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CARLOS ARTURO ALVAREZ. MD, DTMH
NUEVOS AGENTES DE NUEVAS CLASES:
Ciclo de Replicación del VIH
ADN CelularADN proviral no
integrado
CD4
Fusión
ADN proviral
Integrado
gp120Transcriptasa Reversa
Síntesis Proteica
Co-receptor
RNA Genómico
RNAm
RNA Genómico
Gemación Viral
Blanco Terapéutico y Grupo Farmacológico
Entrada
•Inhibidores de la unión gp120-CD4•Antagonistas de co-receptores•Inhibidores de Fusión
1
Figura 1
Native Trimer
CD4 Binding T20 binding site
exposure
CoR Binding Fusion peptide
insertion?
6-Helix Bundle Formation
Membrane fusion
SCH-C, SCH-D AMD3100, AMD070
PRO-140, UK-427,857
T-20 (Enfuvirtide) T-1249
\
PRO 542 BMS-806 TNX-355
gp120
Variable loops
gp41
CD4
Virus Membrane
HR1HR2
HR2
Two Env Trimers
JP Moore & RW Doms. PNAS, 2003; 100:10598-10602.
Mecanismos de acción de inhibidores de fusión
Vicriviroc SCH-C
– Uno de los primeros antagonistas CCR5 en ser descrito
– Actividad antiviral potente y excelente biodisponibilidad
– Bien tolerado
– Ocasionó una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis
– Relacionado con la afinidad de SCH-C por hERG, un canal iónico de potasio asociado con la repolarización miocárdica
– Efecto adverso específico del compuesto y no relativo a la clase terapéutica
Palani, A., S. Shapiro, J. W. Clader, W. J. Greenlee, K. Cox, J. Strizki, M. Endres, and B. M. Baroudy. 2001. Discovery of 4-[(Z)-(4-bromophenyl)- (ethoxyimino)methyl]-1-[(2,4-dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl]-4-methyl-1,4- bipiperidine N-oxide (SCH 351125): an orally bioavailable human CCR5 antagonist for the treatment of HIV infection. J. Med. Chem. 44:3339–3342.
Greaves W, et al. CROI 2006. Abstract 161LB.
Protocolo P03802: VCV vs EFV en pacientes no tratados 22/26 con genotipos evaluables al momento del fracaso
– 22/22 con M184V/I; 1 con M41L también
– No se encontró un patrón de mutación seleccionado de la secuencia de la envoltura
Se observó cambio de tropismo en 8 pacientes: 3 en placebo; 5 en VCV
– Se detectó cambio en 6/8 al día 14: 3 en placebo; 3 en VCV
Vicriviroc, cont. Estudio Fase II: Pacientes Naïve
– 23 centros en Europa y Canadá
– 92 pacientes naïve reclutados
– Dos brazos:
– Vicriviroc en combinación con (zidovudina/lamivudina)
– (zidovudina/lamivudina) más efavirenz
– Incremento en la incidencia de carga viral detectable en algunos pacientes luego de varias semanas de tratamiento
– Octubre 27 de 2005 – SUSPENDIDO
Temesgen Z. The Latest in Antiretroviral Therapy. Drug News Perspect 19(8), October 2006Greaves W, et al. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, 2006. Abs. 161LB.S-P Press Release. http://schering plough.com/schering_plough/news/release.jsp?releaseID=815437.
Gulick R, et al. IAS 2007. Abstract TUAB102.
ACTG 5211: ensayo de fase II con VCV en pacientes experimentados
TBO(incluye 100-800 mg Ritonavir)
Placebo(n = 28)
VCV 5 mg una vez al día(n = 30)
VCV 10 mg una vez al día(n = 30)
VCV 15 mg una vez al día(n = 30)
Pacientes experimentados con carga para VIH-1 RNA
≥ 5000 copias/mL y virus con tropismo único para R5 en regimen con RTV incluido
N = 118)
Esquema fallido
Día 14 Semana 48Estratificados por uso
de ENF y CD4+ de base < o ≥ 50 células/mm³
Descontinuado
Estudio ACTG 5211, Vicriviroc en Pacientes con Virus Trófico por CCR5
0.5
0
-0.5
-1
-1.5
-2
Semana 2 Semana 245mg 10mg 15mg Placebo
Respuesta en la carga viral a la semana 24 con respecto a la línea de base (dosis de 10 y 15 mg)Trofismo CCR5 (N=71) -1.83 log10 copias/mLTrofismo X4/R5 (n=10) -0.77log10 copias/mL; (p=0.01)
Ca
mb
io p
rom
ed
io e
n la
ca
rga
vira
l a p
art
ir d
e la
lín
ea
de
ba
se (
log
10 c
op
ias/
mL
)
The Latest in Antiretroviral Therapy. Temesgen Z. Drug News Perspect 19(8), 2006.Gulick R, Su Z, Flexner C et al. ACTG 5211: Phase II study of the safety and efficacy of vicriviroc in HIV-infected treatment-experienced subjects. XVI International AIDS Conference, Toronto, ON, Canada, 13–18 August, 2006 (Abstr. THLB0217).
