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Casos clínicos Experiencias en seguimiento de pacientes tratados con antineoplásicos orales
4 de noviembre 2014 David Conde Estévez
CASO 1
Pulmón
Caso 1
Hombre de 77 años.
Independiente para las ABVD.
Sin alergias medicamentosas conocidas.
Hábitos tóxicos: alcohol ocasional, fumador de un puro diario
• Antecedentes patológicos
– Cirugía por cataratas ojo derecho
– Hipoacusia (portador de audífono).
• Síntomas:
– Tos seca persistente y disnea de dos meses de evolución.
– Perdida de peso de 8 kg en un año e hiporexia y astenia.
Caso 1
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS (unidad funcional de cáncer de pulmón)
– RX Tórax (julio 2012): condensación en LSD e imagen nodular parahiliar derecha sospechosa.
Caso 1
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS
(unidad funcional de cáncer de pulmón)
– PFR: %FEV1/FVC 82, FEV1 100%ref., 2980 ml; FVC
86%ref., 3640ml; TLC 108% ref.;FRC 122% ref.;%RV/TLC 50. DLCO 64%ref., KCO60%ref.. +GSA Gasometria arterial basal en repòs/vigília (FiO2 0.21): hipoxemia moderada sin hipercapnia (PaO2 64 mmHg, PaCO2 31.1 mmHg).
– TAC TORAX (agosto 2012): extensa lesión pulmonar
bilateral de marcado predominio derecho el lóbulo superior (adenocarcinoma?). Existen nódulos subcentimétricos en língula y lóbulo inferior izquierdo, con pequeños focos de vidrio deslustrado en este último.
– BRONCOFIBROSCOPIA CON FLUOROSCOPIA:
normalidad endobronquial. BAS y cepillado bronquial citológico y biopsias positivas para adenocarcinoma.
6/8/12
DIAGNÓSTICO BAS Y CEPILLADO BRONQUIAL:
PPCM. COMPATIBLE CON ADENOCARCINOMA
BAS CEPILLADO BRONQUIAL
Caso 1
• COMITÉ ONCOLÓGICO DE PULMÓN
– Diagnostico de adenocarcinoma pulmonar
– Estadio IV T4N3M1a (lesiones pulmonares contralaterales)
Estudio molecular pendiente: 14/08/2012: inicio premedicación pemetrexed por si fuera EGFR wt.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS (unidad funcional de cancer de pulmón)
Caso 1
Estudio molecular
Estudio molecular
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS (unidad funcional de cancer de
pulmón)
Caso 1
PREGUNTA
¿Cuál es la prevalencia de EGFR mutados entre los pacientes caucásicos diagnosticados de NSCLC?
A) 10-30%
B) 10-15%
C) 5%
D) 40-50%
PREGUNTA
¿Cuál es la prevalencia de EGFR mutados entre los pacientes caucásicos diagnosticados de NSCLC?
A) 10-30%
B) 10-15%
C) 5%
D) 40-50%
2004
2002
2007
2004
2004
1987
Prevalencia : 10-30 % ADK
Pacientes hombres
Peor pronóstico??
No mutaciones EGFR
Fumadores
Prevalencia : 10-15 % ADK
Pacientes mujeres
Histología acinar y BAC
No mutaciones KRAS
No fumadoras
Prevalencia : 5 % ADK
Pacientes jóvenes
Histología acinar, sólida, cribiforme
anillo de sello (TTF1 +)
No mutaciones EGFR ni KRAS
Poco o no fumadores
EGFR KRAS EML4-ALK
MARCADORES MOLECULARES
EN EL ADENOCARCINOMA
PULMONAR
Caso 1
L858R
Mix 4: L858R
Mix 1: Control
Secuenciación Sanger TheraScreen
DIAGNÓSTICO MOLECULAR
• Análisis de los exones 18, 19, 20 y 21 del gen EGFR mediante secuenciación
directa y con confirmación de los resultados de EGFR mediante el kit comercial
TheraScreen (Qiagen).
Caso 1
• EGFR es miembro de la familia de receptores de membrana con actividad
tirosincinasa.
