular cuando son expuestas a H202 o al 02-"; además, algunos tipos de cáncer producen gran cantidad de EROs. En este sentido, se puede señalar que las EROs participan en la generación del cáncer aunadas a otros factores, sin embargo, no se puede aseverar que las EROs como agentes etioiógicos aislados sean capaces de producir cáncer.61

Los principales factores de riesgo asociados con diversos tipos de cáncer son tabaquismo, alcoholismo, obesidad, inflamación crónica por procesos infecciosos, alimentación inadecuada, daño oxidativo al ADN y envejecimiento. En este sentido, el mecanismo fisiopatológico común de dichos factores de riesgo es el EOx.

3.4.1. Tabaquismo

El tabaquismo en México y en el mundo tiene una influencia epidemiológica sobre la tendencia de la mortalidad por cánceres,62 de ahí que sea considerado un problema de salud pública.

Tal como se señaló en el capítulo sobre factores pro-oxidantes, el humo del cigarro contiene numerosos componentes tóxicos capaces de provocar carcinogénesis. Se estima que cada fumada de cigarro contiene alrededor 100 billones de RL en su fase de alquitrán y 1000 billones de RL en su fase gaseosa, por lo que, se indica que el tabaquismo es uno de los principales factores de riesgo


Cuadro 3.3. Principales causas de mortalidad general en la República Mexicana, 2001.

Número Causa Defunciones Tasa* % de orden

Total 441,004 436.65 100

1 Diabetes mellitus 49,855 49.36 11.3

2 Enfermedades isquémicas del corazón 45,421 44.97 10.3

3 Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado 25,704 25.45 5.8

4 Enfermedad cerebro vascular 25,657 25.40 5.8

5 Ciertas afecciones originadas en el período peri natal 18,192 18.01 4.1

6 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 15,944 15.79 3.6

7 Accidentes de tráfico de vehículo de motor 13,761 13.63 3.1

8 Infecciones respiratorias agudas bajas 13,101 12.97 3.0

9 Nefritis y nefrosis 10,477 10.37 2.4

10 Enfermedades hipertensivas 10,170 10.07 2.3

11 Agresiones (homicidios) 10,165 10.06 2.3

12 Desnutrición calórico proteica 8,615 8.53 2.0

13 Tumor maligno de tráquea, bronquios y pulmón 6,404 6.34 1.5

14 Tumor del estómago 4,986 4.94 1.1

15 Enfermedades infecciosas intestinales 4,897 4.85 1.1

16 Tumor maligno del cuello del útero 4,501 4.46 1.0

17 VIH/SIDA 4,317 4.27 1.0

18 Uso de alcohol 4,216 4.17 1.0

19 Tumor maligno del hígado 4,203 4.16 1.0

20 Tumor maligno de la próstata 4,015 3.98 0.9

Causas mal definidas 9,195 9.10 2.1

Las demás 147,208 145.75 33.4

•Tasa por 100,000 habitantes. INEGI/SSA, 2003 Available From: http://www.salud.gob.mx

de EOx y los padecimientos asociados con esta alteración bioquímica, tales como el cáncer. Así mismo, se ha demostrado que la administración de vitaminas C y E tienen un efecto benéfico sobre el daño oxidativo producido por el humo del cigarro.63-64

Las evidencias respecto a la asociación del tabaquismo con el cáncer pulmonar son incuestionables.

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Cuadro 3.4. Principales causas de mortalidad en edad posproductiva (>65 años) en la República Mexicana, 2001.

