Carcinoma de células de Merkel - conganat.org · El carcinoma de c élulas de Merkel ... mama, ovarios y cabeza y ... leiomiosarcoma, linfoepitelioma-like y fibroxantoma atípico-like

Carcinoma de células de Merkel

Fernando Pinedo*, Javier Salamanca*

* Unidad de Anatomía Patológica. FUNDACIÓN HOSPITAL ALCORCÓN. Alcorcón (Madrid) ESPAÑA

Resumen

El carcinoma de células de Merkel (CCM) fue descrito por primera vez por Toker 1 en 1972, con el nombre de “carcinoma trabecular de la piel”, proponiendo un origen sudor íparo o ecrino para este tumor, basado en su apariencia histológica. Seis años después, la demostración ultraestructural de gránulos neurosecretores llevó a Tang y a Toker a concluir que el carcinoma trabecular derivaba de

la cresta neural y a sugerir la célula de Merkel como origen de esta lesión 2 . Otros términos que se han propuesto y que reflejan el origen neuroendocrino de las células son “carcinoma de células de Merkel”, “carcinoma neuroendocrino primario de la piel”, “neoplasia neuroendocrina cutánea primaria” o “APUDoma cutáneo” 3,4. Los términos “carcinoma de células pequeñas de la piel” o “carcinoma extrapulmonar de la piel” reflejan su semejanza con el carcinoma de c élulas pequeñas del pulmón. No obstante, la denominación más empleada en la literatura sigue siendo la de “carcinoma de células de Merkel”. El CCM es un tumor cutáneo poco habitual que suele presentarse en individuos de raza blanca y edad avanzada como una lesión nodular eritematosa de rápido crecimiento, localizada en la región de la cabeza y cuello, principalmente periorbitaria. Se asocia frecuentemente a otras neoplasias cutáneas. Su curso cl ínico es a menudo agresivo, con un elevado índice de recurrencias locales,

diseminación linfática regional y metástasis a distancia 5, con una tasa de mortalidad directamente relacionada con el tumor de hasta

un 65%. 6

Epidemiologia y factores etiopatogénicos

EPIDEMIOLOGÍA

El CCM es un tumor poco frecuente (menos del 1% de todos los tumores cutáneos malignos, 100 veces menos frecuente que el

melanoma) 7,8, con una incidencia total ajustada a la edad de 0.44 casos por cada 100,000 habitantes/a ño (año 2001) 9 . En relación con la raza, la incidencia es de 0,23 por 100.000 para los pacientes de raza blanca y de 0,01 para los de raza negra, en EEUU (años

1986-1994) 10.

La neoplasia se presenta en edades avanzadas, la mayor ía de los casos entre las séptima y octava décadas de la vida (media: 69 años) y sólo el 5% antes de los 50 años 8. Sin embargo, la enfermedad ocurre a una edad inferior en sujetos inmunodeprimidos. Por ejemplo, en pacientes receptores de transplante, la edad media al diagnóstico es aproximadamente 10 años menor que la de los pacientes no inmunocomprometidos. En una serie, la edad media al diagnóstico fue de 53 años, y el 29% de los casos eran menores

de 50 años de edad 11.

En la mayoria de las series, la incidencia es algo mayor en varones, variando la proporción de 1,4-1.5:1 8,12 a 2-3:1 10 . Algunos

autores, sin embargo, han observado mayor incidencia en mujeres 13 -17 .

El CCM se asocia con una elevada incidencia a otros tumores cutáneos y neoplasias hematológicas. En una publicación, 17 de 67 pacientes (25%) con CCM tenían una segunda neoplasia síncrona o metácrona, la mitad de las cuales eran carcinomas epidermoides 18 .

FACTORES ETIOPATOGÉNICOS

Página 1 de 487º Congreso Virtual Hispanoamericano de Anatomía Patológica

01/10/2005http://www.conganat.org/7congreso/final/vistaImpresion.asp?id_trabajo=526

La etiología del CCM es desconocida, aunque la exposición crónica a la radiación ultravioleta y la inmunosupresión se proponen como principales factores etiopatogénicos implicados en el desarrollo de este carcinoma. En cuanto a la primera, hay una serie de evidencias que la apoyan:

- La mayor incidencia en pacientes de raza blanca y en localizaciones fotoexpuestas 19 . Autores como Miller et al 10 han encontrado relación entre el índice de radiación UVB y la incidencia de CCM.

- La marcada asociación de los CCM con otros procesos cutáneos relacionados con el daño actínico, tales como queratosis

actínica, carcinoma epidermoide, carcinoma basocelular o enfermedad de Bowen 20 -22.

- La aparición de CCM en pacientes en tratamiento con psoralenos y radiación ultravioleta A (PUVA) 23 .

- La publicación de una mutación en el gen p53 típicamente relacionada con la radiación ultravioleta B, similar a la descrita en el carcinoma basocelular y en el carcinoma epidermoide 24.

No obstante, dado que el CCM en ocasiones se presenta en áreas no fotoexpuestas 25, se postulan otros factores etiológicos entre los que destaca la inmunosupresión. Entre los hallazgos que avalan esta hipótesis se encuentran:

- La demostración de casos de remisión espontánea, tanto del tumor como de las metástasis linfáticas regionales,

presumiblemente inmunomediada. 25 -35

- La asociación del CCM con situaciones de inmunodeficiencia, * Secundaria a la administración de tratamiento inmunosupresor en relación con otros procesos concomitantes:

enfermedades autoinmunes 36,37, fracaso renal crónico 38 , sarcoidosis pulmonar 39 , trasplante renal y cardiaco 40 -

41 . El riesgo de CCM en pacientes con transplante renal ha sido estimado en un 0.13/1000 habitantes año 42. Además, en pacientes post-trasplantados, la relación melanoma-CCM es de 6:1, mientras que en la población general es de 65:1 11 .

* En relación con otras enfermedades concomitantes de por s í inmunosupresoras: pacientes infectados con el VIH 43 ,44, neoplasias hematológicas: leucemia 19 , mieloma múltiple 45, linfoma no Hodgkin 12 ,46 . El riesgo relativo de

desarrollar CCM en individuos con VIH ha sido calculado en 13,4/100,000 44 .

