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Stago Academy – II foro de usuarios
Casos Clínicos reales
ANA MARCO RICO Hospital General Universitario de Alicante
ANA MARCO RICO
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Historia Clínica (1)
Paciente varón de 3 años No AMC Origen ucraniano No enfermedades de interés Hematomas en partes blandas No historia familiar de hemorragia y/o trombosis No medicación habitual
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Historia Clínica (2)
Ingreso en UCI pediátrica el 12 Septiembre de 2016 por politraumatismo (atropello) EF a su llegada a Urgencias w GCS 15 puntos w Estable hemodinámicamente w No focalidad NRL w Lenguaje conservado Equimosis en hemitórax derecho y en flanco derecho
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Historia Clínica (3)
TAC craneal: se delimita al menos 1 foco puntiforme hemorrágico en pedúnculo cerebeloso derecho superior con aspecto de lesión axonal RMN cerebral: lesión axonal difusa con afectación de hemimesencéfalo y hemiprotuberancia derechas. Hematoma cerebeloso derecho de 2,2 cms. TAC torácico: sin hallazgos relevantes Eco abdominal: normal Rx pelvis, fémur y rodilla: fractura completa en diáfisis femoral proximal derecha ⇒Actitud conservadora, colocación de yeso pelvipédico
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Historia Clínica (4)
Bioquímica: GOT:149 U/L, GPT:63 U/L, CK:290 U/L, función renal normal, iones normales Hemograma:15370L (48%N, 45%L), hb:11,8 gr/dl, VCM:78 fl, 510000 plaquetas Coagulación básica: APTT R: 2,49, IQ:99%, TT:19 seg, fibrinógeno: 400 mg/dl GSA: pH:7,38/pCO2:36/pO2:61/HCO3:21,3
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Estudio APTT alargado
Analitica (13/09/2016) APTT R: 3,06, APTT mezcla: 36,7 seg, valor normal: 32,5 seg, diferencia:4,20 seg (corrige) Resto estudio coagulación básica normal Factores vía intrínseca: w FVIII:0,2% w FIX:58,5% w FXI:69,2% w FXII:62,8%
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Estudio APTT alargado
FVIII cromogénico <1% Estudio genético: pendiente ⇒HEMOFILIA A GRAVE Inicio de rFVIII 50 UI/Kg cada 8 horas (750 UI/8h) Alta hospitalaria el 10 de Octubre de 2016 Profilaxis secundaria: 20 UI/Kg 2 veces por semana (300 UI lunes y jueves)
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El paciente se va a Ucrania desde mitad de Noviembre de 2016 a Enero de 2017 Mantiene profilaxis secundaria 300 UI lunes y jueves. Historia familiar (se desconocía previo a ingreso)
Hermano con HA grave, en profilaxis secundaria Madre portadora, FVIII: 56%
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14 de Febrero de 2017: Caída con traumatismo en rodilla derecha
Ecografía rodilla:
-Moderada cantidad de líquido de alta ecogenicidad en bursa supra e infrapatelar y en receso lateral interno, de probable contenido hemático.
-Gran colección heterogénea en el espesor las fibras de la musculatura gastrocnemia interna, diámetro de 6 cm, compatible con hematoma intramuscular.
Administración de rFVIII 500 UI diarias (35 UI/Kg)
⇓
⇓
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No mejoría clínica ni ecográfica
Aumento de rFVII a 750 UI diarias (50 UI/kg)
Sin cambios clínicos ni ecográficos
⇓
⇓
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Estudio Coagulación
Post-administración de rFVIII (7/3/2017) APTT R:3,47, APTT mezcla:43,4 seg, valor normal: 32,2 seg, diferencia:11,20 seg (no corrige) IQ y TT dentro de la normalidad FVIII coagulante:0,1% FVIII cromogénico: 0,8% INHIBIDOR En ese momento: 60 días exposición a FVIII
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Factores de riesgo de desarrollo de inhibidores en PUPs.
