Centrul de Cercetare Pentru Radiofarmaceutice de La Ifin Hh

7/25/2019 Centrul de Cercetare Pentru Radiofarmaceutice de La Ifin Hh

1/4

REVISTA DE POLITICA TIINTEI SI SCIENTOMETRIE SERIE NOUA Vol. 2, No. 3, Septembrie 2013, p. 193-196

Centrul de Cercetare pentru Radiofarmaceutice de la

IFIN-HH

(Radiopharmaceuticals Research Centre at IFIN-HH)

DANA NICULAE, LIVIU CRACIUN, IOAN URSU, NICOLAE VICTOR ZAMFIRInstitutul Naional pentru Fizici Inginerie NuclearHoria Hulubei, Str. Reactorului nr. 30, Magurele,

077125, Ilfov

The commissioning of CCR (Radiopharmaceuticals Research Centre) at IFIN-HH is reviewed. CCR is a state-of-the-art facility based on a cyclotron and radiochemistry, dedicated to radioisotopes studies and preparationof radiopharmaceuticals for clinical use. Its unique characteristics and performance open new perspectives for

significant future achievements in these multidisciplinary areas.

Keywords: Radiophamaceuticals, Medical radioisotopes, Cyclotron, Imaging.

Un centru medical modern presupune existenaunor faciliti de ultimgeneraie pentru diagnosticulrapid, precis i precoce al afeciunilor patologice istadiului de evoluie al acestora att n medicina deurgen, ct i n practica medicalcurent. Acesta se

poate realiza cu ajutorul tehnicii tomografiei prin

emisie pozitronic (PET) singur sau cuplat cutomografia computerizat (PET/CT), prin imple-mentarea aplicaiilor moderne i eficiente ale teh-nologiilor nucleare i radiaiilor ionizante n practicamedical.

Valorificnd tradiia de peste 40 de ani n cer-cetarea radiochimic, IFIN-HH ramne n prim-

planul cercetrii nucleare prin inaugurarea recent anoului Centru de Cercetare pentru Radiofarmaceu-tice (CCR). Acesta i propune srealizeze cercetareaplicativ interdisciplinar: dezvoltarea de radio-farmaceutice i producerea de izotopi medicali.

Investiia a fost realizat, n perioada 2009-2013, prinimplementarea proiectului "Dezvoltarea infrastruc-turii pentru cercetri de frontier n fizica nucle-ar i domenii conexe" http://proiecte.nipne.ro/pn2-capacitti_mari/. Cu o suprafade peste 1330 mp, ncadrul CCR, funcioneaz un ciclotron de ultimgeneraie (TR19) i echipamente de radiochimie naltspecializate, complet automatizate. Punerea n func-iune a echipamentelor n condiii optime, exploa-tarea acestora n condiii de siguran, elaborarea demetodologii i proceduri standard de operare necesitun efort considerabil. CCR a fost proiectat conformcerinelor de securitate radiologici a celor privindsigurana produselor farmaceutice injectabile, pe baza

programului de cercetare al Centrului. Deschiderea

i originalitatea programului de cercetare al CCRface ca acest Centru s coaguleze un importantcluster de cercetare farmacologic, imagistici me-dicin nuclear. Acest program are trei direcii

principale:a)cercetri interdisciplinare de baz n fizic,

biologie, chimie;b)cercetare aplicativ dezvoltarea de radio-farmaceutice pentru diagnostic i terapie, de la testare

preclinicla testare clinic, n parteneriat cu unitilede cercetare medical;

c)cercetare aplicativ dezvoltarea medicamen-tului, n parteneriat cu industria farmaceutic.

Ciclotronul TR19 (Advanced Cyclotron SystemsInc., Vancouver, Canada) este un echipament versatil,complet automatizat, care accelereazn plan verticalioni negativi (H-) provenii dintr-o surs extern,

pn la o energie de 14-19 MeV (variabil), fiind

prevzut cu doustaii de iradiere, care pot funcionasimultan (Fig. 1). Cu o capacitate de iradiere dubl,comparativ cu alte ciclotroane similare, TR19 poateasigura necesarul de radioizotopi medicali pentruPET la nivel naional, pastrnd potenial de dezvol-tare ulterioar. Cu ajutorul TR19 se pot obine: 15CiF-18/ora de iradiere; 30Ci F-18/runda de iradiere,iradiere dual simultan la energii diferite, o gamlargde radioizotopi 18F, 11C, 15O, 13N, 124I, 64Cu s.a.