* Además, el CCM puede estar asociado con otros tumores no cutáneos en un 25% de los pacientes, como de mama, ovarios y cabeza y cuello 18 , que pueden favorecer una inmunosupresión secundaria, bien por los fármacos inmunosupresores o por las neoplasias en s í mismas.

La exposición a arsénico 47 , y su coincidencia con displasia ectodérmica congénita y enfermedad de Cowden ha sido también

señalados en diversas publicaciones 48 .

Clinica

El CCM se presenta típicamente como una lesión cutánea primaria (75%) 8, aunque puede debutar como una enfermedad metastásica.

La lesión primaria suele ser indolora, firme, sobreelevada, de crecimiento rápido, que aparece como un nódulo o pápula solitaria rojo-violácea con telangiectasias en superficie (Fig.1), por lo que en ocasiones se confunden con carcinomas basocelulares,

carcinomas epidermoides, melanomas amelanóticos, hemangiomas y linfomas cutáneos 20 ,49 -50. Con frecuencia, el CCM no se incluye en el diagnóstico cl ínico inicial. Su tamaño habitual oscila entre 0,5 y 5 cm de tamaño (generalmente, menor de 2 cm) y no

suele estar ulcerado. Puede evolucionar a una placa rojo-violácea mal definida 51. Se han descrito algunas formas gigantes, de hasta 23 cm 52 .

Se localiza sobre todo en zonas expuestas al sol de la cabeza y cuello (47%) (Fig.2), siguiendo en orden de frecuencia las

extremidades (33%) (Fig.3 ), el tronco (10%), los genitales y la región perianal (2%) y otros (menos del 1%) 53 ,55. Una distribución

similar ha sido observada en un revisión de 1034 casos 8. En la cabeza y cuello, las mejillas y los párpados son las áreas más comúnmente afectadas 54.

Se han descrito diversas formas cl ínicas de presentación atípica como son en forma de una mínima ulceración en la punta de la nariz 56 , como nódulos subcutáneos en la región inguinal 57 , tejido de granulación en tejido del pie de un adolescente 58 , una lesión en el pez ón de una mujer 59 , o una placa eritematosa que semeja un angiosarcoma 39 ,60 . La mayor parte de los pacientes debutan como enfermedad localizada al diagnóstico (76-89%), con afectación ganglionar entre el

10 -18% y metástasis a distancia entre un 1-2% 53,61-62 . Sin embargo, se trata de un tumor agresivo, con una tasa de recurrencia de entre el 33 y el 44%; con afectación ganglionar locorregional hasta en el 55-60% de los casos y metástasis a distancia hasta en el

33% (piel, hígado, pulmón, hueso y cerebro) 19-20-61 ,63 .



Como se ha señalado previamente, se encuentra descrita la regresión espontánea del tumor. Hasta el momento se han documentado

7 casos de regresión espontánea completa primaria (después de biopsia incisional) 25 -30 y 5 casos más en los que la regresión sucedió después de recurrencia local o regional de la neoplasia (regresión espontánea completa secundaria) 31 -35.

Hasta un 10-20% de los casos se presentan sin tumor primario conocido 64 -65 , lo que parece encontrarse asociado a un mejor

pronóstico 66 .

Figura 1: Pápula eritematosa en la frente (paciente 1)



Figura 2: Tumor en el cuero cabelludo (paciente 2)



Figura 3: Nódulo en el dorso de la mano (paciente 3)

Patologia

El tumor se localiza en la dermis (Fig.4 ), y puede extenderse al tejido celular subcutáneo y a los tejidos blandos profundos.

La epidermis suele encontrarse respetada ( Fig.5), aunque puede estar ulcerada 67,68 (Fig.6), o mostrar hiperplasia reactiva. Se se

han descrito casos de epidermotropismo, en algunas series hasta en un 30% de los casos 22, o de extensión “pagetoide” 69 , e incluso se han publicado tres casos exclusivamente epidérmicos 70 -71 ,54. En estos casos, el CCM puede simular un melanoma, una

enfermedad de Paget extramamaria, una micosis fungoide, una enfermedad de Bowen pagetoide o un epitelioma intraepidérmico 69 . Estos casos con epidermotropismo marcado se han empleado como evidencia de un origen en la célula de Merkel. Los bordes del tumor pueden ser infiltrativos o expansivos (Fig.4 ). Aunque es un hallazgo infrecuente, se han descrito tumores encapsulados. El CCM está constituído por células peque ñas y monomorfas (5 -20µm de diámetro), de morfología redondeada u ovoidea y bordes mal definidos. Tienen escaso citoplasma basófilo y un núcleo vesicular e hipercromático con cromatina dispersa finamente granular y



múltiples nucleolos de pequeño tamaño (Fig.7). De forma casi constante, suele existir un elevado índice mitósico (Fig.8 ) que oscila

entre 3 y 15 mitosis por campo de gran aumento 1,45,68 ,72 -74 . Son frecuentes los fenómenos de apoptosis, pudiendo observarse necrosis focal en tumores grandes (Fig.9). La triada de núcleo vesicular con pequeño nucleolo , abundantes mitosis y apoptosis es característico del CCM 48 ,50 . En ocasiones se observan focos de diferenciación escamosa (Fig.10) o ecrina. Esta tendencia, así como la asociación del CCM con otras neoplasias epiteliales como el carcinoma epidermoide, infiltrante o in situ, la queratosis act ínica o el carcinoma basocelular,

sugieren un nexo entre el CCM y el epitelio 22 . Son extremadamente infrecuentes otros patrones de diferenciación como músculo esquelético, leiomiosarcoma, linfoepitelioma-like y fibroxantoma at ípico-like. Se ha también descrito diferenciación rabdomioblástica en una metástasis ganglionar 75 . Es frecuente observar un infiltrado inflamatorio linfoplasmocitario dentro y en la periferia del tumor, siendo rara la reacción

desmoplásica del estroma 76.

A menudo se observan imágenes de invasión vascular o linfática 72 ,77-78 (Fig.11). Se ha descrito la presencia de incrustación basofílica (depósito de DNA) alrededor de los vasos intratumorales (fen ómeno de Azzopardi) 79.

