多発性骨髄腫ガイドライン

畑 裕 之

Key words : Multiple myeloma, Guideline, Treatment

はじめに

多発性骨髄腫に対する多くの新薬の登場は，飛躍的な

治療選択肢の増加を実現したが，適切な治療選択に悩む

状況をもたらしている。

この状況を整理すべく，National Comprehensive Can-cer Network (NCCN）のガイドライン1)，British Com-mittee for Standards in Haematology (BCSH) and UKMyeloma Forum のガイドライン2, 3)，Mayo Clinic のガイドライン4)，日本血液学会造血器腫瘍ガイドライン

（2013年出版予定）などの骨髄腫ガイドラインが刊行されている。

各ガイドラインの実際には大きな違いがないが，ガイ

ドラインごとに特色がある。NCCNガイドラインは簡便かつ具体的であり，BCSH/UKMFのガイドラインは，病状を細分化し，きめ細かい対応が考慮されている。

Mayo Clinicのガイドラインは，3つのリスク層別化を最初に行い，リスクに応じた対応を示している。なかで

も日本血液学会ガイドラインは日本の現状に即したもの

であり，clinical questionsとその回答を記載することで，ガイドラインの根拠を明確に提示しており，読者に理解

されやすい。本稿では，日本血液学会のガイドラインを

引用し，その骨子を概説する。なお，各項目の詳しい参

考文献は，ガイドライン本文に記載されている。

日本血液学会造血器腫瘍ガイドラインでは，NationalComprehensive Cancer Network （NCCN）の推奨基準を採用している。以下に NCCNの推奨度を示すが，本文中にも適宜記載した。

・推奨カテゴリー 1高いレベルのエビデンス（大規模無作為化比較試験や

メタアナリシス）に基づき，パネルメンバーによるコ

ンセンサスの一致がある。

・推奨カテゴリー 2A低いレベルのエビデンスしかないが，パネルメンバー

によるコンセンサスの一致がある。

・推奨カテゴリー 2B低いレベルのエビデンスしかなく，パネルメンバーに

よるコンセンサスも一致がない（しかし，大きな反対

ではない）。

・推奨カテゴリー 3パネルメンバーのほとんどが反対している。

1．診断基準と奏功判定基準

ガイドラインを使用するにあたり，骨髄腫の診断基

準，治療奏功および増悪基準を正確に適用する必要があ

る。

世界的には International Myeloma Working Group(IMWG）の基準が広く用いられ5)，日本血液学会もこ

の基準を用いている（Table 1∼3）。

2．治療の流れ

a）初回治療症候性骨髄腫のみを治療対象とし，無症候性骨髄腫は

無治療で経過観察とする次に治療対象症例を幹細胞移植

併用メルファラン大量量療法の適応例か否かに区別す

る。

・移植適応例：

日本血液学会造血器腫瘍ガイドラインでは，65歳を境に自家末梢血幹細胞移植適応を決定し，移植適応例は

導入療法後に幹細胞採取を行い，メルファラン大量療法

を行う（推奨グレード，カテゴリー 1，Fig. 1）。その後の地固め，維持療法は，ガイドラインでの推奨は得られ

ていない。その理由は，サリドマイドによる地固め，維

−臨 床 血 液−

304（1850）

熊本大学生命科学研究部生体情報解析学

第 75回日本血液学会学術集会

リンパ系腫瘍：MMEL-36 ガイドライン（標準治療)

持療法は，全生存期間の延長を保証するとの報告もある

が否定的な報告もあり，まだ結論は得られておらず，さ

らに，サリドマイドによる維持期間中の末梢神経障害の

増悪が懸念されるためである。レナリドミドによる維持

療法では，PFS，OS の延長が報告されているものの 2次発がんの増加が報告されているため，慎重な対応が求

められている。これらの理由で，維持療法は現在のとこ

ろガイドラインでの推奨を得ていない（推奨グレード，

カテゴリー 2B）。NCCNでは，未治療例のなかで孤発性形質細胞腫を

独立して取り扱い，放射線照射を推奨している。また，

NCCNでは移植後に維持療法，2回目の自家移植（タンデム移植），経過観察の 3つの選択肢が記載されている。タンデム移植の有用性は新薬登場以前のフランスの臨床

試験で証明されているが6, 7)，現在ではその有用性は低

下していると日本血液学会ガイドラインに記載されてい

臨 床 血 液 54：10

305（1851）

Table 1　Defi nition of myeloma. IMWG criteria 5）.

Smoldering（Asymptomatic）Myeloma

M-protein in serum 30 g/l

and/or

Bone marrow clonal plasma cells ≧ 10％

No related organ or tissue impairment（no end-organdamage, including bone lesions）or symptoms.

