ProduktmonographieCerebokan®

GINKGOBAUM

Seite 02

„Dieser Baum, der während hunderten von Millionen Jahren die Turbulenzen auf unserer Erde überdauert hat, geht ohne Zweifel aus einem sehr zähen Stamm hervor und wurde von Mutter Natur aus vielen tausenden, damals lebenden Pflanzen erwählt.“

Hui-Lin Li (chinesischer Wissenschaftler, 1956)

Der Ginkgobaum (Ginkgo biloba L.) ist der einzige Vertreter der Familie der Ginkgoaceae und in Süd- ost-Asien heimisch. Durch seine außergewöhnliche, natürliche Immunität gegenüber Schädlingen und Um-welteinflüssen entwickelte er sich bei uns zu einem der meist gepflanzten Bäume. Vor allem seine posi-tive Wirkung auf den menschlichen Organismus hat ihn bekannt gemacht: In China werden Rinde, Blätter und Früchte seit dem 11. Jahrhundert für Heilzwecke genutzt.

In der Medizin wurde ab den 90er Jahren vermehrt die antidementive Wirkung des Ginkgo-biloba Spezialex-traktes EGb 761® erkannt. Dieser hat antioxidative, antiischämische und neuroprotektive Eigenschaften. Die Radikalfängerwirkung wirkt protektiv auf Nerven-zellen und Mitochondrien.

Heute ist der Extrakt der am besten erforschte und dokumentierte Pflanzenextrakt überhaupt und ist als Antidementivum anerkannt.

Allgemeines 04Pharmakologisches Wirkprofil 05-07Charakteristische Inhaltsstoffe 08Extraktqualität 09Arzneimittelsicherheit 10Wirksamkeit 11

Die Erkrankung 12-16Diagnose der leichten kognitiven Störung 13-14Dementielles Syndrom 15-16

Klinische Studien 17-42Le Bars et al 1997 19-20Kanowski et al 1996 21-22Napryeyenko et al 2007 23-24Scripnikov et al 2007 25-26Yancheva et al 2009 27-30Ihl et al 2010 31-34Herrschaft H et al 2012 35-38Vellas B et al 2012 39-42

Studien Review – Kasper 2009 43-46Interaktionen 47-51Nebenwirkungen 52Ökonomie 53-55Konsensusurteile/Expertenmeinungen 57-62

Fachkurzinformation 63-64

Literaturliste 65-70

INHALTSVERZEICHNIS

Seite 04

Cerebokan® (Wirkstoff: Ginkgo-biloba Spezialextrakt EGb 761®) beeinflusst die wichtigsten pathogenetischen Faktoren des dementiellen Syndroms positiv und wird bei leichten bis schweren Demenzformen (Multiinfarkt Demenz und Demenz vom Alzheimer-Typ) wirksam eingesetzt.

In experimentellen Studien, Tierversuchsmodellen und klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass der Ginkgo-biloba Spezialextrakt EGb 761® in der Behandlung von Hirnleistungsstörungen und Demenzen ähnliche klinische Wirksamkeit besitzt wie chemisch-synthetische Arznei-mittel.

Der Gebrauch von Cerebokan® als Antidementivum wurde international anerkannt. Seit Januar 2000 wird der Wirkstoff EGb 761® dem WHO ATC-Code N06D X02 zugeordnet (N06D X: Other anti-dementia drugs).

Das in Österreich als Antidementivum zugelassene Arzneimittel Cerebokan® enthält als Wirkstoff den Ginkgo-biloba Spezialextrakt EGb 761®, der Basis aller präklinischen und klinischen Studien ist. Daher wird Cerebokan® in weiterer Folge des Textes auch als Syno-nym für EGb 761® verwendet.

ALLGEMEINES 01Radikalfängereigen- schaften, Mitochon- drienschutz und Neuroprotektion bilden die Rationale für die Wirkung von Cerebokan® als Antidementivum.

Cerebokan® wirkt multifaktoriell auf die gestörte Funktions-einheit Blut, Gefäß und Gewebe und besitzt folgende pharmakologische Eigenschaften.

Dazu zählt die Neuroprotektion mit Verbesserung des neuronalen Energiestoffwechsels

Schutz der Neurone vor Sauerstoffradikalen und damit vor Hypoxie- und Ischämiefolgen

Membranprotektion (Schutz vor Peroxidation von Lipiden der Membranen und Erhalt der Membranfunktionen) Hemmung von programmiertem Zelltod (Apoptose) Effekten auf zentrale cholinerge Systeme mit Verrin- gerung altersbedingter Defizite von Neurotransmittern

Verbesserung der Fließeigenschaften des Blutes und der Mikrozirkulation

Cerebokan® wirkt multi-faktoriell – auf die gestörte

Funktionseinheit Blut, Gefäß und Gewebe.

PHARMAKOLOGISCHES WIRKPROFIL

Seite 06

02Hauptrisikofaktor

Alter

Veränderungen in den Mitochondrien

Störungen im Glukosemetabolismus

Schutz

durch EGb 761 ®

Energiedefizit

Freie Radikale

Lipo-/Proteolyse

SynapsenschädigungNeuronendegeneration Neurotransmitterstörungen

Dementielles Syndrom

ab 50 Jahre

70 bis 80 Jahre

ab 50 Jahre

70 bis 80 Jahre

Seite 08

Die gesamten pharmakologischen Wirkungen von Cerebo-kan® sind in einer großen Zahl von Studien dokumentiert und lassen sich zusammengefasst vier Bereichen zuteilen:

RHEOLOGIE RADIKALFÄNGER PAF-ANTAGONISMUS NEUROPROTEKTION

Senkung derVollblutviskositätPlasmaviskosität

ErythrozytenaggregationThrombozytenaggregation

Fibrinogenwerte

Steigerung derErythrozytenflexibilität

Steigerung der Leukozytenflexibilität

Hemmwirkung aufLipidperoxidationRadikalproduktionvon GranulozytenradikalinduzierteMembranschäden

Steigerung der Prostazyklinsynthese

Beschleunigungpostischämischer

Reparationsvorgänge

Hemmung der durch den Mediator

PAF induzierten

Thrombozyten-aggregation

Ödemhemmung

Leukozytenaktivierung

Ödementstehung

postischämischenZellschäden

Ca2-Akkumulation

Steigerung derHypoxietoleranz

Stoffwechselverbesse-rung (intrazerebral)unter Hypoxie und

Ischämie

Cerebokan® enthält mit dem Spezialextrakt EGb 761® standardisierte 22 – 27 % Flavonglykoside, die einen antioxidativen Effekt haben und 5 - 7 % Terpenlaktone (2,8 - 3,4 % Ginkgolide (siehe folgende Abbildungen), 2,6 - 3,2 % Bilobalid) - bei weniger als 5 ppm Ginkgol- säure, die als Antagonisten des Blutplättchenaktivierten Faktors (platelet activating factor; PAF) wirken.

PHARMAKOLOGISCHES WIRKPROFIL

CHARAKTERISTISCHE INHALTSSTOFFE 03

GINKGOLID A

H3C

O

OH

HH

O

H

H

H

OH

O

O

O

O

C (CH3)3

CO

ISOGINKETIN

HO

HO OH

OH

OH O

OO

O

OCH3

OCH3

02

Kontrollierte Anbau-, Ernte-, Trocknungs- und

Lagerbedingungen garantieren ein optimales

Ausgangsmaterial.

Seite 06

EGb 761® wird in einem hochtechnisierten Verfahren aus getrockneten Ginkgoblättern gewonnen, durch das wirk-samkeitsbestimmende Inhaltsstoffe im Extrakt angerei-chert, unerwünschte Inhaltsstoffe jedoch auf ein Mini-mum reduziert werden.

Die für die Herstellung von Cerebokan® verwendeten Gink-goblätter entstammen ausschließlich aus Ginkgo-Plantagen (z. B. bei Bordeaux). Kontrollierte Anbau-, Ernte-, Trock-nungs- und Lagerbedingungen garantieren ein optimales Ausgangsmaterial für die Spezialextraktherstellung. Die Mischung der verschiedenen Chargen der Blattdroge – auf der Basis einer sorgfältigen Analytik – gewährleistet eine konstante Zusammensetzung der wirksamkeitsbestim-menden Ginkgo-Inhaltsstoffe im Ausgangsmaterial.Durch das mehrstufige Wirbelextraktionsverfahren mit einem Aceton-Wassergemisch entsteht aus der geschnitte-nen Blattdroge der Primärextrakt. Zur Entfernung uner-wünschter Substanzen, wie der Ginkgolsäure, und zur Anreicherung der wirksamkeitsbestimmenden Verbin-dungen wird nach Verdampfen des Acetons eine Reihe von 18 Verfahrensschritten durchgeführt. Das so gewonnene Produkt wird schonend im Vakuum zum Trockenextrakt eingeengt. Unter diesen Extraktionsbedingungen entsteht aus 50 Teilen Blattdroge – nur ein Teil Extrakt – EGb 761®.

Der fertige Spezialextrakt EGb 761® enthält weniger als 5 ppm Ginkgolsäure, wodurch allergische Reaktionen weit-gehend reduziert werden.

EXTRAKTQUALITÄT

Sämtliche Kenntnisse über die Wirkungen und die klinische Wirksamkeit von Cerebokan® entstammen der Forschung mit dem Ginkgo-Spezialextrakt EGb 761®.

In über 30 kontrollierten Studien an mehr als 2.000 Pati-enten, einer durchschnittlichen Cerebokan® Tagesdosis von 173 mg und einer Studiendauer von rund 22 Wochen traten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auf. Bei diesen Studien handelte es sich um Demenzstudien mit sehr alten Patienten (mit und ohne neuropsychiatrischer Symptomatik).

Polymorbidität war hier meist gegeben und mögliche Leber- und Niereninsuffizienz ließen eine erhöhte Neben-wirkungsrate a priori bei der genannten Patientengruppe erwarten.

Ergebnisse:Sowohl klinische Studien mit EGb 761® an multimor-biden Patienten als auch die Anwendung in der täglichen Praxis belegen die hohe Arzneimittelsi-cherheit des Präparates. Besonders der Nebenwir-kungsvergleich von Cerebokan® versus Cholineste-rase-Inhibitoren zeigt die hohe Arzneimittelsicher-heit von Cerebokan® auf.

Die hohe Arzneimittel- sicherheit von Cerebokan® wurde durch zahlreiche Studien belegt.

ARZNEIMITTELSICHERHEIT

Seite 10

0 4 05

Seite 08

Für Cerebokan® liegen kontrollierte, den derzeitigen wissenschaftlichen Anforderungen Stand haltende Studien vor, die Verbesserung in Kognition, Alltagskompetenz und neuropsychiatrischen Symptomen bei Patienten mit Alzheimerdemenz oder vaskulärer Demenz sowie Misch-formen belegen.

In der Metaanalyse von Wettstein wurde die Wirksamkeit von Cerebokan® mit der von vier Cholinesterase-Hemm-stoffen (Tacrin, Donepezil, Rivastigmin und Metrifonat) in der Indikation Alzheimer-Demenz verglichen. Für Cerebo-kan® und die vier Cholinesterase-Hemmstoffe wurden ähnliche Verzögerungen der Symptomprogression und Responderraten ermittelt. Zusammenfassend ergab diese Metaanalyse die therapeutische Gleichwertigkeit zwischen Cerebokan® und den vier Cholinesterase-Hemmstoffen. Eine geringe Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwir-kungen zeichnet den Extrakt gegenüber anderen Anti- dementiva aus.

Diese Ergebnisse von Wettstein werden von Kasper et al. 2009 sowie von Guidelines der World Federation of Socie-ties of Biological Psychiatry 2011 bestätigt.

Cerebokan® zeigtgleiche therapeutische

Wirksamkeit andere Cholinersterase-Hemmer.