EGFR (Receptor del factor de crecimiento epidérmico)
• La unión con su ligando, EGF, activa vías de señalización relacionadas con la
proliferación, angiogenesis y supervivencia celular.
supervivencia celular
proliferación
angiogenesis
Caso 1
• En caso de mutaciones en el dominio intracelular se permite la señalización
en ausencia de ligando resultando a una ruta de señalización
constitutivamente activas que dan ordenes continuas de proliferación celular.
EGFR (Receptor del factor de crecimiento epidérmico)
proliferación
angiogenesis
supervivencia celular
Mutación EGFR
CÁNCER
Caso 1
Mutaciones ACTIVADORAS EGFR
• Activación ligando-independiente actividad TK
• Sensibilidad a TKIs
• CLASE I: Deleciones exón19: 44%
• CLASE II: “Single point mutation”
– L858R exón21: 41%
– G719 exón18: 4%
– Otras: 6%
• CLASE III: Duplicaciones
• o inserciones exón20: 5%
Gazdar Oncogene 2009
Caso 1
MUTACIONES EGFR
Mutaciones asociadas a
la resistencia al fármaco
Mutaciones asociadas a
la sensibilidad al fármaco
Caso 1
TRATAMIENTO
Adenocarcinoma de pulmón T4N3M1a (pulmonares
contralaterales), EGFR mutado exón 19, KRAS no
mutado
23/08/2012 Inicia tratamiento con Gefitinib 250 mg
-Control en 2 semanas para control tolerancia
Caso 1
Buena hidratación de piel desde el principio…
Hair Loss/ Hair Changes
Hyposalivation
Taste Changes
Eye/ Eye Lash Changes
Mucositis
Papulopustular Rash
Periungual / Nail Changes
Disruption of normal Hair
growth (whole body)
Radiation dermatitis
Xerosis/ pruritus
Erythema
Flushing
Hyperpigmentation
Telangiectasia
EFGRI Induced Dermatological Toxicities
© 2009 MESTT - MASCC • All rights reserved worldwide Multinational Association of Supportive Care in Cancer TM
Toxicidad cutánea: Rash CTCAE v 4.03
MASCC EGFR Inhibitor Skin Toxicity Tool (MESTT)
Multinational Association of Supportive Care in Cancer TM
Skin Toxicity Scale (last updated July, 2009)
Organizing and Overall Meeting Chair:
Mario E. Lacouture, MD
© 2009 MESTT - MASCC • All rights reserved worldwide Multinational Association of Supportive Care in Cancer TM
http://www.mascc.org/mc/page.do?sitePageId=98483
Toxicidad cutánea: Rash acneiforme Tratamiento
• No consenso.
• Líneas generales:
– loción hidratante siempre!!! para piel seca
– antihistaminico oral para el prurito,
– minociclina o doxiciclina oral a partir de grado 2.
– Grado 3 requiere suspensión temporal y/o reduccion dosis.
– Grado 4 suspension definitiva.
• Uso de corticoides??
TRATAMIENTO inicio 23/8/12 Visitas c/3 meses+TC
6/9/2012 Visita: Gefitinib 250mg/24h (2 semanas)
-PS 0; Buena tolerancia
-Xerosis G1
13/12/2012 Visita: Gefitinib 250mg/24h (3 meses)
-PS 0; Buena tolerancia
-Xerosis y rash G1, paroniquia, pulpitis G1
-TAC: respuesta parcial (nódulos pulmonares)
Caso 1
PREVIO 6/8/12
POST
13/12/12
13/12/2012 Interconsulta dermatología
-Xerosis y rash G1, fisuras en piel dedos manos
-Tratamiento:
Pústulas peróxido benzoilo (Peroxiben ® 5%)noche.
Fisuras en piel dedos manos (pulpitis fisurada)
Clovetasol (Clovate®) 1 aplicación/día en fisuras dedos 7 días.
Caso 1
07/03/2013 Visita oncología: Gefitinib 250mg/24h (6 meses)
-PS 1;Buena tolerancia
-Paroniquias G1
-Dermatología: mejoría lesiones.