La disminución de la carga viral fue significativamente superior para los tres brazos de vicriviroc en comparación con placebo P <0.01
TBO con VCV + RTV-incluído, asociado con actividad antiviral sostenida a la semana 48
ACTG 5211: Pacientes con carga para VIH-1 RNA < 50 copias/mL a la semana 24 y 48
0
60
100
Pac
ien
tes
(%)
7
27
semana 24
40
20
40
80
11
27
semana 48
37
Placebo VCV 10 mg VCV 15 mg
Gulick R, et al. IAS 2007. Abstract TUAB102.
Gulick R, et al. IAS 2007. Abstract TUAB102.
ACTG 5211: Seguridad, tolerancia, y tropismo durante fracaso virológico Incidencia de RAMs grado ¾ entre los brazos de estudio (P
≥ .6)
10 ptes desarrollaron malignidades (4 pacientes más desde la semana 24)
– VCV: 8 ptes (de 90 incluidos)
– Linfoma No-Hodgkin: n = 2 – Linfoma Hodgkin: n = 2
– Adenocarcinoma gástrico: n = 1 – Squamous cell carcinoma: n = 1
– Carcinoma de células basales: n = 1 – Sarcoma de Kaposi recurrente: n = 1
– Placebo: 2 pts (de 28 incluidos)
– Carcinoma de células escamosas: n = 2
En 9 (35%) de 26 ptes con FV tomando VCV, se detectaron virus D/M o X4
VICTOR-E1: ensayo de fase IIb de Vicriviroc en pacientes experimentados
INTR-, INNTR-,adultos VIH positivos, IP
experimentados con ≥ 1 mutación de TR, ≥ 1
mutación primaria para IPs, tropismo CCR5, carga VIH-1 RNA> 1000 copias/mL y en terapia ATRV estable
(N = 116)
Vicriviroc 30 mg/ día +TOB con IP reforzado con RTV
Placebo +TOB con IP reforzado con RTV
Semana 48
*Se requería confirmación del tropismo antes de la aleatorización.
Tamizaje*(Semanas 4-6)
Vicriviroc 20 mg / día +TOB con IP reforzado con RTV
Zingman B, et al. CROI 2008. Abstract 39LB.
VICTOR-E1: eficacia virológica del Vicriviroc vs Placebo a la semana 48
Desenlaces a la semana 48Placebo (n = 35)
VCV 20 mg
(n = 40)
Valor P para VCV 20 mg vs Placebo
VCV 30 mg
(n = 39)
Valor P para VCV
30 mg vs Placebo
Diferencia de medias en VIH-1 RNA desde línea basal,
log10 c/mL-0.79 -1.75 .0028 -1.77 .0017
VIH-1 RNA < 50 c/mL, % 14 53 NA 53 .0002
VIH-1 RNA < 400 c/mL, % 26 60 NA 67 .0004
Diferencia de medias en recuento LTCD4+ desde
línea basal, cells/mm3
65 134 .04 102 .26 NA, not available.
Zingman B, et al. CROI 2008. Abstract 39LB.
No hubo diferencias clínicas signifcativas en las reacciones adversas entre los brazos de VCV y plácebo
Aplaviroc GW-873140
GlaxoSmithKline
Antagonista parcial del correceptor CCR5
– Perfil único de unión al correceptor
–Modifica la manera en la que el correceptor se presenta al medio extracelular
– Impide la entrada del VIH sin alterar la función normal del correceptor
Aplaviroc, cont.