WIRKSAMKEIT

Seite 12

Die Differenzierung von gutartiger Vergesslichkeit und beginnender Demenz gelingt mit psychometrischen Tests nur bedingt. Verlaufsstudien* zeigen, dass leichte kognitive Beeinträchtigungen die wichtigsten Prädiktoren für das Entstehen einer Demenz sind.Neue Erkenntnisse widerlegen, dass die geistigen Fähig-keiten generell einem Abbau im Alter unterliegen, sondern unterschiedliche Fähigkeiten auf unterschiedliche Art und Weise altern. Die Prävalenz der Demenz verdoppelt sich ab dem 65. Lebensjahr alle 5 Jahre und beträgt für die 65- bis 70-Jährigen ca. 2 %, ab dem 80. Lebensjahr ist jeder 4. bis 5. und ab dem 90. Lebensjahr fast jeder 3. Mensch betroffen.

Leichte kognitive Störung und Beeinträchtigung nach ICD-10 (F06.7, F06.9 bzw. F07.8, F07.9)

Diese Störungen sind charakterisiert durch Gedächtnis- störungen, Lernschwierigkeiten und verminderte Fähigkeit, sich längere Zeit auf eine Aufgabe zu konzentrieren.Bei einer leichten kognitiven Störung nach ICD – 10 liegt eine eindeutige organische Ursache vor, deren Dauer vorübergehend ist.Die Definition der leichten kognitiven Beeinträchtigung bezieht sich auf kognitive Störungen im Alter, die keine eindeutige organische Ätiologie haben und die testpsy- chologisch objektivierbar sind. Dabei ist zunächst unklar, ob sich daraus später eine Demenz entwickelt oder ob es sich um eine gutartige, nicht weiter progrediente Störung handelt.

Ab dem 65. Lebensjahr verdoppelt sich die Prävalenz der Demenz alle 5 Jahre.

*Morris et al., Arch Neurol 58, 397-405, 2001; Bozoki et al., Arch Neurol 58, 411-416, 200

DIE ERKRANKUNGNORMALER ALTERUNGSPROZESS ODER BEGINNENDE DEMENZ?06 07

Seite 14

DIE ERKRANKUNGNORMALER ALTERUNGSPROZESS ODER BEGINNENDE DEMENZ?

Diagnose der leichten kognitiven Störung

Störungen für die meiste Zeit der letzten zwei Wochen in einem der Bereiche:

Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Denken, Sprache und visuell-räumliche Funktionen Auffällige Werte in psychometrischen Tests (z. B. TFDD*), die Kriterien einer Demenz sind aber noch nicht erfüllt Objektiver Nachweis und/oder Anamnese einer zere-bralen Krankheit, Schädigung oder Funktionsstörung Relation zwischen Entwicklung der Symptome und der KrankheitRückbildung nach Besserung der Krankheit Kein hinreichender Beleg für andere Ursachen

* TFDD = Test zur Früherkennung von Demenzen mit Depressionsabgrenzung. (Nach: Ihl, R., Beilage in Der Hausarzt, 39, Heft 4, 5. März 2003)

DemenzLeichte kognitive Störungen,keine Demenz

Kognitive Störungenbei Depressionen

Keine kognitiven Störungen

Anamnese, klinischer Befund, Prüfung von VorbefundenPsychometrische Leistungstests (TFDD, MMST, SKT)*

Klassifizierung nach Global Deterioration Scale (GDS)

Weitere Differential-diagnostik

* MMST = Mini-Mental-Status-Test SKT = Syndrom-Kurztest

Die Demenz

Die Krankheit, die mit einem Verlust individuell er-worbener, intellektueller Fähigkeiten in einem sol-chen Ausmaß einhergeht, dass die Alltagsbewältigung und eventuell auch soziale und berufliche Funktionen beeinträchtigt sind.

Nach ICD – 10 (Internationale Statistische Klassifika-tion der Krankheiten und verwandter Gesundheits-probleme): Demenz ist ein Syndrom als Folge einer meist chronischen oder fortschreitenden Krankheit des Gehirns mit Störung vieler höherer kortikaler Funkti-onen, einschließlich Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache und Urteilsvermögen.

Das Bewusstsein ist nicht getrübt. Die kognitiven Beeinträchtigungen werden gewöhnlich von Veränderungen der emotionalen Kontrolle, des Sozialverhaltens oder der Motivation begleitet.

Dieses Syndrom kommt bei Alzheimer-Krankheit, bei zerebrovaskulären Störungen und bei anderen Zustandsbildern vor, die primär oder sekundär das Ge-hirn betreffen.

Demenz ist eine chroni-sche oder fortschreitende Krankheit des Gehirns.

07

Seite 12

Dementielles Syndrom

Störungen der Hirnleistung Gedächtnis und Konzentration Lern- und Auffassungsfähigkeit Aufmerksamkeit (Vigilanz) Denken und Urteilsvermögen Orientierung und Sprache Affektive Störungen

Motivation Emotionale Kontrolle Sozialverhalten

Persönlichkeitsveränderungen Beeinträchtigung der Aktivitäten des täglichen Lebens

DEMENZEN VERFAHREN

Primär cerebrale degenerative DemenzenDemenz vom Alzheimer-Typ, Chorea Huntington,M. Parkinson, M. Pick

z. B. CCT, NMR, Genetik

z. B. CCT, EEG, NMR, SPECT,Liquoruntersuchung,Doppler-Sonographie

Primär cerebrale nicht degenerative Demenzenvaskuläre Demenz, nach entzündlichen Gehirn-erkrankungen, Hirntumoren, subduralem Hämatom,Hirnblutungen etc.

Sekundäre Demenzeninfolge internistischer Erkrankungen, chronischerIntoxikationen u. a.

z. B. Laboruntersuchungen, EKG, Doppler-Sonographie

Seite 16

Alzheimer oder vaskuläre Demenz?Bei histologischen Untersuchungen des Hirngewebes verstorbener alter Menschen, findet man häufig so-wohl die pathologisch anatomischen Charakteristika der Alzheimer-Krankheit (typische Plaques, neurofibril-läre Tangles) als auch der cerebrovaskulären Erkrankung (ischämische Läsionen). In der Mehrzahl der Demenz-fälle liegen gemischte Pathologien vor. Eine strikte Trennung zwischen diesen degenerativen Demenz-formen ist artifizieller Natur und wird heutzutage als nicht mehr gerechtfertigt angesehen.

(Nach: Schneider, J.A., Neurology 2007, DOI: 10.1212/01 wnl.000271090.28148.24; Neuropathology Group of the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study (MRC CFAS), Lancet, 357, 2001, 169-175; Jagust, W., Lancet, 358, 2001, 2097-2098; Snowdon, D. A. et al., JAMA, 277, 1997, 813-817)

DIFFERENTIALDIAGNOSTIK

Schleichender Beginn

Langsame Verschlechterung

Fehlen spezifischerUntersuchungsbefunde

Plötzlicher Beginn

Cerebrovaskuläre Erkrankung

Herdsymptomatik oderSchlaganfall

Apparative DD: Kraniales CT oder MRT (fehlerhaft)Therapeutische Konsequenzen der Differentialdiagnostik: Zur Zeit keine

Bei der Mehrzahl der Demenzfälle treten ge-

mischte Pathologien auf.

DIE ERKRANKUNGNORMALER ALTERUNGSPROZESS ODER BEGINNENDE DEMENZ?07

Seite 18

KLINISCHESTUDIEN

Demenzen vom Alzheimer Typ sowie vaskulären Ursprungs standen über Jahre hinweg im Mittel-

punkt der präklinischen und klinischen Forschung mit EGb 761®. Bereits in den sechziger Jahren fanden Wissenschaftler die durchblutungsfördernde Wirkung – heute ist EGb 761® einer der am besten erforschten und dokumentierten Pflanzenextrakte überhaupt.

Eine Schlüsselstudie, die zur Aufnahme von EGb 761® in das Konsensuspapier der Österreichi-schen Alzheimergesellschaft führte, ist jene von Prof. Pierre Le Bars, Research Instructor an der

Havard Medical School, veröffentlicht im Jahr 1997 mit dem Titel „A Placebo-Controlled, Dou-ble-Blind, Randomized Trial of an Extract of Ginkgo biloba for Dementia“, in der auch nach einem Jahr die signifikante Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit, der Alltags-

kompetenz und des Sozialverhaltens der mit EGb 761® behandelten Patienten im Vergleich zu

Therapiebeginn bewiesen werden konnte.

08

KLINISCHESTUDIEN

A Placebo-Controlled, Double-Blind, Randomized Trial with Special Extract of Ginkgo biloba in Dementia: Le Bars, P. et al., J Am Med Assoc (JAMA) 278, 1327-1332, 1997

Studiendesign: Randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte MulticenterstudieTeilnehmer: 309 PatientenDiagnose: Demenz bei Alzheimer-Krankheit, Multi-Infarkt-DemenzBehandlung: EGb 761® (120 mg/d) oder Placebo über 52 WochenZielgrößen: Kognitive Leistungsfähigkeit: Alzheimer´s Disease Assessment Scale - Cog-

nitive subscale (ADAS-Cog) Alltagsbewältigung und soziale Kompetenz: Geriatric Evaluation by Relative´s Ratings Instrument (GERRI)

Klinischer Gesamteindruck: Clinical Global Impression of Change (CGIC)

Seite 20

Le Bars verglich in einer randomisierten Doppelblindstudie über 52 Wochen nach einer 14- tägigen Placebo-Run-In-Phase 120 mg / Tag p.o. EGb 761® mit Placebo bei 236 Patienten mit leichter bis mittelgradiger Alzheimer-Demenz und bei 73 Patienten mit vaskulärer Demenz

(Diagnosekriterien des DSM-III-R und ICD-10).

Primäre Zielgrößen waren die Alzheimer’s-Disease-Assessment-Scale/Cognitive Subscale (ADAS-

Cog) zur Beurteilung des kognitiven Leistungsvermögens, das Geriatric Evaluation by Relative’s

Rating Instrument (GERRI) zur Bewertung der Alltagsbewältigung sowie die Skala Clinical Global

Impression of Change (CGIC) für den klinischen Gesamteindruck.

Nach 52 Wochen bestanden für die Intent-to-treat- und für die Per-Protocol-Auswertung sta-tistisch signifikante Effekte zugunsten von EGb 761®. Bei den mit Verum behandelten Patienten verbesserten sich die kognitiven Fähigkeiten (ADAS-Cog) und die Alltagsbewältigung (GERRI),

während unter Placebo in beiden Bereichen eine Verschlechterung auftrat. Die Intent-to-treat-

Analyse ergab für das Verum einen um 1,4 Punkte besseren ADAS-Cog-Score (p = 0,04) und einen um 0,14 Punkte besseren GERRI-Score (p = 0,004) gegenüber Placebo. Ähnlich war das Ergebnis bei der Per-Protocol-Analyse. Die mit EGb 761® behandelten Patienten erzielten mit

27 % eine signifikante (p = 0,005) Verbesserung des ADAS-Cog-Scores um mindestens 4 Punkte gegenüber 14 % nach Placebo.Auf der GERRI-Skala wurden 37 % der Patienten der Verumgruppe und 23 % der Patienten der Placebogruppe als gebessert eingestuft (p = 0,003). In der CGIC Skala bestand kein Unterschied.

52 WOCHEN ENDPUNKT-ANALYSE (INTENT-TO-TREAT-ANALYSE)

2

1,5

1

0,5

0

-0,5

-1

Studienbeginn Woche 26 Woche 52

EGb 761®

Placebo

-0,07

1,03

1,48

-0,55

-0,3

0,1p = 0,04

Verbesserung

ADAS-Cog

08

Nach: Le Bars, P. et al., 1997

Seite 26Seite 20

Proof of Efficacy of the Ginkgo Biloba Special Extract EGb 761® Kanowski, S. et al.,Pharmacopsychiatry 29, 47-56, 1996

Studiendesign: Randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte MulticenterstudieTeilnehmer: 216 PatientenDiagnose: Gering bis mäßig ausgeprägte Demenz vom Alzheimer-Typ

oder Multi-Infarkt-DemenzBehandlung: EGb 761® (240 mg /d) oder Placebo über 24 WochenZielgrößen: Aufmerksamkeit und Gedächtnis: Syndrom-Kurztest (SKT) Klinischer Gesamteindruck: Clinical Global Impression (CGI) Alltagsbewältigung: Nürnberger Alltagsbeobachtungs-Inventar (NAB)

In dieser placebo-kontrollierten Doppelblindstudie wurden 24 Wochen lang 106 Patienten mit leichter bis mittelgradiger Demenz vom Alzheimer-Typ oder mit Multi-Infarkt-Demenz mit

EGb 761® (Tagesdosis: 240 mg/Tag) behandelt, 99 Patienten bekamen Placebo. Auch hier waren die Prüfgrößen die kognitiven Funktionen (bewertet mit dem SKT), die Alltagsbewältigung (NAB)

sowie der klinische Gesamteindruck (CGI). Im Ergebnis konnte eine signifikante Verbesserung im

SKT und CGI gegenüber Placebo nachgewiesen werden.