• Emolientesxerosis y pulpitis fisurada
• + crioterapia en placas eritema pecho.
Caso 1
Caso 1
Junio 2013 Oncología + dermatología Gefitinib 250mg/24h (8 meses)
-TAC control: enfermedad estable (EE)
-Dermatología:
1)persiste xerosis y pulpitis fisurada leve
2)Placa eritematosa pecho resuelta con crioterapia.
Septiembre 2013 Visita oncología: Gefitinib 250mg/24h (11 meses)
-PS 0
-Dermatología:
pústulas en labio superior Peroxiben 2,5%
placa eritematosa y hiperqueratosis folicular y pústulas
betametasona+gentamicina (Diprogenta ®) + minociclina
(Minocin®) 1 comp/24h
TRATAMIENTO inicio 23/08/2012
Octubre 2013 + dermatología
-Dermatología control tratamiento:
Sin lesiones correcto. Alta dermatología
Enero 2014 Control oncológico con Gefitinib 250 mg (15 meses)
-TAC tórax: enfermedad estable
-Tox cutánea con pústulas en abdomen
-Tratamiento: doxiciclina 100mg.
Abril 2014 Visita : Gefitinib 250mg/24h (18 meses)
-Resolución cutánea con doxiciclina.
TRATAMIENTO inicio 23/08/2012
Septiembre 2014 Gefitinib 250mg/24h (23 meses)
-TAC tórax: enfermedad estable
-No toxicidad.
-Sigue con gefitinib (2 años después…).
Próxima visita noviembre 2014
CASO 2
Pulmón
Mujer de 79 años, viuda, no fumadora.
No alergias conocidas
• Antecedentes
HTA
Adenocarcinoma de recto (intervenida centro externo)
• Motivo consulta:
– Nódulo pulmonar
Caso 2
• Pruebas DIAGNÓSTICAS (septiembre 2010)
– TAC TÓRAX (agosto 2010): Neoplasia primaria pulmonar T3N1MX (sospecha de hígado)
– FibroBroncospcopia (Anatomía patológica): ADENOCARCINOMA CÉLULAS MALIGNAS
– Biopsia hepática: M1 hepáticas
– PET:
• Masa hipermetabólica en el lóbulo superior del pulmón izquierdo indicativa de proceso tumoral, de probable etiología primaria.
• Lesiones nodulares hepáticas moderadamente hipermetabólicas, dos en el segmento II/III y una en el segmento VII.
Caso 2
Pre
TAC TÓRAX (agosto 2010): Neoplasia primaria pulmonar T3N1MX (sospecha de hígado)
• Diagnóstico:
– Adenocarcinoma de pulmón con M1 hepáticas, con neoplasia de recto operada asociada.
– cT3N1M1b (hepáticas)
• Se inicia premedicación con vit B12 y fólico a la espera de resultados de las pruebas moleculares.
Caso 2
El estudio genético de KRAS y EGFR no ha demostrado mutaciones.
• Tratamiento primera línea:
– 09-09-2010 hasta 13-01-2011
• CARBOPLATINO 307mg (5AUC)
+ PEMETREXED 853mg (500mg/m2)
• 6 ciclos
• Complicaciones: astenia g3, disfagia, mucositis post-quimio
– TAC valoración: enfermedad estable
– Abril 2011 Reevaluación con TAC (3 meses post)
Caso 2
• Estudio molecular: – Determinación ALK: POSITIVO
Repetida la determinación de ALK en un bloque diferente de la biopsia pulmonar, siendo el resultado de TRANSLOCACIÓN DE ALK.
Caso 2
PREGUNTA
¿Qué define mejor en referencia a la alteración de ALK?
A) Se trata de una delección del promotor EML4
B) Implica una inhibición constitutiva
C) Se encuentra en el 20% de los NSCLC
D) Fusión EML4-ALK es mutuamente excluyente con mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
PREGUNTA
¿Qué define mejor en referencia a la alteración de ALK?
