Cecilio ÁlamoDr. En Medicina.Catedrático Universitario de FarmacologíaDepartamento de Ciencias Biomédicas.Universidad de Alcalá.Alcalá de Henares. Madrid.

UNIDAD TEMÁTICA 5 Farmacología del Sistema Nervioso CentralGrupos farmacológicos. Bases farmacológicas del sistema nervioso central. Principales Métodos de evaluación.

Cecilio.alamo@uah.es

La función encefálica es la característica fisiológica que mejor define la diferencia entre los seres humanos y el resto de las especies animales.

Los trastornos de la función cerebral constituyen un problema social importante y un campo en el que la intervención farmacológica desempeña un papel fundamental.

Las sustancias de acción central han tenido siempre un significado especial para la humanidad, tanto por lo habitual de su autoadministración por razones no médicas (alcohol, cafeína, nicotina, cannabinoides, etc) como por su amplia utilización con propósitos terapéuticos.

Resulta difícil establecer la relación entre la acción de un fármaco a nivel bioquímico y celular y sus efectos sobre las funciones cerebrales superiores, especialmente a largo plazo.

No siempre se conoce la base biológica de los trastornos psiquiátricos.

PECULIARIDADES DEL SNC

Entre 1 y 100 billones de células

Más de 60 neurotransmisores conocidos

Más de 300 posibles neurotransmisores

De 2 a 10 o más subtipos de receptores para cada neurotransmisor

Una gran variedad de sistemas enzimáticos

Mecanismos de almacenamiento, liberación y transporte

Varias etapas de mensajeros intracelulares

Está organizado en áreas, núcleos y vías, cada uno de los cuales tiene una función determinada y está relacionado con otros formando un conjunto funcional.

COMPLEJIDAD DEL SNC

Depresores generales ("inespecíficos") del SNC:· Anestésicos generales (gases y líquidos volátiles)· Alcohol, Barbitúricos y otros hipnóticos

Estimulantes generales (inespecíficos) del SNC.· Pentilenetetrazol· Xantinas

Modificación “selectiva” (específica) del SNC· Anticonvulsivantes· Antiparkinsonianos· Analgésicos· Antieméticos· Anorexígenos· Analgésicos-antipiréticos· Antipsicóticos· Psicoestimulantes· Antidepresivos· Eutimizantes· Ansiolíticos

CLASIFICACIÓN DE LOS PRINCIPALES FÁRMACOS ACTIVOS SOBRE EL SNC

• SNC (Sistema Nervioso Central)

– Encéfalo anterior (Prosencéfalo) que se subdivide en dos partes:• Telencéfalo (Hemisferios cerebrales)• Diencéfalo (tálamo e hipotálamo)

– Tronco encefálico• Mesencéfalo• Protuberancia• Bulbo raquídeo

– Cerebelo

– Médula espinal

• SNP (Sistema Nervioso Periférico) • Sistema nervioso somático • Sistema nervioso autónomo o vegetativo

– Simpatico– Parasimpatico

DIVISIONES DEL SISTEMA NERVIOSO

COMPLEJIDAD FUNCIONAL DEL S.N.C.

Neuronas Células del sistema nervioso especializadas en la obtención y transmisión de datos.

Utilizan procesos electroquímicos.

Las neuronas están siempre recogiendo y evaluando información sobre el estado interno del organismo y del ambiente externo e intercambiándola entre sí (comunicación neuronal) para que las necesidades de la persona puedan ser suplidas.

Tenemos alrededor de cien billones de neuronas (100.000.000.000.000).

El tamaño de las mismas puede oscilar entre 4 y 100 micras y con forma muy variada.

Poseen extensiones especializadas dendritas reciben información,

axones, transmiten infprmación.

Presentan estructuras específicas, las sinapsis, los neurotransmisores.

ELEMENTOS BÁSICOS DE LA FUNCIÓN DEL S.N.C.:NEUROTRANSMISIÓN E INTEGRACIÓN

CONDUCTAMOVIMIENTO

LENGUAJEIDEACIÓN

SENSACIONESEMOCIONES

TRANSMISIÓN

Exigen sistemas de INTEGRACIÓN

Redes neuronales

EXPRESIÓN DE LA INFORMACIÓN

NEUROTRANSMISIÓN

INTEGRACIÓN

RECEPCIÓN

TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO EN LA PROPIA NEURONA

TRANSMISIÓN DEL IMPULSO NERVIOSO EN LA PROPIA NEURONA

Neurona en reposo se encuentra polarizada (–70 mV) Concentración K+ 40 veces superior en el exterior de la célula Gradiente mantenido por la bomba Na+/k+ ATP dependiente.

Cuando la neurona se estimula se produce una entrada brusca de Na+. Despolarización de la membrana, iniciándose potencial de acción que transmite la información a lo largo de la neurona.

Posteriormentela salida de K+ (repolarización de la membrana).

El potencial de acción, puede ser interferido por diferentes sustancias:

Fenómenos tóxicos (venenos animales, tetrodotoxina, la saxitoxina o la batracotoxina),

Terapéuticos, (anestésicos locales, antiepilépticos).

LA SINAPSIS COMO EJE DE LA COMUNICACIÓN INTERNEURONAL

Neurotransmisores

CONSECUENCIAS:Cambios en sensibilidad a otros transmisores

Modificación de síntesis otros transmisores

Modificación cualitativa síntesis neuropéptidos

Modificación liberación transmisores de la neurona postsináptica

Receptores

CARACTERÍSTICAS DE LAS MOLÉCULAS NEUROMEDIADORAS

Síntesis y Presencia en la neurona presináptica.

Actuación sobre receptores específicos Efectos similares a los obtenidos tras la estimulación de la neurona presináptica

Efecto bloqueado por antagonistas específicos de los receptoresEl efecto finaliza por:

mecanismos enzimáticos, transporte de recaptación presináptica.

NeurotransmisoresCambios electrofisiológicos que se traducen en potenciales postsinápticos excitadores (PPSE) o inhibidores (PPSI). Cambios lentos postsinápticos a través de segundos mensajeros

Neuromoduladores no generan potenciales de acción, pero modifican la capacidad de respuesta generada por los neurotransmisores. Una misma sustancia puede comportarse como neurotransmisor o neuromodulador.

Neurorreguladores Sustancias originadas en células no neuronales, que influyen en la excitabilidad de las

neuronas, (prostaglandinas, el óxido nítrico (NO) o esteroides)

NEUROMEDIADORES EN EL SNC

PROCESOS IMPLICADOS EN LA ACCIÓN DEL NEUROTRANSMISOR

1.- Las moléculas de neurotransmisores son sintetizadas por enzimas que actúan

sobre precursores

2.- Las moléculas de neurotransmisores son almacenadas en vesículas

3.- Los neurotransmisores que se salen de las vesículas son destruidos por las

enzimas

4.- El potencial de acción hace que las vesículas se fundan con la membrana

presináptica y liberen el neurotransmisor en la hendidura sináptica.