Con técnicas histoquímicas las células tumorales muestran reacción argirófila (Grimelius) positiva pero son argentafin 32 , PAS y Sudán negro negativas. Los tumores que han regresado completamente se caracterizan por presentar un infiltrado inflamatorio linfocitario perivascular,

ocasionales folículos linfoides, un número variable de histiocitos espumosos y fibrosis, sin celularidad tumoral residual 29 . En los casos de regresión parcial se observa un infiltrado linfoide más denso 80 .

Tipos histológicos

Gould estableció 3 patrones histológicos en el CCM 81: trabecular, de célula pequeña y de célula intermedia.

- Patrón trabecular (Fig.12 y Fig.13): descrito por primera vez por Toker en 1972 1, es el patrón mejor diferenciado y

el menos frecuente de los tres, observándose en menos de la cuarta parte de los casos publicados. Se caracteriza por células pequeñas, redondas o poligonales, que muestran un núcleo grande y ovalado con nucleolo prominente, dispuestas en un patrón organoide de trabéculas sólidas, irregulares y anastomosadas que pueden exhibir formaciones pseudoglandulares. En raras ocasiones se observan pseudorosetas, descritas por Toker en su artículo original. En esta variante, el índice mitósico es escaso o moderado.

- Patrón de célula intermedia (Fig.14): es el más frecuente (50% de los casos). Se trata de un patrón difuso

caracterizado por grandes nidos sólidos de células tumorales separados por finos tractos de tejido conectivo y focos de necrosis. Suelen presentar un número elevado de mitosis. Hay un infiltrado linfocitario dentro y alrededor del tumor. Los tumores que adoptan este patrón de crecimiento pueden situarse pr óximos a los anejos y conectar con la epidermis.

- Patrón de célula pequeña (Fig.15 y Fig.16): Se caracteriza por sábanas y grandes grupos intrad érmicos de células

pequeñas e hipercrom áticas, sin diferenciación glandular. A menudo muestran áreas de necrosis y se asemejan a otros tumores indiferenciados de célula pequeña.

Con gran frecuencia se observan tumores conformados por células de diferentes tamaños adoptando diversos patrones de crecimiento, siendo imposible encasillarlos en un tipo histológico concreto.

Diagnóstico diferencial El CCM puede presentar gran similitud macroscópica e histológica con otras lesiones, incluyendo el carcinoma basocelular, el carcinoma epidermoide, el carcinoma metastásico de células peque ñas del pulmón u otro origen, algunos linfomas cutáneos, el neuroblastoma del adulto, el carcinoide metastásico, el melanoma amelanótico, neoplasias anexiales, el rabdomiosarcoma, el osteosarcoma de células pequeñas, la histiocitosis de células de Langerhans, el dermatofibrosarcoma

protuberans y el sarcoma de Ewing 82 ,83 .

El estudio histopatológico e inmunohistoqu ímico y, en algunos casos, ultraestructural permiten realizar el diagnóstico diferencial Inmunohistoquímica El CCM expresa marcadores de origen epitelial y de tipo neuroendocrino . Entre los primeros destacan, fundamentalmente, las queratinas de bajo peso molecular (Fig.17) como CK8, CK18, CK19 y CK20. De todos ellos la más útil es la CK20 (Fig.18), positiva en el 97% de los casos 84,85. Aunque este marcador también es positivo en otros tumores de células pequeñas como los de origen pulmonar (0,03%), cervical (9%) y salivar (60%), en



las células del CCM, y también en las los células de Merkel normales, es característico el patrón típico de tinción de

citoqueratinas (y también de neurofilamentos) en forma de acumulos globulares en situación paranuclear 86 ,87 . La CK20 también se usa en la detección de micromet ástasis ganglionares, fundamentalmente en el ganglio centinela 88 . En relación con el empleo de la CK20, ha adquirido una gran importancia el TTF-1 (thyroid transcription factor-1), factor de transcripción nuclear expresado por células del tiroides y del pulmón, y por la mayor ía de los carcinomas epidermoides. Este marcador se expresa también en adenocarcinomas (72.5%), carcinomas de células pequeñas (83% -100%), tumores

carcinoides atípicos (100%) y carcinomas neuroendocrinos (75%) 89. No es expresado, sin embargo, por los CCM. Los datos iniciales publicados por Byrd-Gloster et al 90 señalan que el TTF-1 es expresado por el 97% de los carcinomas de células pequeñas del pulmón, pero no por los CCM. En el mismo estudio, la CK 20 etiqueta el 76% de los CCM, mientras que es expresada únicamente por el 3% de los carcinomas de células pequeñas del pulm ón. Otro estudio ha señalado la expresión de TTF-1 en el 82.7% de los carcinomas de células pequeñas del pulmón, en el 42% de los carcinomas de células pequeñas

extrapulmonares y en el 0% de los CCM 91 . De este modo, una combinación de TTF-1 y CK 20 deber ía proporcionar la mayor sensibilidad y especificidad para distinguir entre CCM y otros carcinomas de células pequeñas, aunque no diferencie,

en estos últimos, entre un origen pulmonar o extrapulmonar 89.

La CK7 también resulta típicamente negativa, por lo que, en combinación con CK20 y TTF-1 puede ayudar a diferenciar el CCM de metástasis cutáneas de un carcinoma bronquial de células pequeñas 91 ,92 .

Otros antígenos derivados del epitelio, como el EMA, son expresados hasta en un 90% de casos de CCM 48 ,67. Las desmoplaquinas se expresan hasta en el 50% de los casos de CCM, mientras que se aprecia ausencia de expresión de CEA. Las células tumorales también son positivas para Ber-EP4, un anticuerpo dirigido directamente contra un antígeno de membrana específico de epitelio, y contienen a menudo altos niveles de prote ína bcl-2 93 . Los marcadores de diferenciación neuroendocrina también pueden emplearse para caracterizar este tumor. El más constante

(50%-100%) de todos ellos es la NSE (Fig.19), que reacciona con intensidad variable 48 ,94 . Las cromograninas B y A son

positivas en el 100% y el 72% de los tumores respectivamente 95 . La secretoneunina, derivada de la secretogranina II, se expresa en el 22% de los casos y la sinaptofisina (Fig.20) en el 39%. También se ha visto positividad para otros neurop éptidos como son la ACTH, sustancia P, gastrina, péptido intestinal vasoactivo, somatostatina y calcitonina 87 . Las células del CCM también tienen la propiedad de expresar marcadores neurales como neurofilamento L y polipéptido M.

