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1
UNIVERSIDADE VEIGA DE ALMEIDA - UVA
CURSO DE BACHARELADO EM CINCIAS BIOLGICAS
CARDIOTOXIDADE DO TRATAMENTO ONCOLGICO:
uma reviso bibliogrfica
ALESSANDRO MAGALHES DE OLIVEIRA
Rio de Janeiro Junho de 2014
2
ALESSANDRO MAGALHES DE OLIVEIRA
CARDIOTOXIDADE DO TRATAMENTO ONCOLGICO:
uma reviso bibliogrfica
Monografia apresentada como requisito parcial para obteno do grau de Bacharel no curso de Cincias Biolgicas, da Universidade Veiga de Almeida - UVA, sob a orientao do Prof. Jos Gabriel Werneck e Coordenao da Prof. Vera Lcia Vaz Agarez.
Rio de Janeiro Junho de 2014
3
Universidade Veiga de Almeida - UVA Curso de Bacharelado em Cincias Biolgicas
Esta monografia intitulada:
CARDIOTOXIDADE DO TRATAMENTO ONCOLGICO:
uma reviso bibliogrfica
Apresentado por
Alessandro Magalhes de Oliveira
Foi avaliada pela banca examinadora composta pelos seguintes membros:
___________________________________________________ Prof. Jos Gabriel Verneck (Orientador) 1 Avaliador ___________________________________________________ Prof. Onsio Ribeiro dos Santos 2 Avaliador ___________________________________________________ Prof. Jorge Gandra Mesquita 3 Avaliador
4
FICHA CATALOGRFICA
OLIVEIRA, ALESSANDRO MAGALHES DE
CARDIOTOXIDADE DO TRATAMENTO ONCOLGICO: UMA
REVISO BIBLIOGRFICA, CCBS, UVA, 2014
Monografia de Graduao em Bacharelado em Cincias Biolgicas da
Universidade Veiga de Almeida, 2914.
Bibliografia: 22 - 24
1. Cardiotoxidade
2. Efeitos do Tratamento Bioqumico nos Pacientes oncolgicos
3. Agentes bioqumicos e toxicidade
5
DEDICATRIA
Dedico este trabalho a minha me, meu pai, as minhas irms que muito me
apoiaram, a minha companheira pela compreenso, a todos os professores,
aos companheiros de classe e amigos que ajudaram nessa caminhada.
6
AGRADECIMENTOS
Agradeo a minha me, meu pai e minhas irms pelo apoio e incentivo.
Agradeo a minha companheira pela compreenso e apoio.
Agradeo meu orientador Prof. Jos Gabriel Verneck.
Agradeo ao Prof. Onsio Ribeiro dos Santos e ao Prof. Jorge Gandra
Mesquita por contribuir na avaliao deste trabalho.
Agradeo ao Centro Universitrio de Cidade e a Universidade Gama Filho
pelo aprendizado, aos meus professores e companheiros de classe.
Agradeo Universidade Veiga de Almeida pela oportunidade da concluso
do curso.
7
RESUMO
A cardiotoxidade so os efeitos txicos de diferentes medicamentos
ministrados no combate ao cncer sobre o corao, a partir desses conceitos
surgiu a necessidade de fazer a pesquisa bibliogrfica que visou enfatizar a
necessidade de haver um acompanhamento de um cardiologista no
tratamento oncolgico. O objetivo deste trabalho foi ressaltar a necessidade
de haver um acompanhamento cardiolgico na teraputica oncolgica e os
objetivos especficos foram: promover procedimentos e cuidados que
previnam e minimizam as leses causadas ao corao na teraputica
oncolgica, identificar exames de diagnsticos que enfatiza a cardiotoxidade
e identificar frmacos cardioprotetores, esta reviso bibliogrfica da
cardiotoxidade sobre a teraputica oncolgica trata-se de uma pesquisa
bsica qualitativa, descritiva e seguiu o procedimento de reviso
bibliogrfica. De um modo geral, o reconhecimento sob o risco e a
preveno da insuficincia cardaca clnica e da disfuno ventricular so,
importantes objetivos no manejo dos indivduos em tratamento oncolgico.
Foi ressaltado a importncia de drogas cardioprotetoras subseqente ao
tratamento oncolgico. De acordo com essa reviso e a literatura sobre esse
tema me levou a concluir que a interao das especialidades de cardiologia e
oncologia, a preveno e a monitorao cardaca antes, durante, aps e
anualmente durante cinco anos aps o tratamento oncolgico poderia
minimizar a leso ao sistema cardiovascular.
Palavras-chave: cardiotoxicidade. cardiotoxidade. cardio-oncologia
quimioterapia.
8
ABSTRACT
The cardiotoxidade are the toxic effects of different drugs administered in
fighting cancer affecting the heart, these concepts emerged from the need to
do a literature search that aimed to emphasize the need for monitoring by a
cardiologist in cancer treatment. The objective of this study was to
emphasize the need for a cardiac monitoring in cancer therapy and the
specific objectives were: promote procedures and care to prevent and
minimize injuries to the heart in cancer therapy, identify diagnostic tests that
emphasizes cardiotoxidade and identify cardioprotective drugs. This
literature review of cardiotoxidade on cancer therapy it is a qualitative,
descriptive and basic research followed the procedure of literature review.
In general, the recognition at risk and prevention of clinical heart failure and
ventricular dysfunction are, important goals in the management of
individuals undergoing cancer treatment. It was stressed the importance of
cardioprotective drugs subsequent to chemotherapy. According to this
review and the literature on this topic has led me to conclude that the
interaction of the specialties of cardiology and oncology, and preventing
cardiac monitoring before, during, after and annually for five years after
cancer treatment would minimize injury to the cardiovascular system.