6.- El neurotransmisor liberado se fija a los receptores postsinápticos

5.- El neurotransmisor liberado se fija sobre los autorreceptores e inhibe la

liberación de más neurotransmisor

4.- El neurotransmisor liberado es desactivado por recaptación o por

degradación enzimática

Enzimas Sintetizadores

Precursores de NeurotransmisoresVesículas

Enzimas metabolizadores

SÍNTESIS DE LAS MOLÉCULAS NEUROTRANSMISORAS Los neurotransmisores de molécula pequeña (noradrenalina, dopamina, serotonina, histamina, acetilcolina, GABA, glicina, glutamato, etc.) son sintetizados por medio de vías metabólicas cortas, a partir de precursores sencillos y de fácil disposición.

La síntesis se realiza en el cuerpo de la neurona Y a lo largo de los terminales axónicos.

Los precursores penetran con facilidad a través de la membrana de la célula y, tras diversos pasos enzimáticos, dan lugar al neurotransmisor.

El neurotransmisor es almacenado, por transporte activo, en vesículas sinápticas.

En el terminal presináptico existen enzimas para metabolizar los neurotransmisores.

Desde el punto de vista farmacológico, existen fármacos capaces de actuar sobre los diversos pasos de síntesis, aumentándola o inhibiéndola, y sobre los mecanismos de metabolización consiguiendo con ello modificaciones en los niveles del neurotransmisor.

La síntesis de neurotransmisores de molécula grande (péptidos opioides endógenos, vasopresina, angiotensina, neurotensina, sustancia P, neuropéptido Y, etc.), es un proceso más complejo, que ocurre sólo en el soma neuronal.

NEUROTRANSMISIÓN SEROTONINÉRGICA

Serotonina; 5-hidroxitriptamina (5-HT).Sustancia presente en el suero (Sero) que produce vasoconstricción (tono) = SEROTONINA

5HIIA

MAOTRANSPORTADOR

DE 5HT

Receptores 5HT

Síntesis y metabolización

ALMACENAMIENTO DE LAS MOLÉCULAS NEUROTRANSMISORAS

Los neurotransmisores de molécula pequeña son almacenados en vesículas pequeñas, que evitan su destrucción por parte de las enzimas citoplasmáticas.

La membrana de estas vesículas presenta un sistema de transporte, formado por una proteína, con doce dominios de transmembrana.

Este sistema de transporte requiere ATP y magnesio, para la entrada del neurotransmisor

En la vesícula los neurotransmisores se encuentran ionizados y no pueden salir de Ella.

Cuando neurotransmisor se libera, su recuperación es rápida para molécula pequeña y lenta para para los de molécula grande (péptidos).

Pueden coexistir dentro de una misma vesícula moléculas pequeñas y grandes (cotransmisión) .

Existe un depósito de liberación fácil ante un impulso nervioso y un segundo deposito estable, ligado a proteínas como la sinapsina I. El calcio facilita la fosforilización de la sinapsina I y convierte el depósito estable en fracción susceptible de liberación.

Sinaptotagminas 1 y 2(DETECTAN Ca++)

Sinaptobrevinas 1 y 2

( VAMPs)

Sinaptofisinas 1 y2

Sinapsinas 1 y 3

Rab5Rab11

Rab3A; 3B; 3C

Qb-SNAREmotif

VTi1ab

R-SNAREmotif

Sinaptogirinas 1 y 3

SCAMPsSV2A, 2B, 2C

SVOPCSPa

VESÍCULA SINÁPTICA

VESÍCULAS SINÁPTICAS

TERMINAL PRESINÁPTICA

PROCESO DE LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR

HENDIDURA SINÁPTICA

LIBERACIÓN DEL NEUROTRANSMISOR Vesículas que liberan pequeñas cantidades de neurotransmisor de forma constante (potenciales miniatura en la célula postsináptica).

Vesículas que liberan el neurotransmisor tras la llegada de un impulso nervioso, que provoca una entrada masiva de Ca2+ a través de los canales dependientes de voltaje.

Las vesículas disponen de una proteína (sinaptotagmina) capaz de detectar el incremento de los niveles citoplasmáticos de Ca2+ y, en consecuencia, facilitar la fusión de proteínas de la vesícula (sinaptobrevina) con el complejo de la membrana citoplasmática, sintaxina y la proteína de 25 kD (snap-25)asociada al sinaptosoma, lo que genera la liberación simultánea del contenido de cientos de vesículas a la hendidura sináptica.

A este complejo se unen dos proteínas citoplasmáticas (NSF y SNAP), lo que permite la fusión de vesícula y membrana y se genera el proceso de exocitosis.

Existen fármacos que interfieren la entrada de Ca2+ en el terminal presináptico que serán antagonistas de la liberación del neurotransmisor.

Además, existen otros mecanismos de control de la liberación relacionados con los autorreceptores.

MECANISMOS DE ACCIÓN ESPECÍFICOS RECEPTORES

Moléculas celulares con las que interactúan los fármacos selectivamente generando cambios constantes y específicos en la función celular.

Son estructuras macromoleculares proteicas asociadas a lípidos e hidratos de carbono.

Situados en membranas, citoplasma o núcleo celular.

A ellos se unen substancias endógenas (neurotransmisores, hormonas, mediadores celulares), o exógenas (fármacos, tóxicos).

Como consecuencia de la unión se modifica la conformación del receptor.

Ello implica cambios intracelulares (transducción) responsables de la acción farmacológica

TIPO1 TIPO2 TIPO 3 TIPO 4

Canales iónicos controlados por ligandos

Receptores acoplados a proteínas G

Receptores ligados a cinasas

Receptores nucleares

Localización Membrana Membrana Membrana Intracelular

Efector Canal iónico Canal o enzima Enzima Transcripción génica

Acoplamiento Directo Proteínas G Directo A través del ADN

Ejemplos Receptor nicotínico de acetilcolina, GABAA

Receptor muscarínico de acetilcolina, receptores adrenérgicos

Receptores de insulina, factores de crecimiento, citocinas

Receptores de esteroides, hormona tiroidea

Estructura Ensamblaje oligomérico de subunidades alrededor de un poro central

Estructura monomérica que comprende siete hélices transmembranosas

Hélice transmembranosa simple que conecta el dominio del receptor extracelular y el dominio de la quinasa intracelular

Estructura monomérica con dominios separaos para el receptor y la unión del ADN

TIPOS DE RECEPTORES

LA NEURONA COMO ELEMENTO INTEGRADOR DE LA INFORMACIÓN

- RECEPTORES RESPUESTAS RÁPIDAS (INOTRÒPICOS)* Iónicas, liberación de Nts

NICOTÍNICOS GABA-AGLUTAMICO/ASPARTATO GLICINA5HT-3

- RECEPTORES RESPUESTAS LENTAS (METABOTRÓPICOS):* Síntesis de transmisores, Receptores, Regulación genética

MUSCARÍNICOS GABA-BADRENÉRGICOS 1, 2, 1, 2.a a b b GLUTAMATO DA-1, DA-2. HISTAMINA 5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT2A, 5HT2C.R-PEPTÍDICOS (CCK, NPY, OP, SS, VASOPRESINA)

RECEPTORES LIGADOS A CINASAS:INSULINA, FACTORES DE CRECIMIENTO CITOCINAS

RECEPTORES NUCLEARES:ESTEROIDES, HORMONA TIROIDEA

NEUROTRANSMISIÓN SEROTONINÉRGICA: Receptores y transducción

Ionotrópico

5-HT

PG

AC

AMPC

PKA

PG

FI

DAG

PKC CaM-K II

Gen

Membrana postsináptica

Citoplasma

Núcleo

PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN NEUROTRANSMISOR RECEPTOR.MECANISMOS DE TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL.