La coexpresión de citoqueratinas y neurofilamentos se ha observado hasta en un 100% de casos de CCM 48 . Los neurofilamentos son positivos también en los neuroblastomas, feocromocitomas, meduloblastomas y ganglioneuromas, pero estos tumores no muestran expresión para citoqueratinas. Pueden resultar útiles también para diferenciarlos de otros carcinomas neuroendocrinos y carcinoides, que muestran positividad para citoqueratinas pero no expresan neurofilamentos. No se incluyen los carcinomas de células pequeñas del pulmón, los carcinoides bronquiales y los tumores de células de los islotes del páncreas, que muestran coexpresión de ambos marcadores. La positividad para CD99 sugiere un PNET; sin embargo, en una serie publicada por Nicholson et al 97, un 40% de los CCM eran positivos para CD99, aunque a nivel citoplásmico. La detección inmunohistoquímica de CD117 se aprecia en un 95% de los CCM, pero no se corresponde con un curso más agresivo ni supone mutaciones en el receptor c-kit, por lo que no deber ía inducir a ensayos terapéuticos con inhibidores de

la tirosin quinasa. Permite, sin embargo, diferenciar el CCM de una leucemia mieloide cutis 98.

Algunos autores han señalado que la inmunoexpresión de CD44 puede indicar un potencial metastático 99. No se detectan prote ína S-100, HMB-45 y NK 1/C3, útiles para el diagn óstico del melanoma. Tampoco se aprecia expresión para integrina, prote ína ácida fibrilar glial, antígeno leucocitario común, actina, vimentina, laminina o metencefalina. Esta última es un marcador de las células de Merkel normales. En resumen, la detección inmunohistoquímica de filamentos intermedios, fundamentalmente CK20, TTF-1 ( thyroid transcription factor-1) y marcadores neuroendocrinos en un tumor dérmico indiferenciado es útil en diferenciar CCM del

carcinoma de células pequeñas metastásico y de otras neoplasias de morfología similar 20 .92 ,100 . El diagn óstico definitivo

requiere negatividad para S -100, antígeno común leucocitario y citoqueratinas de alto peso molecular 85.94 .

Diagnóstico diferencial inmunohistoquímico del CCM 78

Tumor

CK20

CK7

NSE

NF

S100

ACL

CD99

TTF-1

CCM + - + + - - Raramente + (citoplásmico)

-

Carcinoma de células pequeñas del pulm ón

- + + +/ - - - Raramente + (citoplásmico)

+

Linfoma - - - - - + - -

PNET - - + Raramente - - + -



Microscopía electrónica Aunque algunos autores opinan que con la clínica, la histolog ía y la realización de estudios inmunohistoqu ímicos es suficiente para realizar un diagn óstico correcto de CCM 101 , otros han sugerido que el diagnóstico debe confirmarse mediante

microscopía electrónica siempre y cuando sea posible 1.

Ultraestructuralmente, el CCM muestra agregados laxos de células células redondas y monomorfas embebidas en un estroma constitu ído por material finamente granular y fibras de colágeno dispersas. El núcleo es generalmente redondo u ovalado y, con la excepción de alguna pequeña indentación citoplasmática, presenta unos bordes lisos. Contiene una cromatina dispersa (eucromatina) y uno o varios nucleolos redondos de pequeño tamaño, a veces vacuolados, en localización excéntrica y con frecuencia adosados a la membrana nuclear. El núcleo se encuentra rodeado de una escasa cantidad de citoplasma excepto en el polo de la célula ocupado por un aparato de Golgi moderadamente desarrollado. El citoplasma contiene mitocondrias dispersas y cisternas de retículo endoplásmico rugoso. Además de las organelas habituales, también se observan gránulos electrodensos neurosecretores de 20-200 nm limitados por una membrana, localizados en la región del Golgi y en el ectoplasma. La presencia de estos gránulos es indispensable para el diagnóstico aunque hay que tener en cuenta que también pueden observarse en los carcinomas metastáticos de células pequeñas y que tienden a perderse en el material fijado en parafina. Otro hallazgo característico es la presencia de agregados paranucleares de filamentos intermedios de 10 nm. Y prolongaciones citoplásmicas cortas. También pueden observarse mecanoreceptores, uniones intercelulares complejas similares a desmosomas primitivos o uniones intermedias, y tonofilamentos. Citología: PAAF La identificación citológica de un carcinoma de células de Merkel requiere cierta experiencia, una adecuada correlación clínicopatológica y, frecuentemente, el empleo de técnicas de inmunocitoquímica o microscopía elecrónica.

Las caracter ísticas citológicas de los CCM han sido descritas en numerosas publicaciones 40,102 -116 .

En general, los extendidos de CCM muestran abundante celularidad (Fig.21) que se dispone predominantemente de forma aislada o en pequeños grupos discohesivos que pueden mostrar moldeamiento nuclear (Fig. 22) y raras veces formar pseudorrosetas. Las células tumorales son de tama ño pequeño-intermedio, y presentan un n úcleo monomorfo, redondeado u ovalado, con cromatina finamente granular de aspecto pulverulento y múltiples (2-5) nucleolos de pequeño tama ño (Fig.23). El citoplasma es escaso, generalmente en forma de un delgado ribete. Se observan frecuentes figuras de mitosis (Fig.24), algunas atípicas, y apoptosis. Ocasionalmente pueden existir células con un mayor pleomorfismo que oscila entre células con hendiduras, indentaciones y protrusiones de la membrana nuclear hasta células de aspecto abigarrado o multinucleadas.

