Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
1
Cellebiologiske prosesser som respons på virusinfeksjon
PBM 336 – 2005Siri Mjaaland
Infeksjoner - immunresponser
2
Figure 2-49
Uspesifikk immunitet • Interferoner
viral infeksjon stimulerer direkte produksjon av type I IFNleder til induksjon av “antiviral” tilstand i cellen: – inhiberer virus replikasjon – inhiberer celleproliferasjon– øker NK-cellers evne til å lysere virusinfiserte celler
• NK-cellerdistinkt gruppe av lymfocytter i blod og vevmangler TcR og IgRkan gjenkjenne og lysere virusinfiserte celler og enkelte tumorceller
– uttrykking av “selv-MHC” inhiberer lysering av cellen– effektiv tidlig i virusinfeksjon, kan begrense spredning av infeksjon i tidlig
stadium
3
INTERFERON
• Antiviral aktivitet
• Potente regulatorer av cellevekst
• Immunmodulerende aktivitet – både av naturlig og adaptiv immunrespons
Interferoner
• Viktighet av ”crosstalk” mellom cellulære regulatoriske ruter som kontrollerer
– IFN I signallering– Apoptose– Betennelse– stressrespons
4
Interferoner
• To hovedtyper:
– Type I: IFN – α, β, ω og τ (”virale” IFN)» Kan produseres av de fleste celletyper» 14 ulike α-gener, 1 β-gen
– Type II: IFN – γ» Produseres bare av NK-celler, CD4+ TH1-celler og
CD8+ cytotoksiske T celler» 1 γ-gen
Interferon reseptorer
• Ulike reseptorer for IFN I og II
• Har ikke enzymatisk aktivitet, men setter i gang en kompleks signalrute – som tilslutt ender i transkripsjon av hundrevis av IFN-stimulerte gener
5
Interferon signaling pathway
6
Virus-vert interaksjoner VERTEN (cellen): INTERFERON I (IFN)
•IFN I: antivirale cytokiner, induseres av viralereplikasjonsprodukter (som dsRNA)
•Binding av IFN I til spesifikke celleoverflate reseptorer trigger intracellulær IFN signalering
•Induserer uttrykk av et stort antall IFN-stimulerte gener
•Setter vertscellen i en antiviral, antiproliferativ og immunregulerende tilstand
VIRUS: MOTSTRATEGI
•A) Blokkering av IFN induksjon/uttrykk
•B) Forstyrrer IFN I reseptorbinding via”falske”virale reseptorer
•C) Forstyrrelse av intracellulær IFN signalrute
•D) Direkte nedregulering av ekspresjonsnivå av anti-virusgener
Samspill mellom IFN I og HCV
• HCV kodete NS5A og E2 proteiner: interagerer og hemmer funksjon av PKR
•NS5A : forstyrrer cross-talk mellom MAPK (mitogen aktivert protein kinase) og JAK-STAT rutene
Hepatitt C virus
7
Samspill mellom IFN I og HSV
• ICP0-proteinet blokkere JAK-STAT rute: nedregulerer direkte ekspresjonsnivå av ISG
•HSV-proteinet Us11 – er en hemmer av PKR
•HSV kodet ICP34.5: forbigår effekt av PKR påtranslasjonskontroll, ved å rekruttere cellulær protein fosfatase 1α (PP1-α) til å defosforylere eIF-2α
•HSV koder 2’,5’-adenosin derivater for å blokkere 2’,5’-oligo adenylat syntetase (OAS)-RNase L rute
Herpes simplexvirus
Samspill mellom IFN og vaccinia virus (VV)• koder for løselige IFN-reseptorer (B8R and B18R) - blokkerer binding av IFN
•E3L– koder for dsRNA-bindende protein: hemmer aktivering av PKR og blokkerer IFN-responser ved å ødelegge dsRNA molekyler
•K3L-genet koder for en eukaryot initieringsfaktor 2, α –subenhet (elF-2α) homolog som interferer med PKR ved å virke som et pseudosubstrat
•både K3L og E3L genproduktene blokkerer trolig IFN-indusert OAS antiviral rute
• VH1= viral fosfatase; forstyrrer IFN signalrute via defosforylering av STAT1
Vacciniavirus
8
Samspill mellom IFN I og influensa virus
• influensavirus aktiverer P58IPK –mediert vertscelle stress-responsrute. Bruker denne mot vertscellen: dirigerer P58IPK til å blokkere aktivering av PKR
•NS1 – et dsRNA-bindende protein, blokkererdsRNA- avhengige ruter – inkludert indusjon avIFN I uttrykk
•NS1 samspiller også direkte med PKR og hemmer dets kinasefunksjon
•NS1 – kan også interferere med med funksjonen avIRF (interferon regulerende faktorer)
9
Spesifikk immunitet• Antistoff mot viruspartikkel
– nøytraliserende: binder seg til virus kappe eller kapsid proteiner, blokkerer binding til cellen
– opsonin: øker fagocytose av viruspartikler, som ytterligere øker ved komplement aktivering
• Antistoff mot cellulære virus overflateproteiner– virusproteiner uttrykkes på overflaten av infiserte celler– kan virke som mål for virus-spesifikke antistoff– kan lede til komplement-mediert lyse av cellen– kan lede en undergruppe av NK-celler til å lysereinfiserte celle (ADCC)
• Spesifikt IgA antistoff– slimoverflater (respiratorisk eller gastrointestinalt) -beskytter mot
infeksjon (Eks.: oral poliovaksine)
Stimulation of B cells to produce antibodies
10
Roles of antibodies
Spesifikk immunitet• Cytotoksiske T-celler
– de viktigste effektorcellene involvert i fjerning av etablerte viraleinfeksjoner
– CD8+ T-celler gjenkjenner degradert virus antigen syntetisert inni cellens kjerne eller cytoplasma
– peptidene presenteres på celleoverflaten assosiert med MHC klasse I molekyler
11
Figure 10-9Differensiering av naive CD4+ T-celler til ulike subklasser av
effektor T-celler påvirkes av cytokiner utløst av patogener
Virus + enkelt bakterier:
Parasitter + enkelte andre patogener
IL-12 IL-4
TH1 TH2
Development and roles of TH1 and TH2 cells
12
Antigen processing by an APC
Interaction between antigen-presenting cells (APC) and T cells
13
Hvordan virus unnslipper immunsystemet
• Infeksjon av spesialiserte celletyper• Eks.: neuroner (diverse RNA og DNA virus). Nedsatt ekspresjon av
MHC I – blir ikke oppdaget av immunsystemet
• Produksjon av immunmodulerende proteiner• Tat (HIV-1) – redusert uttrykk av MHC I• UL18 (HCMV) – homologt med MHC I tung kjede – assosierer med
B2-mikroglobulin (ufunksjonelt MHC I)• E3 19K (Adenovirus) – reduserer MHC transport fra ER
• Unnslipper antivirale effektormekanismer• Ab mot HA (influensa) – Ag-drift / Ag-shift; nye varianter som Ab
ikke gjenkjenner• Ab mot HA (meslinger) – redusert uttrykk av virusproteiner på
celleoverflaten – og dermed redusert transkripsjon av meslingvirus