Factores transcripción

FINALIZACIÓN DE LA ACCIÓN DEL NEUROTRANSMISOR Una vez que el neurotransmisor ha actuado sobre el receptor y producido su efecto, es necesario interrumpir el mensaje sináptico, para que puedan producirse y transmitirse nuevas señales en la sinapsis. El Neurotransmisor debe desaparecer de la sinapsis por:

Difusión simple fuera de la hendidura sináptica, Por ej. Neuropéptidos (explica la larga duración y su acción similar a la hormonal)

Metabolización enzimática enzimas relativamente específicos para cada familia de neurotransmisoresMuy importante en terapéutica (inhibidores de la colinesterasa) (IMAO).

Recaptación presináptica o por las células de glía adyacentes a la sinapsis. mecanismo mas empleado para neurotransmisores de molécula pequeña

Por ejemplo, transportador de la recaptación de noradrenalina, capta hasta un 80% de la noradrenalina liberada, Tiene 617 aminoácidos, con 12 dominios de transmembrana, dependientes de una ATPasa (consume energía). La captación: entrada de Na+ con el neurotransmisor y salida de K+ (fig. 12-5).

Este transportador es activo, saturable y competitivos. Los inhibidores del transportador de monoaminas son antidepresivos.

RECEPTORES PRESINÁPTICOS: AUTORRECEPTORES Y HETERORRECEPTORES

Autorreceptores:El receptor presináptico “informa” a la neurona presináptica de la cantidad de neurotransmisor existente en la hendidura sináptica para regular su cantidad en la misma.

Si hay mucho neurotransmisor inhiben su síntesis y liberación.

Estos receptores están presentes en neuronas que sintetizan el mismo NT que actua sobre el receptor. Ejemplo: noradrenalina y receptores α2-adrenérgicos.

Heterorreceptores:

Idéntica función que los autorreceptores.

Receptores presinápticos situados en neuronas que no producen ese neurotransmisor. Por ejemplo: Receptores α2-adrenérgicos en neuronas serotoninérgicas.

Existen psicofármacos que emplean estos receptores presinápticos, para inhibir la liberación del neurotransmisor o, lo que es más frecuente, para aumentarla.

RECEPTORES PRESINÁPTICOS: AUTORRECEPTORES Y HETERORRECEPTORES

PSICOFARMACOLOGÍA Y LA SALUD MENTAL

LOS TRASTORNOS DE LA SALUD MENTAL

CONCEPTO DE SALUD MENTAL(OMS)

Ausencia de enfermedades psiquiátricas, Estado de bienestar global, que afecta a todas las esferas psicológicas del individuo”.

Pensamiento

Emociones

ComportamientoCARGAGENÉTICA

(HERENCIA)(VULNERABILIDAD)

Psicológicas

Físicas

Socioculturales

Causas

Alteraciones

Enfermedad mental actual en la sociedad española 9%.

Estimación de padecer un trastorno mental a lo largo de la vida19-26%

Más de la mitad de las personas que necesitan tratamiento no lo reciben

un porcentaje significativo no recibe el tratamiento adecuado

En 1998.- coste total de las enfermedades mentales 3.005 millones €.

La tasa de mortalidad por suicidio ajustada para la edad y el sexo:

• Depresión mayor: riesgo de suicidio se multiplica por 21• Trastorno esquizofrénico, es mayor que en la población general. 9• trastornos de la alimentación, se multiplica por 33 • Toxicomanías, el riesgo de suicidio se multiplica por 86

ALGUNOS DATOS SOBRE LA RELEVANCIA DE LAS ENFERMEDADES MENTALES EN ESPAÑA

PRINCIPALES CAUSAS DE DISCAPACIDADES EN EL MUNDO (0MS-2001)

2711,611,6

8,387,87,57,167,1

6,45,4

0 5 10 15 20 25 30

% Años Discapacidad

T.O.C.

Esquizofrenia

Osteoartrois

Anomalías congenitas

Trastorno Bipolar

EPOC

Alcohol

Caídas

Anemia Ferropénica

Depresión Mayor

ABORDAJE DE LA PATOLOGÍA PSIQUIÁTRICA

La Psiquiatría es la especialidad médica que estudia las enfermedades mentales,

sus tipos, causas, cursos y tratamientos.

Psicofarmacoterapia

(medicamentos con acciones cerebrales diversas,

cuya prescripción debe ser realizada por médicos),

Psicoterapia

(el uso de la palabra con el propósito de modificar

la experiencia emocional, el pensamiento o la conducta,

que puede realizarse por profesionales de la Salud Mental,

médicos o no, que se denominan psicoterapeutas)

Socioterapia

(distintas técnicas que tienen como objetivo general

mejorar la adaptación al medio del paciente).

Electroconvulsivoterapia

La ansiedad (anxietas) es un estado de agitación, inquietud o zozobra del ánimo (Diccionario RAE de la lengua)

Sentimiento mas que pensamiento.

Emoción natural experimentada como desagradable, negativa,

ante una situación percibida como una amenaza.

Respuesta adaptativa ante situaciones cotidianas estresantes que advierte sobre un peligro inminente, real o imaginario y permite a la persona que adopte las medidas necesarias para enfrentarse a la amenaza.

Esta situación es normal y puede ser incluso deseable para el manejo normal de las exigencias del día a día.

Tener ansiedad en si no es malo, lo malo es cuando la ansiedad tiene al individuo.

ANSIEDAD CONCEPTO

UN POCO DE ANSIEDAD ES BUENO MUCHA ANSIEDAD ES MALA

NIVEL DE ANSIEDAD

Bajo Alto

EF

ICIE

NC

IA D

E

AC

TU

AC

IÓN

Baja

Alta

NIVEL OPTIMO

INCAPAZ DEENFRENTARSE

 Sentimiento de miedo o temor (síntoma nuclear de la ansiedad). Provoca:actitud de alerta e hipervigilancia con anticipación al peligro. Es frecuente el miedo a perder el control, a volverse loco, a padecer una enfermedad somática grave o a la muerte.

Sensación de tensión: nervioso, inquieto, preocupado y es incapaz de relajarse.

Vivencias de extrañeza, como los fenómenos “déjà vu”.

Desrealización, como sensación de extrañeza del entorno y despersonalización que es una sensación de irrealidad personal.

Debido al elevado estado de activación, disminuye la atención y aparece distraibilidad, dificultad para concentrarse y tendencia a la fatiga intelectual, la memoria puede verse afectada, manifestándose como Alteraciones cognitivas.