Estudio Fase IIb fue suspendido en septiembre de 2005
– Pacientes naïve
– Debido a casos de hepatotoxicidad inducida por fármacos (elevación de AST, ALT y bilirrubina total)
– 10 casos de 282 pacientes (3,5%)
– Recibieron Aplaviroc por un promedio de 13 semanas2
– 4 casos clínicamente relevantes en pacientes naïve, en estudios fase IIb2.
En octubre de 2005, GSK suspendió todos los estudios de Fase III
– Se evidenció otro caso de hepatotoxicidad.
Available in www.aidsmap.com. Last time revisted: february 2007
1GSK Press Release. http://www.hivandhepatitis.com/recent/ad/102605_a.html.2 Nichols W, et al. 1st International Workshop Targeting HIV Entry, Bethesda, MD. Dec 2-3, 2005, Abstract 26.Greaves W, et al. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, 2006. Abs. 161LB.S-P Press Release. http://schering-plough.com/schering_plough/news/release.jsp?releaseID=815437.
Maraviroc UK-427,857
Pfizer
Unión selectiva y reversible al correceptor CCR5
No es un inductor metabólico
IC90 contra HIV-1: ~ 2 nM
Activo contra cepas resistentes a IP, INNTR y INTR
Acción sinergista con enfuvirtide
Estudios con Maraviroc como Monoterapia1007 y 1015
Pacientes infectados por HIV-1 asintomáticos
VIH con trofismo por CCR5 (determinado por Phenosense®)
Recuento de CD4 >250 cels/mm3
Carga viral >5000 copias/mL.
Pacientes naïve ó sin tratamiento por más de 8 semanas en el momento del tamizaje
63 pacientes recibieron 10 días de tratamiento con Maraviroc y 16 recibieron placebo.
40 días de seguimiento
Los brazos de tratamiento fueron placebo o Maraviroc a dosis de 25, 100 ó 300 mg QD; ó 50, 100, 150 ó 300 mg BID
Fatkenheuer G, et al. Efficacy of short-term monotherapy with Maraviroc, a new CCR5 antagonist, in patients infected with HIV-1. Nature Medicine, 2005, 11(11). 1070 – 1072.
Estudios con Maraviroc como Monoterapia1007 y 1015
Studio 1007/1015
Cam
bio
de
(lo
g1
0 H
IV-1
co
pia
s/m
L)
Ultimo día de dosis
Placebo 015Placebo 007
25 mg QD50 mg BID
100 mg QD100 mg BID150 mg BID Fast
150 mg BID Fed300 mg QD
300 mg BID
Dosis Maraviroc
412
88
878
88
8
n
Tiempo (días)
5 10 15 20 25 30 35 40Línea de base
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
Pacientes resistentes a tres clases o experimentados en tres clases con virus R5 y carga VIH-1 RNA ≥ 5000
copias/mL(MOTIVATE 1: N = 601; Canadá,
US)(MOTIVATE 2: N = 475; Europe,
Australia, US) Placebo + TBO(n = 209)
Maraviroc 150 mg o 300 mg/día + TBO*(n = 414)
Maraviroc 150 mg o 300 mg 2 veces/día + TBO*(n = 426)
Aleatorización 2:2:1;Estratificado por uso de ENF y
CV < o 100,000 c/mL
Análisis interino planeado a la semana 24 semana 48
Ensayos aleatorizados, doble ciegos, controlados con placebo, paralelos, de fase IIb/III
Desenlace primario: diferencia de medias en VIH-1 RNA a la semana 24
MOTIVATE: Maraviroc en pacientes experimentados con virus R5
*Los pacientes que recibieron IP (excepto TPV) o delavirdina, recibieron 150mg; todos los otros recibieron 300 mg.
MOTIVATE: Maraviroc en pacientes con virus R5 experimentados a TARV
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
*Pacientes recibiendo IP (diferente a TPV) o DLV recibieron150 mg; Los otros recibieron 300 mg. †TOB: 3-6 ARVs.