Seite 03

KLINISCHESTUDIEN

Seite 22

08PROOF OF EFFICACY OF THE GINKGO BILOBA SPECIAL EXTRACT EGb 761® RESPONDERRATEN

40

35

30

25

20

15

10

5

0CGI

p < 0,05

p < 0,05

p < 0,095

Nach 24-wöchiger Behandlung zeigt sich unter EGb 761® eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant höhere Responderrate im Test zur kognitiven Leistungsfähigkeit (SKT) und im klinischen Gesamteindruck (CGI).

EGb 761®

Placebo

Resp

onde

rrat

en in

%

NABSKT

Nach: Kanowski, S. et al., 1996

Seite 26

An der Studie nahmen 395 Patienten teil, die an leichter bis mittlerer Demenz litten und zusätz-

lich neuropsychiatrische Symptome wie depressive Verstimmung, Angststörungen, Verwirrtheit

und Orientierungslosigkeit aufwiesen. Ihr klinisches Bild deckt sich mit der Mehrheit der Patienten

mit demenziellem Syndrom in der täglichen Praxis. Über einen Zeitraum von 22 Wochen wurden sie entweder mit täglich 240 mg EGb 761® oder Placebo behandelt. Primäre Zielgröße der Studie war eine Verbesserung im Rahmen des SKT-Tests (Syndrom-Kurztest), der für die Beurteilung der

geistigen Leistungsfähigkeit herangezogen wird. Weiters wurde noch die Verbesserung der neu-

ropsychiatrischen Symptomatik und der Alltagskompetenz getestet.

Seite 22Seite 03

KLINISCHESTUDIEN

Ginkgo biloba Extract EGb 761® in the Treatment of Dementia with Neuropsychiat-ric Features Napryeyenko, O., Borzenko, I., Arzneimittel-Forschung (Drug Research) 2007;57(1):4 - 11

Studiendesign: Randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte MulticenterstudieTeilnehmer: 400 Patienten ( 50 Jahre)Diagnose: Alzheimer-Demenz oder vaskuläre Demenz mit neuropsychiatrischer

Symptomatik Behandlung: EGb 761® (240 mg / d) oder Placebo über 22 WochenZielgrößen: Kognitive Leistungsfähigkeit: Syndrom-Kurztest (SKT) Psychische Symptomatik: Neuropsychiatric Inventory (NPI) Alltagsaktivitäten: Gottfries-Brane-Steen Scale (GBS)*

Die positiven Ergebnisse dieser internationalen Demenz-Studie mit EGb 761® Spezialextrakt be-stätigt erneut die positive Wirkung von EGb 761® auf die kognitive Leistung, die Alltagsfähig-keiten und die neuropsychiatrischen Symptome von Demenzkranken.

*Activities-of-daily-living (ADL) subscale of the Gottfies-Brane-Steen Scale (GBS) overall geriatric assessment scale

Seite 24

08GINKGO BILOBA EXTRACT EGb 761® IN THE TREATMENT OF DEMENTIA WITH NEURO-PSYCHIATRIC FEATURES

-6

-4

-2

0

2

4

6 Baseline Woche 12 Woche 22

Verbesserung der Gehirnleistung beiDemenzkranken unter 240 mg EGb 761® täglich

EGb 761®

Placebo

Nach: Napryeyenkov O., Borzenko, I., 2007

Seite 26Seite 24

Effekte von Ginkgo-Spezialextrakt EGb 761® auf neuropsychiatrische Symptome der Demenz: Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie. Scripnikov A. et al., Wien Med Wochenschrift 157/13-14:295-200, 2007;

Studiendesign: Randomisierte, doppelblinde StudieTeilnehmer: 400 Patienten Diagnose: Alzheimer-Demenz, mögliche Alzheimer-Krankheit mit cerebrovasku-

lärer Erkrankung oder wahrscheinlicher vaskulärer Demenz wurden ein-geschlossen, wenn sie Werte zwischen 9 und 23 im Syndrom-Kurztest (SKT) und mindestens 5 Punkte im neuropsychiatrischen Inventar (NPI) aufwiesen.

Behandlung: EGb 761® (240 mg / d) oder Placebo über 22 WochenZielgrößen: Effekte von Ginkgo biloba Extrakt EGb 761® auf neuropsychiatrische

Symptome der Demenz (Apathie/Gleichgültigkeit, Angst, Reizbar-keit/Labilität, Depression/Dysphorie und Schlafstörungen/nächtliches Verhalten).Kognition: Syndrom-Kurztest (SKT) und mittlerer zusam- mengesetzter Skalenwert (Häufigkeit x Schwere) des neuropsych-iatrischen Inventars (NPI) und der mittlere Wert der Belastung der Betreuungsperson

Seite 03

KLINISCHESTUDIEN

Seite 26

EGb 761® zeigte signifikant bessere Ergebnisse als Placebo in der Zielgröße (SKT) und allen Be-

gleitgrößen. Der mittlere zusammengesetzte Skalenwert des NPI und der mittlere Wert für die

Belastung der Betreuungsperson fiel unter EGb 761® von 21,3 auf 14,7 bzw. von 13,5 auf 8,7.

Hingegen nahmen die entsprechenden Werte unter Placebo von 21,6 auf 24,1 und von 13,4 auf

13,9 zu (p < 0,001). Die größten Verum-Placebo-Differenzen zugunsten von EGb 761® fanden

sich für Apathie/Gleichgültigkeit, Angst, Reizbarkeit/Labilität, Depression/Dysphorie und Schlaf-

störungen /nächtliches Verhalten.

VERBESSERUNG DER NEUROPSYCHIATRISCHEN SYMPTOMATIK NACH 22 WOCHEN THERAPIE MIT EGb 761®

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

1,5

Delu

sions

Hallu

cinat

ions

Agita

tion /

Aggr

essio

n

Depr

essio

n / Dy

spho

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Anxie

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Elatio

n / Eu

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hy / In

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tion

Irrita

bilit

y / La

bilit

y

Aber

rant

Mot

or B

ehav

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Sleep

/ Nig

httim

e Beh

avio

ur

Appe

tite /

Eatin

g

EGb 761®

Placebo

08

Ver

bes

seru

ng

Nach: Scripnikov et al., 2007

Seite 26

Bestätigte Wirksamkeit von Ginkgo biloba

Während der 22 Wochen dauern den, doppelblinden Be handlung, konnten – durch schnittlich be-trachtet – bei Patienten aller drei Behandlungsgruppen Verbesserun gen hinsichtlich aller Test- und Beurteilungsskalen im Vergleich zu den Baseline-Werten aufgezeigt werden. Die Unterschiede

in der Wirk samkeit waren zwischen den Behandlungen weder statistisch signifikant noch kli-

nisch relevant. Die Grafik zeigt die Veränderungen der Be handlungsgruppen beim SKT über den

Behandlungs zeit raum (Baseline bis Woche 22).

SKT CHANGE FROM BASELINE

-8

-6

-4

-2

0

2

4 Week 12 Week 22

EGb 761®BothDonepezil

Seite 28

Gindon StudyGinkgo biloba extract EGb 761®, donepezil or both combined in the treatment of Alzheimer´s disease with neuropsychiatric features: a randomised, double-blind, explora- tory trial Yancheva et al. 2009 (Gindon Study Group), Aging&Mental Health, Vol. 13, Nr. 2, March 2009, 183-190

Studiendesign: Randomisierte, doppelblinde StudieTeilnehmer: 96 Patienten (> 50 Jahre) Diagnose: Demenz mit neuropsychiatrischen Symptomen, wahrscheinliche Alzheimer-Krankheit (AD) nach den diagnostischen Kriterien von NINCDS/ARDAEinschlusskriterien: TFDD (Screening-Test): Gesamtscore 35 oder weniger im kognitiven Teil Uhren-Test (CDT) nach Sunderland: Score unter 6 Syndrom-Kurztest (SKT): Gesamtscore 9 bis 23 Behandlung: EGb 761® (240 mg / Tag) oder Donepezil (5 mg / Tag während 4 Wochen, dann 10 mg / Tag) oder die beiden Substanzen kombiniert. Therapiedauer: 22 Wochen Zielgrößen: Verbesserung der neuropsychiatrischen Symptomatik gemessen anhand:

SKT, NPI, Gottfries-Brane-Steen Skala (GBS, incl. ADL), CDT, Verbal Fluency Test, HAMD, 11-Punkte-Box-Skalen (Schwindel, Tinnitus)

Seite 03

KLINISCHESTUDIEN

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08

WIRKSAMKEITSVERGLEICH MITTELS SKT

Nach: Yancheva et al., 2009 (Gindon Study Group)

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SICHERHEIT: UNERWÜNSCHTE EREIGNISSE

60

50

40

30

20

10

0AEs during Treatment Period

Tota

l Nu

mb

er

26

51

29

EGb 761®

DonepezilBoth

Laut der Studie konnten durch die Behandlungen auch die Werte der Patienten auf der ADL-

Skala, mit welcher die Auswirkungen der Demenz auf die Alltagsfähigkeiten gemessen werden,

stabilisiert bzw. leicht verbessert werden. Mit der GINDON Studie konnten Ergebnisse von voran-

gegangen Untersuchungen, die die geringe Nebenwirkungsrate von EGb 761® im Vergleich zu Donepezil aufzeigten, belegt werden. Die Wirksamkeit von EGb 761® war mit jener der Cholin-

esterase-Hemmer vergleichbar – allerdings traten bei der Behandlung mit EGb 761® nur halb so viele unerwünschte Ereignisse als bei jener mit Donepezil auf (siehe Abbildung). Auch bei der

kombinierten Behandlung wurden seltener Nebenwirkungen beobachtet als in der Donepezil-

Gruppe.

Seite 30

Klinisch bedeutende Verbesserungen der kognitiven Funktionen – nachgewiesen durch eine

Verminderung des SKT-Scores um mindestens 4 Punkte – konnten bei 36 % der Patienten der

EGb 761®-Gruppe, 38 % der Patienten der Donepezil-Gruppe und 45 % der Patienten, die die kombinierte Behand lung erhielten, beobachtet werden.

In allen drei Gruppen erzielte rund ein Drittel der Patienten verbesser te Werte auf der ADL-

Skala, d. h. den Patienten fiel es leichter, mit den Anforderungen des täglichen Lebens zurecht

zu kommen. Der Gesamtscore der GBS, als Indikator für die Global funk tion, wies bei 68 % der

EGb 761®-Patienten, 63 % der Done pezil-Patienten und 77 % der Patienten mit Kombinations-behandlung eine Verbesserung auf.

Die aus der GINDON Studie hervorgegangene Tendenz zu einem Vorteil der Kombinationstherapie

wird in weiteren Studien noch genauer untersucht werden.

Seite 03

Geringe Nebenwirkungen mit Ginkgo-Präparat

Zusammengefasst zeigte die GINDON Studie, dass Ginkgo biloba Extrakt EGb 761®, Donepezil und die Kombination beider Wirkstoffe sowohl Verbesserungen der kognitiven Funktionen als

auch der neuropsychiatrischen Symptome von Patienten mit milder bis moderater Alzheimer-

Krankheit bringen.

Seite 30

Nach: Yancheva et al., 2009 (Gindon Study Group)

Seite 26

Die Ergebnisse:

Die mit EGb 761® behandelten Patienten verbesserten sich um 1,4 Punkte im SKT- und um 3,2

Punkte im NPI-Gesamtscore. Die Patienten der Placebo-Gruppe dagegen zeigten eine leichte

Verschlechterung in Bezug auf SKT – der NPI-Gesamtscore blieb unverändert. Beide Unterschiede

zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant.