Asimismo, es frecuente en la ansiedad la aparición de Alteraciones del sueño, manifestadas como retraso de conciliación, interrupciones por despertares y pesadillas, cansancio o sensación de sueño no reparador.

Entre los síntomas psicológicos destacan las alteraciones del comportamiento, por las que el sujeto se vuelve malhumorado, irritable e hipervigilante.

ASPECTOS CLÍNICOS BÁSICOS: SINTOMATOLOGÍA PSICOLÓGICA

La ansiedad es considerada como la gran simuladora

Síntomas cardiocirculatorios, como palpitaciones, taquicardia, opresión torácica, dolor precordial, sensación de paro cardiaco son frecuentes.

Síntomas gastrointestinales, sensación de nudo en el estómago, espasmos, náuseas, vómitos, meteorismo, diarrea o estreñimiento, alteraciones del apetito.

Síntomas respiratorios, muy alarmantes para el individuo, como dificultad respiratoria, sensación de falta de aire, sensación de ahogo o paro respiratorio, suspiros, accesos de tos nerviosa. Puede producirse hiperventilación que puede provocar alcalosis respiratoria, con síntomas secundarios como parestesias en los dedos de las manos, los pies y en la cara, vértigos y síncopes.

Síntomas genitourinarios, como la urgencia urinaria, nicturia, polaquiuria, disuria, son molestos

Síntomas neurológicos, del tipo de mareos, vértigos, cefalea, inestabilidad, temblor, parestesias. Además, pueden aparecer alteraciones tanto visuales, sensación de borrosidad del contorno o deslumbramientos, como auditivas, hipersensibilidad e intolerancia a los ruidos, zumbidos de oídos.

Síntomas musculares, debilidad física, sensación de flojedad de piernas, lumbalgias y algias diversas

Síntomas neurovegetativos, como sequedad de boca, midriasis, rubor o palidez, sofocos, sudoración y frialdad cutánea.

función sexual, provocando impotencia, eyaculación precoz y frigidez.

ASPECTOS CLÍNICOS BÁSICOS: SINTOMATOLOGÍA SOMÁTICA

Respuesta exagerada de la amígdala a estímulos banales en la ansiedad por falta de control de la corteza prefrontal

ventromedial (CPFvm) y escaso filtro talámico

ARSENAL FARMACOLÓGICO PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD

ANTIDEPRESIVOSTratamiento de base

BenzodiacepinasTratamiento de fases agudas

Antipsicóticos AntiepilépticosMedicina Basada Pruebas

(evidencia)

BENZODIAZEPINASACCIONES FARMACOLOGICAS

•Ansiolítica y tranquilizante•Hipnótico-sedante•Relajante muscular•Anticonvulsivante•Anestésica•Orexígena• Amnesiante

BENZODIAZEPINAS: EFICACIA en la inducción del sueño pero altera su arquitectura

Disminución de la latencia al sueño

Disminuye fases fundamentales para la consecución de un sueño reparador

Fundamental en la consolidaciónde la memoria

Mejora la calidadSubjetiva del sueño

Mendelson WB. Effects of flurazepam and zolpidem on the perception of sleep in normal volunteers. Sleep 1995;18:88-91 Glass J, Lanctot KL, Herrmann N, et al. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ 2005;331:1169-76Szabadi E. Drugs for sleep disorders: mechanisms and therapeutic prospects. Br J Clin Pharmacol 2006;61(6):761-6Lader M. Benzodiazepines revisited—will we ever learn? Addiction 2011;106(12):2086-109

b b

BZD

CLORO

CLORO

a

a

g

GABA

GABA

b2

a1g2

a1

b2

GABA

GABA

BZD

Cl-

REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DEL RECEPTOR GABAA

a

b b

BZD

a

a

g

GABA

GABA

BARBITURICOS

ETANOL

a

-b CB

DBI

BICUCULINA

PICROTOXINA

LIGANDOS DEL COMPLEJO RECEPTORIAL GABA-BZD-CLORURO

FLUMAZENILO

CLOROI.C.

100

75

50

25

0

-25

-50

-75

-100

AGONISTASANTAGONISTAS

CONVULSIÓN

RELAJACIÓN MUSCULAR

ANTICONVULSIVOSEDACIÓN

ANSIOLISIS

ANSIO-GENESIS

HIPERTONOMUSCULAR

ANTI-AMNESIA

LIGANDOS DEL RECEPTOR BZD. EFECTOS CLÍNICOS Y NIVELES INTRACELULARES DE CLORO

AGONISTASINVERSOS

FLUMAZENILO

CONFORMACIÓN ALOSTÉRICA DEL COMPLEJO RECEPTORIAL GABA-BZD

SUJETOSANO

TRASTORNOANSIOSO

AG AGP ANT AGPI AGI

AG AGP ANT AGPI AGI

MODIFICACIÓN DE LA CONDUCTANCIA AL CLORO

SEGÚN SUBUNIDADES QUE CONFORMAN EL R-GABA

-100

0

100

200

300

400

500

a1b1a1b1g2a2b1g2a3b1y2a5b1g2a1b1g1a2b1g1a3b1g1a5b1g1

diazepam

BCCM

LIGANDOS ENDÓGENOS POTENCIALES PARA EL RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO EN CEREBRO DE MAMÍFEROS

BETACARBOLINAS*

PÉPTIDO INHIBIDOR FIJACIÓN DIAZEPAM (DBI)*

GABA-MODULINA

MOLÉCULAS BENZODIAZEPÍNICAS ENDÓGENAS

NICOTINAMIDA

INOSINA

HIPOXANTINA

TRIBULINA

NEFENTINA

DESPLAZANTE DE DIAZEPAM EN LCR HUMANO

BENZODIAZEPINAS: EFECTOS ADVERSOS

Tolerancia y dependencia,insomnio de rebote,

Ansiedad a la supresión, síndrome de retirada

Sedación diurna excesiva, efecto “hang over” (resaca).

Trastornos de la memoria (amnesia anterógrada),

deterioro cognitivo,Riesgo demencia

Incoordinación motora,Caídas,

Accidentes de tráfico

Agresividad y violencia paradójica Delirios

(ancianos),

Último seguimiento

del estudio PAQUID

Pro

bab

ilid

ad d

e N

O

pre

sen

tar

dem

enci

a

Periodo de selección

Periodo de análisis de la cohorte (n=1063)

No uso de BZD al menos hasta T3.

Sin demencia antes y en T5

Inclusión en estudio PAQUID

T0

1987-89T3 T5

Inicio del seguimiento.Introducción

nuevos usuarios de BZD

Periodos de evaluación de la incidencia de demencia

T2o

2007-09T8 T10 T13 T15 T17

N=154

N=735

Nuevos usuarios de Benzodiazepinas

No usuarios de Benzodiazepinas

RR: 1.60 (1.08 - 2.38)

Estudio Prospetivo: N= 1189; 22 años seguimientoOR (95% CI) : 3.50 (1.57 - 7.79) ; p<0,002

Estudios caso control:Lagnaoui et al 2002N=150 ptes. con demencia tomando BZDOR (95% CI) 2.3 (1.2 - 4.5)

Wu et al 2009N=779 ptes. con demencia tomando BZD.OR: 2.37 (p<0.001)

Lagnaoui R, Begaud B, Moore N, et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: a nested case-control study. J Clin Epidemiol 2002;55:314-18.