Domagala et al 117 describieron la presencia de “gotas ” citoplasmáticas perinucleares, de coloración rosa pálido, homogéneas, relativamente densas, visibles al microscopio de luz en material de punción fijado en alcohol y teñido con H y E, que resultan positivas para filamentos intermedios de citoqueratina. Este hallazgo no ha sido descrito por todos los

autores habiéndose sugerido que pudiera ser artefactual y relacionado con la tinción 118 . En los casos en que existe un componente escamoso en el tumor, a veces es posible apreciarlo en el material aspirado (Fig.25), lo que dificulta el diagnóstico diferencial con el carcinoma epidermoide, fundamentalmente en aquellos pacientes que debutan con metástasis ganglionares sin tumor primario conocido. Tal y como se ha señalado previamente, la inmunocitoquímica ayuda a confirmar el diagnóstico y a descartar otros. Desde un punto de vista citológico, el diagnóstico diferencial de un aspirado de CCM se centra, fundamentalmente, en las neoplasias con patrón monomorfo de células pequeñas:

La distinción con un carcinoma indiferenciado de células pequeñas de origen pulmonar puede ser imposible 119 . Estos suelen presentar mayor fragilidad celular con imágenes de estiramiento cromat ínico y moldeamiento nuclear. La presentación en forma de células aisladas, con ausencia de grupos celulares cohesivos y de cuerpos linfoglandulares en el fondo permiten la

distinción con el linfoma no Hodgkin 119,116 . La PAAF de carcinoma basocelular habitualmente muestra grupos fuertemente cohesivos de células con empalizada nuclear, ausentes en el CCM 116 . A diferencia del CCM, el rabdomiosarcoma se caracteriza por extendidos con frecuentes células bi o multinucleadas y pequeños agregados ocasionales de células con

fragmentos de tejido conectivo 116. Las extensiones citológicas de melanoma, pueden mostrar patrones muy variados, incluido el indiferenciado de célula pequeña. Deben buscarse células con citoplasma más abundante, con ocasional pigmento

+ (membranoso) Melanoma de células pequeñas

- - + - + - - -

CCM: Carcinoma de células de Merkel; CK20: citoqueratina 20; CK7: citoqueratina 7; NSE: enolasa neuronal espec ífica; NF: neurofilamentos; S100: prote ína S100; ACL: antígeno común leucocitario; TTF-1: factor 1 de transcripción tiroidea



melánico y macronucleolo 111 ,116 . Al igual que el CCM, el tumor neuroectodérmico primitivo se caracteriza por células pequeñas, monomorfas y discohesivas con cromatina “en sal y pimienta”. No obstante, en el tumor neuroectodérmico primitivo las células tumorales pueden formar rosetas, rara vez presentes en el CCM 116 .

ALTERACIONES GENÉTICAS

El cambio citogenético más frecuente es la pérdida de heterozigosidad debido a traslocaciones y delecciones en el brazo corto del

cromosoma 1 (1p36) (40% de los casos) 120 ,121 . Los estudios de delección apuntan a más de un posible locus supresor en la región

1p32–1p36, aunque aún no se han identificado los genes candidatos 122 . Se aprecian anomalías semejantes en tumores originados en la cresta neural como melanoma, neuroblastoma y feocromocitoma 120 ,123 , lo que ha sido empleado como argumento a favor del

origen neurocr ístico del CCM 124 .

Se han observado similitudes entre el CCM y el carcinoma de células pequeñas del pulm ón por la pérdida de heterozigosidad en

3p21, una región que se ve comúnmente afectada en el carcinoma de células pequeñas 123 .

Otras alteraciones cromosómicas frecuentes son la delección de 3p (46%), 5q (21%), 8p (21%), 10q (33%), 11q (17%), 13q (33%) y 17p (25%), y la ganancia de 1q (63%), 3q (33%), 5p (38%), 8q (38%), 19 (63%) y X (41%) 125 ,121 . Ganancias menos frecuentes afectan a los cromosomas 6, 7, 20 y 21. En este tumor las amplificaciones son raras y, aunque no han podido demostrarse de forma convincente mutaciones específicas, se

han descrito aberraciones en oncogenes y genes supresores como el bcl-2, p53 y PTEN 24 ,126 ,127 . El bcl-2 es un oncogen antiapoptótico que se expresa en el CCM. Genes supresores como el p53 controlan el ciclo celular en células con daños en el DNA causados por la radiación ultravioleta. En un 20% de los casos de CCM se han detectado mutaciones en p53 que apuntan a que las mutaciones en este gen influyen en los estadios iniciales o en la progresión de algunos CCM. El gen p73 es otro gen estructural y funcionalmente similar al p53 ubicado en el cromosoma 1p36.33 (una región frecuentemente deleccionada en el CCM) que raras veces se muta en el CCM. También se han descrito mutaciones del gen supresor PTEN. A pesar de su marcada diferenciación neuroendocrina, el CCM comparte con otros tipos de carcinoma actividad de telomerasa, inexistente en células somáticas diferenciadas 128 . Por otra parte, el CCM expresa varias moléculas de adhesión que podrían servir en un futuro como marcadores diagnósticos de este tumor como CD171 (L1CAM), CD24 y CD56, o moléculas de adhesión neuronal

(NCAM) 129 ,130 .

En conclusión, las alteraciones genéticas asociadas con el desarrollo y progresión del CCM no son del todo conocidas. Existen anomalías citogen éticas entre el 30% y el 47 % de los casos; la más frecuente es la pérdida de heterozigosidad debida a translocaciones y deleciones en el cromosoma 1. Hasta la fecha, no ha sido implicado de forma concluyente ningún oncogen o gen supresor 50 .



Figura 4: HE 20x. Tumor “azul”, localizado en la dermis.



Figura 5: HE 40x. La neoplasia respeta, generalmente, la epidermis



Figura 6: HE 100x. La epidermis puede estar ulcerada.



Figura 7: HE 400x. Las células son pequeñas y monomorfas, con n úcleo vesicular e hipercromático con cromatina finamente granular y escaso citoplasma.



Figura 8: HE 400x. El tumor muestra un elevado índice mitósico



Figura 9: HE 200x. La apoptosis y la necrosis focal son fenómenos frecuentes.



Figura 10: HE 100x. Componente escamoso del CCM.



Figura 11: HE 400x. La invasión linfovascular es un hallazgo casi constante.



Figura 12: HE 200x. Patrón trabecular: Patrón organoide de trabéculas anastomosadas.



Figura 13: HE 400x. Patrón trabecular. Detalle de la anterior.