Auch bezüglich aller sekundären Endpunkte war EGb 761® signifikant überlegen. Das Verträg-

lichkeitsprofil von EGb 761® und Placebo war ähnlich.

Seite 28

Gotaday StudyEfficacy and safety of a once-daily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761 indementia with neuropsychiatric features: a randomised controlled trial: Ihl et al.; Int J Geriatr Psychiatry 2010

Studiendesign: multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde StudieTeilnehmer: 410 ambulante PatientenEinschlusskriterien: Patienten mit wahrscheinlicher Alzheimerdemenz, möglicher AD mit zerebrovaskulärer Erkrankung oder mit wahrscheinlicher VaD Behandlung: Tägliche Gabe von EGb 761® 240 mg (Einmalgabe) oder einem Placebo über 24 WochenZielgrößen: Primäre Endpunkte: Veränderungen des SKT- und des NPI- Gesamtscores vom Basiswert

Sekundäre Endpunkte: ADCS-CGIC (Alzheimer Disease Cooperative

Study Clinical Global, Impression of Change), NPI-Belastungsscore,

DEMQOL-Proxy-Skala zur Lebensqualität, Verbal-Fluency-Test.

Seite 03

KLINISCHESTUDIEN

Seite 32

08

Methodik: Tests wie der TE4D (Test for early Detection of Dementia with Differentiation from Depression),

die kognitive Testbatterie SKT und das Neuropsychiatrische Inventar (NPI) dienten als Auswahlver-

fahren, um Personen mit fortgeschrittener Demenz von der Studie auszuschließen.

SKT TOTAL SCORE

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

1

Nach: Ihl et al., 2012

Woche 12 Woche 24

Ver

änd

eru

ng

vo

m B

asis

wer

t

EGb 761®

Placebo

p < 0.001

p < 0.001

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Fazit: ® führte

in der vorliegenden Studie zu einem signifikanten Rückgang neuropsychiatrischer Symptome und kognitiver Defizite.

® erwies sich als sichere und wirksame Thera- pieoption bei der Behandlung von Demenzpatienten mit neuropsychiatrischer Symptomatik.

Da eine solche Symptomatik bei den meisten Demenz-Patienten auftritt, wurde hier ein Kollektiv untersucht, welches weitgehend den Patienten entspricht, die im klinischen Alltag eine antidementive Therapie benötigen.

Seite 30Seite 03 Seite 34

NPI COMPOSITE SCORE

-4

-3

-2

-1

0

1

2Woche 12 Woche 24

Ver

änd

eru

ng

vo

m B

asis

wer

t

EGb 761®

Placebo

p < 0.05

p < 0.001

Nach: Ihl et al., 2012

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Phase-III-Studie bestätigt die Wirksamkeit von EGb 761®: Bessere Kognition – weniger neuropsychiatrische Symptome

Der primäre Endpunkt der Studie konnte die simultane Verbesserung kognitiver und neuropsy-

chiatrischer Symptome belegen. Die Wirkstoffgruppe (n = 200) erreichte bei einer täglich ein-

maligen Gabe von 240 mg Ginkgo-biloba-Spezialextrakt EGb 761® signifikante Verbesserungen

im Vergleich mit der Placebogruppe (n = 202) sowohl im Syndrom-Kurztest (SKT) als auch im

neuropsychiatric Inventory (NPI).

Seite 28

GOTIT STUDYGinkgo biloba extract EGb 761® in dementia with neuropsychiatric features: A randomi-sed, placebo-controlled trial to confirm the efficacy and safety of a daily dose of 240 mg: Herrschaft H et al.; J Psychiatr Res. 27. März 2012 (Epub ahead of print)

Studiendesign: Randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische, doppelblinde StudieTeilnehmer: 402 Patienten aus 17 neurologischen oder psychiatrischen Kliniken: Wirkstoffgruppe: 200 Patienten, Placebogruppe: 202 PatientenEinschlusskriterien: SKT-Punktzahl von 9-23 und mindestens 6 Punkte im NPI. Wenigstens eines der folgenden Kriterien: „Angstzustände”, „Apathie/Gleichgültigkeit”, „Reizbarkeit/Labilität” oder „Depression/Dysphorie” musste im NPI 4 Punkte oder mehr als Basiswert ergeben Behandlung: EGb 761® (240 mg/d) oder Placebo. Therapiedauer: 24 WochenZielgrößen: Verbesserung kognitiver und neuropsychiatrischer Symptome im Vergleich mit der Placebogruppe, gemessen anhand: SKT, NPI

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KLINISCHESTUDIEN

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08SKT TOTAL SCORE

-2,5

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5Woche 12 Woche 24

Ver

änd

eru

ng

vo

m B

asis

wer

t

EGb 761®

Placebop < 0.001

Nach: Herrschaft H et al., 2012

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Da bis zu 80 Prozent der an Demenz erkrankten Patienten an neuropsychiatrischen Symptomen1, 2 leiden, sind diese Studienergebnisse von besonderer Bedeutung für die tägliche Praxis.

Die mit EGb 761® behandelten Patienten erzielten auch bei den meisten sekundären Endpunk-

ten, die der Quantifizierung der Bewältigung des Alltags und der Lebensqualität dienen, signi-

fikant bessere Ergebnisse als die Patienten der Placebo-Gruppe. Im Rahmen der Studie zeigten

Patienten mit einer Alzheimer-Erkrankung und Patienten mit vaskulärer Demenz bei Behandlung

mit EGb 761® einen vergleichbaren Grad der Verbesserung. Die Effekte von EGb 761® waren so

stark ausgeprägt, sodass sie von Pflegepersonal und unvoreingenommenen Klinikern erkannt

werden können.

EGb 761® verbesserte weiters auch die neurosensorischen Symptome, die Alters- und Demenz

– assoziiert auftraten.

Das Verträglichkeits-Profil von EGb 761® war vergleichbar mit dem der Placebogruppe. Zu den

am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen gehören Kopfschmerzen, wie 8,3 % der Patienten

aus der Placebo-Gruppe und 7,3 % der Patienten der Wirkstoffgruppe berichteten. Schwindel-

gefühle stellten sich bei einer Behandlung mit EGb 761® deutlich seltener ein als bei der Placebo-

Gruppe (2,0 % gegenüber 7,3 %).

Fazit:Die GOTIT-Studie bestätigt damit hinsichtlich Wirksamkeit und auch Verträglichkeit die Ergebnisse vorangehender Studien - GOTADAY Studie (Ihl 2010) & GINDEM Studie (Na-pryeyenko 2007).

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NPI COMPOSITE SCORE

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1 Di Iulio F et al; Ocurrence of neuropsychiatric symptoms and psychiatric disorders in mild Alzheimer´s disease and mild cognitive impairment subtypes. International Psychogeriatrics 2010; 22:629-402 Steinberg M et al; Point and 5-year prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia: the Cache County Study. International Journal of Geriatric Psychiatry 2008; 23:170-7

Woche 12 Woche 24

Än

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un

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EGb 761®

Placebop < 0.001

Nach: Herrschaft H et al., 2012

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Studienpopulation ohne vorhandene Demenz:

Von insgesamt 4.072 gescreenten Patienten erfüllten 2.854 Patienten die Einschlusskriterien und

wurden in die Studie aufgenommen. Zu Studienbeginn (Baseline) wiesen diese Patienten einen

durchschnittlichen MMS (Mini Mental Status) Score von 27,8 auf (ein Score < 25 gilt als patholo-

gisch). 55,5 % der Patienten hatten einen CDR (Clinical Dementia Rating) Score von 0,5. Im sog.

Grober-Buschke-Gedächtnistest erreichten die in die Studie eingeschlossenen Patienten zu Studi-

enbeginn durchschnittlich einen Score von 44,3 (bei einem maximal möglichen Gesamtscore von

48). Im Fragebogen zu Alltagsaktivitäten (IADL) gaben 27,8 % der Patienten Schwierigkeiten in

Bezug auf mindestens eine von insgesamt 8 erfragten Tätigkeiten an. Beides spricht dafür, dass

die Patienten zum Baseline-Zeitpunkt keine gravierenden Gedächtnisstörungen aufwiesen.

Neue Perspektiven für den Ginkgo-biloba-Spezialextrakt EGb 761®

Die Ergebnisse der GuidAge, die in weiteren Studien bestätigt werden müssen, eröffnet neue

Perspektiven für EGb 761®, obwohl eine abschließende Aussage zur präventiven Wirkung des

EGb 761® nicht getroffen werden kann, da die Gesamtanzahl der Alzheimer Erkrankungen un-

erwartet gering war.

Von den 2.854 auswertbaren Studienteilnehmern schieden 30% vorzeitig aus der Studie aus.

Da zudem die Alzheimer Erkrankungsrate in der Gesamtgruppe mit 4,8 Prozent um fast zwei

Drittel geringer war, als im Studiendesign vor 10 Jahren angenommen (hier ging man von 13,8%

aus), reichte die Anzahl der Demenz-Fälle nicht aus, um die Wirkung für alle Studienteilnehmer

statistisch zu beweisen.

Obwohl die Gesamtergebnisse der Studie damit nicht eindeutig sind, gibt es einige in-teressante Fakten, die in der vorher definierten Subgruppen-Analyse gefunden werden können.

Seite 28

Long-term use of standardised ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimers´ disease (GuidAge): a randomised placebo-controlled trial. Vellas B et al.: the Lancet Neu-rology, veröffentlicht online 06. September 2012, http://ds.doi.org/10.1016/S1474-4422(12)70206-5

Studiendesign: prospektive, doppelblinde Phase-III-Langzeitstudie über 5 JahreTeilnehmer: 2.854 Patienten. Das Durchschnittsalter des Studienkollektivs lag bei 76,3 Jahren, der Anteil an Frauen betrug 66,7 %.Einschlusskriterien: Patienten ohne gravierende Gedächtnisstörungen, sowie ohne vorhandene Demenz Ausschlusskriterien: Patienten mit ausgeprägten Gedächtnisstörungen und dem Verdacht auf bereits vorliegende Alzheimer-Demenz wurden anhand von neuropsychologischen Testverfahren von der Studie ausgeschlossen. Ebenso sprachen Depression oder Angststörungen gegen den Einschluss in GuidAgeBehandlung: EGb 761® (2x120 mg/d) oder PlaceboZielgrößen: u.a.:

MMS (Mini Mental Status) Score

Methodik: Die neuropsychologischen Tests und kognitiven Statusbeurtei- lungen wurden während der 5-jährigen Studiendauer in 1-Jahres-Abständen durchgeführt, um die Gedächtnisleistung zu beurteilen und dementielle Entwicklungen zu erfassen. Auch die Fähigkeit der Patienten, ihren Alltag zu bewältigen, wurde evaluiert. Als primärer Endpunkt war der Übergang in eine manifeste Alzheimer-Demenz definiert.

Seite 03

KLINISCHESTUDIEN

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08

Seite 26

Die Gesamtresultate der GuidAge zeigen, wie schwer es ist, aussagekräftige Präventionsstudien

für Alzheimer zu erstellen. Ein Grund dafür ist, dass die Pathogenese und die Pathologie von AD

bis heute noch nicht komplett geklärt sind und Biomarker für die Vorhersage zur Entwicklung

von AD fehlen.

Keine andere Medikation, Cholinesterasehemmer eingeschlossen, zeigten bis dato Wirksamkeit bei der Prävention von DAT. Für Cholinesterasehemmer liegen insgesamt fünf randomisierte, doppelblind durchgeführte Studien vor – von diesen konnte keine den primären Endpunkt, die Verzögerung oder Verhinderung der Konversion zur Alz-heimerdemenz, signifikant beeinflussen.