Key-word: cardiotoxicity. cardio-oncology. chemotherapy.
9
LISTA DE FIGURAS
Figura 1 - Coplexo QRS e intervalo Q-T
___________________________________________________________3
10
NDICE
FICHA CATALOGRFICA____________________________________
DEDICATRIA______________________________________________
AGRADECIMENTOS_________________________________________
RESUMO____________________________________________________
LISTA DE FIGURAS__________________________________________
INTRODUO______________________________________________1
CAP. 1 FISIOPATOLOGIA CARDACA COM CORRELAO A
TOXICIDADE_______________________________________________2
CAP. 2 METODOLOGIA_____________________________________4
CAP. 3 A IMPORTNCIA DO ACOMPANHAMENTO
CARDIOLGICO NA TERAPUTICA ONCOLGICA___________5
3.1. Cardio-Oncologia_________________________________________5
3.2. O cardiologista frente a um paciente oncolgico________________5
3.3. Insuficincia cardaca______________________________________6
CAP. 4 FISIOPATOLOGIA NA ESPECIFICIDADE DA
CARDIOTOXIDADE_________________________________________7
4.1. Apresentao clnica_______________________________________7
4.2. Toxicidade por radiao____________________________________7
4.3. Monitoramento da cardiotoxicidade__________________________7
4.4. Tratamento______________________________________________8
4.5. Arritmias________________________________________________8
4.6. Cardiotoxicidade associado radioterapia____________________9
11
4.7. Doenas do pericrdio e cncer______________________________9
CAP. 5 QUIMIOTERPICOS________________________________10
5.1. Antraciclinas____________________________________________10
5.2. Anticorpos monoclonais___________________________________11
5.3. Agentes biolgicos________________________________________11
5.4. Alquilantes______________________________________________12
5.5. Alcaloides da vinca (vincristina/vinblastina/ vinorelbina)_______12
CAP. 6 EXAMES DE DIAGNSTICO_________________________12
6.1. Diagnstico_____________________________________________12
6.2. Identificao de risco_____________________________________12
6.3. Diagnstico de Insuficincia Cardaca_______________________13
6.4. Mtodos de imagem______________________________________14
6.5. Ecocardiografia__________________________________________14
6.6. Monitorao da insuficincia cardaca induzida pela adramicina_14
6.7. Biomarcadores cardacos__________________________________15
6.8. Bipsia endomiocrdica___________________________________15
CAP. 7 CARDIOPROTEO E PREVENO_________________15
7.1. Betabloqueadores________________________________________15
7.2. Frmacos e vitaminas cardioprotetoras______________________16
7.3. Cardioproteo em crianas_______________________________16
7.4. Citoprotetores___________________________________________17
7.5. Vitaminas com caractersticas citoprotetotras_________________18
7.6. Exerccio e reabilitao no paciente com cncer_______________19
12
RESULTADOS E DISCUSO_________________________________19
PERSPECTIVA_____________________________________________20
CONCLUSO______________________________________________21
REFERNCIAS_____________________________________________22
13
1
INTRODUO
No Brasil a problemtica cancergena vem ganhando relevncia pelo
perfil epidemiolgico com tambm pela busca da qualidade de vida do
paciente aps o tratamento. documentado que diferentes agentes anti-
neoplsicos e outras terapias oncolgicas tm potencial cardiotxico. A
exposio s medicaes quimioterpicas pode gerar complicaes
cardiovasculares, que variam desde danos sub-clnicos assintomticos at
eventos com potencial risco de vida, como a insuficincia cardaca. A partir
desses conceitos surgiu a necessidade de fazer a pesquisa bibliogrfica que
visou enfatizar a necessidade de haver um acompanhamento de um
cardiologista no tratamento oncolgico e promover procedimentos e
cuidados que previnam e minimizam as leses causadas ao corao na
teraputica oncolgica. Esta reviso trata-se de uma pesquisa bsica
qualitativa, descritiva e seguiu o procedimento de reviso bibliogrfica. Essa
pesquisa levantou um questionamento sobre a necessidade de haver um
acompanhamento de um cardiologista na terapia oncolgica. A dvida se
baseia na suposio de que importante haver o acompanhamento de um
cardiologista como medida de preveno, pois poderia minimizar as leses
do corao em decorrncia do tratamento oncolgico. O objetivo deste
trabalho foi ressaltar a necessidade de haver um acompanhamento
cardiolgico na teraputica oncolgica e os objetivos especficos foram:
promover procedimentos e cuidados que previnam e minimizam as leses
causadas ao corao na teraputica oncolgica, identificar exames de
diagnsticos que enfatiza a cardiotoxidade e identificar frmacos
cardioprotetores (S et al., 2009; SILVA, 2012).
2
CAP. 1 FISIOPATOLOGIA CARDACA COM CORRELAES A TOXICIDADE.
Cada vez so mais freqentes as doenas cardiovasculares nos
pacientes com cncer, acarretadas pelas terapias oncolgicas. Nas ltimas
dcadas, os progressos no tratamento oncolgico resultaram tambm na
maior exposio dos pacientes a fatores de riscos cardiovasculares e a
quimioterapia com potencial cardiotxico. A cardiotoxidade apresenta-se de
forma aguda, subaguda, crnica e sub-crnica. No eletrocardiograma o
complexo QRS representa a ativao dos ventrculos, o intervalo QT
corresponde ao tempo que decorre desde o princpio da despolarizao (que
vai desde o incio da onda Q no complexo QRS) at o fim da repolarizao
dos ventrculos (que corresponde onda T) como mostra a figura 1 seguir.