Pacientes infectados con R5 VIH-1; ≥ 5000 copias/mL;
Estable ART o no por ≥ 4 Semanas;
Resistencia y/o ≥ 6 meses ≥ 1 ARV de las 3 clases
o ≥ 2 PIs
MOTIVATE 1 (N = 601)(Canada, US)
MOTIVATE 2 (N = 475)(Europa, Australia, US)
Placebo + TOB†
Maraviroc 150 mg or 300 mg* /día + TOB†
Maraviroc 150 mg or 300 mg* 2 veces día + TOB†
Aleatorización 2:2:1 Estratificado por ENF y CV
Semana 24: Análisis interino Semana 48
Estudios IIb/III aleatorizados doble enmascaramiento controlados con placebo 44% fallaron en tamizaje por detección de virus X4 o mixtos. Desenlace primario: Cambio en la media de HIV-1 RNA a semana 24 Caracteristicas de base similares en los dos estudios
1800
20
40
60
80
100
58%* 51%*
22%
semanas0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
0
20
40
60
80
100
MOTIVATE 1 & 2: VIH-1 RNA < 400 copias/mL (ITT, NC = F)
Placebo + TBO (n = 209) MVC/día + TBO (n = 414) MVC/ 2 veces día +TBO (n = 426)
*P < .0001 vs placebo.
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a
MOTIVATE 1: resultados, semana 48
31%
60%*
55%*
61%*56%*
23%
MOTIVATE 2: resultados semana 24
16 20 244 8 12semanas
2 6 10 14 22
18
47%*
42%*
16%
00
20
40
60
80
100
semanas0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
0
20
40
60
80
100
MOTIVATE 1 & 2: VIH-1 RNA < 50 copias/mL (ITT, NC = F)
Placebo + TBO (n = 209) MVC/día + TBO (n = 414) MVC/ 2veces día +TBO (n = 426)
*P < .0001 vs placebo. †P = .0006 vs placebo. ‡P = .0005 vs placebo.
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a
MOTIVATE 1: resultados semana 48
25%
49%*
42%†
MOTIVATE 2: resultados semana 48
16 20 244 8 12semanas
2 6 10 14 22
21%
41%‡
46%*
MOTIVATE 1: desenlaces virológicos e inmunológicos a la semana 48
47%*
42%*
16%
semanas0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
0
20
40
60
80
100
Placebo + TBO (n = 118) MVC/día + TBO (n = 232) MVC/2 veces día +TBO (n = 235)
*P < .0001 vs placebo. †P = .0006 vs placebo.
25%
49%*
42%†
Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a.
Dif
ere
nci
a d
e m
ed
ia d
esd
e L
B
(cel
s/m
m3)
+54
+113*+122*
0
50
100
150
Pac
ien
tes
(%)
VIH-1 RNA < 50 copias/mL Cambio en recuento CD4+
Placebo+ TBO
MVC/día+ TBO
MVC 2 día+ TBO
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
Número de drogas
activas en TOB
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
35 51 56 44 130 134 59 88 104 64 132 121
3
18
29
9
43 43
19
52 53 5561 58
0 1 2 ≥ 3
Pac
ien
tes
(%)
n =
Análisis combinado: MOTIVATE 1 y 2
Placebo + TOB MVC/día + TOB MVC/2 día + TOB
MOTIVATE 1 y 2: VIH-1 RNA < 50 c/mL a la semana 24 por drogas activas en TOB
MOTIVATE 1 y 2: supresión virológica por uso de LPV/RTV, semana 24
van der Ryst E, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB115LB.
0
60
100
Pac
ien
tes
(%)
20
40
80
VIH-1 RNA < 400 copias/mL VIH-1 RNA < 50 copias/mL
0
60
100
Pac
ien
ets
(%)
20
40
80
60.0
87.096.3
LPV/RTV primera vez
26.0
59.860.6
LPV/RTV Exp/Resistentes
n = 10 2327 50 12794
50.0
69.674.1
LPV/RTV primera vez
22.0
41.747.9
LPV/RTV Exp/Resistentes
10 2327 50 12794
Placebo + TBO MVC/día + TOB MVC 2 día + TBO
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
MOTIVATE 1 y2: CV < 400 copias/mL (ITT, NC = F)
61.3%55.5%
23.1%
P < .0001*
P < .0001*
60.4%54.7%
31.4%
P < .0001*
P < .0001*
16 20 24
Pac
ien
tes
(%)
0 4 8 12
20
10
0
30
40
50
60
70
80
90
100
Tiempo (semanas)
MOTIVATE 1
2 16 20 24
Pac
ien
tes
(%)
0 4 8 12
20
10
0
30
40
50
60
70
80
90
100
Tiempo (semanas)
MOTIVATE 2
2
* Valor P vs placebo en semana 24.