A) Se trata de una delección del promotor EML4
Translocación EML4-ALK
B) Implica una inhibición constitutiva
Activación quinasa constitutiva
C) Se encuentra en el 20% de los NSCLC
5%
D) Fusión EML4-ALK es mutuamente excluyente con mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Soda et al. Nature 2007; Soda et al. PNAS 2008
El oncogen de fusión EML4-ALK
EML4
ALK Kinase
Basic
EML4-ALK Basic Kinase
Gen de fusión que incluye el dominio TK de ALK
N-terminal
C-terminal
• Mayo 2011: • TAC: enfermedad estable
– Nuevo TAC en agosto
• Junio2011:
– Se repetió la determinación de ALK en un bloque diferente de la biopsia pulmonar, siendo el resultado de TRANSLOCACIÓN DE ALK.
– La paciente no entraría en ensayo PROFILE-1005 por antecedente de otras neoplásias. En caso de progresión de la lesión pulmonar, valorar uso compasivo para Crizotinib.
Caso 2
Crizotinib Clinical Trials
PROFILE 1007: NCT00932893; PROFILE 1005: NCT00932451
Key entry criteria
● Positive for ALK by central laboratory
● 1 prior chemotherapy (platinum-based)
N=318
PROFILE 1007
Crizotinib 250 mg BID (N=250) administered on a continuous
dosing schedule
Key entry criteria
● Positive for ALK by central laboratory
● Progressive disease in Arm B of study A8081007
● >1 prior chemotherapy
PROFILE 1005
R A N D O M I Z E
N=250
Crizotinib 250 mg BID (n=159) administered on a continuous
dosing schedule
Pemetrexed 500 mg/m2 or
docetaxel 75 mg/m2 (n=159) infused on day 1 of a 21-day cycle
Caso 2 seguimiento
• Agosto 2011
– TAC: progresión enfermedad
- Mala tolerancia previa a quimioterapia paciente no quiere.
- No incluible en ensayo con Crizotinib por antecedentes de otras neoplasias. Valoraremos uso compasivo.
• Diferente definición para:
– “Uso compasivo”: medicamentos en investigación al margen de ensayo
– “Fuera de indicación” o “off-label”: medicamentos usados en condiciones diferentes a las autorizadas
• Solicitud telemática para uso compasivo y extranj.
• Disponible en la web de la AEMPS: Gestión de Medicamentos en Situaciones Especiales: https://sinaem4.agemed.es/mse
• Los “off-label” no requieren autorización de la AEMPS
Gestión de medicamentos situaciones especiales D1015/2009
Caso 2
Medicamentos en investigación = uso compasivo = acceso expandido
– No comercializados, fines terapéuticos y al margen de ensayo
– Conformidad previa del promotor del ensayo clínico o el
solicitante de la autorización de comercialización.
– Previo visto bueno de la Dirección de centro
– Informe médico: justificación, por qué no hay alternativas, por
qué no se incluye en ensayo.
– Consentimiento informado en historia clínica, no en solicitud
Gestión de medicamentos en situaciones especiales RD 1015/2009
Caso 2
Pre
Pre
Post
Post
24/11/2011 INICIO CRIZOTINIB
Enero 2012 TAC control 3 meses: respuesta parcial
Reducción de tamaño de dos focos metastásicos hepáticos conocido,
de uno foco pulmonar y relativa estabilidad de otro foco pulmonar.
Caso 2
Caso 2
• Diciembre 2011 (CRIZOTINIB 1 mes)
– Diarreas G1 fortasec
• Abril 2012 (CRIZOTINIB 6 meses)
– TAC: enfermedad estable
– Lesión párpado: 5 días sin crizotinib
– Se insiste adherencia y cualquier problema consulta previa a hospital
• Junio 2012 (CRIZOTINIB 8 meses) – Edemas G2 furosemida
• Julio 2012 (CRIZOTINIB 9 meses) TAC: EE
• Octubre 2012 (CRIZOTINIB 12 meses) TAC: EE
• Octubre 2013: (CRIZOTINIB 24 meses)
– TAC: progresión
CASO 3
Renal
Varón de 75 años - No alergias - Ex-fumador 1paq/día desde hace 20 años - Autónomo, sigue trabajando en su propio bar.