De acordo com vrias circunstncias esse intervalo varia: idade, tnus
autonmico, exerccio, frmacos, etc. A cardiotoxidade aguda ou subaguda
caracterizada por sndromes coronarianas agudas, alteraes no intervalo
Q-T, alterao sbita na repolarizao ventricular, arritmias
supraventriculares e ventriculares, pericardite e miocardite, geralmente
observadas desde o incio at quatorze dias aps o trmino do tratamento. A
cardiotoxidade crnica pode ser diferenciada em dois tipos de acordo com o
incio dos sintomas clnicos. O primeiro subtipo ocorre dentro de um ano
aps o termino da quimioterapia (sub-crnica), o segundo subtipo ocorre
geralmente aps um ano aps o termino da quimioterapia (crnica) sendo
essa sua subdiviso. A disfuno ventricular sistlica ou diastlica que pode
levar a insuficincia cardaca, a manifestao mais tpica de
cardiotoxidade crnica.
O que dificulta estabelecer a real incidncia de cardiotoxicidade ao
longo do tempo a no contemplao a avaliao clnica e limiares
diferentes para a determinao de toxicidade cardiovascular. Incorporar
achados clnicos, exames complementares e uma definio comum deve ser
3
estabelecida para eliminar essas dificuldades (BERKOW et al., 2013;
COSTA et al., 2010; KALIL FILHO et al., 2011; UNIVERSIDADE
FEDERAL PAULISTA, 2001).
Figura 1 - Coplexo QRS e intervalo Q-T
Fonte: Berkow et al. (2013)
As manifestaes clnicas de cardiotoxidade abordadas na I Diretriz
Brasileira de Cardio-Oncologia para melhor visualizao esto dispostas no
quadro 1.
Cardiotoxidade
Insuficincia cardaca
Arritmias ventriculares e supraventriculares
Isquemia miocrdica aguda com ou sem supra de ST
Disfuno ventricular esquerda assintomtica
4
Hipertenso arterial sistmica
Doena pericrdica
Eventos tromboemblicos
Quadro 1 - Manifestaes clnicas de cardiotoxidade
Fonte: Kalil Filho et al. (2011)
As medidas da frao de ejeo do ventrculo esquerdo (FEVE)
definem a cardiotoxidade nos ensaios clnicos. Atualmente, em relao ao
prognstico do paciente com cncer, tem-se notado uma mudana, onde o
paciente passa a ser visto como um portador de doena crnica que ao longo
do tempo pode apresentar descompensaes agudas, como as manifestaes
cardiovasculares. (COSTA et al., 2010).
CAP. 2 METODOLOGIA
Esta reviso bibliogrfica da cardiotoxidade sobre a teraputica
oncolgica trata-se de uma pesquisa bsica qualitativa, descritiva e seguiu o
procedimento de reviso bibliogrfica. Foi obtida atravs da procura dos
descritores no site Scielo, no site Biblioteca Digital Brasileira e no site
Google Acadmico somente em lngua portuguesa utilizando os descritores:
cardiotoxicidade, cardiotoxidade, cardio-oncologia e quimioterapia. A busca
foi feita por meio das palavras encontradas nos ttulos e nos resumos dos
artigos, diretrizes, teses e dissertaes.
Outra estratgia adotada foi a busca no site da Sociedade Brasileira
de Cardiologia justificado pelo grande interesse da sociedade no tema.
Todas as buscas foram realizadas privilegiando os artigos que
abrangem o perodo de 1990 a 2014. Foram encontrados 31.884 artigos,
sendo que desses apenas 20 foram usados no presente trabalho justificado
pelo critrio de incluso que foi a conformidade com o assunto proposto.
5
CAP. 3 A IMPORTNCIA DO ACOMPANHAMENTO
CARDIOLGICO NA TERAPUTICA ONCOLGICA.
3.1. Cardio-Oncologia
O Brasil foi o primeiro pas a publicar uma diretriz sobre Cardio-
Oncologia, como forma de discutir, instruir, orientar e esclarecer sobre essa
entidade clnica que se torna cada vez mais freqente e desafiadora em
nosso meio, a cardiotoxicidade. Sabe-se que, nos dias de hoje, com todo o
arsenal teraputico medicamentoso disponvel e utilizado para insuficincia
cardaca, bem como com todos os avanos diagnsticos, somos capazes de
detectar a disfuno ventricular em fases mais precoces e obter importante
impacto sobre a reduo na morbimortalidade dessa sndrome, conseguindo,
inclusive, promover melhora na funo ventricular e remodelamento reverso
(BACAL; NUSSBAUM; PIRES, 1992).
3.2. O cardiologista frente a um paciente oncolgico
Na maioria das vezes o atendimento do paciente encaminhado para o
cardiologista , para avaliao pr-operatria do risco cirrgico, hipertenso
arterial, doenas cardiolgicas ou para tratar das complicaes acarretadas
pela terapia oncolgica. De um modo geral, a interao entre as duas
especialidades de Oncologia e Cardiologia e o acompanhamento simultneo
do paciente no existe e no padronizada. O acompanhamento
extremamente necessrio, tendo em vista as complicaes cardiovasculares
alterando o resultado do tratamento. O cardiologista deve estar bem
informado com as peculiaridades da doena, que por si s pode apresentar
problemas circulatrios, assim como as complicaes cardiocirculatrias
resultantes do tratamento quimioterpico e radioterpico, utilizados
isoladamente ou de forma associada. Simultaneamente o oncologista dever
estar familiarizado da repercusso de sua conduta teraputica no aparelho
6
cardiocirculatrio. Portanto, o simultneo acompanhamento pelos dois
especialistas deve ser estimulado, visando a obteno de melhores
resultados na terapia do paciente (ALENCAR FILHO; GONALVES,
2011).