Número de orden

Causa

Defunciones Tasa*

%

Total

1 Enfermedades isquémicas del corazón

2 Diabetes Mellitus

3 Enfermedad cerebrovascular

4 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica

5 Cirrosis y otras enfermedades crónicas del hígado

6 Enfermedades hipertensivas

7 Infecciones respiratoria agudas bajas

8 Desnutrición calórico proteica

9 Nefritis y nefrosis

10 Tumor maligno de tráquea, bronquios y pulmón

11 Tumor maligno de la próstata

12 Tumor maligno del estómago

13 Tumor maligno del hígado

14 Úlcera péptica

15 Anemia

16 Accidentes de trafico de vehículo de motor

17 Tumor maligno del páncreas

18 Enfermedades infecciosas intestinales

19 Tumor maligno del cuello del útero

20 Tumor maligno de colon y recto

Causas mal definidas

Las demás

223,432 4,511.61 100 33,387 674.16 14.9

29,639 598.48 13.3

19,253 388.76 8.6

13,853 279.72 6.2

8,043 162.41 3.6

7,788 157.28 3.5

7,253 146.45 3.3

6,231 125.82 2.8

6,060 122.37 2.7

4,223 85.27 1.9

3,560 71.88 1.6

2,951 59.59 1.3

2,667 53.85 1.2

2,048 41.35 0.9

2,047 41.33 0.9

1,771 35.76 0.8

1,734 35.01 0.8

1,695 34.23 0.8

1,653 33.38 0.7

1,534 30.98 0.7

6,576 132.78 2.9

59,466 1200.76 26.6

*Tasa por 100,000 habitantes. INEGI/SSA, 2003 AvailableFrom:http:///www.salud.gob.mx

Al respecto, se ha mostrado que los fumadores crónicos tienen 10 veces más riesgo para desarrollar cáncer de pulmón que los no fumadores, así como, los que fuman más de 40 cigarros por día tienen un riesgo 20 veces mayor.65


3.4.2. Alcoholismo

Se ha demostrado que la ingesta aguda y crónica de bebidas alcohólicas incrementa la producción de EROs, propiciando lipoperoxidación, oxidación de proteínas y daño al ADN, afectando la estructura y funcionamiento de las células, tejidos, órganos y sistemas, favoreciendo la aparición de enfermedades agudas y crónicas, así como, el envejecimiento prematuro.66

Por otro lado, hay evidencias epidemiológicas de la influencia del alcoholismo sobre la incidencia de cáncer de hígado, boca, faringe, esófago y mama; observándose que la administración de antioxidantes previenen o disminuyen las acciones tóxicas del alcohol.67

3.4.3. Obesidad

En las mujeres, la obesidad constituye un factor de riesgo para cáncer de endometrio, cervix, ovario, vesícula y vías biliares; en hombres se asocia con cáncer col o recta I, de próstata, estómago y páncreas.68-70

Aunque el mecanismo fisiopatológico que vincula la obesidad con el cáncer no está del todo claro, es posible que la tasa de metabolismo basal incrementada en los obesos no sedentarios favorezca la generación de EROs, con el consecuente daño oxidativo ai ADN, mutaciones somáticas permanentes y cáncer.71 En este sentido, la restricción calórica parece mejorar la competencia inmune y disminuir el EOx, teniendo consecuentemente un efecto anti-carcinogénico. 72

3.4.4. Inflamación crónica por procesos infecciosos

Como se señaló anteriormente, los proceso inflamatorios crónicos son fuente de EOx y potencialmente un factor de riesgo mutagénico, debido al daño oxidativo al ADN que ocurre durante dicho proceso. Los virus de la hepatitis B y C, de Epstein Barr y Papiloma, así como, la bacteria Helicobacter pylori (H. pylorí) producen procesos inflamatorios crónicos, en los que se favorece la producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), interleucina 1 (IL1), interleucina 6 (ÍL6), interleucina 8 (IL8) e interleucina 12 (IL12), seguida de una atracción y activación de macrófagos y células polimorfonucleares con producción y liberación de O2-* con capacidad mutagénica.73-79

Hay abundante evidencia científica que ha asociado el proceso inflamatorio crónico de la hepatitis B y C con la aparición de carcinoma hepatocelular.73,74 Así mismo, el virus de Epstein Barr provoca infecciones inflamatorias crónicas que favorecen la aparición de Enfermedad de Hodgkin, carcinoma nasofaríngeo, varios tipos de linfomas y cáncer de cérvix.75 Por su parte, el virus del papiloma humano provoca cervico-vaginitis crónica, mutaciones génicas y cáncer de cérvix.76,77