Factores dependientes del paciente
Genéticos
Mutación gen F8
Historia familiar de inhibidores
Etnia
Polimorfismos
-Moléculas HLA-II
-Genes reguladores respuesta inmune
No genéticos
Edad
Infecciones
Vacunas
Traumas/cirugías
Factores dependientes de tratamiento
Intensidad y modo de tratamiento de FVIII
Profilaxis
Fuente FVIII (plasmático vs recombinante)
Cambio entre productos
Infusión continua
Carcao et al. Haemophilia 2016; 22:22-31.
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Metodología TEST DE KASPER Determinar el APTT de las siguientes mezclas tras su incubación: A 400 µL de PP + 100 µL de PN + 500 µL de APTT-SP B 200 µL de PP + 200 µL de APTT-SP C 200 µL de PN + 200 µL de APTT-SP Incubar 2h-37ºC D 400 µL de PP (tubo B) + 200 µL de PN (tubo C) E 400 µL de plasma carente en FVIII + 100 µL de PN.
Test de Kasper: detecta inhibidores que afectan a la vía intrínseca de la coagulación
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Resultados en seg
A PP + PN ( tras la incubación) 99,7
B PP (tras la incubación) 181 D PP + PN (B+C) 73,8
E Tubo de control sin inhibidores 48,2
Resultados en seg
A PP + PN ( tras la incubación) 120
B PP (tras la incubación) 116
D PP + PN (B+C) 104,5
E Tubo de control sin inhibidores 48,2
Ratio = 73,8/ 99,7 = 0,74 Ratio: 104,5/120: 0,87
A > D revela la existencia de un inhibidor de acción lenta
Ausencia de inhibidor?
Analizar los APTT por separado
Inhibidor de acción rápida
EJEMPLOS
⇓
⇓
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Nuestro paciente TEST KASPER
Resultados en seg
PP + PN (tras la incubación)
140 PP (tras la incubación)
130
PP + PN (B+C)
115
Ratio:115/140:0,82
Test de Kasper POSITIVO
Inhibidor de acción rápida
⇓
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TEST DE KEELING
⇒Detección de inhibidores cuya acción se dirige específicamente frente al factor VIII.
⇒Cuando la actividad residual de la muestra del paciente se reduce significativamente sobre la del plasma carente, se interpreta como indicativo de la presencia de un inhibidor específico frente al FVIII.
METODOLOGÍA -Diluir plasma calibrador en 500 µL de diluyente de factores -Mezclar 250 µL de plasma del paciente con 250 µL de factor concentrado (obteniéndose una concentración final en la dilución de 1UI/mL = 100%) -Como control se utilizarán 250µL de plasma carente de FVIII con 250 µL de factor concentrado (obteniéndose una concentración final en la dilución de 1UI/mL = 100%) -Las mezclas se incubarán 1h-37ºC
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TEST DE KEELING
Nº de paciente Medida FVIII en el plasma del paciente (%) Medida de FVIII en el control (%)
1 95.5 80.0 2 0.4 94 3 1.2 89.5
⇒El paciente 1 que está bajo tratamiento no ha desarrollado inhibidores hasta el momento, sin embargo, el paciente 2 y 3 presentan inhibidores debido a que presentan una medida de FVIII por debajo al control.
NUESTRO PACIENTE: TEST DE KEELING POSITIVO
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A tener en cuenta TEST BETHESDA
Mezcla PP+PN: 400µL de PP+ 400µL de pool de PN (1:1) Mezcla control: 400µL de pool de PN + 400µL de tampón owren (1:1) De la dilución mix problema realizar diluciones seriadas utilizando como diluyente la mezcla control y se pasarán 400µL del tubo anterior. Realizar las siguientes diluciones: 1/2, 1/4, 1/8, 1/16, 1/32, 1/64. Ídem mezcla control Incubar los tubos 2h a 37º
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% ACTIVIDAD RESIDUAL: (muestra problema/muestra control) x 100
Interpretación resultados TEST BETHESDA
Si el % de actividad residual es menor a 25%, las muestras deben diluirse más y repetirse de nuevo el ensayo.