A interao e a colaborao das disciplinas de Oncologia e
Cardiologia contribui para reduzir os efeitos adversos cardiovasculares e
obter melhores resultados no tratamento do cncer. Tendo como objetivo
unir a Oncologia e a Cardiologia, em janeiro de 2009, foi criada a
Sociedade Internacional de Cardio-Oncologia. A principal meta dessa fuso
promover a preveno, o diagnstico adequado e o tratamento das
complicaes cardiovasculares nos pacientes, buscando estratgias ideais
para progredir com o tratamento oncolgico especfico e prevenir a
cardiotoxidade acarretada pela terapia oncolgica. (COSTA et al., 2010;
ALENCAR FILHO; GOLALVES, 2011).
3.3. Insuficincia cardaca
3.3.1. Incidncia de agentes mais envolvidos
A agresso miocrdica com disfuno ventricular sistlica e
insuficincia cardaca, destaca-se entre os efeitos adversos dos
quimioterpicos no sistema cardiovascular, pela sua maior freqncia e
gravidade. Varia nas sries clnica entre 5% e 30% a ocorrncia da
disfuno ventricular sistlica e diastlica assintomtica ou sintomtica.
Sendo mais freqente em pacientes que se apresentam com os clssicos
fatores de risco como: hipertenso arterial, uso de associao de
quimioterpicos, extremos de idade, diabetes, disfuno ventricular prvia,
suscetibilidade gentica e radioterapia mediastial. Teoricamente, qualquer
quimioterpico tem potencial para causar toxicidade e os efeitos
cardiotxicos so cumulativos e tem relao com a velocidade da infuso, a
7
dose, as insuficincias hepticas e renal e a associao de drogas (KALIL
FILHO et al., 2011).
CAP. 4 FISIOPATOLOGIA NA ESPECIFICIDADE DA
CARDIOTOXIDADE
Tem sido classificadas as medicaes que determinam as leses
irreversveis como agentes tipo I (antraciclinas, agentes alquilantes) e os que
no determinam destruio celular irreversvel, como agentes tipo II
(trastuzunabe, sunitinibe, lapatinibe), as manifestaes e a fisiopatologia da
cardiotoxicidade dependem do tipo do agente (KALIL FILHO et al., 2011).
4.1. Apresentao clnica
A insuficincia cardaca (IC) uma das principais e mais temidas
complicaes do tratamento oncolgico. Ocorre nos primeiros meses aps o
ciclo de quimioterapia a insuficincia cardaca por cardiotoxicidade,
podendo ainda ocorrer nas primeiras semanas e anos aps o tratamento.
Quadros agudos podem ocorrer durante o tratamento, quando doses
acumulativas mais elevada so utilizadas ou em indivduos com fatores de
risco. Os sintomas so: dispnia, cansao, fadiga, sintomas digestivos,
disteno abdominal e diarria (KALIL FILHO et al., 2011).
4.2. Toxicidade por radiao
O dano cardiovascular, incluindo a insuficincia cardaca se associa
a radiao externa sobre o trax. A doena cardaca relacionada a radiao
depende do volume do corao exposto, da dose de radiao, e de tcnicas
especficas de aplicao. A insuficincia tricspide, insuficincia artica,
insuficincia mitral, so as leses mais comuns (KALIL FILHO et al.,
2011).
4.3. Monitoramento da cardiotoxicidade
8
aspecto fundamental do manejo de pacientes que se submetem a
terapia oncolgica cardiotxica o monitoramento de sinais e sintomas de
insuficincia cardaca, como a toxicidade pode se manifestar em qualquer
momento no decorrer do tratamento, at mesmo vrios anos aps a
finalizao do mesmo, faz-se necessria vigilncia contnua das
manifestaes clnicas da sndrome e avaliao dos sintomas pouco
especficos como fadiga, cansao e limitaes funcionais para as atividades
do dia a dia. Os mtodos amplamente aceitos de avaliao da funo
ventricular so a ventriculografia radioisotpica e a ecodopplercardiografia
bidimensional (KALIL FILHO et al., 2011).
4.4. Tratamento
Com os avanos no diagnsticos, e com os avanos dos frmacos
utilizados para insuficincia cardaca, tornou-se possvel proporcionar
melhora da funo ventricular, mesmo quando j estalada e identificar a
doena em fase mais precoce. Os frmacos so aqueles que podem atuar no
processo de remodelamento, proporcionando reduo dos dimetros
ventriculares e melhora de funo nesse contexto, os bloqueadores de
receptores AT2, inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA),
bloqueadores da aldosferona e betabloqueadores so drogas de primeira
linha para o tratamento da IC, independente da etiologia (KALIL FILHO et
al., 2011).
4.5. Arritmias
As arritmias podem ocorrer em diversas circunstncias e situaes
clnicas, como distrbios hidroeletrolticos, infeces, durante o tratamento
quimioterpico e no ambiente ps-operatrio. Ainda no esta bem
determinada e varia de acordo com o quimiterpico utilizado a incidncia
de arritmias no paciente oncolgico. Por si s o cncer gera um ambiente
pr-arritmognico, independente de outros fatores de risco do paciente. Os
9
quimioterpicos mais conhecidos por causar arritmias so os agentes
antimicrotbulos (paclitaxel e docetaxel), as antraciclinas (doxorrubicina,
epirrubicina), os agentes alquilantes ( cisplatina, ciclofosfamida), as
antimetablitos (5-fluoracil, capecitabina, gencitabina), os inibidores da
tirozina-quinase (trastuzumabe, centuximabe) a talidomida e a interleucina e
o trixido de arsnio (KALIL FILHO et al., 2011).
4.6. Cardiotoxicidade associado radioterapia
As complicaes cardiovasculares da radioterapia so uma
preocupao adicional no manejo do paciente em tratamento oncolgico,
sendo necessrio a interveno imediata e o diagnstico precoce. A
irradiao do trax pode causar danos ao miocrdio, pericrdio, artrias
coronrias e valvas. Com a associao de quimioterapia com antraciclinas as
complicaes cardiovasculares induzidas por radioterapia maior.