Wu CS, Wang SC, Chang IS, et al. The association between dementia and long-term use of benzodiazepine in the elderly: nested case-control study using claims data. Am J Geriatr Psychiatry 2009;17:614e20.

Hipnóticos (n= 10.529)*Controles (n= 23.676)

Tiempo seguimiento medio:2,5 años (2002 -2007).

* Zolpidem, eszopiclone, zaleplon, temazepam, otras benzodiazepinas,barbiturícos antihistamínicos sedantes.

Antidepresivos

Cecilio Álamo González.Catedrático de Farmacología.Facultad de Medicina.Universidad de Alcalá.

TRASTORNOS AFECTIVOS

TRASTORNOS DEPRESIVOS

DEPRESIÓN MAYOR

TRASTORNOS BIPOLARES

DISTIMIA

T. BIPOLARES

CICLOTIMIA

PRINCIPALES TRASTORNOS AFECTIVOS

FACTORES GENÉTICOS

FACTORES SOMÁTICOS

FACTORES PSÍQUICOS

FACTORES SOCIOCULTURALES

OTROS FACTORES

PERSONALIDAD CON PREDISPOSICIÓN

DEPRESIÓN

ETIOLOGÍA MULTIFACTORIAL

DE LA DEPRESIÓN

DIAGNÓSTICO DEL SINDROME DEPRESIVO

D.S.M. (Diagnostic and Statistical Manual)

DEPRESIÓN = HUMOR DISFÓRICO y => 4 síntomas

1. Pérdida apetito o peso (o aumento)2. Trastornos del sueño (o hipersomnia)3. Pérdida de energía o fatigabilidad4. Agitación o enlentecimiento motor objetivo5. Pérdida de interés o placer por actividades habituales o disminución de la líbido6. Sentimientos de culpabilidad excesivos o inapropiados7. Dificultad para concentrarse (enlentecimiento del pensamiento o indecisión)8. Pensamientos recurrentes de muerte o suicidio o ideación suicida

Depresión Mayor Distimia0

2

4

6

8

10

12

14 12.8

4.13.96

1.49

Largo vida último año

PREVALENCIA- A LO LARGO DE LA VIDA Y URANTE EL ÚLTIMO AÑO DE DEPRESIÓN Y

DISTIMIA (DSM-IV) ESPAÑA.

ESEMeD/MHEDEA 2000 Investigators. Prevalence of mental disorders in Europe: results from the European Study of the Epidemiology of Mental Disorders (ESEMeD Project). Acta Psychiatr Scand 2004; 109 (Suppl. 420): 21-7

Agomelatina

R. Khun

Iproniazida Fenelzina Nialamida

IMAO Isocarboxazida Tranilcipromina

Pargilina

Imipramina

ADTIRNA + ISRS;

bloqueo receptores

AmitriptilinaNortriptilina

Dosulepina Desipramina

Trimipramina Clomipramina

Doxepina

ISRSzimelidina

FluvoxaminaFluoxetinaCitalopram

ParoxetinaSertralina

Escitalopram

Moclobemida

BupropionMirtazapina

ISRNReboxetina

Venlafaxina

Duloxetina

MaprotilinaNomifensina

ViloxazinaLofepramina

Amoxapina

AD 2ªGMianserina

Trazodona

1950 1960 1970 1980 1990 20102000

N. Kline

Fármaco Nombre Rango de dosisComercial (mg / día)

ADT

Imipramina Tofranil 50-2300Clomipramina Anafranil 50-250Amitriptilina Tryptizol / Deprelio 75-150Nortriptilina Paxtibi / Norfrenazin 10-175Trimipramina Surmontil 300-400Lofepramina Deftan 140-240Doxepina Sinequan 75-300Dosulepina Prothiaden 75-150

IMAO y RIMA

Tranilcipromina (IMAO) Parnate 10-30Moclobemida (RIMA) Manerix 300-600

PAUTAS POSOLÓGICAS Y NOMBRES COMERCIALES DE LOS

ANTIDEPRESIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (I).

Fármaco Nombre Rango de dosisComercial (mg / día)

Antidepresivos heterocíclicos o “atípicos”

Mianserina Lantanon 30-200Maprotilina Ludiomil 75-150Amoxapina Demolox 150-400Viloxacina Vivarint 100-400Trazodona Deprax 150-400

ISRS

Fluvoxamina Dumirox 100-200Fluoxetina Prozac / Reneuron / Adofen / EFG 20-40Paroxetina Seroxat / Motivan / Frosinor / Casbol 20-50Sertralina Besitran / Aremis / Sealdin 50-200Citalopram Seropram / Prisdal 20-60Escitalopram Cipralex/Esertia 10-20

PAUTAS POSOLÓGICAS Y NOMBRES COMERCIALES DE LOS

ANTIDEPRESIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (II).

Fármaco Nombre Rango de dosis Comercial (mg / día )

Nuevos antidepresivos

Venlafaxina Vandral /Dobupal 75-375

Desvenlafaxina Pristiq 50-200

Duloxetina Cymbalta/ Xeristar 60-120

Mirtazapina Rexer 15-45

Reboxetina Norebox / Irenor 4-12

Agomelatina Valdoxan 25-50

PAUTAS POSOLÓGICAS Y NOMBRES COMERCIALES DE LOS

ANTIDEPRESIVOS COMERCIALIZADOS EN ESPAÑA (III).

5HT1A5HT2

5HT2

a2

a1

TerminalNA

Terminal5HT

a2

ADTVENLAFAXINADULOXETINA

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIDEPRESIVOS

inhibición

ISRSISRN

Mirtazapina

POTENCIA RELATIVA DE BLOQUEO DE TRANSPORTADORES DE MONOAMINAS (NA; DA; 5HT) POR DISTINTOS ANTIDEPRESIVOS

Adaptado de Kupfer DJ. 2005Dialogues Clin Neurosci.;7:191-205.Dwoskin et al. 2006. CNS Drug Reviews. 12, ( 3–4): 178–207

0 1 2 3 4 5 6 7

NASSA Mirtazapina

IRSNDuloxetina

Venlafaxina

IRDN Bupropion

ISRS

Citalopram

Paroxetina

Sertralina

Fluvoxamina

Fluoxetina

ADT

Clomipramina

Amoxapina

Desipramina

Amitriptilina

Imipramina

DA

5HT

NA

ISRN Reboxetina

Taquicardia sinusal, Hipertensión

Sudoración, retención urinaria, Temblores,Disfunción sexual

Nerviosismo, insomnio, ansiedad.Náuseas, vómitos.Disfunción sexual.