Seite 30Seite 03 Seite 42

Die Subgruppen-Analysen zeigen einen präventiven Effekt bei Probanden, die EGb 761® über vier Jahre regelmäßig eingenommen hatten. Die Inzidenz eine Alzheimerdemenz zu entwickeln lag bei der Placebogruppe bei (3.01) und bei der EGb 761®-Gruppe le-diglich bei (1.51). In der EGb 761®-Gruppe wurde somit die Inzidenz für Alzheimer im Vergleich mit der Placebogruppe um 47% reduziert.

Obwohl die Autoren empfehlen diese Ergebnisse mit Vorsicht zu behandeln, ist dies jedoch ein

klarer Trend in Richtung eines möglichen präventiven Effekts von EGb 761®.

1 year

2 years

3 years

4 years

5 years†

*Log-rank analysis. †Diagnoses up to 63 months, because the final assessment could be within 3 months eitherside of 5 years.

Tabelle 2

10 (1406)

20 (1201)

13 (1071)

5 (984)

13 (911)

14 (1414)

12 (1195)

12 (1095)

9 (1011)

26 (923)

0.80

1.78

1.27

0.53

1.51

0.416

0.159

0.796

0.302

0.034

0.72 (0.32-1.61)

1.66 (0.81-3.40)

1.11 (0.51-2.43)

0.57 (0.19-1.69)

0.49 (0.25-0.96)

1.12

1.07

1.15

0.94

3.01

Cases(numberexposed)

Cases(numberexposed)

Standardised gingkobiloba extract

Placebo Hazard ratio(95% CI)

p value*

Incidenceper 100person-years

Incidenceper 100person-years

INZIDENZ DER ALZHEIMER ERKRANKUNG NACH STUDIENJAHREN

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STUDIEN REVIEW09Ginkgo-Spezialextrakt

EGb 761 ® in der Be-handlung der Demenz:

Evidenz für Wirksamkeit und Verträglichkeit nach

Kasper et al; Fortschr Neurol Psychiat 2009;

77: 494-506

Dieser 2009 publizierte Studienreview von S. Kasper* und H. Schubert** gibt einen aktuellen Überblick über alle großen Studien zum Ginkgo-Spezialextrakt EGb 761®.Die klinische Wirksamkeit von EGb 761® bei essentiellen Erkrankungen (Alzheimer-Krankheit, vaskuläre Demenz) konnte unter verschiedenen Ansätzen in 3 größeren Demenzstudien 1,2-5 nachgewiesen werden. In 5 weiteren klinischen Prüfungen, die zum Teil an kleineren Fallzahlen durchgeführt wurden, zeigten sich ebenso übereinstim-mend signifikante Effekte in validierten kognitiven Tests sowie in Skalen zu Alltagsaktivitäten und sozialer Kom-petenz, im klinischen Globalurteil und in globalen kli-nisch geriatrischen Beurteilungsskalen.

Insbesondere in den 3 größeren Demenzstudien von Kanowski et al., Le Bars et al. und Napryeyenko et al. wurden im Einklang mit den Guidelines der FDA und der EMEA Effekte in objektiven kognitiven Tests nachgewie-sen und deren klinische Relevanz durch Effekte in jeweils mindestens einem weiteren Verfahren bestätigt.

In 2 der 3 Hauptstudien waren jeweils 2 der 3 primären Zielgrößen im Vergleich mit Placebo statistisch signifi-kant unterschiedlich, in der dritten war nur der kognitive Test als Zielgröße definiert. Es konnten aber in allen untersuchten Parametern signifikante Therapiegruppen-unterschiede gezeigt werden.

Der von Wettstein 6 vorgenommene Vergleich verschie-dener Substanzen zur Verzögerung der Symptompro-gression zeigt, dass mit EGb 761® und Cholinesterase-Hemmern Verzögerungen der Krankheitssymptomatik in ähnlicher Größenordnung erzielt wurden, dass es keine Anhaltspunkte für klinisch relevante Unterschiede in der Wirksamkeit gibt und beide Substanzgruppen deshalb ihre Berechtigung in der Demenzbehandlung haben. Die Daten, auf denen diese Bewertung beruht, sind in der folgenden Abbildung dargestellt (wobei abweichend von Wettstein anstelle von Metrifonat, das inzwischen zuge-lassene Galantamin berücksichtigt wurde).

* Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Medizinische Universität Wien, Österreich** Psychiatrisches Krankenhaus Hall, Österreich

EGb = EGb 761® 120 mg, Riv = Rivastigmin 6 – 12 mg, Don = Donepezil 10 mg, Gal = Galantamin 24 mg, Tac = Tacrin 80 – 160 mg (modifiziert nach Kasper et al 2009 )

VERZÖGERUNG DER SYMPTOMPROGRESSION UNTER EGb 761® UND CHOLINESTERASE-HEMMERN

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

Mo

nat

e

9,3

5,5

9,59,1

5,3

EGb Riv Don Gal Tac

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STUDIEN REVIEW

Lässt man Tacrin 7, das heute wegen der hepatotoxischenNebenwirkungen in der Demenzbehandlung praktisch keine Rolle mehr spielt, außer Acht, so sind für Cholineste-rase-Hemmer in den empfohlenen Dosierungen Therapie- effekte festzustellen, die einer Verzögerung der Symptom-progression um 5,5 bis 9,5 Monate entsprechen. Mit 7,8 und 9,3 Monaten für das gemischte Kollektiv mit AD und MID bzw. das Subkollektiv mit AD liegt EGb 761® im gleichen Bereich wie die Cholinesterase-Hemmer, ist also hinsichtlich der Verzögerung der Symptomprogression mit diesen vergleichbar.

Fazit:Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass für den Ginkgo-Spezialextrakt EGb 761® im Dosisbe-reich von 120 - 240 mg pro Tag eine klinisch bedeut-same Wirksamkeit bei Demenzerkrankungen (Alz-heimer-Krankheit, vaskuläre Demenz) in methodisch einwandfreien klinischen Studien nachgewiesen werden konnte, wodurch diesem Wirkstoff ein fester Platz in der Demenzbehandlung zukommt.

Die geringe Häufigkeit unerwünschter Arzneimittel- wirkungen zeichnet den Extrakt gegenüber anderen Antidementiva aus.

091 Napryeyenko O, Borzenko I for the GINDEM-NP Study Group. Ginkgo bilobaspecial extract in dementia with neuropsychiatric features. Arzneimittelfor-schung, 2007; 57: 4–112 Kanowski S, Herrmann WM, Stephan K et al. Proof of efficacy of the Ginkgo biloba special extract EGb 761® in outpatients suffering from mild to moderate primary degenerative dementia of the Alzheimer type or multi-infarct dementia. Pharmacopsychiatry 1996; 29: 47–563 Kanowski S, Hoerr R. Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia: Intent-to-treat analyses of a 24-week, multi-centre, double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Pharmacopsychiatry 2003; 36: 297–3034 Le Bars PL, Katz MM, Berman N et al. A placebo-controlled, doubleblind ran-domized trial of an extract of Ginkgo biloba for dementia. JAMA 1997; 278: 1327–13325 Le Bars PL, Kieser M, Itil KZ. A 26-week analysis of a double-blind, placebo-controlled trial of the Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia. Dement Geriatr Cogn Disord 2000; 11: 230–2376 Wettstein A. Cholinesterasehemmer und Ginkgoextrakte – in der Demenzthe-rapie vergleichbar? Fortschr Med 1999; 117: 11–187 Knapp MJ, Knopman DS, Solomon PR et al. A 30-week randomized controlled trial of high-dose tacrine in patients with Alzheimer’s disease. JAMA 1994; 271: 985–991

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INTERAKTIONEN10Bis heute ist der Wirkmechanismus des Ginkgo-biloba-Extraktes nicht endgültig aufgeklärt. Die bisher dis-kutierten und untersuchten pharmakodynamischen Eigenschaften sind vielfältig, wie: Neuroprotektion, Ra-dikalfängereigenschaften, verbesserte Hypoxietoleranz, Endothelschutz sowie antiödematöse und nootrope Ef-fekte.

Auch verschiedene Effekte auf die Eigenschaften des Blutes werden dem Ginkgo-biloba-Extrakt zugeschrie-ben2, die einerseits für die erwünschten Wirkungen in den Indikationsgebieten verantwortlich gemacht, ande-rerseits jedoch genauso für die beobachtete Blutungsnei-gung als unerwünschte Arzneimittelwirkung vermutet werden.

Um das Risiko einer erhöhten Blutungsneigung unter einer Ginkgo-biloba-Therapie untersuchen zu können, wurden 296 relevante publizierte Studien identifiziert, von denen nur 18 die Einschlusskriterien für eine syste-matische Meta-Analyse erfüllen.

Für die statistische Auswertung der Blutungsparameter eigneten sich die Folgenden3:

Mit diesen Parametern können die Wirkung auf die Gerin-nungskaskade sowie die Fließfähigkeiten des Blutes unter-sucht werden.

Aktuelle Metaanalyseuntersucht

Blutungsneigung1

Die Auswertung der 18 Studien in einer systematischen Übersichtsarbeit zeigt keinen direkten oder indirekten Einfluss auf die sekundäre Hämostase. Jedoch wird die Blutviskosität durch EGb 761® signifikant verringert – dies hat einen positiven Effekt auf die Durchblutung. Inwie-weit dieser Effekt bei speziellen Patientengruppen weitere Auswirkungen hat, muss zukünftig in verstärkt pharma-koepidemiologischen Verfahren untersucht werden, um aussagekräftige Ergebnisse dazu zu erhalten.

Fazit:Die aktuelle Metaanalyse1 konnte kein erhöhtes Blutungsrisiko für standardisierte Ginkgo-biloba-Ex-trakte nachweisen. Die signifikanten und klinisch re-levanten positiven Auswirkungen auf den Blutfluss und die Blutviskosität überwiegen das mögliche Ri-siko einer Blutung.

1 Kellermann A, Kloft C: Is There a Risk og Bleeding Associated with Standardized Ginko biloba Extract Therapy? A Systematic Review and Meta-analysis. Pharmacotherapy 2011; 31(5); 490-502. 2 Diamond BJ, Shiflett SC, Feiwel N, et al. Ginkgo biloba extract: mechanisms and clinical indications. Arch Phys Med Rehabil 2000;81:668–78.3 Zylka-Menhorn, V., Findeisen, P.: Laborwerte im Bertungsgespräch, Govi-Verlag Eschborn (2004).

Seite 06Seite 50

INTERAKTIONEN10Pharmakokinetische Wechselwirkungen werden kom-plex, sobald das Cytochrom-P450-System im Spiel ist. Auch genetische Polymorphismen spielen dabei eine Rolle. Besonders CYP 2D6 spielt dabei eine große Rol-le, da Substanzen wie Risperidon, Venlafaxin und der Betablocker Metoprolol zu 70-100% über diese Schie-ne metabolisiert werden. Pharmazeutisch gesehen sind Phytotherapeutika als Vielstoffgemische anzusehen, die aufgrund ihrer polyvalenten Wirkweise eine theore-tische Hemmung oder Förderung einzelner Cytochrom P 450-Subtypen bewirken können und eine Drug-Drug-Interaction nicht ausschließen lassen. Das Ziel der fol-genden Studie war es, ob die Einnahme von EGb 761® eine mögliche Auswirkung auf die wichtigsten humanen interaktionsrelevanten CYP-Enzyme besitzt.

Zadoyan et al. untersuchten den Einfluss einer The-rapie mit Ginkgo Spezialextrakt-EGb 761® auf die Metabolisierung.1

Wie für alle Arzneimittel kann auch für Cerebokan®

80 mg Filmtabletten ein Einfluss auf die Metabo-lisierung verschiedener

anderer Arzneimittel über Cytochrom-P450-3A4,

-1A2, -2C19 nicht ausge-schlossen werden, was

Wirkungsstärke und / oder Wirkungsdauer der be-troffenen Arzneimittel

beeinflussen könnte.

