Embed Size (px)
Citation preview
歯周病と全身疾患を結ぶ新たなメカニズム
新潟大学大学院医歯学総合研究科口腔保健学分野
山崎 和久
平成28年1２月１７日日本歯科医学会・JADR共催シンポジウム
歯周炎
脳卒中
すい臓がん
慢性腎疾患
関節リウマチ
炎症性腸疾患
誤嚥性肺炎
２型糖尿病NASH
早産・低体重児出産
骨粗鬆症
アルツハイマー病
冠動脈心疾患
歯周病と全身疾患の関連
認知機能
局所免疫応答産物炎症性サイトカイン炎症メディエーター抗体 etc.
細菌細菌産物
歯周病原細菌検出が報告された臓器・組織
心臓弁
冠状動脈
腹部大動脈
胎盤・臍帯・羊水
滑膜組織・滑液
肝臓
歯周炎と全身の炎症対象 高感度CRP (mg/L) IL‐6 (pg/ml) TNF‐ IL‐1 文献
対照 vs 中等度 vs 重度 0.79 vs 2.04 vs 1.87 Leivadaros et al. JP 2005.
対照 vs L‐AgP vs G‐AgP 0.66 vs1.10 vs 2.05 Salzberg et al., JP 2006.
対照 vs 中等度 vs 重度 1.9 vs 3.1 vs 3.1 Bizzarro et al., JCP 2007.
対照 vs 歯周炎 vs CHD+歯周炎
0.43 vs 0.77 vs 3.96 Yamazaki et al., CEI 2007.
対照 vs 歯周炎 0.95 vs 2.54 Cairo et al., JCP 2008.
治療前 vs 治療後 2.1 → 1.1 0.3 → 0.3 0.3 → 0.3 O’Connell et al., JP 2008.
対照 vs 重度 0.92 vs 1.35 Buhlin et al., JCP 2009.
対照 vs 歯周炎 1.8 vs 2.9 Papapanagiotou et al., Atherosclerosis 2009.
治療前 vs 非外科処置 3.3 → 0.25 Marcaccini et al., JP 2009.
対照 vs AgP 0.52 vs 1.87 0.08 vs 1.20 Sun et al., JPR 2009.
治療前 vs 非外科処置 1.4 → 0.9 24.4 → 10.0 Vidal et al., JP 2009.
対照 vs 歯周炎（中央値）
0.19 vs 0.42 0.41 vs 0.58 1.40 vs 1.14 Nakajima et al., JPR2009.
対照 vs 歯周炎（平均値）
0.22 vs 0.80 1.0 vs 1.7 1.6 vs 1.8 Shimada et al., JP2010
歯周炎患者血清中の炎症マーカー
0
1
2
3
4
5
CRP/1000
******
(mg/
L)
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
IL6
(pg/
mL)
***
IL-6Hs-CRP
* P < 0.01，Wilcoxon signed matched pairs test** P < 0.001，*** P < 0.05，Mann-Whitney U-test
Yamazaki et al., J Periodont Res, 2005Yamazaki et al., Clin Exp Immunol, 2007Nakajima T et al., J Periodont Res, 2010
Before treatment
After treatment
Healthycontrol
Before treatment
After treatment
Healthycontrol
菌血症・炎症サイトカイン説の問題点
疾患（動脈硬化症など）群において歯周ポケット・唾液中歯周病原細菌保有率が高い．
→病態との直接的関連を示す証拠は乏しい．
→血管病変中の菌が直接的に歯周ポケット由来であるという明確な証拠はない．
スケーリング後などに血中の細菌、内毒素が上昇
→介入や処置を受けない歯周炎患者血中エンドトキシンレベルが高いという報告はない．
歯周炎患者血中の炎症メディエーターが上昇．
→歯周炎病変由来であるという明確な証拠はない．
感染群
非感染群
感染群
非感染群
P. gingivalis 口腔感染モデル実験
Maekawa, Takahashi et al., PLoS ONE. 2011
Maekawa, Takahashi et al., PLoS ONE. 2011
0
20
40
60(％)
*
sham infection sham infection
4 wks 32 wks
*4wSham
4wInfec.