Extrapiramidalismos.Disminución

agregación plaquetaria

Activación psicomotoraAgravación psicosis

Dopamina

Noradrenalina

Serotonina

Placer

Activación

Alerta Irritabilidad

Ansiedad

Estado de Ánimo

Emoción

CogniciónEnergía Apetito

Agresividad

Impulsividad

Sexo

SueñoInterés

Volición Euforia

Stahl SM. En: Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3ª ed. Cambridge University Press 2008Kennedy SH et al. Treating Depression Effectively. Applying clinical guidelines. 2d edition. 2007. Ed. Informa UK limitated

IMPLICACIÓN DE LAS MONOAMINAS EN LA FISOPATOLOGÍA SINTOMATOLÓGICA DE LA DEPRESIÓN

Dopamina

Noradrenalina Serotonina

INHIBICIÓN DE LA RECAPTACIÓN DE MONOAMINAS Y EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS

Taquicardia sinusal, HipertensiónSudoración, retención urinaria, Temblores,Disfunción sexual

IRN IRS

Nerviosismo, insomnio, ansiedad.Náuseas, vómitos.Disfunción sexual.Extrapiramidalismos.Disminución agregación plaquetaria

Activación psicomotoraAgravación psicosis

IRD

Reboxetina (++++)ADT (+++)Maprotilina (+++)Duloxetina (+++)Paroxetina (++)Fluoxetina (++)Venlafaxina (+)

ISRS (+++++)Duloxetina (++++)ADT (+++)Trazodona (++)Venlafaxina (++)

Sertralina (+++)Bupropion (+)Trimipramina (+)Paroxetina (+)Duloxetina (+)

ActivaciónNA inhibición recaptación

DA inhibición recaptación

Activation psicomotora

AntidepresivosTradicionales 5-HT

inhibición recaptación

Boca secaRetención urinaria

ActivaciónTemblor

Alt. cardiovasculares

Trastornos GI

PsicosisAdicción

Antidepresivos

EA de activación

5-HT2 agonismo

Nauseas5-HT3 agonismo

Disfunción Sexual

activación

-

Nauseas-

EA de

Disfunción Sexual

Hipotensión PosturalMareos

Taquicardia refleja

2aantagonismo

Hipotensión PosturalMareos

Taquicardia refleja

Aumento de peso

Ach

antagonismo

Visión borrosa

Priapismo

H1antagonismo

a1 antagonismo

Sedación/Somnolencia

Boca seca

Estreñimiento

Taquicardia

Retención urinaria

Alt. De la memoria

Visión borrosa

Priapismo

Sedación/Somnolencia

Boca seca

Estreñimiento

Taquicardia

Retención urinaria

Alt. De la memoriaseca

NA inhibiciónrecaptación Boca

Retención urinariaActivación

TemblorAlt. cardiovasculares

Activación

5-HTinhibiciónrecaptación

Trastornos GI

DA inhibiciónrecaptación

Activación psicomotoraPsicosisAdicción

Adaptado de Richelson E. 1993

LAS REACCIONES ADVERSAS PREDECIBLES DE LOS ANTIDEPRESIVOS DEPENDEN

DE SU CAPACIDAD DE UNIÓN A RECEPTORES y A

TRANSPORTADORES DE NEUROTRANSMISORES

Hipotálamo y tronco cerebral:Disminución del apetito

Náuseas, vómitos, diarreas

Cefaleas, migrañas, mareos5-HT1B

5-HT2A

5-HT2C

5-HT3

G. Basales: Acatisia, parkinsonismos, distoníasTronco cerebral: Despertares, mioclonias, disminución

fase lenta del sueño N. Accumbens: Inh. DA Disminución libido.

CPF: Insomnio, ansiedad, agitación, pánico M. espinal: D. Sexual (orgasmo, eyaculación)

IRS

IRS

5HT

5HT

5HT

5HT

INHIBICIÓN DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA Y EFECTOS ADVERSOS COMO CONSECUENCIA DE LA ESTIMULACIÓN DE RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS

5HT

5HT

5HT

5HT

5HT

% pacientes Con disfunción

sexual

Disfunción sexual inducida por El tratamiento antidepresivo

Ach

M

H1

1a

2a

5HT2

H

NA

5HT

EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS, POR BLOQUEO DE RECEPTORES AMINÉRGICOS

Hipotensión ortostática, Taquicardia refleja,

Vértigo, mareos, sedación, anorgasmia.

ADT (+++)Maprotilina(+++)Paroxetina (++)Mirtazapina (+)

Sedación, somnolencia, Aumento apetito de

hidrocarbonados y de peso, Mareos, hipotensión

Mirtazapina (+++++)ADT (++++)

Mianserina (+)Citalopram (+)

Visión borrosa, estreñimiento, sequedad de boca, retención urinaria, Taquicardia sinusal,

alteración ECG, Trastornos de la memoria,

confusión

ADT (+++)Trazodona (+++)Sertralina (++)

Mirtazapina (+)

Priapismo

Mirtazapina (++++)Trazodona(++++)Mianserina (+++)Maprotilina(++)Bupropion(++)

Aumento de peso

ADT (+++)Maprotilina(++)Trazodona(++) Mianserina (+)

Agomelatina (+)

PERFIL BIOQUÍMICO DE LOSANTIDEPRESIVOS Y TRADUCCIÓN CLÍNICA

EFECTO

INHIBICIÓNMONOAMINOXIDASA

INHIBICIÓN RECAPTACIÓN

NORADRENALINA

INHIBICIÓNRECAPTACIÓN SEROTONINA

AGENTES IMPLICADOS

IMAOsRIMAs

ADTsReboxetinaVenlafaxina

ADTsISRSsVenlafaxinaNefazodona

EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS

ANTIDEPRESIVOCrisis hipertensiva, hepatotoxicidad, irritabilidad, Insomnio, edemas,.

ANTIDEPRESIVOTaquicardia sinusal, ortostatismoTemblor, agitación, insomnioSudoración, retención urinaria

ANTIDEPRESIVONerviosismo, insomnio,anorexia.Nauseas, vómitos,Disfunción sexual.

PERFIL RECEPTORIAL DE LOSANTIDEPRESIVOS Y TRADUCCIÓN CLÍNICA (I)

EFECTO

BLOQUEORECEPTOR a -1

BLOQUEORECEPTOR a -2

BLOQUEORECEPTORMUSCARÍNICO

AGENTES IMPLICADOS

ADTsSertralina

ADTsMirtazapina

ADTsParoxetina

EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS

Hipotensión ortostática, taquicardia reflejaMareos, sedación y somnolenciaAnorgasmia

ANTIDEPRESIVOPriapismo

Taquicardia sinusal Sequedad boca, estreñimientoRetención urinariaVisión borrosa, dificultad acomodaciónTrastornos cognitivos, impotencia

PERFIL RECEPTORIAL DE LOSANTIDEPRESIVOS Y TRADUCCIÓN CLÍNICA (II)

EFECTO

BLOQUEORECEPTOR H-1

BLOQUEORECEPTOR 5HT-2

BLOQUEORECEPTOR 5HT-3

AGENTES IMPLICADOS

ADTsMirtazapinaCitalopram

ADTsMirtazapinaNefazodona

Mirtazapina

EFECTOS TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS

Aumento apetito hidrocarbonados y pesoSedación y somnolenciaConfusión mental, mareos,Potenciación depresores S.N.C.