Figura 14: HE 100x. Patrón de célula intermedia. Patrón difuso con grandes nidos sólidos separados por tractos de tejido conectivo y focos de necrosis.



Figura 15: HE 200x. Patrón de célula pequeña. Grupos intradérmicos de células pequeñas e hipercromáticas, similares al carcinoma de células pequeñas de pulmón.



Figura 16: HE 400x. Patrón de célula pequeña. Detalle de la anterior.



Figura 17: Cam 5.2 (CK 8, [18]) 200x. Marcaje en gota paranuclear.



Figura 18: CK20 200x. Positiva en el 97% de los casos. Marcaje en gota paranuclear.



Figura 19: NSE 200x. Positiva en el 50-100% de los casos.



Figura 20: Sinaptofisina 200x. Positiva en el 39% de los casos.



Figura 21: Diff Quick 100x. Los extendidos muestran abundante celularidad.



Figura 22: Diff Quick 400x. Las células se disponen de forma aislada o en pequeños grupos discohesivos que pueden mostrar moldeamiento nuclear.



Figura 23: Papanicolaou 400x. Las células son de tamaño pequeño-intermedio con núcleo con cromatina finamente granular. Es habitual la apoptosis.



Figura 24: Diff Quick 400x. Son frecuentes las mitosis.



Figura 25: Papanicolaou 400x. A veces se aspira tambi én el componente escamoso, lo que dificulta el diagn óstico diferencial con el carcinoma epidermoide.

Histog énesis

Células de Merkel

Las células de Merkel fueron descritas por primera vez por Merkel en 1875 131 y se ubican en la capa basal de la epidermis y

de los fol ículos pilosos. Su densidad ha sido estimada en 5-100 células/mm2 en la capa basal 132 . Aunque pueden ser encontradas de forma aislada, tienden a aparecer en grupos, e íntimamente asociadas a fibras nerviosas mielinizadas existentes en las papilas dérmicas 133 . El complejo célula de Merkel-axón es considerado actualmente el mecanorreceptor principal de la piel, motivo por el que estas células son más abundantes en los pulpejos de los dedos y la punta de la nariz. También son encontradas con mayor densidad en los labios y en la mucosa oral. La ultraestructura de la célula de Merkel es caracter ística, con filamentos intermedios en el citoplasma, a veces en localización perinuclear; y gránulos densos rodeados por membrana, de 60-220 nm de diámetro, que recuerdan a los

gránulos neurosecretores encontrados en las células APUD 20,73 .

El perfil inmunohistoquímico de las células de Merkel no tumorales es neuroendocrino (NSE, sinaptofisina y cromogranina) y epitelial (citoqueraqtinas de bajo peso molecular 8, 18, 19 y 20). El origen de la célula de Merkel es controvertido, aunque en los mamíferos existe la evidencia de que se originan a partir de



la cresta neural 134 , desde la que migran a la piel, donde se diferencian en células de Merkel maduras y expresan marcadores neurales y epiteliales.

Origen del CCM La histog énesis del CMM es un tema aún debatido. Entre las posibles células de origen se citan: - La célula de Merkel epidérmica, por sus similitudes ultraestructurales e inmunohistoquímicas - Un equivalente dérmico de la célula de Merkel, ya que el CCM se localiza habitualmente a este nivel. - Una célula del sistema APUD procedente de la cresta neural - Una célula madre epid érmica o anexial. La hipótesis del origen del CCM a partir de la célula de Merkel se apoya en argumentos como la positividad de ambos para NSE 135 y características ultraestructurales similares como son los gránulos neurosecretores, un núcleo lobulado con

numerosos nucleolos y agregados paranucleares de filamentos intermedios 2 ,68 ,77,136 . En contra de esta teoría está el hecho de que únicamente el 10% de los CMM se originan en la epidermis, siendo la gran mayor ía intrad érmicos, por lo que se ha postulado su origen en un equivalente dérmico de la célula de Merkel. Otra hipótesis sugiere un origen epitelial para el CCM basado en la positividad de las células tumorales para CEA (un

marcador que solamente es positivo en los ductos ecrinos y en el acrosiringio) 70 , Ber-EP4 (un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno epitelial de membrana) 137 y queratinas de alto y bajo peso molecular 138 . También sustenta esta hipótesis la frecuente asociación del CCM con otros tumores epiteliales como el carcinoma epidermoide o la enfermedad

de Bowen 137 .

Por último, algunos autores sostienen que el tumor se desarrolla a partir de células pluripotenciales con capacidad para diferenciarse tanto a células neuroendocrinas como epiteliales 72 ,137 -139 .

Estadiaje y tratamiento

ESTADIAJE

Aunque no existe un sistema de estadiaje universalmente aceptado, la mayor parte de los pacientes se estadian de acuerdo con el

sistema introducido por el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 168 en los años 80:

Estadio Ia: Confinado a la piel, <2 cm. de diámetro máximo Estadio Ib: Confinado a la piel, >=2 cm. de diámetro máximo Estadio II: Diseminación ganglionar regional Estadio III: Diseminación ganglionar más allá de los ganglios regionales y/o metástasis a distancia.

Con arreglo a esta estadificación, la supervivencia a los 2 años en estudios recientes 53 ,140 es como sigue:

Estadio Ia: 67% Estadio Ib: 59% Estadio II: 49% Estadio III: 23%

En la actualidad, el sistema presenta 4 estadios para adaptarse a los sistemas habituales de estadificación del AJCC, y porque

permite establecer dos grupos de riesgo (bajo –I y II- y alto –III y IV) 141:

Estadio I: Confinado a la piel, tumor <2 cm. de diámetro m áximo Estadio II: Confinado a la piel, tumor >=2 cm. de diámetro máximo Estadio III: Diseminación ganglionar Estadio IV: Metástasis a distancia.