Aproximadamente 50% dos pacientes assintomticos desenvolvem novos
defeitos de perfuso miocrdica e podem ser silenciosa a injria vascular
proporcionada pela radioterapia. Clinicamente, os pacientes podem
apresentar dispnia, insuficincia cardaca, angina, at morte sbita e pode
causar no pericrdio, espessamento fibroso que compromete o ventrculo
direito. Outro efeito colateral da radioterapia a fibrose miocrdica. A
avaliao de risco perioperatrio , deve orientar o manejo do paciente e no
impedir ou retardar o tratamento especfico do cncer (KALIL FILHO et al.,
2011).
4.7. Doenas do pericrdio e cncer
Cerca de 7% - 12% a incidncia de doenas do pericrdio em
pacientes com cncer, variando de acordo com o tipo de neoplasia, tumores
de mama (10% - 28%), pulmo (19% - 40%), leucemias e linfomas (9% -
28%). Podendo ser decorrente pela prpria neoplasia, de complicaes
acarretadas pela quimioterapia ou pela radioterapia. O objetivo do
10
tratamento pode ser o tratamento do tumor, evitar a recidiva em longo prazo
ou o alvio dos sintomas. No h dado suficiente na literatura para apontar
qual desses tratamentos o mais eficaz (KALIL FILHO et al., 2011).
5. CAP. QUIMIOTERPICOS
5.1. Antraciclinas
Entre os quimioterpicos de uso mais freqentes em oncologia esto
as antracilcinas, com comprovada eficcia em vrios tumores hematolgicos
e slidos. Embora as antracilinas sejam os frmacos quimioterpicos mais
comumente associados cardiotoxidade, estudos epidemiolgicos no tem
sido facilitado por diversos fatores, como diferentes metodologias de
estudos, diferenas em doses e esquemas teraputicos que incluem
antraciclinas, diferenas na intensidade, durao e modo de monitoramento
da funo cardiovascular aps a teraputica com antraciclinas, bem como a
ampla variao quanto as definies de insuficincia cardaca e disfuno
cardaca congestiva nos diferentes protocolos e estudos sobre o tema. As
antracilcinas como epirrubicina, idarrubicina e adriamicina (doxorrubicina),
so prescritas para tumores comuns (cncer de mama, linfomas), inclusive
em crianas (sarcomas e leucemias). A cardiotoxidade esta relacionada a
dose utilizada e leso miocrdica (no caso da doxorrubicina tem sua
incidncia aumentada a partir de 300 mg/m), levando a insuficincia
cardaca A recuperao completa da frao de encurtamento do ventrculo
esquerdo pode ocorrer se a terapia for interrompida em uma fase precoce,
mas isso no exclui futuras redues nas reservas funcionais. A
cardiotoxicidade representa o maior fator limitante para o uso prolongado
dos antraciclnicos. Ciclofosfamida: Est associada a ocorrncia derrame
pericrdico e de insuficincia cardaca em 7% a 20% dos pacientes. Pode
apresentar-se de forma aguda ou subaguda. O risco relacionado dose (>
150 mg/kg e 1,5 g/m/dia) e 10 dias aps a administrao da primeira dose.
Pode ocorrer cardiotoxidade aguda no relacionada a dose, dentro de sete
dias aps a administrao da ciclofosfamida. Pode tornar-se evidente a
11
cardiotoxidade subaguda meses a anos aps a terapia com ciclofosfamida
(KALIL FILHO et al., 2011).
5.2. Anticorpos monoclonais
Transtuzumabe: So amplamente utilizados no tratamento das
neoplasias, os anticorpos monoclonais so o paradigma da terapia-alvo
oncolgica. Embora os estudos pr-clnicos no tenham revelado toxidade
cardiovascular, disfuno cardiovascular relacionada ao transtuzumabe
evento freqente acarretado por esse frmaco. Na maioria dos casos, os
pacientes so assintomticos ou podem apresentar sinais inespecficos
como, dispneia, palpitaes e taquicardias. Antes do tratamento com esse
frmaco, os pacientes devem ser submetidos a uma avaliao clnica
completa, exame fsico com objetivo de descartar doena cardiovascular e a
realizao de eletrocardiograma e ecocardiograma. O bevacizumabe est
associado a ocorrncia de tromboembolismo arterial em 8,5% dos casos, e
5% a 15,1% associado ao tromboembolismo venoso (KALIL FILHO et al.,
2011).
5.3. Agentes biolgicos
Inibidores de tirosina-quinase: Os (ITQs) so pequenas molculas
que interferem com a atividade da quinase. Os ITQs inibem as tirosina-
quinases nas clulas tumorais e clulas normais. Os efeitos mais comuns so
diarria e rash (manchas vermelhas de alergia na pele). Embora a toxidade
cardaca seja mais rara, esse efeito mais srio e de difcil diagnstico
precoce. Os efeitos cardiotxicos dos ITQs variam desde o prolongamento
do intervalo QT at reduo na FEVE, insuficincia cardaca sintomtica e
infarto agudo do miocrdio. Atualmente, a indstria farmacutica busca os
riscos cardiovasculares por meio da reengenharia estrutural dos ITQs.
Dentre eles, citam-se: gefitinibe, erlotinibe, lapatinibe, sorafenibe,
sunitinibe, nilotinibe, dasatinibe e imatinibe (KALIL FILHO et al., 2011).
12
5.4. Alquilantes
Os alquilantes so comumente utilizados no tratamento das
neoplasias. Dentre elas o, cncer de bexiga, mama, endomtrio, pulmo,
ovrio e as neoplasias hematolgicas. No evento raro a cardiotoxicidade
relacionada a esses agentes. A cardiotoxicidade descrita com bussulfano,
mitomicina, cisplatina, ifosfamida e ciclofosfamida (KALIL FILHO et al.,
2011).