Laboratoarele de radiochimie i radiofarmacie,inclusiv laboratorul de control analitic ale CCR suntdedicate lucrului cu surse radioactive deschise(sinteze chimice, radiomarcri, analize chimice iradiochimice) respectnd, n acelai timp, cerineleeuropene cGMP (Reguli de Bun Practic de


2/4

194 Dana Niculae, Liviu Craciun, Ioan Ursu, Nicolae Victor Zamfir

Fabricatie, RBPF) pentru produsele farmaceutice.Modulele de sintez radiochimic, complet auto-matizate sunt instalate n celule fierbini i controlatedin exteriorul acestora.

Fig. 1. Ciclotronul TR19 cu a linia de extensiei bmagnetul.

Celulele fierbini sunt proiectate pentru mani-pularea surselor cu activiti mari, asigurnd pro-tecia prin ecranarea cu 75 mm Pb (98%) i presiune

negativ, ventilaie prin filtre de carbon i filtreHEPA. Interiorul din inox (AISI 304), sistemul deinterblocare, monitorizarea continu a mediului delucru, extragerea controlat a aerului din celule iconectarea automatizat cu ciclotronul prin capilareintroduse n tubulatura de inox sunt componente aleconceptului global de securitate a Centrului. Diferitetipuri de celule fierbini sunt instalate n camerelecurate, n funcie de destinaia acestora. Faza finala

preparrii farmaceutice este realizat n mediuaseptic (clasa A), de un echipament coninnd un brarobotizat controlat de un computer plasat n ex-teriorul niei (Fig. 2). Determinrile radioanalitice imicrobiologice sunt efectuate n laboratoare dedicate(conforme cu standardele GLP). Uzual sunt testate:

puritatea radiochimic, puritatea chimic, puritatearadionuclidic, activitatea specific, contaminareamicrobiologic, integritatea filtrului, osmolaritatea,solvenii reziduali, prezena endotoxinelor, riscul

biologic etc., utiliznd tehnici cromatografice (HPLC,TLC, GC), spectrometrie gama i alte metodespecifice.

Fig. 2. Sistemul robotizat de preparare asepticivedere generala laboratorului de radiofarmacie.

Modulele de sintez (Fig. 3) au fost selectateatent, astfel nct s permit adaptarea diferitelormetode de sintez dezvoltate n faza de cercetare.Automatizarea acestor procese permite preparareasterila radiofarmaceuticelor i trecerea de la faza decercetare preclinicla testarea clinic. n prima etap,vor fi testate molecule marcate cu F-18 (FDG,F-MISO, FLT, F-DOPA, FETNIM, FAZA, F-metil-colina), destinate diagnosticului oncologic, al bolilorneurodegenerative sau diagnosticului diferenial,urmnd ca testele s fie extinse la biomoleculespecifice marcate cu Ga-68, destinate monitorizriiterapiilor oncologice. n urmtorii ani, cercetrile vorfi orientate i spre ali radioizotopi medicali produi


3/4

Centrul de Cercetare pentru Radiofarmaceutice de la IFIN-HH 195

n ciclotron Cu-64/67, I-124 sau Tc-99m, destinaiimagisticii sau terapiei intite.

Fig. 3. Module de sintezautomatizate

Pentru o imagine de ansamblu asupra com-plexitii, eficacitii i eficienei diagnosticului PET,considerm utilprezentarea urmtoarelor aspecte:

- descoperirea razelor X i a radioactivitii aavut consecine majore pentru tiin i continus contribuie substanial n medicina modern.Aplicatiile medicale ale radiaiilor ionizante suntacceptate i cultivate n rile dezvoltate ca fiindinstrumente eseniale pentru mbuntirea sntiiumane. Diagnosticul i terapia medical bazate petehnici i tehnologii nucleare, cunoscute sub ter-menul de medicin nuclear, reprezint, n toatlumea, un domeniu nu numai cu tradiie, dar i cu un

potenial de dezvoltare uria. Ca exemplu n acestsens, estimrile din SUA prevd, pentru anul 2020, ocifr de afaceri n domeniul medicinii nucleare deaproximativ 23 miliarde dolari.