Para el estadiaje deben realizarse RS de tórax y TAC toracoabdominal. El empleo rutinario de TAC craneal es controvertido en pacientes asintomáticos. Las pruebas de imagen a nivel torácico se emplean, fundamentalmente, para poder diferenciar la lesión de

la metástasis cutánea de un carcinoma de células pequeñas de pulmón. Algunos autores 141 recomiendan la estadificación ganglionar mediante biopsia del ganglio centinela en los casos de enfermedad localizada al inicio. El empleo de este procedimiento permite una clasificación más exacta de los pacientes, por lo que se obtienen unas cifras de supervivencia a los 5 años mejoradas en relación con estudios previos:



Estadio I: 81% Estadio II: 67% Estadio III: 52% Estadio IV: 11%

TRATAMIENTO

No existe consenso acerca de la terapéutica más adecuada para el CCM en los estadios iniciales, en particular sobre el tratamiento adyuvante postquirúrgico. El uso de quimioterapia en recurrencias y enfermedad metastásica se complica por la elevada edad de los

pacientes, que tienden a tolerar peor el tratamiento 53 .

No obstante, puede resumirse, básicamente, en la siguiente:

- Resección quirúrgica: Amplia excisión quirúrgica del tumor primario (márgenes sanos de 2-3 cms. en torno al tumor), que

alcance en profundidad la fascia ( Fig. 26).

La excisión quirúrgica puede ser el único tratamiento 14 ,142 ,168 o combinarse con radioterapia adyuvante del lecho quirúrgico y

ganglios de drenaje 101 ,143 ,143,168 .

Si el tumor se localiza en el pabellón auricular, algunos autores recomiendan realizar una parotidectomía superficial 15 .

- Cirugía de Mohs:

La cirugía micrográfica de Mohs ha demostrado ventajas frente a la extirpación amplia en algunas series 145. Puede mejorar el control local del tumor debido a la evaluación histológica del 100% de los márgenes quirúrgicos, incluyendo el margen profundo. Este último es importante por la tendencia de estas neoplasias a mostrar un extenso crecimiento vertical, por lo que el margen profundo puede encontrarse afecto después de la cirug ía.

El empleo de radioterapia despu és de cirugía de Mohs puede contribuir a reducir el riesgo de recidiva locorregional, sobre todo en tumores grandes o recurrentes 69 ,145 ,146 .

- Linfadenectomía regional: La linfadenectomía regional terapéutica está indicada en aquellos pacientes con afectación

ganglionar cl ínica o radiológica.

Resulta controvertido, sin embargo, el empleo de radioterapia o disección ganglionar profiláctica, aunque, ya que la afectación

locorregional después de la resección quirúrgica aislada se aproxima al 50% 168, algunos autores consideran que todos los pacientes deber ían considerarse de alto riesgo e indicar dicha linfadenectomía 147 .

Algunos autores recomiendan el empleo de linfadenectomía profiláctica en aquellos casos localizados en cabeza y cuello 168 , con

diámetro tumoral >1.5 cm 19 , o evidencia histológica de invasión vascular o linfática 61 , aunque no existen datos fehacientes acerca de la mejoría de los pacientes incluidos en estos subgrupos con esta terapéutica. Actualmente, se aconseja realizar linfadenectomía regional sólo si se detectan adenopat ías palpables 148 y si éstas no se

detectan clinicamente realizar biopsia del ganglio centinela 51 ,141 , ya que, al igual que en el melanoma, la práctica de la

linfadenectomía profiláctica no ha demostrado un incremento de la supervivencia 12 y s í de la morbilidad 14. - Ganglio centinela :

Los datos relativos a la utilidad de esta técnica en el CCM son aún limitados 82 ,149 ,150 . En una serie de 28 pacientes en los que se aplicó esta técnica, los 7 con ganglio centinela negativo en los que se realizó disección ganglionar adicional no mostraron

dep ósitos tumorales en dichos ganglios 82. En 71 de los 177 pacientes (40%) de la serie de Allen et al 141 que debutaron con ganglios cl ínicamente negativos se realizó estadificación anatomopatológica, encontrándose afectación ganglionar en 16 (25%). Ya que no existen factores pron ósticos que permitan predecir la diseminación ganglionar, esta técnica podría identificar a aquellos pacientes que se beneficiarían de la disección ganglionar regional.

- Radioterapia :

El CCM es un tumor radiosensible. El uso de la radioterapia incluye:

· Tratamiento postoperatorio (adyuvante), del lecho quirúrgico y de los ganglios linfáticos regionales 151 , con dosis

entre 41-50 Gy, en 20-25 sesiones durante unas 5 semanas 140 . Se ha descrito una disminución del riesgo local de



recidivas con el uso de radioterapia adyuvante tras el tratamiento quirúrgico (10,5 % frente a 52,6%) y un aumento de la

supervivenvia libre de enfermedad (88 frente a 58 meses) 152 . Sin embargo, esta terapia combinada no ha demostrado un aumento significativo de la supervivencia global 16 .

· Tratamiento primario para tumores irresecables o pacientes inoperables, como tratamiento paliativo 153.

· Radioterapia de rescate para enfermedad recurrente

- Quimioterapia:

El empleo de la quimioterapia puede ser considerado en las siguientes circunstancias:

· Tratamiento postoperatorio (adyuvante): la quimioterapia adyuvante no parece disminuir los índices de recurrencia ni mejorar la supervivencia 21 .

· Tratamiento de la enfermedad de alto riesgo, asociada a radioterapia (Recurrencia; afectación ganglionar; tamaño

tumoral >1 cm.; enfermedad residual macroscópica después de la cirug ía) 66.

· Tratamiento de las metástasis a distancia: Los agentes quimioterápicos habituales usados para CCM en estadios

avanzados son los mismos que los usados para el carcinoma de células pequeñas de pulmón 53 . La asociación con

radioterapia parece que ofrece resultados más favorables 155 .

Figura 26: Tras la biopsia, se realiza una ex éresis amplia, con márgenes sanos de 2-3 cm. (paciente 1)



Pronóstico y seguimiento

PRONÓSTICO

Se considera que el CCM tiene un curso similar a un melanoma de espesor intermedio o grueso, pero con un peor pronóstico 14. En la mayoría de los casos, el CCM es un tumor agresivo, con tendencia a la recidiva locorregional y a las metástasis ganglionares

tempranas 149 .

Las recidivas pueden ser locales, regionales y a distancia:

- Locales (29%) (Fig.27, Fig.28 y Fig.29), a los 4 meses (rango: 1 a 96 meses) 53 ,140 .