Con respecto a la bacteria H. pylori, la mitad de la población mundial es portadora, siendo la frecuencia mayor en los ancianos.78 En este sentido, los sujetos con infecciones crónicas presentan una disminución de la secreción de ácido ascórbico en el lumen gástrico, reduciendo la capacidad antioxidante contra el NO* y otros RL que se producen en el sitio inflamatorio. Los pacientes pueden cursar con gastritis asíntomática, dispepsia, reflujo gastro-esofágico o enfermedad ácido-péptica.

CAPÍTULO 3 45

En los últimos 20 años se ha demostrado que la bacteria H. pylorí constituye un factor causal de adenocarcinoma gástrico, por lo que, se ha planteado su erradicación a través de programas de detección, sobretodo en los ancianos.79

3.4.5. Alimentación inadecuada

La dieta puede favorecer o prevenir la aparición de neoplasias. En este sentido se ha demostrado que una alimentación rica en frutas y verduras evita la aparición de varios tipos de cáncer, cuyo mecanismo es mediado por los antioxidantes contenidos en dicho alimentos que actúan contra el daño oxidativo al ADN.80 Se ha comprobado en mujeres, que la baja ingesta de frutas, vegetales y alimentos ricos en vitaminas C y E (por debajo de los requerimientos), constituye un factor de riesgo para cáncer de mama.81

Por otro lado, la ingesta excesiva de metales como el hierro, níquel y cromo facilitan la producción de EROs, lo cual ha sido correlacionado con la incidencia de cáncer en humanos,82 Asimismo, se ha demostrado que el succinato de α-tocoferol inhibe la expresión del antígeno específico prostético, por lo que, la ingesta diaria de vitamina E tiene un efecto preventivo contra el cáncer de próstata.

La dieta rica en fibra, vegetales, frutas, vitaminas antioxidantes, calcio y folato tiene un efecto preventivo contra el cáncer de colon, asimismo, la obesidad, la ingesta abundante de carne roja, grasas saturadas, carbohidratos refinados, dieta hipercalórica y el sedentarismo, constituyen factores de riesgo para este padecimiento.84,85

3.4.6. Daño oxidativo al ADN

Las mutaciones somáticas producidas por el daño oxidativo al ADN son reconocidas como uno de los factores de riesgo más importantes para diversos tipos de cáncer, de ahí que se reconozca a las EROs como elementos cancerígenos. Se estima que cada célula de rata recibe diariamente 100 000 reacciones o "golpes" (hits), mientras que las células humanas son sometidas a 10 000 lesiones potenciales. En este sentido, la mayoría de las lesiones o daños producidos por la acción de las EROs son reparados por las enzimas reparadoras del ADN, sin embargo, este daño oxidativo se va acumulando con la edad, por lo que, se calcula que la rata de 2 años tiene alrededor de 2 millones de lesiones por célula y las ratas jóvenes 1 millón de lesiones. En el humano los ancianos tienen 9 veces más mutaciones somáticas en linfocitos por daño oxidativo al ADN que los neonatos.86

El daño oxidativo al ADN puede ser evaluado a través de marcadores biológicos como la electroforesis unicelular alcalina (ensayo cometa), cuya técnica es altamente sensible para detectar daño de hebra sencilla y doble, la 8-hidroxiguanina (80HG) y su nucleótido la 8-hidroxi-2'-deoxiguanosina (80HdG) excretada por orina. Al respecto, se ha demostrado un daño significativamente mayor y niveles más altos de 80HG en sujetos con cáncer de pulmón, hígado y en miomas uterinos, así mismo, la cantidad de 80HdG eliminados por orina son más elevados en sujetos que sufren de cáncer de pulmón y mama en comparación con un grupo control.86,87