Active（Symptomatic）Myeloma

Requires one or more of the following:• Calcium elevation（＞11.5 g/dl）［＞2.65 mmol/l］

• Renal insuffi ciency（creatinine＞2 mg/dl）［ 177 mol/l］

• Anemia（hemoglobin＜10 g/dl or 2 g/dl＜normal）

［＜12.5 mmol/l ＜normal］

• Bone disease（lytic or osteopenic）

Table 2　IMWG uniform response criteria 5）.

Response Category Response Criteria

sCR（stringent complete response） CR as defi ned below plus:Normal free light chain（FLC）ratio and absence of clonal cells in bone marrow by immunohistochemistry or immunofl uorescence

CR（complete response） Negative immunofi xation on the serum and urine and disappearance of any soft tissue plasmacytomas and 5％ plasma cells in bone marrow

VGPR（very good partial response） Serum and urine M-protein detectable by immunofi xation but not on electrophoresis or 90％ reduction in serum M-protein plus urine M-protein level＜100 mg per 24 h

PR（partial response） 50％ reduction of serum M-protein and reduction in 24 h urinary M-protein by 90％ or to ＜200 mg per 24h

If the serum and urine M-protein are unmeasurable, a 50％ decrease in the difference between involved and uninvolved FLC levels is required in place of the M-protein criteriaIf serum and urine M-protein are unmeasurable, and serum free light assay is alsounmeasurable, 50％ reduction in plasma cells is required in place of M-protein, provided baseline bone marrow plasma cell percentage was 30％In addition to the above listed criteria, if present at baseline, a 50％ reduction in the size of soft tissue plasmacytomas is also required

SD（stable disease）（not recommended for use as anindicator of response; stability ofdisease is best described by providingthe time to progression estimates）

Not meeting criteria for CR, VGPR, PR, or progressive disease

−臨 床 血 液−

306（1852）

Table 3　IMWG uniform response criteria 5）.

Relapse Subcategory Relapse Criteria

Progressive disease（to be used for calculation of time to progression and progression-free survival and points for all patients, including those in CR）（includes primary progressive disease and disease progression on or off therapy）

Progressive disease: reguires any one or more of the following:Increase of 25％ from baseline in:• Serum M-component and/or（the absolute increase must be 0.5 g/dl）• Urine M-component and/or（the absolute increase must be 200 mg/24 h）• Only in patients without measurable serum and urine M-protein levels: the

difference between involved and uninvolved FLC levels. The absolute increase must be ＞10 mg/dl• Bone marrow plasma cell percentage: the absolute ％ must be 10％• Defi nite development of new bone lesions or soft tissue plasmacytomas or defi nite

increase in the size of existing bone lesions or soft tissue plasmacytomas• Development of hypercalcemia（corrected serum calcium ＞11.5 mg/dl or 2.65

mmol/l）that can be attributed solely to the plasma cell proliferative disorder

Clinical relapse Clinical relapse requires one or more of:Direct indicators of increasing disease and/or end organ dysfunction（CRAB features）. It is not used in calculation of time to progression or progression-free survival but is listed here as something that can be reported optionally or for use in clinical practice• Development of new soft tissue plasmacytomas or bone lesions• Defi nite increase in the size of existing plasmacytomas or bone lesions. A defi nite

increase is defi ned as a 50％（and at least 1 cm）increase as measured serially by the sum of the products of the cross-diameters of the measurable lesion• Hypercalcemia（＞11.5 mg/dl）［2.65 mmol/l］• Decrease in hemogloblin of 2 g/dl［1.25 mmol/l］• Rise in serum creatinine by 2 mg/dl or more［ 177 mol/l］

Relapse from CR（to be used only if the end point studied is disease-free survival）

Any one or more of the following:• Reappearance of serum or urine M-protein by immunofi xation or electrophoresis• Development of 5％ plasma cells in the bone marrow• Appearance of any other sign of progression（i.e., new plasmacytoma, lytic bone

lesion, or hypercalcemia）

Fig. 1 Flow of therapeutic decision proposal by JSH guideline for transplant candidate.Abbreviations: PBSC: peripheral blood stem cell, HD-CPA: high dose cyclophos-phamide, HD-MEL: high dose melphalan. Other abbreviations are listed in table 4.