- Afectación ganglionar (33%) (Fig.30), a los 7-8 meses de la cirug ía inicial. De un 11-66% mueren de su enfermedad en los siguientes 5 años 62 ,156 .

- Metástasis a distancia (33%), a los 18 meses. Casi el 50% de los pacientes seguidos durante 24 meses desarrollan

enfermedad sistémica y el 65-75% de los mismos morirán de su enfermedad 140 .

Figura 27: Recidiva local en la frente del paciente 1.



Figura 28: Recidiva local retroauricular del paciente 1.



Figura 29: HE 20x. Recidiva local. Infiltración dermohipodérmica (paciente 1).



Figura 30: HE 40x. Metástasis en un ganglio linfático intraparotídeo (paciente 1).

Factores pronósticos Se consideran factores de importancia pronóstica 18 ,89 ,140 ,156 el estadio, el sexo y la edad del paciente, el tamaño y la localización del tumor, las caracter ísticas histológicas y la co-morbilidad por otras enfermedades o tumores no cutáneos. Las

neoplasias cutáneas asociadas no empeoran el pronóstico 157 .

- Estadio

El factor pronóstico más importante, íntimamente relacionado con la supervivencia libre de enfermedad y con la supervivencia global, es el estadio inicial de la enfermedad en el momento del diagn óstico, que pone de relieve la

importancia de su diagnóstico precoz 8 ,12,21,100,158 . En la serie de Allen et al 141 el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico fue el único factor predictivo de supervivencia de los valorados en relación con el paciente, el tumor o el tratamiento. La presencia de afectación ganglionar es el factor predictivo más importante de supervivencia y de enfermedad metastásica a distancia. En una serie publicada, la media de supervivencia para pacientes con y sin afectación ganglionar fue de 13

versus 40 meses, respectivamente 159 . En la serie de Allen et al 141 , la supervivencia a los 5 años de pacientes con ganglios negativos fue de un 97% frente a un 52% de supervivencia en aquellos pacientes que debutaban con ganglios positivos. Por ello, estos mismos autores recomiendan la estadificación ganglionar mediante el estudio del ganglio centinela en los casos de CCM localizados al diagn óstico. Tal y como se ha señalado previamente, en su serie encontraron afectación ganglionar tras estudio anatomopatológico en un 25% de los pacientes con ganglios clínicamente negativos. La supervivencia a los 5 años de los pacientes con ganglios clínicamente negativos era del 75%, y la de los pacientes estadiados tras estudio del ganglio centinela del 97%. Además, la supervivencia a los 5 años disminuye con el número de ganglios afectos: de un 66% con un solo ganglio afecto a un 30% cunado existen más de 4 ganglios positivos.



- Sexo y edad del paciente El sexo masculino se señala, en general, como de peor pronóstico que el femenino, aunque en algunas series no ha podido

confirmarse 17 .

La edad al diagn óstico es un tema controvertido, aunque la mayor parte de las publicaciones coinciden en señalar un empeoramiento del pronóstico por encima de los 55-60 años.

- Tamaño tumoral y localización

La mayor parte de los autores están de acuerdo en que los tumores de > 2 cm tienen un peor pronóstico, aunque otros lo

encontraron a partir de 3 cm 17 o de 5 cm 160 y Ott et al no hallaron significación estadística en el tamaño tumoral en su serie 14 . La localización de la lesión primaria también influye en el pronóstico: las lesiones en el tronco, especialmente en la vulva y

región perianal, tienen el peor pronóstico 14 ,53 ,66; las lesiones en las piernas tienen mayor tendencia a la recidiva, por la menor vascularización en pacientes ancianos, que impide una cirugía amplia, y la menor tolerancia a altas dosis de radioterapia 50 . También se habló de un peor pronóstico en los tumores localizados en cabeza y cuello, quiz ás a causa de

unos márgenes menos amplios por razones cosméticas 145 .

Los tumores en superficies mucosas también parecen tener un peor pronóstico por su mayor accesibilidad a los canales vasculares y linf áticos.

- Caracter ísticas histológicas

Los datos histológicos asociados tradicionalmente a un peor pron óstico son los tumores con células de pequeño tamaño y patrón difuso, un índice mitósico > 10 / campo de gran aumento , y la evidencia de invasión vascular y linfática. Los dos primeros factores son controvertidos, ya que la mayor parte de los tumores exhiben mezcla de los distintos subtipos histológicos, no habiéndose encontrado en algunas series significación pron óstica 17 ,161 . Incluso, en una reciente

publicación, Fernández-Figueras et al 162 ha comunicado una inesperada asociación entre células de tamaño intermedio,

alto índice de proliferación y recurrencias locales y/o metástasis. En cuanto al índice mitósico, algunos autores 17 ,162 recomiendan el empleo de un par ámetro más preciso: la detección de Ki67, que expresada por más del 50% de las células implicar ía un pron óstico desfavorable 17. La invasión linfovascular es un hecho habitual en los CCM y se observa con mayor frecuencia en los estadios más avanzados.

El infiltrado inflamatorio se asocia para algunos autores con un pron óstico desfavorable, adquiriendo una elevada capacidad predictiva (86%), con una sensibilidad del 100% y una especificidad del 63% cuando se asocia a la profundidad de invasión

del tumor (desfavorable cuando infiltra el tejido celular subcutáneo) 160 . Para otros autores 17 el infiltrado inflamatorio es indicativo de una respuesta inmune y, por tanto, ligado a una evolución más favorable, como sucede en otros tumores, como el melanoma.

Se ha sugerido por algunos autores que la expresión de CD44 99, y un estroma rico en laminina, colágeno IV e integrinas

pueden econtrarse en relación con el riesgo de metástasis 163 , mientras que la expresión de bcl-2, p53 17 ,164 y c-myc 17 ,165 no se relacionan con este hecho. La expresión de CD117 en los CCM indica una mutación del c -kit, pero no ha podido establecerse relación con la progresión tumoral 17 ,166 .

SEGUIMIENTO

Dado el alto índice de recidivas, resulta de gran importancia el seguimiento del paciente, mediante exploración física, analítica y

pruebas de extensión 145 . Algunos autores recomiendan revisiones cada mes, los primeros 6 meses, cada 2-3 meses durante 2 años

y, posteriormente, cada 6 meses 167.

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