3.4.7. Envejecimiento

El riesgo de neoplasias se incrementa durante el envejecimiento, debido al mayor EOx que se presenta en esta etapa de la vida, por lo que, más del 50% de los cánceres son diagnosticados en personas mayores de 65 años y más del 60% de las muertes por cáncer ocurren en este grupo de edad.88 Así mismo, como se señaló anteriormente las mutaciones somáticas por daño oxidativo se acumulan conforme aumenta la edad, de ahí que el envejecimiento en si mismo constituye un factor de riesgo para desarrollar algún tipo de cáncer.89

Por otro lado, se ha demostrado una asociación estrecha entre el incremento del EOx durante el envejecimiento y el cáncer, cuyo factor de riesgo puede ser contrarrestado fortaleciendo el sistema antioxidante y evitando la exposición a pro-oxidantes, aunada a una alimentación rica en frutas y verduras complementada con la administración de antioxidantes vitamínicos.90

3.5. ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

La enfermedad de Alzheimer (EA) o demencia degenerativa primaria es la causa más común de todas las demencias (50-70%) y es uno de los padecimientos más frecuentes durante el envejecimiento, actualmente se estima que hay alrededor de 18 millones de personas en el mundo con esta enfermedad y se espera que para el año 2025 el número ascenderá a 34 millones.91

La EA causa limitaciones físicas, mentales y sociales importantes con repercusiones familiares y sociales, se caracteriza por un déficit cognitivo y deterioro mental con pérdida de memoria, afasia, apraxia, agnosia, acalculia y desorientación espacio, tiempo y persona, como consecuencia de una masiva y progresiva pérdida de neuronas de diferentes zonas del cerebro. Las características histopatológicas de las lesiones neuronales de la EA son: atrofia cerebral, marañas neurofibrilares (neurofibrillary tangles, ovillos neurofíbrilares), placas seniles, degeneración granulovascular y pérdida neurona!, en cuyas lesiones está involucrado el EOx.92 Al respecto, hasta hace algunos años los factores y los mecanismos fisiopatológicos más plausibles de la EA eran la toxicidad cerebral del aluminio y la deficiencia del sistema colinérgico, sin embargo, del primero no se ha demostrado su efecto causal y del segundo los resultados de los ensayos clínicos con inhibidores de la colinesterasa han sido poco exitosos, de ahí que dichas propuestas han sido rebasadas por el enfoque teórico del EOx.83

El cerebro es particularmente vulnerable al proceso oxidativo debido a los siguientes mecanismos bioquímicos en el tejido del sistema nervioso central:92

1) Alta tasa metabólica de glucosa. 2) Bajos niveles de enzimas antioxidantes. 3) Altas concentraciones de ácidos grasos poli-insaturados, los cuales son sustratos potenciales para la

Iipoperoxidación. 4) Alta actividad coenzimática de metales, lo cual potencialmente favorece la formación de EROs. 5) Alta producción de H202 por acción de la SOD sobre Oz*", la acción de la xantina-oxidasa, y el metabolismo

de las indolaminas y catecolaminas por la monoamino-oxidasa, además de la auto-oxidación de las catecolaminas.

CAPITULO 3 47

Los factores vinculados con el EOx y la EA son la inflamación crónica, actividad de enzimas antioxidantes, oxidación de proteína β-amiloide, oxidación de lipofucsina, envejecimiento, genética y tratamiento con antioxidantes.

3.5.1. Inflamación crónica

Los cerebros de pacientes con EA muestran evidencias de que han sufrido un proceso inflamatorio crónico, incluyendo activación del complemento y presencia de citocinas inflamatorias; asimismo, se ha reportado una prevalencia más baja de EA en los sujetos que han tomado anti-inflamatónos no esteroides por periodos prolongados con un posible efecto benéfico sobre las funciones cognitivas, aunque los resultados no son del todo concluyentes.93 Al respecto, se ha reconocido que una fuente potencial de EOx es la respuesta inflamatoria que surge como consecuencia de la activación microglial generada por la proteína -amiloide, cuya acción quimiotáctica favorece la generación de radicales de óxido nítrico.92