Studiendesign: Randomisierte placebokontrollierte, multizentrische doppelblinde StudieTeilnehmer: 18 gesunde ProbandenBehandlung: EGb 761® (2 x 120 mg/d), 1 x Placebo und 1 x 240 mg/d oder aber 2 x Placebo.Therapiedauer: 8 Tage

Am Morgen des achten Tages jedes Behandlungszyklus erhielten die Probanden zusätzlich einen Cocktail von Substanzen, die mit verschiedenen Enzymen des CYP-P450 Systems interagieren. Der Testcocktail erfasste fünf Isoenzyme: 150 mg Koffein (CYPP1A2), 125 mg Tolbuta-mid (CYP2C9), 20 mg Omeprazol (CYP2C19), 30 mg Dex-tromethorphan (CYP2D6) und 2 mg Midazolam (CYP3A). Ausgehend von den Basiswerten wurde nun untersucht, ob und wie stark sich die Enzymaktivitäten veränderten. Es konnte festgestellt werden, dass der Spezialextrakt in vivo in beiden Dosierungsschemata klinisch keine wesent-lichen Effekte auf die CYP-Aktivitäten zeigt.

Die Interaktionsstudie bestätigt: EGb 761® besitzt kein relevantes Potenzial, metabolische Interakti-onen mit anderen Arzneimitteln hervorzurufen.

1 Effect of Ginkgo biloba special extract EGb 761® on human cytochrome P450 activity: a cocktail interaction study in healthy volunteers: Gregor Zadoyan et al.; Eur J Clin Pharmacol 2011; Published online: 21 Dezember 2011

EGb 761® zeigt keineklinisch relevantenEffekte auf die CYP-Aktivitäten

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INTERAKTIONEN10Keine erhöhte Blutungsprävalenz unter Cerebokan® Bestätigung durch eine aufwändige Datenbank-analyse*In einer aufwändigen Datenbankanalyse wurde die Prä-valenz für Blutungen bei ambulant behandelten Pati-enten untersucht. Insgesamt wurden in dieser Analyse 320.000 Patientenverläufe über durchschnittlich 2,5 Jah-re (insgesamt 810.000 Behandlungsjahre) beobachtet. Es wurde dabei das altersabhängige Risiko analysiert, nach Medikamenteneinnahme (inkl. Komedikation mit gerin-nungshemmenden Substanzen) aufgeschlüsselt, mit der medikationsfreien Zeit zur Ermittlung des Wirkstoff-asso-ziierten Risikos verglichen und es erfolgte ein intraindivi-dueller Vergleich mit der medikationsfreien Zeit.

Das Ergebnis zeigt, dass Cerebokan® keine Blu-tungen verursacht, sondern vielmehr besteht bei Komedikation mit ASS, Phenprocuomon etc. sogar die Tendenz, das Blutungsrisiko etwas abzusenken.

* Verschreibungsdatenbank mediplus® von IMS Health (Nach: Gaus W. et al., Methods In Med, 44, 697-703, 2005; Gaus, W., Dtsch Apoth Ztg, 48, 43-44, 2005)

WIRKSTOFF MEDIKATIONANZAHL BLUTUNGEN /

100 MEDIKATIONSJAHRERELATIVES

BLUTUNGSRISIKO

Glutamat- Modulatoren

1.757 Patienten

Cholinesterase-Inhibitoren

998 Patienten

Ginkgo-Spezial-extrakt EGb 761 ®

9.794 Patienten

Mit

Ohne

Mit

Ohne

Mit

Ohne

6,23

4,63

4,13

2,87

3,05

3,07

1,35

1,44

0,99

11NEBENWIRKUNGENDie Nennung von Nebenwirkungen bei Cerebokan® erfolgt auf Basis von Einzelberichten von Patienten, Ärzten und Apothekern.

Genannt wurden:Leichte Magen-Darm-Beschwerden, Kopfschmerzen, Schwindel oder Verstärkung bereits bestehender Schwin-delbeschwerden. Blutungen an einzelnen Organen, vor allem wenn gleichzeitig gerinnungshemmende Arz-neimittel wie Phenprocoumon, Acetylsalicylsäure oder andere nicht-steroidale Antirheumatika eingenommen werden.

Bei überempfindlichen Personen kann es zu Überemp-findlichkeitsreaktionen (allergischer Schock) kommen, darüber hinaus allergische Hautreaktionen (Hautrötung, Hautschwellung, Juckreiz).

Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Epilep-tikern durch die Eingabe von Ginkgo-Zubereitungen das Auftreten weiterer Krampfanfälle gefördert wird.

Seite 06Seite 54

ÖKONOMIE12Im Rahmen einer umfangreichen Studie wurden die phar-maökonomischen Auswirkungen einer Demenz-Therapie mit EGb 761® ermittelt.

Dazu wurden in einem ersten Schritt die rezentesten Studi-en von Napryeyenko, Ihl und Herrschaft einer Meta-Analy-se unterzogen, um die durchschnittliche Verzögerung des Verlustes der Alltagsfähigkeit zu errechnen. Die Analyse ergab eine mittlere Verzögerung der Symptomprogression von 22,3 Monate bei der Einnahme von 240mg EGb 761® täglich.

Die ökonomischen Auswirkungen dieser Progressionsver-zögerung wurden anhand von 4 Patientenszenarien er-rechnet:

Der wirtschaftlicheNutzen einer Therapie

mit EGb 761® wurdeaktuell im Rahmeneiner Metaanalyse

untersucht.1

Szenario 1:

Szenario 2:

Szenario 3:

Szenario 4:

Optimales (realistisches Beispiel):9 Jahre Krankheitsdauer (2 Jahre Selbstständigkeit + 7 Jahre Pflegebedürftigkeit mit steigendem Pflegegrad ), Therapiebeginn mit Auftritt erster Symptome

Beschleunigter Krankheitsverlauf:analog Szenario 1 mit nur 5 Jahren Pflegebedürftigkeit bis zum Ableben

Verspäteter Therapiebeginn:analog Szenario 1 mit Therapiebeginn erst bei Pflegebedürftigkeit

Früher Tod:analog Szenario 3 mit Ableben des Patienten aufgrund einer Begleiterkrankung bereits in früher Pflegestufe

Anhand der aktuellen österreichischen Erstattungsbei-träge für Arzneimittel, Arzthonorare und Leistungen der Pflegeversicherung für die entsprechenden Pflegestufen wurden die Gesamttherapiekosten für die Szenarien kal-kuliert, wobei das Absetzen des Arzneimittels mit Eintritt in eine Stufe schwerer Pflegebedürftigkeit angenommen wurde.

Die Nettoeinsparungen bei der Behandlung mit EGb 761® reichten von EURO 3.692.- bis EURO 29.577.- und kamen vorwiegend durch den mit der Therapie erzielbaren, späteren Eintritt in höhere Pflegestufen zustande.

Infolge wurden die Therapiekosten von EGb 761® wie auch der Cholinesterasehemmer den erzielbaren, klinisch relevanten Therapieerfolgen (globaler Gesamteindruck anhand von ADCS-CGIC bzw. CIBIC+) durch Berechnung der Number needed to Treat (NNT) gegenübergestellt.

Für EGb 761® wurde eine NNT für die Verbesserung des Globaleindrucks von 4 berechnet, für Cholinesterase-hemmer zwischen 8 und 27 je Wirkstoff.

Multipliziert mit den jeweiligen Arzneimittelkosten ergibt dies Kosten von 531 Euro für einen zusätz-lichen Behandlungserfolg unter der Therapie mit EGb 761® gegenüber 3.849 – 14.223 Euro bei Thera-pie mit Cholinesterasehemmern (Arzneimittelkosten per Stand Mai 2012).

Der Therapienutzen mit EGb 761® (240 mg/d) ent-spricht einer Verzögerung der Progression von Ein-bußen in den Alltagsakti-vitäten um 22,3 Monate gegenüber Placebogabe.

Seite 06Seite 56

ÖKONOMIE12Obwohl diese Zahlen, aufgrund der Natur der zugrunde-liegenden klinischen Daten, keinen präzisen, quantitativen pharmakoökonomischen Vergleich zwischen den beiden Wirkstoffklassen erlauben, zeigen sie dennoch einen kla-ren Kostenvorteil der Demenztherapie mit EGb 761® auf.

Der Vergleich für zusätz-liche klinisch relevante Be-handlungskosten für EGb

761® und für Cholinestera-sehemmer zeigte den Nut-

zen für EGb 761®.

Fazit: Diese Metaanalyse bestätigt den wirtschaftlichen Nutzen von EGb 761®. Die Behandlung nicht-insti-tutionalisierter Demenzpatienten mit EGb 761® ist unter österreichischen Bedingungen gesehen eine wirtschaftlich attraktive Therapieoption.1

Szenario Behandlungs-dauer (in Jahren)

Arzt-besuche

Pflegezuschüsse(in Stufen)

Pflegezuschüsse(in Stufen)

NettoEGb 761®

Medikament(Cerebokan®)

1

2

3

4

9

7

5,9

3

2.595,15

2.018,45

1.701,27

865,05

338,58

263,34

221,96

112,86

keine

keine

8.617,28 (1-4)

3.438,66 (1)

32.511,17 (6-7)

28.368,48 (5-7)

28.381,20 (5-7)

8.108,28 (2-3)

29.577,44

26.086,69

17.840,58

3.691,71

KOSTEN UND EINSPARUNGEN - BEDINGT DURCH DIE BEHANDLUNG MIT EGb 761®

Kosten (EUR) Einsparungen (EUR)

1 Ginkgo biloba extract EGb 761® in the treatment of dementia: a pharmacoeconomic analysis oft the setting; PD Dr. M. Rainer; Wiener Klinische Wochenschrift, Jan 1, 2013, Springer

Seite 06Seite 58

Das Konsensus-Statement der Österreichischen Alzhei-mer Gesellschaft und der Österreichischen Alzheimer Liga zur „Demenz“ aus dem Jahr 20041 und wird auch in einem Konsensus-Dokument der Österreichischen Ge-sellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie weiter aufgenommen. Es zeigt, dass Ginkgo biloba gegenüber Placebo für die Indikation Alzheimer-Demenz den höchsten Evidenzgrad für therapeutische Interventionen aufweist: In der 6-stufigen Skala dieser Publikation 1A, was bedeutet: Evidenz durch mehrere, ran-domisierte kontrollierte Studien und/oder Metaanalysen.

Das ÖGPB Konsensus-Statement 2006 zu Demenz und deren Therapie positioniert EGb 761® als wirksames Antidementivum.2

Das Konsensusstatement „Demenz“ der Österreichi-schen Alzheimer Gesellschaft - Update 2006 weist dem Ginkgo biloba Spezialextrakt die Evidenzgrade Indikation ALZHEIMER-DEMENZ (1a, B) und Indikation VASKULÄRE- DEMENZEN (1b, B) zu.3

KONSENSUSURTEILE/ EXPERTENMEINUNGEN13

Expertenmeinungenin Österreich

EGb 761® durch IQWiG auf dem Prüfstand.4

Die Nutzenbewertung wurde anhand umfangreicher Li-teraturrecherche durchgeführt. Zwei voneinander unab-hängige Gutachter erfassten alle, bis September 2007 pu-blizierten klinischen Studien. Folgende Voraussetzungen mussten die Studien erfüllen, um als Grundlage für die Beurteilung akzeptiert zu werden:

Einschlussdiagnose: alle Schweregrade der AD, auch als Mischform (z.B. vaskuläre Demenz)Prüfmedikation: Ginkgo-biloba in allen in Deutschland zuge- lassenen Zubereitungen und DarreichungsformenVergleichsmedikation: Placebo oder jede andere in Deutschland zugelassene TherapiePatientenbezogene Zielgrößen: Aktivität im Alltag, kognitive Leistungsfähigkeit, Lebensqualität, andere krankheitsbedingte Symptome, Aufnahme in Pflegeeinrichtung, Mortalität, sowie therapiebedingte unerwünschte Ereignisse.

Weitere Zielgrößen waren Angehörigen-relevante Parameter wie Lebensqualität und Umfang des Betreuungsaufwands sowie der klinische Gesamteindruck des Patienten.

Im Auftrag des Gemein-samen Bundesausschusses hat das Institut für Quali-tät und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) einen Bericht erstellt, der den thera-peutischen Nutzen von ginkgohaltigen Präparaten bei Alzheimer-Demenz be-wertet.