- dintre tehnicile de investigaie medical prinmetode nucleare, tomografia prin emisie pozi-tronic, PET (Positron Emission Tomography) a

dovedit un potenial remarcabil att ca metod noninvaziv, prin utilizarea de radioizotopi de viascurt (cu timpi de njumatire de ordinulminutelor), ct, mai ales, ca metod ce permite evi-

denierea activitii metabolice, biochimice i func-ionale a esuturilor vii, fiind capabil s depistezemodificrile funcionale corespunztoare unor afec-iuni, cu mult timp nainte ca acestea s producefecte fiziologice sau s poat fi observate cu altemetode de investigaie. Dei producia de radio-izotopi a nceput n lume (i n Romnia) n anii'50-'60 i s-a bazat mult timp pe utilizarea iradierilorcu neutroni n reactoare nucleare, aplicaiile PET aumarcat, n ultimul deceniu, un succes i o rspndirespectaculoas, prin utilizarea radioizotopilor de viascurt, care se pot obine prin iradieri cu ioni

accelerai (n ciclotron). Tehnica PET este utilizat,n prezent, n neurologie, cardiologie, oncologie,cercetri biomedicale, neurotiine, farmacologie etc.Peste 1,8 millioane de pacieni au fost nvestigai prinPET/CT i PET n 2011, cu o ratde cretere anualde 21%, mai mult de 500 uniti PET/CT fiindvndute n lume n acelai an (sursa EANM,www.eanm.org).

- n ar, exist4-5 centre de diagnostic PET-CT, mult sub densitatea acestor aparate n riledezvoltate (se tinde, n medie, spre 4 uniti/ milionde locuitori n SUA i 1 unitate / milion de locuitori

n Vestul Europei). Aceast estimare global suge-reaz decalajul fa de rile amintite i amploareaefortului necesar pentru recuperarea decalajuluiexistent. n urmatoarea decad, specialitii europenin medicina nuclear vor dori s garanteze un nivelmai omogen al accesului publicului la tehnicilemoderne de investigaie, la nivelul Europei. Pe plannaional, medicina nucleartrebuie sbeneficieze deo mai bunpromovare ctre publicul larg. Se impuneadoptarea unei strategii orientate spre pacient pentru

prevenia i diagnosticul precoce i eficient aldiferitelor patologii.

- cererea de radioizotopi medicali, respectiv deradiofarmaceutice este n continu cretere nEuropa (implicit n Romnia), fiind dictatde o certcomand social: asigurarea sntii populaiei pe

baza unui act medical tot mai performant. ImagisticaPET este condiionatde existena, pe plan naional,a facilitilor de producie a radioizotopilor emitoride pozitroni, cu timp de via scurt, de ordinulminutelor sau zecilor de minute (11C, 18F, 13N, 15O)care, neputnd fi procurai prin import, impunexistena tehnologiei de producere: ciclotron isinteza radiochimic autorizatpentru prepararea de

radiofarmaceutice pentru uz uman.- diagnosticul clinic prin PET i PET/CT necesitcosturi ridicate. De aceea, evaluarea sociomedicalare o importan deosebit penrtu rspndirea cen-


4/4

196 Dana Niculae, Liviu Craciun, Ioan Ursu, Nicolae Victor Zamfir

trelor clinice PET. Marea Britanie, Germania iBelgia sunt cele mai avansate n acest domeniu, nEuropa. n aceste ri, multe dintre investigaiile PETsunt decontate prin sistemele de sntate, astfel: n

Marea Britanie att sistemul public, ct i cel privatal asigurrilor medicale autorizeaz procedurile dediagnostic prin PET, n Germania acestea suntautorizate de sistemul privat al asigurrilor medicale,n timp ce n Belgia, sistemul public deconteazaceste proceduri.

Medicina nuclear implic utilizarea de izotopiradioactivi (trasori), inclui ntr-o structur chimic(bio)anorganicsau (bio)organicsau mixt, cu marespecificitate i sensibilitate pentru zona vizat dinorganism, n vederea determinrii funciei diverselororgane, diagnosticului unor maladii i monitorizrii

efectelor terapiei administrate. PET ofer uneleinformaii, care nu pot fi furnizate de alte tehniciimagistice (CT, SPECT, RMN), avnd capacitatea dea contribui la punerea unor diagnostice medicalereferitoare la procesele patologice, nainte de a se

produce modificri structurale vizibile. Ca rezultat alinformaiilor complexe oferite de medicina nuclear,referitoare att la structura,ct i la funcionalitateaunui organ, cancerul i multe alte maladii, precuminfeciile, tromboza, anormaliti ale ficatului saurinichilor i disfunciile cardiologice sau neurologice

pot fi diagnosticate precoce. n timp ce metodele

clasice de imagistic, cum ar fi CT (TomografiaComputerizat) sau RMN (Rezonan MagneticNuclear) permit detectarea modificrilor anatomice/structurale din organism, PET este capabil sdetecteze modificri ale funcionrii organelor/esuturilor la nivel celular, chiar nainte ca acestea sdevinanatomic vizibile. Informaiile la nivel celular,disponibile n urma investigaiilor PET, permitmedicilor s identifice coninutul funcional alanormalitilor anatomice i s le clasifice dreptmaligne sau benigne.