3.5.2. Actividad de enzimas antioxidantes

Los estudios sobre la actividad de las enzimas antioxidantes en los sujetos con EA son controversiales, hay reportes que señalan que la actividad de la SOD, GPx y CAT en sangre periférica y en el tejido del sistema nervioso central muestra una disminución estadísticamente significativa en comparación con los controles;94 sin embargo, la mayoría de investigaciones coincide en que los pacientes con EA presentan niveles significativamente más altos de las tres enzimas como un mecanismo compensatorio a la mayor generación de EROs que se presenta en este padecimiento.95-98 Así mismo, la mayor actividad de la SOD en los pacientes con EA se ha vinculado con el síndrome de Down, cuyos pacientes presentan una sobre-expresión de la SOD modulada por cromosoma 21, generando mayor EOx por la sobreproducción de H202 que no es catalizada, porque los niveles de GPx y CAT no se incrementan proporcionalmente a la SOD, propiciando índices SOD/GPx y GPx/ CAT fisiológicamente anormales (altos).99

3.5.3. Oxidación de proteína β-amiloide Las placas seniles (PS) están constituidas por depósitos extracelulares de material amiloide, lo que provoca un proceso inflamatorio y una distorsión de los procesos neuronales, denominado neuritis distrófíca. En este sentido, la proteína (β-amiloide (β-A) es el componente bioquímico y estructural más importante de las PS, es un péptido de 39-43 aminoácidos, derivado del llamado precursor de la proteína β-amiloide (PPA). El gen del PPA está localizado en el cromosoma 21, el cual se sobre-expresa en el Síndrome de Down y en la EA. Las PS se forman en el cerebro progresivamente a partir de la 5a década de la vida, de ahí que en la 8a década el 75% de la población está afectada. En los adultos mayores sanos las placas se forman como depósitos inocuos no agregados (placas difusas), sin embargo, en algunos individuos, el depósito amiloide difuso sufre un ordenamiento secuencial propiciando la formación de tas PS características de la EA, en dicho proceso se ha señalado la participación de la enzima butiricolinesterasa. En este sentido, aunque el número de placas seniles neuríticas se incrementa con la edad, la cantidad es significativamente más baja en los individuos sin problemas cognitivos.93


Recientemente se ha señalado que la β-A puede inducir procesos oxidativos, lo cual puede jugar un papel fundamental en la neurotoxicidad de este péptido. En este sentido, una fuente potencial de procesos oxidativos se encuentra en la respuesta inflamatoria generada por la activación microglial propiciada por la β-A, favoreciendo la producción de NO". Asimismo, se señala que el H202 es el mediador de la toxicidad de la β-A, y que la β-A en si misma puede constituir un radical libre a través de un proceso denominado "radicalización".92,100

3.5.4. Oxidación de lipofucsina

La lipofucsina es una lipoproteína que es oxidada a través de la reacción de Fenton en la que el hierro juega un papel preponderante. Se le denomina pigmento del envejecimiento, ya que, se va acumulando progresivamente con la edad en el hígado, corazón y cerebro, se presenta en todos los individuos durante el envejecimiento, sin embargo, su acumulación es significativamente más abundante en los pacientes con EA. Se ha demostrado que la tasa de acumulación de dicho pigmento disminuye con la administración de vitaminas C y E y setenio.101,102

3.5.5. Envejecimiento

El envejecimiento es el factor de riesgo más importante de la EA, ya que, aunque el padecimiento se puede presentar desde la cuarta década de la vida, aproximadamente el 85% de todos los casos de EA son de inicio tardío (después de los 65 años). En este sentido, se reporta una prevalencia de alrededor del 1 % en sujetos de 60 a 64 años, cuya cifra se incrementa hasta el 50% en mayores de 90 años.102-103