ANTIDEPRESIVOAumento de apetito, hipotensión

ANTIEMÉTICOSíntomas psicóticos

Fases y evolución del tratamiento de la depresión. Modificada de DJ Kupfer. J Clin Psychiatry, 1991.

FASES Y EVOLUCIÓN DEL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN.

Antidepresivos como sustratos ()o inhibidores ()de las isoenzimas del CYP450

CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 

ADT Amitriptilina  

Clomipramina  

Desipramina  

Imipramina  

Nortriptilina  

Trimipramina  

2ª Gen Trazodona  

RIMA Moclobemida  

ISRS Fluvoxamina  

Fluoxetina  

Paroxetina  

Sertralina  

Citalopram  

Escitalopram  

Otros Venlafaxina  

Nefazodona  

Mirtazapina  

Reboxetina  

Bupropion  

Duloxetina  

Agomelatina  

Sustrato; Inhibidor : débil; : Moderado; : Potente.Adaptada de Cuenca et al., 2005; 2010; Richelson, 1997; Cozza y Armstrong, 2001; Spina et al., 2008  

Cecilio ÁlamoCatedrático de FarmacologíaFacultad de Medicina.Universidad de Alcalá.Alcalá de Henares. Madrid.

ANTIPSICOTICOS

La esquizofrenia constituye el prototipo por excelencia de los trastornos psiquiátricos.

Enfermedad mental grave, persistente, crónica y debilitante. Manifestaciones diversasSegún pacientes. Prevalencia de la esquizofrenia ronda el 1% de la población

PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA

NEUROLÉPTICOSCLASICOS o TIPICOS

Mas antipsicóticos que antiesquizofrénicosEficacia en síntomas positivos (No en S(-))Efectos extrapiramidalesSíndrome neuroléptico(retraso psicomotor, neutralidad emocional, indiferencia, no iniciativa, enlentecimiento del proceso del pensamiento)

Fenotiazinas alifáticasClorpromazina

Fenotiazinas piperazínicasFlufenazina

TioxantenosClorprotixeno

ButirofenonasHaloperidol

DifenilbutilpiperidinasPimozida

DibenzoxazepinasLoxapina

ATIPICOS

Propiedades antipsicóticas y antiesquizofrénicas.

Eficacia en sintomas (+) y (-)

Menos efectos estrapiramidales

ClozapinaRisperidonaOlanzapinaQuetiapinaZiprasidonaAmisulprideAripiprazolPaliperidona

CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICOTICOS

Característica principal Propiedades añadidas

Criterio A Criterio B(al menos UNA)

Criterio C(al menos dos)

Capacidad limitada de inducción EEP

Mayor eficacia sobre síntomas positivos y/o negativos

Eficacia en pacientes resistentes

Al menos DOS criterios C

Ausencia disforia subjetiva

Reducción efectos sedativos

Reducción efectos cardiacos y/o vegetativos

Ausencia hiperprolactinemia u otros efectos endocrinos

Ausencia disfunción sexual

Ausencia incremento peso

CRITERIOS CLÍNICOS DE ATIPICIDAD ANTIPSICÓTICA

CerebeloAmígdala

Rafe

C. Prefrontal

Hipotálamo

1Nigroestriatal

2 Mesolímbica

TálamoEstriado

2

3 Mesocortical

4 Tuberoinfundibular

4

VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN EL SNC

Límbico

3

VTA

1

CerebeloAmígdala

Rafe

C. Prefrontal

Hipotálamo

1Nigroestriatal

2 Mesolímbica

TálamoEstriado

2

3 Mesocortical

4 Tuberoinfundibular

4

VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIADISFUNCIÓN DOPAMINÉRGICA NO HOMOGÉNEA

Límbico

3

VTA

1

DAÑO CEREBRALCORTEZA PREFRONTAL

NEURONAS DA HIPOACTIVAS

3

SINTOMATOLOGÍANEGATIVA

LIBERACIÓN DENEURONAS DA MESOLIMBICAS

DEL CONTROL INHIBIDOR

2

SINTOMATOLOGÍAPOSITIVA

Esquizofrenia

CerebeloAmígdala

Rafe

C. Prefrontal

Hipotálamo

1Nigroestriatal

2 Mesolímbica

TálamoEstriado

2

3 Mesocortical

4 Tuberoinfundibular

4

Límbico

3

VTA

1

2

ACCIÓN DE ANTIPSICOTICOS CLÁSICOS (NEUROLEPTICOS) SOBRE LAS VÍAS

DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA

Efectos extrapiramidales

Eficacia síntomas positivos

Síndrome deficitario

Secreción de Prolactina

Antipsicótico clásico

VIAS DOPAMINÉR-GICAS

NACIMIENTO /IRRADIACIÓN

FUNCIÓN CONSECUENCIASBLOQUEOPOR NEUROLÉPTICOS

MESOLÍMBICATegmento mesencefálico (A-10) / G. Cingulado, zonas límbicas, N. Accumbens.

Memoria, despertar,procesamiento estímulos,conducta.

Efecto antipsicótico.Eficacia síntomas positivos,Disminuye agresividad.

MESOCORTICALTegmento mesencefálico(A-10 y A-9) / Corteza frontal y prefrontal

Cognición, comunicación,función social, respuesta al estrés.

Efecto antipsicótico (¿?). Induce síntomas deficitarios. Empeora síntomas negativos. Posible acatisia.

NIGRO-ESTRIATAL

Zona compacta sustancia nigra/ N. Caudado y putamen

Control finura movimientos

Síntomas extrapiramidales

TUBERO-INFUNDIBULAR

N. Arciforme /Tallo infundibular

Regulación de la secreción de prolactina

Alteraciones endocrinas.Hiperprolactinemia

CENTRO DEL VÓMITO

Área postrema bulbo /Zona quimiorreceptoradel centro del vómito

Detección sustancias tóxicas, eliminación poremesis.

Efecto antiemético

VIAS DOPAMINÉRGICAS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE SU BLOQUEO POR ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS (NEUROLÉPTICOS)

PERFIL RECEPTORIAL DE LOS NEUROLEPTICOS VS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

5HT2

Antipsicótico

CARACTERÍSTICA PRINCIPAL

Neuroléptico

CARACTERÍSTICAS SECUNDARIAS

M

1 2

H1

5HT1a

1

M

H1

D2D2

Atípico

ACCION DE ANTIPSICOTICOS SOBRE VÍAS DOPAMINÉRGICASEN LA ESQUIZOFRENIA. OCUPACIÓN RECEPTORES D2 Y EFECTOS

TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS

Kapur y cols. 2003; Frankle y cols., 2004; Nyberg y cols., 1998.