1 Konsensusstatement „Demenz“ der Österreichischen Alzheimer-Gesellschaft und der Österreichischen Alzheimer-Liga 2004. Jellinger KA Journal für Neuroligie Neurochirurgie und Psychiatrie2004; 5 (3), 6-13

2 Demenzerkrankungen Medikamentöse Therapie Konsensus-Statement - State of the art 2006 ÖGPB Österreichische Gesellschaft für Neuropsychopharmakologie und Biologische Psychiatrie November 20063 Kurzfassung des Konsensuspapiers „Demenz“ der Österreichischen Alzheimer-Gesellschaft mit aktuellen Empfeh-

lungen zu Therapie und Diagnose 2006. Österreichische Ärztezeitung (8) 25.04.2009.

Seite 06Seite 60

KONSENSUSURTEILE/ EXPERTENMEINUNGEN13Ergebnisse der Nutzenbewertung von EGb 761® durch das IQWiG

Insgesamt erfüllten 7 Studien – dabei handelt es sich in allen Untersuchungen bei der Prüfmedikation um den Spezialextrakt EGb 761® - die geforderten Kriterien. Der Vergleich erfolgte in 6 Studien mit Placebo, in einer Studie mit Donepezil und einer Kombination aus Donepezil und Ginkgo biloba. In Bezug auf die Endpunkte zeigte sich in den Studien eine große Heterogenität der Ergebnisse.

Aufgrund der vorhandenen Daten kamen die Gutachter zu folgender Bewertung: ‚Für 240 mg EGb 761® gibt es einen belegten Nutzen in Bezug auf das Therapieziel „Aktivität im Alltag“. Darüber hinaus liefern die Studien Hinweise für einen Nutzen bezüglich der Therapieziele „kognitive Fähigkeiten“, „allgemeine psychopathologische Symptome“ und „Lebensqualität der Angehörigen“. Zur Effektgröße ist jedoch keine Aussage möglich. Dieser Nut-zen ist außerdem einzuschränken aufgrund von Hinwei-sen, dass dieser Effekt nur bei Patienten mit begleitenden psychopathologischen Symptomen zu beobachten ist.‘

In Bezug auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen wird in dem Gutachten festgestellt, dass es keine Hinweise auf eine Schädlichkeit einer Therapie mit Ginkgo-biloba gibt. Dennoch belegt eine Studie, dass im Vergleich zu Placebo die Rate an Studienabbrechern wegen unerwünschter Er-eignisse unter Ginkgo-biloba höher war. Für die niedrige Dosierung (120 mg/d) sowie andere Ginkgo-Extrakte kann keine Aussage gemacht werden; ebenso wenig zum Nut-zen im Vergleich zu anderen zugelassenen Wirkstoffen.

IQWiG-Bericht bestätigt den therapeutischen

Nutzen von Ginkgo bei Alzheimer-Demenz.

Die Therapie von Demenzerkrankungen, speziell durch Ginkgo-biloba, wurde häufig und sehr unterschiedlich bewertet. Die World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) hat 2011 die Guidelines zur Therapie der Demenz überarbeitet und veröffentlicht. Betrachtet wurden Studien zu fünf verschiedenen Antidementiva: Donepezil, Galantamin, Ginkgo-biloba-Extrakt, Memantin und Rivastigmin.

Nur doppelblinde, placebokontrollierte Studien über die Dauer von mindestens 3 Monaten an Patienten mit di-agnostizierter Demenz wurden gemäß den internationa-len Diagnosekriterien (z.B. NINCDS/ADRDA oder NINDS/AIREN Kriterien) eingeschlossen.

Die Empfehlungsgrade

Vergleichbarkeit mit kompetitiver Substanz in placebokontrollierter Studie (Empfehlungsgrad 1 bei guter risk/benefit Bewertung, sonst Empfehlungsgrad 2)

Expertenmeinung (Empfehlungsgrad 4)

Empfehlungsgrad 5)

WFSBP Guidelines 2011 bestätigen vergleichbare Wirkung des EGb 761®

zu synthetischenAntidementiva1

Die Guidelines beinhalten pharmakologische Behand-lungsüberlegungen für Patienten mit Alzheimer,vaskulärer Demenz, DLB und frontotemporaler De-menz und ergeben je nach Studienlage unterschied-liche Empfehlungsgrade.

4 IQWiG-Berichte - Jahr: 2008 Nr. 39; Ginkgohaltige Präparate bei Alzheimer Demenz

Seite 06Seite 62

KONSENSUSURTEILE/ EXPERTENMEINUNGEN13Es gibt keine Studien, die eine Überlegenheit von Cholin-esterase-Hemmern oder Memantin gegenüber dem Gink-go-biloba-Extrakt zeigen. Donepezil, Galantamin, Ginkgo-biloba- Extrakt, Memantin und Rivastigmin werden zur symptomatischen Behandlung der Alzheimer Erkrankung, sowie der vaskulären Demenz mit einem Empfehlungs-grad 3 empfohlen.

Für die symptomatische Behandlung der Alzheimer-Demenz zeigen sowohl Donepezil, Galantamin, Me-mantin, Ginkgo-biloba und auch Rivastigmin bei einem Teil der Patienten einen moderaten, zeitlich limitierten Effekt.

Für die vaskuläre Demenz sind Antidementiva in vielen Ländern nicht zugelassen. Wissenschaftliche Daten zeigen aber überzeugende Ergebnisse. Der Einsatz von Antide-mentiva wird somit auch bei vaskulärer Demenz mit einem Empfehlungsgrad 3 angeraten.

Wahl des Antidementivums

Bei der MCI können Antidementiva derzeit weder zur Prä-vention, noch zur Behandlung empfohlen werden, da hier eindeutige Daten fehlen. Bei der Lewy-Körperchen-De-menz wird Rivastigmin mit der Evidenzstufe B empfohlen.

Die Wahl des Antidementivums wird von der individuellen Symptomkonstellation, den zu erwartenden Nebenwir-kungen und dem Schweregrad bestimmt. Der Ginkgo-biloba-Extrakt weist im Vergleich zu den Cholinesterase-hemmern weniger Nebenwirkungen auf.1

Die Ergebnisse und die Empfehlungen der

WFSBP:Ginkgo-biloba-Extrakt:

Gleichwertig zuCholinesterasehemmern

und Memantin

Wichtig dabei: Die Emp-fehlungen beziehen sich

auf eine symptomatische Verbesserung der Demenz, und nicht auf Heilung oder Einschränkung der Alzhei-

mer Erkrankung odervaskulären Demenz.

Eine Kombination von Medikamenten mit unterschied-lichem Wirkmechanismus kann erwogen werden (Emp-fehlungsgrad 4), wobei dadurch bei einem Teil der Pa-tienten von einer leichten Symptomverbesserung über einen beschränkten Zeitraum ausgegangen werden kann.

Die Verwendung von Antidementiva in der Prävention

Für die Prävention unter dem 70. Lebensjahr liegen keine Daten für Donepezil, Galantamin, Rivastigmin, Memantin und Ginkgo-biloba vor.

Für die Prävention über dem 70. Lebensjahr konnten Hin-weise auf die Wirkung von Ginkgo-biloba gefunden wer-den. Die Ergebnisse der GUIDAGE-Studie zeigten positive Resultate des Extraktes (siehe Subgruppenanalyse der GUIDAGE-Studie / Seite 41). Aufgrund insgesamt hetero-gener Daten liegt der Evidenzlevel von Gonkgo-biloba in der Demenzprävention bei D, für andere Antidementiva liegen insgesamt keine aussagekräftigen Daten vor (Evidenz-level F).

Fazit: Antidementiva können eine Demenz weder heilen, noch stoppen. Jedoch können Effekte der Symptomverbesserung im Vergleich zu Placebo beo-bachtet werden. Dabei sind Donepezil, Galantamin, Ginkgo-biloba Extrakt, Memantin und Rivastigmin in der Wirksamkeit als gleichwertig zu betrachten. EGb 761® weist im Vergleich zu Cholinesterase-Hemmern weniger Nebenwirkungen auf.

1 Ihl, Ralf et al (2011): Guidelines. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP). Guidelines for the Biological Treatment of Alzheimer’s disease and other dementias. The World Journal of Bilogical Psychiatry; 12: 19.

WFSBP Guidlines zurPrävention: Evidenzlevel D für Ginkgo-biloba, F für andere Antidementiva1

Seite 06Seite 64

FACHKURZINFORMATION

FachkurzinformationCerebokan® 80 mg - Filmtabletten. INHABER DER ZULASSUNG: DR. WILLMAR SCHWABE GmbH & Co. KG,Willmar-Schwabe-Str. 4, D-76227 Karlsruhe, Deutschland. Vertrieb in Österreich: Austroplant-Arzneimittel GmbH, Wien.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG1 Filmtablette enthält als Wirkstoff:80 mg Trockenextrakt aus Ginkgo-biloba-Blättern (EGb 761®) (DEV = 35 - 67:1), der Extrakt ist quantifiziert auf 17,6 - 21,6 mg Ginkgoflavonglykoside und 4,32-5,28 mg Terpenlaktone, davon 2,24-2,72 mg Ginkgolide A, B und C und 2,08 - 2,56 mg Bilobalid. Erstes Auszugsmittel Aceton 60% m/m.Liste der sonstigen Bestandteile: Lactose-Monohydrat 45,5 mg; hochdisperses, wasserfreies Siliciumdioxid; mikrokristalline Cellulose; Maisstärke; Croscar-mellose Natrium; Magnesiumstearat pflanzlichen Ursprungs; Hypromellose; Dimeticon; alpha-octadecyl-omega-hydroxypoly(oxyethylen)-5; Sorbinsäure; Macrogol 1500; Talkum; Farbstoffe: Titandioxid E-171, rotes Eisenoxid E-172, braunes Eisenoxyd E-172.

ANWENDUNGSGEBIETECerebokan® 80 mg - Filmtabletten werden angewendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Behandlung von hirnorga-nisch bedingten geistigen Leistungseinbußen im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes bei dementiellen Syn-dromen mit der Leitsymptomatik: Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, depressive Verstimmung, Schwindel, Kopfschmerzen.

Zur primären Zielgruppe gehören Patienten mit dementiellem Syndrom bei primär degenerativer Demenz, vaskulärer De-menz und Mischformen aus beiden.

Das individuelle Ansprechen auf die Medikation kann nicht vorausgesagt werden.

Hinweis: Bevor die Behandlung mit Cerebokan® 80 mg - Filmtabletten begonnen wird, sollte geklärt werden, ob die Krank-heitsbeschwerden nicht auf einer spezifisch zu behandelnden Grunderkrankung beruhen.

Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit bei Stadium II nach FONTAINE (Claudicatio intermittens) im Rahmen physikalisch-therapeutischer Maßnahmen, insbesondere Gehtraining.

Vertigo.

GEGENANZEIGENÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arznei-mittels, Schwangerschaft.

PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPEAndere Antidementiva.

ABGABERp, apothekenpflichtig

Weitere Angaben zu Dosierung, Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen und Haltbarkeit sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

FachkurzinformationCerebokan® 120 mg - Filmtabletten INHABER DER ZULASSUNG: DR. WILLMAR SCHWABE GmbH & Co. KG,Willmar-Schwabe-Str. 4, D-76227 Karlsruhe, Deutschland. Vertrieb in Österreich: Austroplant-Arzneimittel GmbH, Wien.

QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG1 Filmtablette enthält als Wirkstoff:120 mg Trockenextrakt aus Ginkgo-biloba-Blättern (EGb 761®) (DEV = 35 - 67:1), der Extrakt ist quantifiziert auf 26,4-32,4 mg Ginkgoflavonglykoside und 6,48-7,92 mg Terpenlaktone, davon 3,36-4,08 mg Ginkgolide A, B und C und 3,12-3,84 mg Bilobalid. Erstes Auszugsmittel Aceton 60% m/m.Liste der sonstigen Bestandteile: Lactose-Monohydrat 68,25 mg; hochdisperses wasserfreies Siliciumdioxid; mikrokristalline Cellulose; Maisstärke; Croscar- mellose-Natrium; Magnesiumstearat pflanzlichen Ursprungs; Hypromellose; Dimeticon; alpha-octadecyl-omega-hydroxypoly(oxyethylen)-5; Sorbinsäure; Macrogol 1500; Talkum; Farbstoffe: Titandioxid E-171; rotes Eisenoxid E-172.