Antecedentes patológicos: -Tuberculosis en la juventud -Hernia hiato -Aneurisma aorta abdominal 3,6cm conocido desde 2012 y estable -ACxFA paroxística en abril 2012 -Cardiopatía isquémica asintomática 1992. ECG abril 2013: acinesia inferior con aneurisma infero-basal, dilatación ventricular izquierda. FEVI 35%. Ritmo sinusal. Clase funcional NYHA I. No episodios de angor. - Dislipemia - IRC con creatininas 1,4-1,5mg/ml
Medicación habitual: enalapril 5mg/día, simvastatina 10mg/día, bisoprolol 10mg/día, omeprazol 20mg/día.
Caso 3
Primer síntoma -Abril 2012: episodio de lipotimia asociada a ACxFA paroxística. Como parte del estudio diagnostico se realiza ecografía abdominal que muestra masa renal derecha. -Mayo 2012: IQ nefrectomía derecha laparoscópica. AP: carcinoma renal células claras 40x40x23mm, infiltración de grasa en seno renal y vena renal, Fuhrman 3, pT3b, margen de resección vena renal afecto por tumor.
Caso 3
-Noviembre 2013 • Paciente asintomático. PS 0. • TC control: nódulos pulmonares bilaterales múltiples, el
mayor de 14mm, adenopatía hiliar derecha 12mm y subcarinal 18mm.
• Ecocardiograma: FEVI 38%. • ECG: ritmo sinusal
Valoración: Recidiva pulmonar y ganglionar de carcinoma renal células claras tras ILE 18m en paciente con FEVI disminuida.
Caso 3
TC noviembre 2013
Caso 3
Diciembre 2013: Inicia pazopanib dosis 800mg/día
Caso 3
http://interacitoral.sefh.es/interacciones
Diciembre 2013: Inicia pazopanib dosis 800mg/día Cambio de simvastatina a pravastatina. Semana 3: Tox: diarrea g1 autolimitada. Febrero 14: pazopanib dosis 800mg/día (3 meses) TC valoración de respuesta 3 mesos: tamaño de nódulos pulmonares, adenopatía hiliar derecha 12mm (sin cambios) y subcarinal 15mm (previo 18mm). FEVI: 36% Valoración: enfermedad estable. Excelente tolerancia.
Caso 3
•Marzo’14:
Paciente acude a farmacia cuando le toca pero al
reinterrogarle “le sobran muchas pastillas”. Se comenta
con doctora y nos dice que el paciente le dice: “No me dé
más recetas, doctora, que todavía me quedan muchas
pastillas…”
Dosis real desde el inicio 400mg/día
Opciones: ¿subir dosis o mantener dosis?
Mantenimiento dosis.
•Junio’14: 6 meses de tratamiento con pazopanib 400mg/día
Excelente tolerancia, no toxicidad,.
FEVI control: 39%
TC valoración: respuesta completa nódulos pulmonares, no adenopatias
patológicas.
Caso 3
TC noviembre 2013
TC junio 2014
Caso 3
Octubre 2014: 9 meses de tratamiento con pazopanib 400mg/día
Excelente tolerancia, no toxicidad, buena calidad de vida
PS 0!!
TC valoración de respuesta: respuesta completa nódulos
pulmonares, no adenopatías patológicas
Caso 3
CASO 4
SNC
Caso 4
Hombre de 66 años.
Sin alergias medicamentosas conocidas.
• Antecedentes patológicos
– Dislipemia
– HTA enalapril
• Síntomas:
– Crisis comicial y parestesias en extremidades inferiores.
PRUEBAS DIAGNÓSTICAS (RMN)
– RMN (MAYO 2012): tumoración en zona temporal izquierda.
Caso 4
Intervención quirúrgica
– Craneotomía : resección subtotal de la tumoración.
• Diagnostico de glioblastoma multiforme temporal izquierdo (grado IV según la OMS)
• Diagnóstico molecular
– Metilación del promotor de la enzima O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT)
– Ausencia de mutación de la enzima isocitrato deshidrogenasa (IDH-1).