Como se ha señalado anteriormente, el envejecimiento en sí mismo favorece el EOx y, consecuentemente, constituye un factor de riesgo de daño oxidativo al ADN y de macromoléculas (proteínas, lípidos y carbohidratos), incrementando la vulnerabilidad para padecimientos crónico-degenerativos como es la EA. Así mismo, el EOx que acompaña al envejecimiento incrementa la proporción de mutaciones somáticas, alterando el funcionamiento neuronaI.104-105

Por otro lado, se ha observado una correlación negativa estadísticamente significativa entre los niveles de malondialdehído, un marcador de lipoperoxidación, y el puntaje del Mini-examen Mental de Folstein (r = -0.40), apoyando la observación de que el deterioro cognitivo se acompaña de incremento en el daño oxidativo a lípidos.96

Aunque las evidencias con respecto a la influencia del estrés oxidativo sobre los padecimientos neurodegenerativos son abundantes, en la actualidad todavía se cuestiona si el EOx es causa, efecto o una simple asociación.105

3.5.6. Genética

Se ha señalado como posibles factores de riesgo de EA defectos situados en los cromosomas 1,12, 14,19 y 21, aunque la EA familiar es sólo de un 4% a 8%.93-102 Mutaciones en los genes que modulan el PPA ubicado en el cromosoma 21 son causa suficiente para EA familiar autosómica de inicio temprano, así mismo, algunas mutaciones favorecen la producción de β-A. Por otro lado, los genes

CAPITULO 3 49

presenilina 1 y 2 localizados en los cromosomas 1 y 14 respectivamente, son reportados en un alto porcentaje de sujetos con EA familiar de inicio temprano.103

Por otro lado, la Apolipoproteína E-4 (APO E-4), codificada en el cromosoma 19, es el factorgenético más importante para EA, del cual se ha reportado una razón de momios de 14.9 (IC95% 10.8-20.6).93 Al respecto se ha propuesto que la APO E4 actúa sobre la β-A soluble transformándola en B-A de depósito favoreciendo la generación de marañas (tangles) neurofibrilares.106

3.5.7. Tratamiento con antloxidantes

Los antioxidantes ayudan a neutralizar el daño al tejido neuronal provocado por el incremento en el EOx que ocurre durante el envejecimiento, sin embargo, macrodosis de vitamina E (2000 Ul) administradas por periodos prolongados en pacientes con diagnóstico presuntivo de EA, no han demostrado un efecto positivo sobre el deterioro en las funciones cognitivas, aunque se señala que se logra diferir hasta 8 meses el progreso de la enfermedad.97,107

Los estrógenos también tienen una función antioxidante y neuroprotectora. En este sentido, se ha reportado una disminución de riesgo a desarrollar EA en las mujeres con terapia hormonal de reemplazo, así mismo, se ha ensayado la combinación de estrógenos con tacrina (inhibidor de la colinesterasa), con resultados positivos aunque incipientes.108

Por otro lado, en los últimos años otros antioxidantes no convencionales, catalogados como suplementos dietéticos, tales como: Ginkgo biloba, Ginseng, melatonina y dehidroepiandosterona (DHEA), se han utilizado con fines preventivosy terapéuticos, pero los resultados son controversiales, por lo que, no se puede recomendar su uso de manera indiscriminada, sin antes tener resultados de investigaciones científicas concluyentes y consistentes.109,110

3.6. LESIÓN POR ISQUEMIA-REPERFUSIÓN

La isquemia es la reducción o abolición del suministro sanguíneo al tejido, generalmente causado por aterosclerosis, trombosis y tromboembolismo, aunque también puede ocurrir secundariamente a intervenciones quirúrgicas cardiacas y transplantes de órganos. Esta alteración en sí misma causa lesión y muerte celular, constituye el mecanismofisiopatológico del infarto del miocardio, enfermedad vascular cerebral, shock hemorrágico y tromboembolia pulmonar, entre otros. Por otro lado, paradójicamente la restauración del flujo sanguíneo y consecuentemente la re-oxigenación o reperfusión propicia lesión en el tejido, debido a una serie de mecanismos bioquímicos que favorecen la generación de EROs y consecuentemente EOx. En este sentido, en la actualidad se reconoce a la lesión por ísquemia-reperfusión como una entidad fisiopatológica común de varios padecimientos, en la que está involucrado el catabolismo del adenosin trifosfato (ATP), la activación de neutrófilos, la producción y alteración funcional del óxido nítrico (NO*), y auto-oxidación de catecolaminas.111-114