Si el PP a titular posee actividad de FVIII, se sobreestimará el FVIII residual. En este caso, el valor del plasma control (100% de FVIII residual) se calcula en forma teórica como la suma de FVIII normal incubado a 37ºC 2h + FVIII del paciente incubado a 37ºC 2h dividido a la mitad. Otra opción es calentar el PP a 58ºC durante 90 min máximo para inactivar el FVIII presente (método Nijmegen)
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Gráfica de referencia para el test Bethesda
La gráfica se utiliza entre el 25-75% (línea sólida)
El resultados se multiplica por el grado de dilución
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Valor resultante en UI/dL
Cálculo muestra paciente
Dilucion Muestra Normaliza
ción NBU NBU
corregidos Media SD CV
1 0,3 0,66163 7,2404904
57 7,24049046 31,760 4,54 0,14
2 1,1 2,42596 5,3658345
42 10,73166908
4 3,1 6,83680 3,8709208
92 15,48368357
8 7,8 17,20227 2,5395823
25 20,31665860
16 14,2 31,31695 1,6751512
89 26,80242063
32 22,3 49,18084 1,0239336
19 32,76587581
64 30,8 67,92691 0,5580005
51 35,71203528
Nuestro paciente TEST BETHESDA
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0
5
10
15
20
25
30
35
0 20 40 60 80
Diluciones
% d
e ac
tvid
ad re
sidu
al
Muestra
Nuestro paciente TEST BETHESDA
Stago Academy – II foro de usuarios
0,00000
10,00000
20,00000
30,00000
40,00000
50,00000
60,00000
70,00000
80,00000
0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0 8,0
NBU
% d
e ac
tivid
ad re
sidu
al
Nuestro paciente TEST BETHESDA
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MÉTODO DE NIJMEGEN
Se usa plasma deficitario en FVIII como control.
Calentamiento previo (58ºC 30 minutos) de la muestra problema y control que permite la precipitación del FVIII residual y aislar el anticuerpo libre
⇒Se mide de una forma más específica la concentración de FVIII que son capaces de inhibir a través del plasma normal.
Si el % de actividad residual es menor a 25%, las muestras deben diluirse más y repetirse de nuevo el ensayo.
Variante de test Bethesda
No disponible en todos los laboratorios
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Nuestro paciente MÉTODO NIJMEGEN (5 de Abril de 2017)
Valor resultante en UI/dL Cálculo muestra paciente
Diluciones Muestra Normaliz
ación NBU NBU
corregidos Media SD CV 1 0,5 1,29702 6,269283648 6,26928365 19,518 0,10 0,01
2 2,2 5,70687 4,131567115 8,26313423
4 5,1 13,22957 2,918452513 11,67381005
8 9,3 24,12451 2,051632671 16,41306136
16 16,5 42,80156 1,224386838 19,59018940
32 25,3 65,62905 0,607654024 19,44492877
64 29,9 77,56161 0,366621907 23,46380206
Stago Academy – II foro de usuarios
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Diluciones
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Muestra
Nuestro paciente MÉTODO NIJMEGEN
Stago Academy – II foro de usuarios
0,00000
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20,00000
30,00000
40,00000
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60,00000
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80,00000
90,00000
0,0 1,0 2,0 3,0 4,0 5,0 6,0 7,0
NBU
% d
e ac
tivid
ad re
sidu
al
Nuestro paciente MÉTODO NIJMEGEN
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PARALELISMO DE FACTORES
A veces se puede encontrar más de un factor disminuido, lo cual pone en duda la especificidad del inhibidor.