6 10 14 2218 6 10 14 18 22
Placebo + TOB (n = 209) MVC/día + TOB (n = 414) MVC 2 día + TOB (n = 426)
Pac
ien
tes
(%)
MOTIVATE 1
Pct
ien
tes
(%)
MOTIVATE 2
MOTIVATE 1 y2: CV < 50 copias/mL (ITT, NC = F)
48.5%42.2%
24.6% 20.9%
40.8%45.6%
P = .0005*
P < .0001*P < .0001*
P = .0006*
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
* Valor P vs placebo en semana 24.
16 20 240 4 8 122 16 20 240 4 8 12Tiempo (Semanas)
2
20
10
0
30
40
50
60
70
80
90
100
20
10
0
30
40
50
60
70
80
90
100
6 10 14 18 22 6 10 14 18 22
Placebo + TOB (n = 209) MVC QD + TOB (n = 414) MVC 2 día + TOB (n = 426)
Tiempo (Semanas)
MOTIVATE 1 y 2: CV < 50 c/mL en Semana 24 por Numero de ARV activos en OBR
Número de ARV activos en OBR
010
2030
405060
7080
90100
35 51 56
3
18
29
0
44 130 134
9
43 43
1
59 88 104
19
52 53
2
64 132 121
5561 58
≥ 3
Pac
ien
tes
(%)
n =
Análisis combinado MOTIVATE 1 y 2
MVC día + TOB MVC 2 día + TOBPlacebo + TOB
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
MOTIVATE 1 y 2: Cambio en conteo de CD4+ por Tropismo en el tiempo de fracaso
MOTIVATE 1 y 2: Cambio en la media del conteo de CD4 de pacientesde base con fracaso de tratamiento
Resultado Tropismo Basal Fracaso tratamiento
Placebo + TBO(n = 209)
MVC/día + TBO(n= 414)
MVC 2 /día + TBO(n = 426)
Todos los fracasos terapéuticos +14 (n = 97)
+49 (n = 68)
+71 (n = 77)
R5 R5 +15 (n = 80)
+61 (n = 18)
+138 (n = 17)
R5 D/M or X4 +67 (n = 4)
+37 (n = 31)
+56 (n = 32)
~ 8% de pacientes presentaron cambio de tropismo entre los periodos de tamizaje y linea basal.
Pacientes con fracaso: Desviación en el tropismo más común entre Maraviroc Vs Placebo
En grupo Maraviroc 2/3 tenían tropismo dual o CXR4 al momento del fracaso
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
MOTIVATE 1 y 2: Eventos Adversos y Resistencia
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
Incidencia similar de eventos adversos en ambos brazos
Incidencia baja Similar de hepatoxicidad en ambos brazos
Linfoma diagnosticado: 3 Maraviroc Vs 2 Placebo
Resistencia
Mutaciones en asa V3 en pacientes con fracaso en grupo maraviroc con virus R5
Tropismo de línea de base y progresión de la enfermedad Tropismo medido en 313 pacientes no tratados en la cohorte CPCRA t
– 90% tenían virus R5 trópico; 10% tenían virus dual
Tiempo significativamente menor hasta el desenlace combinado de recuento de CD4+ < 350 cels/mm3, inicio de terapia o muerte, entre pacientes con virus dual
Goetz MB, et al. ICAAC 2007. Abstract 1027.
0
20
40
60
80
100
Pro
po
rció
n c
on
el
even
to
Logrank = 7.4P = .007
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 53 56 60 64 68 72 76 80 84 88
R5
D/M
Months
MOTIVATE 1: eventos adversos similares a PlaceboEvento adverso MCV/día + TOB
(n = 232)MVC/ 2 veces día
+ TOB(n = 235)
TOB solo(n = 118)
Exposición total, paciente-año 168 169 64
Terapia descontinuada por RAMs, % 6 5 6
RAM,* % 90 92 86
Grado 3 17 23 25
Grado 4 9 10 7
Evento adverso serio 14 17 16
Eventos categoría C CDC,* n (%) 11 (5) 12 (5) 6 (5)
Muertes,† % 1 2 1
Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a.
*No ajustado por duración de exposición; incluye todos los pacientes que recibieron ≥ 1 dosis de la droga de estudio.†No hubo muertes atribuidas al uso de la droga de estudio.
Van der Ryst, et al. ICAAC 2007 Abstract H-715.