3.6.1. Catabolismo del ATP

La falta de oxígeno durante la isquemia obliga a que el tejido utilice la vía metabólica anaeróbica para


continuar con la producción de ATP, sin embargo, este proceso no es suficiente para cubrir las demandas, por lo que, el ATP almacenado es convertido a adenosin difosfato (ADP), y posteriormente a adenosin monofosfato (AMP) y xantina. Asimismo, en forma simultánea, la xantina deshidrogenasa (XDH), por acción de una proteasa inducida por la alta concentración de calcio intracelular propiciado por el proceso isquémico, es transformada en xantina oxidasa (XO), la cual en presencia de oxigeno (reperfusión) cataliza a la xantina, produciendo ácido úrico y ion superóxido (O,—) (Figura 3.4). El O2" es convertido en HaO2 por acción de la SOD, para posteriormente ser catalizado por CAT y GPx; sin embargo, se ha demostrado que durante el proceso de isquemia-reperfusión un alto porcentaje del H2O2 es convertido en el radical hidroxilo (OH*) por acción del hierro, mediante la reacción de Fenton. Además, la actividad de la SOD, GPx y CAT se encuentran relativamente disminuidas y, por lo tanto, los niveles de O2

_', H,O2 y OH' incrementados, propiciando EOx y lesión en el tejido vulnerable o dañado por el proceso isquémico (Figura 3.4). Al respecto, se ha demostrado que el alopurinol y más específicamente el oxipurinol, inhiben la acción de la XO y por lo tanto, la producción de ácido úrico y O2

-*.111

3.6.2. Activación de neutrófilos

El endotelio vascular representa uno de los elementos más importantes de la cascada de eventos que ocurren durante el proceso inflamatorio que se presenta en la isquemia, debido a su capacidad de regular la adhesión celular y la subsecuente infiltración de tejido, por una gran cantidad de leucocitos potencialmente dañinos al ser activados. En este sentido, el ácido araquidónico favorece

Figura 3.4. Oxidación de LDL y formación de ateromas.

CAPÍTULO 3 51

la activación de los neutrófilos acumulados durante la isquemia, los cuales producen grandes cantidades del radical superóxido, contribuyendo de manera importante en la generación de EROs y consecuentemente EOx durante el proceso de isquemia-reperfusión. Por otro lado, la reperfusión estimula la producción de los factores pro-inflamatorios, FNT-α, interleucinas 1 y 6, entre otras, los cuales también están involucrados en el EOx.112

3.6.3. Óxido nítrico (NO*)

El NO' se produce normalmente en las células endoteliales, macrófagos, y otras células, es sintetizado a partir de la oxidación de la L-arginina por la enzima óxido nítrico sintetasa (NOS). El NO' actúa protegiendo el tejido a través de la regulación fisiológica del tono vascular, manteniendo la permeabilidad vascular normal, estimulando la regeneración de las células endoteliales e inhibiendo la agregación plaquetaría y proliferación del músculo liso, además de disminuir la adherencia leucocitaria al endotelio.