5.5. Alcaloides da vinca (vincristina/vinblastina/
vinorelbina)
So usados em diversas combinaes no tratamento de leucemias e
linfomas ou em monoterapias. Seu principal efeito adverso cardiovascular
a vasoespasmo das artrias coronrias, a isquemia miocrdica secundria,
que pode ocorrer tardiamente (entre 2 e 11 dias) como no caso do
vinorelbina ou algumas horas aps a infuso, no caso da vincristina. Seu uso
no est contraindicado em pacientes portadores de coronariopatia, desde
que o paciente seja monitorado de maneira adequada (KALIL FILHO et al.,
2011).
CAP. 6 EXAMES DE DIAGNSTICO
6.1. Diagnstico
O reconhecimento sob o risco e a preveno da insuficincia
cardaca clnica e da disfuno ventricular so, importantes objetivos no
manejo dos indivduos em tratamento oncolgico.
6.2. Identificao de risco
13
De diversas maneiras pode se apresentar a cardiotoxidade, presso
arterial e alteraes transitrias de eletrocardiograma at disfuno
ventricular grave e sndromes coronarianas agudas. Ainda no esta
padronizada o manejo e a forma dessas afeces e deve ser realizada
levando-se em conta os fatores de risco cardiovasculares do paciente e o
tratamento. Com o surgimento dos novos agentes disponveis para o
tratamento dos vrios tipos de cnceres, muitas vezes com os efeitos
colaterais cardiovasculares desconhecidos inicialmente, ao longo do
seguimento do paciente, vrias questes surgem. Apesar de terapias novas
serem colocadas como terapias-alvo, elas afetam clulas "normais", no
alvos em muitas das vezes, como as clulas do aparelho cardiovascular.
Com isso surpresas podem ocorrer quando esses agentes tornam-se
acessveis no mercado, os estudos de novos agentes muitas vezes excluem a
populao de maior risco do surgimento de cardiotoxidade. Sabe-se que
existem tipos diferentes de cardiotoxidade, algumas com alterao estrutural
maior, outras com alterao funcional do sistema cardiovascular, algumas
reversveis e outras no, de forma que a individualizao do paciente que se
submete ao tratamento oncolgico fundamental para a segurana do
aparelho cardiovascular (BOCCHI et al., 2012; SANTOS; HAJJAR, 2012).
6.3. Diagnstico de Insuficincia Cardaca
Pode ser desafiador estabelecer o diagnstico de insuficincia
cardaca em pacientes com cncer. Insuficincia cardaca e cncer
apresentam em comum muito sinais e sintomas como, por exemplo,
dispnia, fadiga, congesto pulmonar e distenso venosa jugular.
Tradicionalmente a queda da frao de ejeo do ventrculo esquerdo seja
considerada clinicamente relevante, conhecido que este pode ser um
mtodo insensvel na identificao de dano cardaco precoce. Mesmo na
ausncia de sintomas e sinais clnicos de cardiotoxidade, em
aproximadamente 25% dos casos so detectadas alteraes significativas ao
14
eco-cardiograma. Devem ser monitorados de perto para a cardiotoxidade,
pacientes com cncer que esto em uso de tratamento com drogas
potencialmente cardiotxicas (BITTAR, 2012).
6.4. Mtodos de imagem
A avaliao da funo ventricular por mtodos de imagem antes do
incio da quimioterapia necessria em pacientes sob o risco de leso
cardaca. Pode ser por meio da ventriculografia radioscpica (para pacientes
obesos, ou submetidos a irradiao torcica prvia, ou cirurgias) e do
ecodopplercardiograma. O ecocardiograma tem sido mais utilizado pelo
baixo custo, carter no invasivo e fcil acesso. O ecocardiograma deve ser
utilizado antes, durante e aps a teraputica oncolgica e anualmente por
cinco anos aps o tratamento. A indicativa de cardiotoxidade baseada na
reduo da frao de ejeo do ventrculo esquerdo (FEVE) em nmero
absoluto para valores abaixo de 50% ou uma queda de 10 pontos
percentuais da FEVE em relao avaliao inicial (RIBEIRO, 2012).
6.5. Ecocardiografia
Por apresentar um mtodo no invasivo, de fcil acesso e de baixo
custo a ecocardiografia bidimensional, permite avaliar no somente a funo
diastlica, como a funo sistlica, o pericrdio e valvas cardacas, dentre
outros parmetros. Utilizada para avaliar a funo cardaca sistlica no
incio e durante a quimioterapia, a deteco pr-quimioterapia de uma
frao de ejeo inferior a 30% contra-indica o uso de drogas com potencial
cardiotxico. O tratamento segue as recomendaes das recentes diretrizes
para valores maiores que 50%. A fim de desmascarar a disfuno sistlica
sub-clnica do ventrculo esquerdo tem sido empregado a ecocardiografia
com estresse fsico ou farmacolgico (PIVETA; PAIVA; ANDRADE,
1991).
15
6.6. Monitorao da insuficincia cardaca induzida pela
adramicina
O ecocardiograma Doppler encontra-se dentre as tcnicas no
invasivas mais utilizadas. Trata-se de um mtodo vivel, seguro e de fcil
aplicao, porm falvel, devendo-se levar em considerao a possibilidade
de combinaes de tcnicas a serem utilizadas em situaes em que uma
definio mais exata seja necessria, como a utilizao da medicina nuclear
e a associao do eletrocardiograma para a avaliao da funo ventricular.
Visto que permite a obteno de medidas repetidas durante e aps o
tratamento, o ecocardiograma tem sido proposto como um mtodo
alternativo para monitorar a funo cardaca (NASCIMENTO; MARTINS,
2005).