MOTIVATE 1/2: Desenlaces a la semana 24 basados en tropismo
De 1042 ptes con virus R5 virus en el tamizaje, 83 (8%) tenían virus dual detectado al ingreso al estudio— Correlacionado con bajo recuento de CD4+ y CV levemente alta en el tamizaje
Pacientes con virus dual de base tenían desenlaces virológicos inferiores a la semana 24— Definición de fracaso por protocolo: VIH-1 RNA > 500 copias/mL.
MVC/día + TOB MVC 2 día + TOBTOB solo
Pac
ien
tes
(%)
qu
e l
leg
aro
n a
V
IH-1
RN
A <
50 c
op
ias/
mL
Resultado de tropismo de base
Dife
rencia d
e m
ed
ias en recu
ento
d
e CD
4+ d
esde lín
ea de b
ase, en la
defin
ición
de fracaso
po
r pro
toco
lo, c
ells/mm
3
182627
50
18
50
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
15
54
25
5 8 1917 18733 36233 377N =
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0
dual R5
Dos tercios de los pacientes en fracaso con MVC tenían virus X4 en el fracaso
Tiempo más corto a fracaso con MVC (por ~ 30 días) en pacientes con virus dual o X4 vs los que fallaron con virus R5
Después de suspender MVC, remergieron los virus R5
– En 44 pacientes recibiendo MVC con virus dual o X4 durante el fracaso y con datos de seguimiento obtenidos sin droga, 30 (68%) tenían re emergencia de virus R5
– En aquellos con virus dual o X4 en la última visita, la duración del seguimiento sin droga fue más corta que en esos con reversión a R5 (mediana: 16 vs 203 días)
– 30 (97%) de los 31 recibiendo MVC en quienes se obtuvieron datos más de un mes después del fracaso, revirtieron a virus R5
MOTIVATE: tiempo a fracaso y reversión del tropismo
Van der Ryst E, et al. ICAAC 2007. Abstract H-715.
clinicaloptions.com/hiv
Incidencia similar de RAMs en MCV y placebo
– Incidencia baja similar de hepatotoxicidad en MCV y placebo
– Se detectó malignidad en 6 pacientes del grupo MCV y en 5 del grupo placebo
17% de pacientes recibiendo maraviroc, tuvieron falla virológica
– 64% de fracasos con maraviroc tenían virus dual al momento del fracaso
Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.
MOTIVATE 1 y 2: eventos adversos y resistencia
clinicaloptions.com/hiv
El origen de los virus X4 y dual al momento del fracaso parece ser por reservorios pretratamiento Análisis clonal de 20 ptes (16 MVC, 4 placebo) para determinar el origen
de la emergencia de virus X4 y dual durante la terapia
– Se uso ensayo de tropismo al correceptor fenotípico para determinar tropismo en clones tomados al azar (192 BL, 48 en tratamiento)
La mayoría de sujetos analizados (14/20) tenían virus X4 y dual al momento del fracaso que correspondían con virus X4 y dual antes del tratamiento
– El origen de los virus X4 y dual durante el tratamiento, no fue diferente entre los pacientes en MVC y placebo
– Se observaron cambios en el tropismo incluso en la ausencia de fracaso terapéutico
Lewis M, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 56.
clinicaloptions.com/hiv
Para los 6 pacientes estudiados restantes, el análisis filogenético mostró secuencias virales de clones X4 y D/M en tratamiento que eran diferentes de los clones R5 pre-tratamiento.
– No podían ser virus R5 que cambiaron coreceptores bajo la presión del MVC
– Estos clones en tratamiento se diferenciaban de los pre-tratamiento en las locaciones 7-17 en la locación 35 del asa V3 de la envoltura viral
– Estos datos sugieren que D/M o X4 emergieron de virus prexistentes y no de cambio de coreceptores
El origen de los virus X4 y dual al momento del fracaso parece ser por reservorios pretratamiento
Lewis M, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 56.
clinicaloptions.com/hiv
Emergencia de virus dual en la terapia antagonista de CCR5
Análisis clonal y filogenético de 20 ptes (16 MVC, 4 placebo) sugiere virus dual predominantemente por población preexistente
Las implicaciones clínicas estan por definirse
R5R5dualdualX4X4Clón no funcionalClón no funcional
0 100 200 300
Inicio terapia
R5 R5 dual dual dual dual dual dual R5 R5
Falla
Para terapia
Tiempo desde la primera administración (días)
Lewis M, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 56.