Plasma deficiente en Factores (VIII, FIX, FXI, FXII)
Diluciones seriadas
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Ejemplos PARALELISMO DE FACTORES
Si inhibidor de FVIII, su nivel permanecerá bajo en todas las diluciones. El resto de factores aumentan a medida que se incrementan las diluciones del PP
⇒
La presencia de un ACL también puede afectar los niveles de factores vía intrínseca, pero aumentan a medida que se diluye el ACL
⇒
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APTT Básico (seg) 54,6
APTT Mezcla (seg) 43,4
Diferencia APTT 11,20
Kasper (Ratio) 0,82
Keeling Positivo
Bethesda (UI) 31,76
Nijmegen (5.04.2017) 19,51 FVIII Coag (%) 30 minutos tras administración de FVIII
0,1
FVIII Crom (%) 30 minutos tras administración de FVIII
0,8
INHIBIDOR DE CINÉTICA TIPO 1
Nuestro paciente
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Seguimiento paciente
Actualmente en ITI Dosis: rFVIII 80 UI/Kg 3 veces a la semana + agente bypass (75 UI/Kg 2 veces a la semana) Buena evolución clínica Seguimiento niveles inhibidor 5 Abril 2017 (1 semana de ITI):
Bethesda:18,52 ± 0,39 Nijmegen: 19,51±0,10
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Historia Clínica (1)
Mujer de 82 años HTA, DM en tratamiento médico Había tomado acenocumarol por TVP EEII izquierda hasta los 6 meses antes de ingreso actual No antecedentes personales ni familiares de trombosis ni hemorrágicos Independiente para las actividades de la vida diaria
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Historia Clínica (2)
Acude el 3 de Marzo de 2017 a H. Denia por hematomas en tronco y extremidades de 5-7 días de evolución. MEG, inmovilizada, se pautó HBPM profiláctica Fiebre, foco respiratorio Analítica: hb:6.7 gr/dl, VCM:76 fl, 50000 plaquetas, 17560L (50%N, 35%L,10%M), FG:10 ml/min, PCR: 14
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Historia Clínica (3)
Inició Meropenem ajustado a la función renal, extracción HC Transfusión de 2 CH TAC tórax: neumonía LID Envían muestra a Coagulación HGUA ante sospecha de hemofilia A adquirida -APTT alargado -Hematomas en tronco y extremidades
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Estudio básico de hemostasia
APTT >240 segundos
APTT R >8
IQ:13%
INR:6,1
TT:17,40 segundos (NORMAL)
TT R:1,02 (NORMAL)
Fibrinógeno:501 mg/dl
Dímero D: 3 µg/ml
Se descarta muestra contaminada por heparina
Tiempos alargados ambas vías con fibrinógeno normal
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APTT mezcla:63,2 segundos, Valor Normal:32 segundos
Diferencia:31 segundos (no corrige)
DVV:1,13
FVIII:282%
AT III:62%
PC cromogénica:54%
Test de Kasper POSITIVO
Datos de hemostasia NO sugieren
-Anticoagulante lúpico
-Hemofilia A adquirida
-Hepatopatía
-La paciente no toma anticoagulantes
⇓
⇒ INHIBIDOR ACCIÓN LENTA
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Resultados en seg
A PP + PN (tras la incubación) 99,7
B PP (tras la incubación) 181 D PP + PN (B+C) 73,8
E Tu b o d e c o n t r o l s i n inhibidores 48,2
Ratio = 73,8/ 99,7 = 0,74 A > D revela la existencia de un inhibidor de acción lenta
TEST DE KASPER
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Dosificamos factores
FIX:105% FVIII:282% FXI:120% FXII:90% FVII:61,7% FV:0,2% FII:35,4% FX:47,2%
No hicimos test de Bethesda por mala evolución clínica de la paciente
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Anticuerpo adquirido contra el Factor V
Niveles descendidos de forma adquirida:
-Hepatopatía
-CID
Anticuerpos anti-Factor V:
Tras cirugía
Tratamiento con penicilina y aminoglucósidos
Neoplasias e infecciones
Más de la mitad son transitorios, desaparecen en semanas o meses. Si no: corticoides e inmunoglobulinas
Analítica:
↑APTT y TP
TT normal
↓Factor V
Kasper positivo
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Seguimiento de la paciente
Inicio de corticoides Mala evolución clínica Empeoramiento analítico Exitus
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Tratamiento de inhibidor adquirido de FV
Dirigido a control de sangrado y erradicación del anticuerpo Tratamiento inmunosupresor con corticoides solos o en combinación con CFM w Remisión del 76%, tiempo a remisión de 6 semanas
Rituximab Transfusión de plaquetas (FV en los gránulos plaquetarios): 71% de respuestas clínicas satisfactorias Agentes bypass
Franchini et al. Acquired factor V inhibitors: a systematic review. J Thromb Thrombolysis 2011; 31: 449-457.