6.7. Biomarcadores cardacos
O monitoramento por meio de troponina e peptdeos natriurticos
tipo B (BNP) so bem determinados por uma srie de estudos. Em pacientes
com o uso de quimioterpicos cardiotxicos um marcador sensvel e
especfico de injria miocrdica. Sua dosagem aps cada ciclo teraputico
contribui para o diagnstico precoce de leses miocrdica e a dosagem
elevada mesmo aps um ms de uso de antracilcinas o biomarcador capaz
de predizer o desenvolvimento de disfuno ventricular (RIBEIRO, 2012).
6.8. Bipsia endomiocrdica
Aps a colheita de material do ventrculo esquerdo e direito a
avaliao histolgica de tecido miocrdico pode ser feita. Parece ser mais
sensvel na deteco dos efeitos cardiotxicos a bipsia endomiocrdica do
ventrculo esquerdo. O exame histolgico deve ser realizado com
microscopia eletrnica e ptica (SEQUEIRA et al., 1994).
CAP. 7 CARDIOPROTEO E PREVENO
16
7.1. Betabloqueadores
Estudos recentes evidenciaram que pacientes que receberam 12,5 mg
de carvedilol ao dia durante 6 meses no apresentaram queda da frao de
ejeo do ventrculo esquerdo. Em pacientes com miocardiopatia por
antracilcinas, com FEVE < 45%, deve ser iniciado enalapril e, quando
possvel, carvedilol assim que diagnosticada a disfuno ventricular. A
precocidade do incio da teraputica com inibidores da ensima conversora
da angiotensina (IECA) e betabloqueadores fator determinante no sucesso
da recuperao da funo ventricular (RIBEIRO, 2012).
7.2. Frmacos e vitaminas cardioprotetoras
Em pacientes submetidos a antracilcinas, estudos evidenciam o
dexrazoxane como cardioprotetor. recomendado tambm o uso de
dexrazoxane para mulheres portadora de cncer de mama metstico em
terapias com antracilcinas, que tenha a dose cumulativa de 300 mg/m e que
tenha a doena controlada com o tratamento. (RIBEIRO, 2012).
O carvedilol permite o controle da hipertenso arterial essencial e
primria, sendo tambm utilizado no tratamento da insuficincia cardaca
congestiva. Alm destes, possui um efeito cardioprotetor contra a
cardiotoxicidade das antracilcinas e usado na preveno do enfarte agudo
do miocrdio. O carvedilol reduz a presso arterial, reduz ligeiramente a
freqncia cardaca; tem propriedades anti-arrtmicas e anti-isqumicas;
reduz a pr e ps-carga ventricular e proporciona uma melhoria da frao de
ejeo ventricular esquerda em doentes com disfuno miocrdica
(MACHADO et al., 2008).
7.3. Cardioproteo em crianas
So quimioterpicos freqentemente utilizados no tratamento de
neoplasias em crianas e adultos jovens agentes citotxicos como as
antracilinas. So observadas melhoras nas taxas de sucesso teraputico,
17
atingindo 75 a 80% de cura. Aproximadamente dois teros dos pacientes
tratados com antracclicos apresentam eventos tardios, sendo a
cardiotoxidade o mais temido, podendo surgir anos aps o trmino da
quimioterapia. Recomenda-se a associao do dexrazoxane, desde o incio
da terapia, 30 minutos antes da infuso do antracclico, de frente h vrios
estudos relacionados cardioproteo no paciente tratado com antraciclnas,
inclusive a populao peditrica. Alteraes nos parmetros
cardiovasculares precisam ser identificados precocemente para atuao em
tempo hbil. Mesmo em protocolos teraputicos com baixa dosagem
cumulativa, a cardiotoxidade dever ser avaliada individualmente,
considerando-se que no h dose totalmente segura de antracclicos
(SANTOS et al., 2013).
7.4. Citoprotetores
O dexrazoxane: reduz a incidncia e a gravidade da cardiomiopatia
associada doxorrubicina em pacientes que se submetram a doses
cumulativas, acima de 300mg/m, com benefcio clnico dependente de sua
continuidade no decorrer do tratamento. Tem sido demonstrada em muitos
estudos a efetividade do dexrazoxane em reduzir a cardiotoxidade associada
a doxorrubicina. Mesna: A cistite hemorrgica induzida pela Ciclofosfamida
e Ifosfamida com o uso do Mesna sua incidncia reduzida. A proteo
est associada reao de um radical sulfidrila livre do Mesna com um
produto txico bexiga, que a Acrolena, derivado da Ifosfamida e da
Ciclofosfamida. Amifostina: a amifostina um citoprotetor de amplo
espectro, com potencial de proteger diversos rgos e tecidos contra a
toxicidade da terapia oncolgica, reduz a toxicidade cumulativa associada
administrao de alquilantes e cisplatina. Dentre 4400 frmacos a
Amifostina foi escolhida, devido ao seu perfil de uso clnico bastante seguro
e seu potencial protetor (SOUZA et al., 2000).
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Alm do dexarazoxane, do mesna, da amifosfatina, o carvedilol
possui um efeito cardioprotetor contra a cardiotoxicidade das antracilcinas
segundo o estudo de Machado (2008) em seu artigo.