Durante el proceso de isquemia-reperfusión hay una severa disfunción que afecta el endotelio, provocando una disminución en la liberación de NO*. Asimismo, durante la reperfusión hay una inhibición de la actividad de la SOD y la CAT y, consecuentemente, el flujo relativo del NO' producido por las células endoteliales es superado por la concentración de los radicales O2~', produciéndose especies reactivas de óxido nitrógeno, tales como el trióxido dinitrógeno (N203) y peroxinitrito (ONOO-), las cuales propician daño oxidativo a macromoléculas (ADN, proteínas, carbohidratos y lípidos), además de favorecer la adherencia leucocitaria al endotelio y la agregación plaquetaria.113

3.6.4. Auto-oxidación de catecolaminas

Las catecolaminas son liberadas en abundancia en los tejidos isquémicos, las cuales se auto-oxidan durante la reperfusión, representando una fuente más de RL durante el proceso isquemia-reperfusión.114

3.6.5. Antioxidantes

El α-tocoferol ha demostrado tenerunefecto protector contra el daño producido por las catecolaminas oxidadas, asimismo, se ha evidenciado el efecto benéfico de la combinación de vitaminas C y E con derivados del alopunnol y manitol en sujetos sometidos a cirugía intra-abdominal por aneurisma aórtico.115

Por otro lado, el ácido úrico es un antioxidante útil contra el peroxinitrito. También se ha demostrado en experimentos el efecto preventivo de la administración de SOD y CAT, así como, el ácido a-lipóico.113

3.7. OTRAS ALTERACIONES

En la actualidad se ha relacionado el EOx con más de 100 padecimientos, entre los que se pueden destacar además de los antes mencionados, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC),


en la cual el proceso inflamatorio crónico es la principal fuente de EOx;116 la enfermedad de Parkinson en la que se ha demostrado que el metabolismo de la dopamina puede generar EROs, a través de un proceso de auto-oxidación, además de una disminución significativa del glutatión.105 Asimismo, existen evidencias con respecto a que el estrés psicológico causa daño oxidativo cerebral por medio del NO*.117

Por otro lado, se ha evidenciado experimentalmente una asociación causal entre la lipoperoxidación y la enfermedad periodontal inflamatoria.8 Las enfermedades inflamatorias de la piel, tales como la dermatitis átopica, dermatitis por contacto y psoriasis también están vinculadas con el EOx.118 Además los pacientes en estado crítico con síndrome de distrés respiratorio, infarto agudo del miocardio, enfermedad vascular cerebral isquémica e insuficiencia renal aguda, cursan con EOx secundario a un proceso de isquemia-reperfusión.119,120 En este sentido, se ha demostrado que la N-acetilcisteína y la lidocaína atenúan la fatiga diafragmática y consecuentemente previenen la formación de EROs. En pacientes graves que requieren cuidados intensivos, se ha demostrado que los α-bloqueadores y las estatinas tienen cierta actividad antioxidante.121

El EOx no es una característica fisiopatológica exclusiva del envejecimiento, ya que, se ha observado que los recién nacidos prematuros y los infantes pueden cursar con este desequilibrio bioquímico, demostrando que la administración de antioxidantes contrarresta el EOx.122,123

Un enfoque reciente del estrés oxidativo, es su asociación con la osteoporosis, de lo cual se ha demostrado experimentalmente que la administración de vitamina E tiene un efecto benéfico sobre la calidad del hueso de ratones viejos.124

Finalmente es importante señalar que el EOx como factor etiológico o fisiopatológico de los padecimientos crónico-degenerativos más frecuentes durante el envejecimiento, no debe ser analizado en forma aislada, ya que, mecanismos como la apoptosis podrían ser causa o efecto de dicho proceso.125,126

Además las EROs son elementos fundamentales para la homeostasis del organismo, de ahí que sería un error suponer que si se pudiera evitar totalmente el EOx, se erradicarían los padecimientos crónico-degenerativos, no obstante las evidencias científicas demuestran que el monitoreo y control fisiológico del EOx, puede evitar la aparición prematura y las complicaciones de las enfermedades asociadas con el envejecimiento, para lo cual el uso racional con fundamento científico de los antioxidantes representa una alternativa terapéutica de gran relevancia en el ámbito gerontológico.

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CAPÍTULO 3 ESTRÉS OXIDATIVO, ENVEJECIMIENTO Y …fenix.cichcu.unam.mx/libroe_2006/0988003/07_c03.pdf · Durante el envejecimiento se incrementa la gener ación de radicales libres