32wSham
32wInfec.
Oil Red O staining
血管内腔面積に占める病変部の割合(%)
P. gingivalis 投与APOESHL/SHLマウスにおける動脈硬化病変の変化
×40
100 μm 100 μm
100 μm100 μm
Maekawa, Takahashi et al., PLoS ONE. 2011
P. gingivalis 投与APOESHL/SHLマウスにおける動脈硬化病変の変化
Sham Infection
Short term
Long term
動脈硬化マウス実験の結果
感染によりSerum amyloid A，IL-6が上昇．
ヒト歯周炎患者でもCRP，IL-6が上昇
長期感染により脂質代謝異常（HDLコレステロール↓LDL，VLDLコレステロール↑（ApoE欠損マウス）．
ヒト歯周炎患者でも同様の報告
血管における炎症関連遺伝子(Egr-1, CCL2) 発現の上昇．
ヒト歯周炎患者で内皮細胞機能障害の報告
P. gingivalis口腔投与は脂肪組織と肝臓において炎症
性の変化を誘導する
0.0
0.2
0.4
0.6 **
Sham P. gingivalis
Trig
lyce
ride
(nm
ol/μ
g)
Sham P. gingivalis
Liver
Sham P. gingivalis
Adipose tissue Primary antibody: F4/80
Oil red O staining
Arimatsu et al., Sci. Rep. 4, 4828; 2014
歯周病菌を飲み込むと耐糖能異常を誘導
-5,000
-4,000
-3,000
-2,000
-1,000
0
Inve
rse
AUC
of I
TT (m
in %
)
0 30 60 90 120
0
50
100
150P. gingivalisSham
15
Time(min)
Bloo
d gl
ucos
e (%
)
0
10,000
20,000
30,000
40,000
AUC
(min
mg/
dl)
0 30 60 90 120
100
200
300
400 ShamP. gingivalis
15
Time (min)
Bloo
d gl
ucos
e (m
g/dl
) *
Sham P. gingivalis
**
** Sham P. gingivalisインスリン負荷試験
ブドウ糖負荷試験歯周病菌なし
歯周病菌あり
歯周病菌なし
歯周病菌あり
歯周病原細菌遺伝子の検出
Aortic valve
Blood sampleControl
Infection
Infection
Control
ApoE -/- C57BL/6Control 1 2 3 4 5 Control 1 2 3 4 5
P. gingivalis infection
5min 30min 1h 32W
No detection
N=5血中からも心臓弁からも細菌は検出できなかった
口腔感染による歯肉の炎症
非感染群
感染群
P. ginigvalis投与による歯肉の炎症はきわめて軽微
Dysbiosis of oral microbiota
e.g.Periodontitis
Atherosclerotic vascular disease Diabetes Obesity NAFLD Cancer Rheumatoid
arthritis
Dysbiosis of oral microbiota
e.g.Periodontitis
Atherosclerotic vascular disease Diabetes Obesity NAFLD Cancer Rheumatoid
arthritis
Dysbiosis of gut microbiota
？？
腸内細菌と疾患
自己免疫疾患（関節リウマチ、1型糖尿病）→1卵性双生児における一致率が低い→環境要因の影響大
患者と健常者で腸内細菌叢に相違 疾患モデル動物でも無菌動物では発症しにくい 無菌にすると症状が寛解
代謝性疾患（肥満、2型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患） 患者と健常者で腸内細菌叢に相違 無菌動物は疾患抵抗性 疾患動物の腸内細菌叢移入により発症 腸内細菌叢の変化で菌血症誘導
動脈硬化症 頸動脈狭窄患者腸内細菌叢において特定の菌が優勢
炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎） 患者と健常者で腸内細菌叢に相違 ある特定の菌の投与により実験的炎症性腸疾患が強く誘導される
がん 増殖と転移に腸内細菌叢が関連する全身の炎症が関与
歯周病 ＶＳ 腸内細菌:全身への影響
疾患 歯周病の影響（仮説） 腸内細菌の影響
2型糖尿病 歯周病原細菌抗原活性化MΦ・DCが肝・脂肪組織で炎症を惹起し、IRを誘導
腸内細菌代謝物の変化による腸管バリア機能の低下とそれによるIRの誘導
動脈硬化性疾患 菌血症・炎症性サイトカインにより血管壁に炎症→泡沫細胞→粥腫
食餌中ホスファチジルコリン代謝によるTMA生成と肝でのTMAO生成
関節リウマチ P. gingivalis ・内因性PADによる免疫寛容の破綻IL-17産生上昇
P. copriの増加腸管免疫におけるTh17の活性化
NASH 肝TLR2発現上昇によるP. gingivalis応答性の亢進
内毒素産生菌の増加腸管透過性の亢進
早産低体重児出産
歯周炎由来菌血症による歯周病原細菌の胎盤、羊水、臍帯への定着
正常妊婦群と切迫早産群で腸内細菌叢が異なる
唾液中の歯周病原細菌量
中等度歯周炎患者
P. gingivalis: 8.3 x 106/ml P. intermedia: 2.6 x 106/ml
歯周病があると大量の歯周病原細菌を飲み込んでいる. 1日の唾液産生量は1～1.5リットル
一つの歯周病菌だけで約100億！
プレーンヨーグルト250ml（半分）で摂取できる乳酸菌は約20億-30億個。ヤ○ル○1本に150億個
von Troil-Linden et al., J Dent Res, 1995
P. gingivalisを口腔から投与（飲ませる）と腸内細菌叢が変化する
Arimatsu et al., Sci. Rep. 4, 4828; 2014
P. gingivalisを飲み込むと腸のバリア機能が低下するとともに、炎症も誘発される
0
1
2
3
4 ShamP. gingivalis
Rela
tive
gene
exp
ress
ion
B
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0ShamP. gingivalis
Rela
tive
gene
exp
ress
ion
Akp3 Tjp1
***
A
Arimatsu et al., Sci. Rep. 4, 4828; 2014
Akp3:アルカリフォスファターゼ→内毒素を中和する作用Tjp1:タイトジャンクションタンパク→腸のバリア機能を司る
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
**
*p < 0.05 Mann-Whitney U-test
Sham
P. gingivalis
Unclassified
BacteroidetesFirmicutesTenericutes
ActinobacteriaDeferribacteriaProteobacteria
Rela
tive
abu
ndan
ce
Bacteroidetes Firmicutes
P. gingivalis単回投与による腸内細菌叢の変動
Nakajima et al., PLoS ONE 2015
肝硬変におけるヒト腸内細菌叢の変動
肝硬変患者における腸内細菌叢の変動の主要な原因は口腔細菌の流入による．
疾患重症度と流入した細菌量に相関を認めたことから、病因への関与が示唆される．
Nature Jul 24, 2014
口腔細菌
炎症性腸疾患の患者唾液中には；Prevotella属の細菌が多い炎症性サイトカインIL-1βが多い
口腔内細菌叢の乱れが関連している可能性あり
動脈硬化病変中の細菌DNAを慢性歯周炎（CP）の有（30例）無（10例）で比較検討
口腔内細菌とともに腸内細菌群が高頻度に検出された．
歯肉縁下プラークサンプルからは70％でred complex細菌が検出されたが、P. gingivalisは1例の動脈硬化病変からのみ検出された．
歯周病原細菌よりはむしろ多数の口腔細菌や腸内細菌が血管病変の病因におけるリスク因子となっていることを示唆する．
歯周炎
脳卒中
すい臓がん
慢性腎疾患
関節リウマチ
炎症性腸疾患
誤嚥性肺炎
メタボリック症候群
低体重児早産
骨粗鬆症
アルツハイマー病
冠動脈心疾患
歯周炎と全身疾患を結ぶ新たなメカニズム（仮説）
PP PP
腸管免疫のバランス破綻