Antipsicótico Atípico

Eficacia antipsicótica. Síntomas negativosDisminución Extrapiramidalismos

Aumento de peso (5HT2c)

5HT2

Ansiolisis (¿?)

Hipotensión ortostáticaTaquicardia refleja

SomnolenciaMareos

1

Disminución Extrapiramidalismos

S. Anticolinérgico(estreñimiento, boca seca, visión

borrosa, retención urinaria…)Alteración memoriaDeterioro cognitivo

Somnolencia

M

Sedación

Aumento pesoAumento apetito Hidrocarbonados

Somnolencia

H1

Antidepresivo

2

Ansiolítico Antidepresivo

Disminución Peso5HT1a

Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos

Extrapiramidalismos. Secreción prolactina.Síndrome defectual

D2

TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS

Antipsicótico Atípico

Eficacia antipsicótica. Síntomas negativosDisminución Extrapiramidalismos

Aumento de peso (5HT2c)

5HT2

Ansiolisis (¿?)

Hipotensión ortostáticaTaquicardia refleja

SomnolenciaMareos

1

Disminución Extrapiramidalismos

S. Anticolinérgico(estreñimiento, boca seca, visión

borrosa, retención urinaria…)Alteración memoriaDeterioro cognitivo

Somnolencia

M

Sedación

Aumento pesoAumento apetito Hidrocarbonados

Somnolencia

H1

Antidepresivo

2

Ansiolítico Antidepresivo

Disminución Peso5HT1a

Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos

Extrapiramidalismos. Secreción prolactina.Síndrome defectual

D2

TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS

D2N. Postsináptica

D2N. Postsináptica

COMPORTAMIENTO DE ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS Y ATÍPICOS SOBRE EL RECEPTOR D2 DE ACUERDO CON SU AFINIDAD

Neuroléptico

Atípicos

BLOQUEO RECEPTOR D2 “PERMANENTE”ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICAEXTRAPIRAMIDALISMOS

Modificado de: Stahl S M. Describing an Atypical Antipsychotic: Receptor Binding and Its Role in Pathophysiology . Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5[suppl 3]:9–13)

BLOQUEO RECEPTOR D2 “TRANSITORIO”ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICANO EXTRAPIRAMIDALISMOS

VELOCIDAD DE DISOCIACIÓN DE DIVERSOS ANTIPSICÓTICOS DEL RECEPTOR D2 (50%)

0 500 1000 1500 2000 2500

2280

1800

1070

1620Risperidona (2 nM)

Olanzapina (5 nM)

Clorpromazina (1,5 nM)

Haloperidol (2nM)

0 10 20 30 40 50 60 70

60

42

52Aripiprazol (10 nM)

Amisulpride (4 nM)

Paliperidona (2 nM)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

15

13

16Quetiapina (200 nM)

Remoxipride (5 nM)

Clozapina (200 nM)

Seeman P. An Update of Fast-Off Dopamine D2 Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry 162:10, October 2005

PERFIL DIFERENCIAL DE ATÍPICOS VS CLÁSICOS SEGÚN TEORIA 5HT2 > D2

5HT2 > D2

ATÍPICOS

EEPs

EFICACIA S(-) EFICACIA S. COGNITIVOS

D2 > 5HT2

CLÁSICOS

EEPs

S. DEFICITARIO EFICACIA S(+)

ANTIPSICÓTICO

MECANISMO

HDOL CZPN RISP OLANZ QTPN ZIPSN AMISP ARIP PALIPERIDONA

AntagonismosRECEPTOR D2

++++ + +++ ++ + ++ +++

Preferencia víasDA extraestriatales

- +++ ++ ++ ++ ++++ ++

Disociación rápidaRECEPTOR D2

- ++++ - - ++++ ++

ANTAGONISMO5HT2A > D2

- ++++ ++++ +++ + +++ - +

AGONISTA PARCIAL R-D2

- - - - - - - ++++

PROPUESTAS MECANISMOS DE ACCIÓN ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

RECEPTOR EFECTO TERAPÉUTICO EFECTO ADVERSO FARMACOS implicados, en orden de potencia *

D2 Mejoría sintomatologíapositiva psicótica

extrapiramidalismosefectosendocrinológicos

tiotixeno (222) > sertindol (220) >risperidona (33) > haloperidol (25) >olanzapina (9) > clozapina(0,5)

M Disminución síntomasextrapiramidales

visión borrosa,aumento tensión intraocular,sequedad de boca,taquicardia sinusal, constipación, retención urinaria,trastorno de memoria.

olanzapina (53) > clozapina (32) >clorpromazina (4) > haloperidol (0,02) >risperidona (0,009)

5HT2 Mejoría sintomatologíanegativaDisminución extrapiramidalismos

?? sertindol (260) > risperidona (170) >clorpromazina (71) > clozapina (63) >olanzapina (25) > haloperidol (3)

H1 Sedación Sedación-somnolencia, aumento peso,efectos depresores centrales

clozapina (36) > tiotixeno (17) > olanzapina (14) > risperidona (1,7) >haloperidol (0,05)

1 Ansiolisis ? hipotensión ortostática,taquicardia refleja

sertindol (130) > risperidona (50) >haloperidol (16) > clozapina (11) >olanzapina (2,1)

Consecuencias clínicas del bloqueo receptorial por antipsicóticos

AumentoDe

Peso

CAMBIO EN LA PREOCUPACIÓN POR LOS EFECTOS ADVERSOS DE LOS ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS VS ATÍPICOS

Preocupacióninicial

Preocupaciónactual

Efectos adversos Neurológicos:

E. ExtraPiramidalesDiscinesia Tardía

PesoResist.Insulina Dis-

lipemiaE.ASCV

Hiper-glicemia

EspacioQTc

Diabetes

Hiper-glicemia

E.ASCV

ResistenciaInsulina

EEP

DislipemiaQTc

APSAPETITO Y PESO

OBESIDADIMC

(30kG/m2)

RESISTENCIA A LA

INSULINA

APSTRIGLICERIDOS

HDL

RIESGOMETABÓLICO

HIPER-INSULINEMIA

FRACASOCELULAS b

PRE-DIABETES

DIABETES

EVENTOS CARDIO-

VASCULARES

MUERTE PREMATURA

AUTOPISTA CARDIOMETABÓLICA (modificada de stahl et al. 2009)

Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009: 119: 171–179AVCM

VO

VL

H15HT2C

XM3

M3

M3

RIESGO CARDIOMETABÓLICO CON ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS S/ Expertos; CATIE; FDA

Riesgo cardiometabólico / dislipemia / riesgo diabetes

ANTIPSICÓTICO Consenso Expertos CATIE FDA (diabetes)

CLOZAPINA Riesgo confirmado sin datos Advertencia

OLANZAPINA Riesgo confirmado Riesgo confirmado Advertencia

RISPERIDONA No concluyente Riesgo intermedio Advertencia

QUETIAPINA No concluyente Riesgo confirmado Advertencia

ZIPRASIDONA Datos limitados Bajo riesgo Advertencia

ARIPIPRAZOL Datos limitados sin datos Advertencia

Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009: 119: 171–179