る。同種移植は日本血液学会，NCCN どちらのガイドラインでも推奨されていない。その理由は，自家移植に

続く同種移植（auto-mini allo）はタンデム自家移植と全生存率で差がなく，ミニ移植の単独療法は標準治療とな

るエビデンスがないためとされている（推奨グレード，

カテゴリー 3）。

・移植非適応例：

導入療法を施行し，奏功すれば無治療経過観察または

臨床試験による維持療法を行うことが推奨されている

（Fig. 2）。

b）再発難治例自家移植後 6ヶ月以上経過しての再発であれば，初回

治療に対する感受性が残存する可能性があり，同じ内容

で再治療することも選択される。移植が可能な例では，

救援療法，自家末梢血幹細胞移植併用メルファラン大量

療法，同種移植から選択し，移植不能例では救援療法を

行う。施行しうる臨床試験が選択可能であれば考慮す

る。どちらの場合も奏功しない場合は，最善の補助療法

を行う（Fig. 3）。

3．治療薬の選択

米国ではサリドマイド，レナリドミドが初回治療とし

て認可されており，ポマリドマイドについては，レナリ

ドミドおよびボルテゾミブを含め，少なくとも 2種類以上の前治療を受け，最後の治療から 60日以前に疾患進行を示している場合という制限付きではあるが認可され

ている。このため当然，NCCNのガイドラインの方が，日本血液学会造血器腫瘍ガイドラインよりも選択肢が多

い。日本では，状況は異なるが，今後米国と同様の選択

が可能となると考えられるため，参考として NCCNガイドラインでの使用薬剤についても一部概説する。日本

血液学会造血器腫瘍ガイドラインで取り上げられている

レジメンを Table 4にまとめる。

a）初回治療・移植適応例の初回治療：

日本血液学会造血器腫瘍ガイドラインでは保険適応の

治療として BD，BAD 療法が推奨されている（推奨グレード，カテゴリー 1）。Ld，BTD療法も推奨されているが，これら IMiDsを含む治療は，今のところ日本では初回治療としては保険適応がないことに注意すべきで

ある。旧来の VAD療法，デキサメタゾン大量療法は記載はあるものの推奨療法ではない。TD，TAD，BLd は新薬を使用するもののエビデンスが乏しいうえに保険適

応がなく，推奨療法以外の選択として記載されている。

・移植非適応例の初回治療：

MP 療法と比較した臨床試験で優位性が示されたMPB，MPT 療法が推奨されているが（推奨グレード，カテゴリー 1），IMiDsを含む治療は初回治療としては保険承認されていないため，実際にはMPB療法のみが推奨治療となる。新薬を用いるものの MP療法との比較が不十分な Bd，Td，Ld，MPL，MPTB，CTd療法の記載はあるものの，推奨ではない。

b）再発，治療抵抗性の場合再発，治療抵抗例に新規薬剤をデキサメタゾンと併用

することは，デキサメタゾン単剤よりも有効であり（推

奨グレード，カテゴリー 1），さらに新規薬剤と他の抗腫瘍薬と併用は（BOR/PLD，BOR/DEX/CPA，THAL/DEX/PLD，LEN/DXR/DEX，LEN/CPA，DEX など），より高い奏功率が得られることも記載されているが（推奨

グレード，カテゴリー 2A），日本では原則として施設

臨 床 血 液 54：10

307（1853）

Fig. 2 Flow of therapeutic decision proposal by JSH guide-line for non-transplant candidate. Abbreviations arelisted in table 4.

Fig. 3 Flow of therapeutic decision proposal by JSH guide-line for refractory/relapsed cases.

IRBの許可と被験者から文書同意を得た上で施行するように記載されている。その理由は，新薬とその他の抗腫

瘍薬の併用は毒性が高くなること，これら併用療法が日

本で臨床試験が行われておらず，日本人への毒性が不明

なためである。

日本で保険適応である治療として，BOR，BD，LD，T，TD，high dose CPAが記載されている。移植が可能な例では，自家移植も推奨されている8)(推

奨グレード，カテゴリー 2B）。

4．支持療法

骨髄腫に伴う骨病変，貧血，感染症に対する指示療法

は，日常診療で広く行われているが，日本血液学会造血

器腫瘍ガイドラインでは，以下の使用を推奨している。

a）骨病変を有する症例へのビスフォスフォネート投与（推奨グレード，カテゴリー 1）。ただし，口腔内ケアを行い顎骨壊死の予防に努めること（推奨グレード，カテ

ゴリー 2A），低カルシウム血症の発症に注意すべきであると記載されている。無症候性骨髄腫に対する使用報告

も散見されるが，NCCNでは臨床試験において施行すべきとの立場をとっている。

b）ボルテゾミブ投与中のアシクロビル内服による帯状疱疹予防9, 10)(推奨グレード，カテゴリー 2A）。c）サリドマイド，レナリドミド使用中の低容量アスピリンによる深部静脈血栓症予防11)（推奨グレード，カテ