Tomografia prin emisie pozitronic (PET) se

bazeaz pe utilizarea radioizotopilor emitori depozitroni, care, urmare a anihilrii electron-pozitron,emit perechi de fotoni cu energia de 511-keV,detectabili de sistemul imagistic PET. Radioizotopiiemitori de pozitroni sunt, n general, produi nacceleratoare de particule ncrcate (acceleratoareliniare sau ciclotroane). Radionuclizii utilizai nPET sunt, de obicei, izotopi cu viascurt, cum ar fi11C, 13N, 15O, 18F, 123/124I, 64/67Cu s.a. Radiofarmaceu-ticele, pentru imagistica PET, sunt compui radio-marcai cu aceti radioizotopi; avnd timp denjumatire scurt, majoritatea radioizotopilor men-

ionai trebuie sfie produi n apropierea instalaieiPET, iar alii (68Ga, 82Rb i 62Cu) sunt disponibili dinsisteme generatoare de radioizotopi. Aceti radio-nuclizi sunt ncorporai n compui ce sunt, n mod

normal, utilizai de organism (glucoza, apa sau oxi-genul) sau implicai n diverse procese metabolice(amoniacul, iodul sau cuprul) i apoi injectai n corp

pentru a urmri modul n care acetia se distribuie n

organism. Aceste molecule, simple purttoare deradionuclizi pozitronici, pot fi utilizate n formechimice simple sau pot deveni ei nii precursori nsinteza unor biomolecule complexe, angajate nmecanismele biologice i care vor avea un grad marede specificitate, crescnd calitatea informaiei oferite.PET/CT permite evaluarea noninvaziv a infor-maiilor metabolice i anatomice, oferind unavantaj enorm fa de tehnicile de diagnosticdisponibile n prezent. Radiofarmaceuticul cel maiutilizat n acest domeniu este 18F-FDG (18F-fluoro-deoxiglucoza), care este o glucoz radiomarcat cu

F-18. Odat introdus n organismul uman, aceastaeste metabolizatde celulele tumorale cu o ratmairidicat, comparativ cu celulele normale; ca urmare,radioactivitatea este concentrat n zonele afectate.Sensibilitatea ridicat a tehnicii PET va capta sem-nalul metabolic al celulelor tumorale n expansiune.CT genereaz o imagine detaliat a anatomiei in-terne, localiznd i relevnd dimensiunea i formatumorii. Prin suprapunerea celor douimagini, datelefuncionale obinute prin PET se vor corela cu celeanatomice obinute prin CT, ntr-o imagine detaliati exact, utildiagnosticrii rapide. Dintre indicaiile

medicale de utilizare a diagnosticului prin PET sauPET/CT cu 18F-FDG menionm: tumori i metastazecolorectale, limfoame, tumori cerebrale, metastazehepatice, metastaze osoase, cancer de prostat, cancerde sn i ovar, evaluarea funcional cantitativrenal a prostatei i a vezicii urinare, diagnosticarearecurenelor tumorale s.a.

CCR este o facilitate modern pentru expe-rimente de radiochimie, producere de radioizotopi nciclotron i preparare aseptic de radiofarmaceutice

pentru studii clinice. Caracteristicile i performanelesale unice, mpreun cu expertiza cercettorilor si,

deschid noi perspective n aceste domenii decercetare multidisciplinar. Realizarea proiectuluiCCR a nceput, n 2006, prin realizarea studiului defezabilitate (programul IMPACT CICPROPET),continuat ca parte a proiectului de dezvoltare ainfrastructurii 7 PM /2008. Proiectul a fost susinut ide IAEA Viena, prin programul de CooperareTehnic (ROM6017), iar colaborarea permanent isusinerea colegilor din centre similare din Europa afost i va fi extrem de important n dezvoltareaCentrului.

_______________Autor corespondent: e-mail: [email protected]

Documents

Centrul de Cercetare Pentru Radiofarmaceutice de La Ifin Hh