MaravirocEstudio 1026
Maraviroc (UK-427,857) en Pacientes Naïve, Aleatorizado
Criterios de Inclusión
Pacientes naïve ≥16 años
Virus CCR5
No evidencia de virus CXCR4
No evidencia de resistencia a EFV, AZT o 3TC
HIV ARN >2000 c/ml
Maraviroc (300 mg QD) + CBV*
Maraviroc (300 mg BID) + CBV*
EFV + CBV*
N=1071
MaravirocEstudio 1026
Resultados: Análisis Interino
– El brazo de Maraviroc 300 mg/día falló en demostrar no inferioridad con respecto a EFV
–Este brazo fue descontinuado
–La recomendación fue ofrecer MVC 300 mg 2 veces día, a etiqueta abierta a los pacientes con respuesta virológica en el brazo de MVC 300 mg/día.
Tressler R, Maraviroc Clinical Overview. XVI International AIDS Conference, Toronto, ON, Canada, 13–18 August, 2006. Oral Presentation
Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104.
MERIT: MVC vs EFV en pacientes no tratados
Pacientes no tratados con virus R5 y CV 2000
copias/mL(N = 740)
MVC 300 mg 2 veces/día + ZDV/3TC(n = 360)
EFV 600 mg / día + ZDV/3TC(n = 361)
Desenlace priario a la semana 48
Estratificado por VIH-1 RNA < or 100,000 copias/mL y por
hemisferio norte o su
El brazo de MVC 300-mg/día fue suspendido por no demostrar no inferioridad ante efavirenz en el final o fase IIb (semana 16)
Semana 96
Margen riguroso de no inferioridad: -10% para el límite más bajo de IC 97.5% a una cola
Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104.
MERIT: pacientes con VIH-1 RNA < 400 y < 50 c/mL a la semana 48 (ITT)
VIH-1 RNA < 400 copias/mL VIH-1 RNA < 50 copias/mL
Pac
ien
tes
(%)
semanas
0
20
40
60
80
100
24 8 16 24 32 40 48
70.6%
73.1%69.3%
65.3%
EFV (n = 361) MVC (n = 360)
0
MVC no fue inferior a EFV solo por desenlace de < 400 copias/mL Limite inferior del IC 97.5% para VIH-1 RNA < 50 copias/mL = -10.9%
(se necesitaba -10% para no inferioridad)
Mayor aumento de CD4+ en ptes con MVC vs EFV (+170 vs +144 cels/mm3)
Pac
ien
tes
(%)
0
20
40
60
80
100
semanas
24 8 16 24 32 40 480
n =
MERIT: Pacientes con VIH-1 RNA < 50 c/mL en análisis pre-especificado
Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104.
71.6 69.6 66.659.6
Pac
ien
tes
(%)
VIH-1 RNA de base < 100,000 copias/mL
VIH-1 RNA de base ≥ 100,000 copias/mL
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
211 204
150 156
MVCEFV
n =
67.8 68.071.0
62.1
Pac
ien
tes
(%)
Hemisferio norte Hemisferio sur
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
199 194
162 166
MVCEFV
EFV descontinuados (25.2%)
– Eventos adversos: 13.6%
– Eficacia: 4.2%
– Retiro consentido o perdida en el seguimiento: 5.0%
MVC descontinuados (26.9%)
– Eventos adversos: 4.2%
– Eficacia: 11.9%
– Retiro consentido o perdida en el seguimiento : 6.9%
MERIT: Descontinuados
Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104.
Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104.
MERIT: análisis de seguridad, semana 48
Tasas totales de RAMs y RAMs severos, similares en ambos brazos
RAMs: todas las causas y severidades, n (%)
EFV(n = 361)
MVC (n = 360)
Pacientes con RAMs 340 (94.2) 331 (91.9)
Pacientes con RAM grado 3 66 (18.3) 51 (14.2)
Pacientes con RAM grado 4 24 (6.6) 22 (6.1)
Pacientes con RAM severo 46 (12.7) 41 (11.3)
Pacientes con Ram categoria C 12 (3.3) 6 (1.7)
Malignidades 16 (4.4) 10 (2.8)
Muertes 1 (< 1.0) 1 (< 1.0)