ゴリー 2A）。

ほかに NCCN では，貧血時のエリスロポイエチン，疼痛緩和，骨折予防を目的とした骨病変への低容量放射

線照射，肺炎球菌ワクチンによる感染予防なども記載が

ある（推奨グレード，カテゴリー 2A）。

おわりに

ガイドラインは，特定の条件下での臨床試験成績の平

均的なエビデンスを示したものにすぎない。実臨床で

は，ガイドラインを参考にしつつ個々の症例の状況に応

じて総合的に治療を選択する必要がある。また，ガイド

ラインは，固定的なものではなく適宜改訂されていく性

質のものであるため，常に最新の情報を参照する必要が

ある。

骨髄腫領域には，まだ解決されない疑問が数多くあ

り，これら疑問が解決されガイドラインに記載される様

な進歩が求められている。

著者の COI（conflicts of interest）開示：本論文発表内容に関連

して特に申告なし

文 献

1）Anderson KC, Alsina M, Bensinger W, et al. Multiplemyeloma. J Natl Compr Canc Netw. 2011; 9: 1146-1183.

2）Bird JM, Owen RG, D<Sa S, et al. Guidelines for the diagnosisand management of multiple myeloma 2011. Br J Haematol.

−臨 床 血 液−

308（1854）

Table 4　Chemotherapeutic agents listed by JSH guideline.

recommended withapproval from MHLW

＊: recommended withoutapproval from MHLW

Possible but notrecommended

transplantcandidate

BD, BAD Ld, BTDVAD, HDD, TD,

TAD, BLd

non-transplantcandidate

MPB MPTBd, Td, Ld,

MPL, MPTB, CTd

relapse orrefractory

BOR, BD, LD, T, TD, high dose CPA, ASCT

BOR/PLD, BOR/DEX/CPA, THAL/DEX/PLD,

LEN/DXR/DEX, LEN/CPADEX

＊: Because these regimens were not approved by MHLW, utilization of these regimens in Japan should be done as clinical trials with acquirement of permission from both each organizations and patients.

Abbreviations:MHLW: Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan, B: bortezomib,D（DEX）: dexamethasone, A: adriamycin, L: lenalidomide, T: thalidomide,HDD: high dose dexamethasone, d: low dose dexamethasone, CPA: cyclophosphamide, PLD, pegylated adriamycin, DXR: doxorubicin

2011; 154: 32-75.3）Snowden JA, Ahmedzai SH, Ashcroft J, et al. Guidelines for

supportive care in multiple myeloma 2011. Br J Haematol.2011; 154: 76-103.

4）Dispenzieri A, Rajkumar SV, Gertz MA, et al. Treatment ofnewly diagnosed multiple myeloma based on Mayo Stratifica-tion of Myeloma and Risk-adapted Therapy (mSMART):consensus statement. Mayo Clinic Proc. 2007; 82: 323-341.

5）International Myeloma Working Group. Criteria for theclassification of monoclonal gammopathies, multiple myelo-ma and related disorders: a report of the InternationalMyeloma Working Group. Br J Haematol. 2003; 121: 749-757.

6）Cavo M, Tosi P, Zamagni E, et al. Prospective, randomizedstudy of single compared with double autologous stem-celltransplantation for multiple myeloma: Bologna 96 clinicalstudy. J Clin Oncol. 2007; 25: 2434-2441.

7）Attal M, Harousseau JL, Facon T, et al. Single versus doubleautologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. NEngl J Med. 2003; 349: 2495-2502.

8）Cook G, Liakopoulou E, Pearce R, et al. Factors influencingthe outcome of a second autologous stem cell transplant(ASCT) in relapsed multiple myeloma: a study from theBritish Society of Blood and Marrow TransplantationRegistry. Biol Blood Marrow Transplant. 2011; 17: 1638-1645.

9）San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. Bortezomibplus melphalan and prednisone for initial treatment ofmultiple myeloma. N Engl J Med. 2008; 359: 906-917.

10）Aoki T, Nishiyama T, Imahashi N, Kitamura K. Efficacy ofcontinuous, daily, oral, ultra-low-dose 200 mg acyclovir toprevent herpes zoster events among bortezomib-treated pa-tients: a report from retrospective study. Jpn J Clin Oncol.2011; 41: 876-881.

11）Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR;Eastern Cooperative Oncology Group. Phase III clinical trialof thalidomide plus dexamethasone compared with dexame-thasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: aclinical trial coordinated by the Eastern CooperativeOncology Group. J Clin Oncol. 2006; 24: 431-436.

臨 床 血 液 54：10

309（1855）