PREGUNTA
¿Qué implicaciones tiene la metilación de MGMT y la ausencia de mutación IDH-1 en glioblastomas?
A) La metilación de MGMT se ha relacionado con una adecuada respuesta a temozolomida.
B) La metilación de MGMT no es relevante y la ausencia de mutación IDH-1 es indicador de buen pronótico.
C) La ausencia de mutación de IDH-1, una menor supervivencia global comparado con los mutados.
D) A y C son correctas
PREGUNTA
¿Qué implicaciones tiene la metilación de MGMT y la ausencia de mutación IDH-1 en glioblastomas?
A) La metilación de MGMT se ha relacionado con una adecuada respuesta a temozolomida.
B) La metilación de MGMT no es relevante y la ausencia de mutación IDH-1 es indicador de buen pronótico.
C) La ausencia de mutación de IDH-1, una menor supervivencia global comparado con los mutados.
D)A y C son correctas
Metilación MGMT
IDH-1 MUTATION
2-hydroxyglutarate (2HG)
Nature Medicine
17,
291–293
(2011)
doi:10.1038/nm0311-291
TRATAMIENTO: Regimen Stupp quimio-radioterapia
Caso 1
Stupp R, et al. Radiotherapy plus Concomitant and Adjuvant Temozolomide for Glioblastoma. N Engl J Med. 2005; 352(10): 987-96.
TRATAMIENTO
Regimen Stupp quimio-radioterapia
Caso 1
-Temozolomida 140mg/día
-Buena tolerancia
-Profilaxis antiemetica
efectiva (ondansetron).
TRATAMIENTO
Regimen Stupp quimio-radioterapia
Caso 1
-TMZ 280mg/5días c/28 días -Mala tolerancia (inadecuada profilaxis). -Dificultad tragar cápsulas.
TRATAMIENTO Visitas c/3 meses+TC
Octubre 2012 Dificultad en tragar las cápsulas.
Consultó a farmacia se recomendó utilizar agua
gelificada para facilitar su deglución.
Tras 3 ciclos Visita: TMZ 280mg
-Complicaciones: deterioro neurológico
-Bradipsiquia y ataxia en la marcha
-RMN: progresión
-”Paciente mastica las cápsulas de temodal”
-STOP TEMODAL control sintomático paliativos
Caso 4 -TMZ 280mg/5días c/28 días -Mala tolerancia (inadecuada profilaxis). -Dificultad tragar cápsulas.
Diceimbre 2012 Visita oncología
-Complicaciones: deterioro neurológico
-Desorientación, incontinencia urinaria y ataxia en la marcha
-RMN: progresión tumoral
-Comité neuro-oncología: tratar paciente.
Tratamiento de elección TEMODAL pero…”paciente mastica las cápsulas de temodal”
Caso 1
Jarabe de temozolomida
Trissel et al.Temozolomide stability in extemporaneously Compounded Oral Suspensions.Int JPharm Compd.2006;10(5):396-9 Lam MS. Extemporaneous compounding of oral liquid dosage formulations and alternative drug delivery methods for anticancer drugs. Pharmacotherapy. 2011 Feb;31(2):164-92.
Caso 4
Mayo 2013 Oncología TMZ jarabe 280mg/28 d
(inicio)
JARABE TEMOZOLOMIDA 10MG/ML
Septiembre 2013 Visita oncología.
-Correcta tolerancia
Octubre 2013 Visita oncología.
-Mejoría memoria
-Cefalea controlada con paracetamol
TAC control: enfermedad estable (EE)
Caso 4
Julio 2014 Visita oncología.
-Excelente tolerancia
TAC control (ciclos 6,9,12,15): enfermedad estable (EE)
Conclusiones
Efectos adversos y
manejo
Interacciones (alimentos y fármacos)
Facilitar acceso a la
medicación
Adherencia
EQUIPO INTERDISCIPLINAR
Pacientes
Oncología
Enfermería
Farmacia Administración pública
• El paciente
Agradecimientos
Servicio Oncología
En especial a Álvaro Taus y Marta Guix