Um estudo piloto espanhol publicado: (A preveno da disfuno
ventricular esquerda com enalapril e carvedilol em pacientes submetidos a
quimioterapia intensiva para o tratamento de hemopatias malignas), avaliou
os efeitos de enalapril e carvedilol na preveno da disfuno ventricular em
pacientes com neoplasias hematopoiticas que foram submetidos a
quimioterapia. Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou
carvedilol e enalapril. O desfecho primrio foi a mudana da FE atravs de
ecocardiograma e ressonncia nuclear magntica em 6 meses aps a
randomizao. Foram includos 90 pacientes entre 2008 e 2010, sendo 45
em cada grupo. A FEVE no mudou nos pacientes que utilizaram enalapril e
carvedilol e apresentou uma queda significante no grupo controle. Os
grupos que mais se beneficiaram foram aqueles que foram submetidos a um
regime mais cardiotxico. O estudo sugere um efeito protetor no grupo que
recebeu as medicaes cardioprotetoras, com menos leses cardacas. No
foram avaliadas as drogas separadamente, entretanto j trouxe algumas
respostas e perspectivas quanto preveno da cardiotoxicidade por
quimioterpicos (AVILA, 2013).
7.5. Vitaminas com caractersticas citoprotetotras
Vitamina E: por atuar como quelantes dos oxidantes resultantes da
lipoperoxidao, a vitamina E confere proteo membrana celular. um
importante antioxidante lipoflico, mas em situaes de sobrecarga de ferro,
esta funo poder estar limitada. encontrada em vrios alimentos, como:
grmem de trigo, azeite, brcolis e leos vegetais (canola, girassol,
amndoa, milho). Vitamina A: a vitamina A tem a capacidade de atuar
como protetora em diversas neoplasias. Possui a capacidade de inibir a
oxidao de compostos pelos perxidos. O crescimento de clulas malignas
19
inibido pelos retinides. Vitamina C ou ascorbato: por ser um antioxidante
hidrossolvel tem a capacidade de neutralizar diretamente os radicais livres;
porm, pode funcionar como pr-oxidante quando exposta a metal, ou em
dose elevada, levando lipoperoxidao. Ele reage com o oxignio simples,
regenera a Vitamina E auxiliando nas suas funes. Possui boa atuao na
proteo de clulas sadias dos danos acarretados pelos frmacos
antineoplsicos (FERREIRA; TELES, 2010).
7.6. Exerccio e reabilitao no paciente com cncer
Uma relao entre sedentarismo e maior risco de alguns tipos de
cncer tem sido documentado recentemente. Observaes atuais sugerem
que o aumento da atividade aps o diagnstico do cncer pode reduzir a
mortandade e o risco de recorrncia. Uma srie de alteraes metodolgicas
sistmicas que podem comprometer a qualidade de vida e a expectativa de
vida do paciente esto associadas ao cncer e seu tratamento, mesmo aps a
cura. Intervenes de reabilitao e atividade fsica em oncologia inclui a
possibilidade de interferir com os processos biolgicos relacionados ao
crescimento ou recorrncia do tumor, reduo da atividade inflamatria,
melhora do sistema imunolgico, atenuao dos efeitos metablicos
adversos da imobilidade e da quimioterapia, reduo do risco de
complicaes cardiovasculares, resultando em melhora da qualidade de vida
e da auto-estima do paciente (KALIL FILHO et al., 2011).
RESULTADOS E DISCUSO
A interao e comunicao das especialidades de oncologia e
cardiologia traria excelncia e perspectivas positivas a teraputica
oncolgica. Acrescento que promovendo e protocolando procedimentos em
conjunto com as duas reas, o diagnstico adequado, medidas preventivas,
frmacos cardioprotetores, traria benefcios positivos que minimizariam a
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cardiotoxidade. O acompanhamento extremamente importante tendo em
vista as complicaes cardiovasculares acarretadas pelas terapias
oncolgicas, alterando o resultado do tratamento, interrompendo-o e
afetando a qualidade de vida do paciente mesmo anos aps a terapia
oncolgica.
O diagnstico deve ser adequado enfatizando a toxicidade que cada
frmaco apresenta. Alm do diagnstico precoce, a administrao de drogas
cardioprotetoras minimizariam o efeito cardiotxico acarretado pelo
tratamento oncolgico. de extrema importncia o acompanhamento
cardiolgico monitorando o aparelho cardaco antes, durante, aps e durante
cinco anos aps a teraputica oncolgica e o emprego de medicaes
cardioprotetoras buscando minimizar a cardiotoxicidade acarretada pelos
frmacos quimioterpicos e as radioterapias.
Perspectiva
Vm ganhando destaque nos pacientes em tratamento oncolgico, a
preveno e o tratamento das doenas cardiovasculares em decorrncia da
maior sobrevida nessa populao. Responsvel por considervel
morbimortalidade, a cardiotoxicidade uma das complicaes mais
significativas do tratamento do cncer. A identificao precoce do risco
cardiovascular, o diagnstico correto da descompensao cardiovascular, a
implementao de estratgias para reduo de risco e a instituio da
teraputica eficaz, so essncias para o cuidado adequado do paciente em
tratamento oncolgico (KALIL FILHO et al., 2011).
21
CONCLUSO
De acordo com essa reviso e a literatura sobre esse tema me levou a
concluir que a interao das especialidades de cardiologia e oncologia, a
preveno, diagnostificar melhor e precocemente a cardiotoxidade, a
monitorao cardaca antes, durante, aps e anualmente durante cinco anos
aps o tratamento oncolgico e medicaes cardioprotetoras poderiam
minimizar a leso ao sistema cardiovascular.
A falta de evidncias cientficas que permitam estabelecer
comparaes entre a presena e a ausncia da abordagem conjunta dos
pacientes com cncer por oncologistas e cardiologistas traduz-se na pequena
quantidade de publicaes sobre esse tema.
De acordo com a reviso todo frmaco usado no tratamento
oncolgico teria potncial cardiotxico, sua combinao e dosagem
potncializariam a cardiotoxidade.
A comunidade cientfica se encontra diante de um desafio, pesquisas
adicionais para desenvolver novas estratgias de preveno e tratamento da
cardiotoxidade so necessrias.
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