ANWENDUNGSGEBIETECerebokan® 120 mg - Filmtabletten werden angewendet bei Erwachsenen zur symptomatischen Behandlung von hirn-organisch bedingten geistigen Leistungseinbußen im Rahmen eines therapeutischen Gesamtkonzeptes bei dementiellen Syndromen mit der Leitsymptomatik: Gedächtnisstörungen, Konzentrationsstörungen, depressive Verstimmung, Schwin-del, Kopfschmerzen.

Zur primären Zielgruppe gehören Patienten mit dementiellem Syndrom bei primär degenerativer Demenz, vaskulärer De-menz und Mischformen aus beiden.

Das individuelle Ansprechen auf die Medikation kann nicht vorausgesagt werden.

Hinweis: Bevor die Behandlung mit Cerebokan® 120 mg - Filmtabletten begonnen wird, sollte geklärt werden, ob die Krankheitsbeschwerden nicht auf einer spezifisch zu behandelnden Grunderkrankung beruhen.

Verlängerung der schmerzfreien Gehstrecke bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit bei Stadium II nach FONTAINE (Claudicatio intermittens) im Rahmen physikalisch-therapeutischer Maßnahmen, insbesondere Gehtraining.

Vertigo.

GEGENANZEIGENÜberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile des Arznei-mittels, Schwangerschaft.

PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPEAndere Antidementiva, Ginkgo biloba.

ABGABERp, apothekenpflichtig

Weitere Angaben zu Dosierung, Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen und Haltbarkeit sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

14

Erhältlich in Packungen zu 30 und 60 Filmtabletten Erhältlich in Packungen zu 30 Filmtabletten

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2012Tulsulkar J, Shah ZA.: Ginkgo biloba Prevents Transient Global Ischemia-In-duced Delayed Hippocampal Neuronal Death Through Antioxidant and Anti-inflammatory Mechanism. Neurochem Int. 2012 Dec 7. doi:pii: S0197-0186(12)00390-7. 10.1016/j.neu-int.2012.11.017. [Epub ahead of print]

Heui S, Lavretsky H.: The aging brain: current concepts, intervention strategies and the role of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Introduction. Int Psychogeriatr. 2012 Aug;24 Suppl 1:S1-2.

Vellas B, Coley N, Ousset PJ, Berrut G, Dartigues JF, Dubois B, Grandjean H, Pasquier F, Piette F, Robert P, Touchon J, Garnier P, Mathiex-Fortunet H, Andrieu S; GuidAge Study Group.: Long-term use of standardised Ginkgo biloba extract for the prevention of Alzheimer‘s disease (GuidAge): a randomi-sed placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2012 Oct;11(10):851-9. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70206-5. Epub 2012 Sep 6. Review.

Lautenschlager NT, Ihl R, Müller WE.: Ginkgo biloba extract EGb 761® in the context of current developments in the diagnosis and treatment of age-related cognitive decline and Alzheimer‘s disease: a research perspective.Int Psychogeriatr. 2012 Aug;24 Suppl 1:S46-50.doi: 10.1017/S1041610212001019. Review.

Ihl R.: Gingko biloba extract EGb 761®: clinical data in dementia. Int Psychogeriatr. 2012 Aug;24 Suppl 1:S35-40. doi: 10.1017/S1041610212000543. Review.

Kehr J, Yoshitake S, Ijiri S, Koch E, Nöldner M, Yoshitake T.: Ginkgo biloba leaf extract (EGb 761®) and its specific acylated flavonol constituents increase dopamine and acetylcholine levels in the rat medial prefrontal cortex: possible implications for the cognitive enhancing properties of EGb 761®. Int Psychogeriatr. 2012 Aug;24 Suppl 1:S25-34. doi: 10.1017/S1041610212000567.

Eckert A.: Mitochondrial effects of Ginkgo biloba extract. Int Psychogeriatr. 2012 Aug;24 Suppl 1:S18-20.doi: 10.1017/S1041610212000531. Review.

Sung JH, Shah FA, Cho EH, Gim SA, Jeon SJ, Kim KM, Kim YM, Kim MO, Koh PO.: Ginkgo biloba extract (EGb 761®) prevents the ischemic brain injury-induced decrease in parvalbumin expression. Lab Anim Res. 2012 Jun;28(2):77-82. doi: 10.5625/lar.2012.28.2.77. Epub 2012 Jun 26.

Herrschaft H, Nacu A, Likhachev S, Sholomov I, Hoerr R, Schlaefke S.: Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia with neuropsychiatric features: a randomised, placebo-controlled trial to confirm the efficacy and safety of a daily dose of 240 mg. J Psychiatr Res. 2012 Jun;46(6):716-23. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.03.003. Epub 2012 Mar 27.

Mdzinarishvili A, Sumbria R, Lang D, Klein J.: Ginkgo extract EGb761® con-fers neuroprotection by reduction of glutamate release in ischemic brain.J Pharm Pharm Sci. 2012;15(1):94-102.

2011Abdel-Wahab BA, Abd El-Aziz SM.: Ginkgo biloba protects against intermit-tent hypoxia-induced memory deficits and hippocampal DNA damage in rats.Phytomedicine. 2012 Mar 15;19(5):444-50. doi: 10.1016/j.phymed.2011.11.011. Epub 2012 Jan 21.

Zadoyan G, Rokitta D, Klement S, Dienel A, Hoerr R, Gramatté T, Fuhr U.: Effect of Ginkgo biloba special extract EGb 761® on human cytochrome P450 activity: a cocktail interaction study in healthy volunteers.Eur J Clin Pharmacol. 2012 May;68(5):553-60. doi: 10.1007/s00228-011-1174-5. Epub 2011 Dec 21.

Zhang Z, Peng D, Zhu H, Wang X.: Experimental evidence of Ginkgo biloba extract EGB as a neuroprotective agent in ischemia stroke rats.Brain Res Bull. 2012 Feb 10;87(2-3):193-8. doi: 10.1016/j.brainresbull.2011.11.002. Epub 2011 Nov 12.

Ihl R, Tribanek M, Bachinskaya N; GOTADAY Study Group.: Efficacy and tolerability of a once daily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761® in Alzheimer‘s disease and vascular dementia: results from a randomised control-led trial.Pharmacopsychiatry. 2012 Mar;45(2):41-6.doi: 10.1055/s-0031-1291217. Epub 2011 Nov 15.

Rocher MN, Carré D, Spinnewyn B, Schulz J, Delaflotte S, Pignol B, Cha-brier PE, Auguet M.: Long-term treatment with standardized Ginkgo biloba extract (EGb 761®) attenuates cognitive deficits and hippocampal neuron loss in a gerbil model of vascular dementia.Fitoterapia. 2011 Oct;82(7):1075-80. doi: 10.1016/j.fitote.2011.07.001. Epub 2011 Jul 27.

Kaschel R.: Specific memory effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® in middle-aged healthy volunteers.Phytomedicine. 2011 Nov 15;18(14):1202-7. doi: 10.1016/j.phymed.2011.06.021. Epub 2011 Jul 30.

LITERATURLISTE15

Seite 06Seite 68

Bachinskaya N, Hoerr R, Ihl R.: Alleviating neuropsychiatric symptoms in de-mentia: the effects of Ginkgo biloba extract EGb 761®. Findings from a rando-mized controlled trial.Neuropsychiatr Dis Treat. 2011;7:209-15. doi: 10.2147/NDT.S18741. Epub 2011 Apr 20.

2010 Janssen IM, Sturtz S, Skipka G, Zentner A, Velasco Garrido M, Busse R.: Ginkgo biloba in Alzheimer‘s disease: a systematic review.Wien Med Wochenschr. 2010 Dec;160(21-22):539-46. doi: 10.1007/s10354-010-0844-8. Review. Erratum in: Wien Med Wochenschr. 2011 Feb;161(3-4):104. Garrido, Marcial V [corrected to Velasco Garrido, Marcial].

Ihl R, Bachinskaya N, Korczyn AD, Vakhapova V, Tribanek M, Hoerr R, Na-pryeyenko O; on behalf of the GOTADAY Study Group.: Efficacy and safety of a once-daily formulation of Ginkgo biloba extract EGb 761® in dementia with neuropsychiatric features: a randomized controlled trial.Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Dec 7. [Epub ahead of print]

Ihl R, Tribanek M, Bachinskaya N.: Baseline neuropsychiatric symptoms are effect modifiers in Ginkgo biloba extract (EGb 761®) treatment of dementia with neuropsychiatric features. Retrospective data analyses of a randomized controlled trial.J Neurol Sci. 2010 Dec 15;299(1-2):184-7. doi: 10.1016/j.jns.2010.08.033. Epub 2010 Sep 15.

Martin R, Mozet C, Martin H, Welt K, Engel C, Fitzl G.: The effect of Ginkgo biloba extract (EGb 761®) on parameters of oxidative stress in different regions of aging rat brains after acute hypoxia.Aging Clin Exp Res. 2011 Aug;23(4):255-63. doi: 10.3275/7229. Epub 2010 Aug 27.

Koh PO.: Gingko biloba extract (EGb 761®) prevents cerebral ischemia-induced p70S6 kinase and S6 phosphorylation.Am J Chin Med. 2010;38(4):727-34.

Shi C, Xiao S, Liu J, Guo K, Wu F, Yew DT, Xu J.: Ginkgo biloba extract EGb761 protects against aging-associated mitochondrial dysfunction in plate-lets and hippocampi of SAMP8 mice.Platelets. 2010;21(5):373-9. doi: 10.3109/09537100903511448.

Weinmann S, Roll S, Schwarzbach C, Vauth C, Willich SN.: Effects of Gink-go biloba in dementia: systematic review and meta-analysis.BMC Geriatr. 2010 Mar 17;10:14. doi: 10.1186/1471-2318-10-14. Review.

2009Shi C, Zhao L, Zhu B, Li Q, Yew DT, Yao Z, Xu J.: Protective effects of Ginkgo biloba extract (EGb 761®) and its constituents quercetin and ginkgolide B against beta-amyloid peptide-induced toxicity in SH-SY5Y cells.Chem Biol Interact. 2009 May 21.

Kim YS, Park HJ, Kim TK, Moon DE, Lee HJ.: The effects of Ginkgo biloba extract EGb 761® on mechanical and cold allodynia in a rat model of neuro-pathic pain.Anesth Analg. 2009 Jun;108(6):1958-63.

Walesiuk A, Braszko JJ.: EGb 761® alleviates chronic corticosterone-induced spatial memory deficits in rats.Fitoterapia. 2009 May 14.

Yancheva S, Ihl R, Nikolova G, Panayotov P, Schlaefke S, Hoerr R; GIN-DON Study Group: Ginkgo biloba extract EGb 761®, donepezil or both com-bined in the treatment of Alzheimer‘s disease with neuropsychiatric features: a randomised, double-blind, exploratory trial.Aging Ment Health. 2009 Mar;13(2):183-90.

Mechírová E, Domoráková I, Danková M, Danielisová V, Burda J.: Effect of Noradrenalin and EGb 761® Pretreatment on the Ischemia-Reperfusion Injured Spinal Cord Neurons in Rabbits.Cell Mol Neurobiol. 2009 Mar 17.

Feng X, Zhang L, Zhu H.: Comparative anticancer and antioxidant activities of different ingredients of Ginkgo biloba extract (EGb 761®).Planta Med. 2009 Jun;75(8):792-6. Epub 2009 Mar 13.

Napryeyenko O, Sonnik G, Tartakovsky I.: Efficacy and tolerability of Gink-go biloba extract EGb 761® by type of dementia: Analyses of a randomised controlled trial.J Neurol Sci. 2009 Mar 13.

Niederhofer H.: First preliminary results of an observation of Ginkgo Biloba treating patients with autistic disorder.Phytother Res. 2009 Mar 9.

Mozet C, Martin R, Welt K, Fitzl G.: Cardioprotective effect of EGb 761® on myocardial ultrastructure of young and old rat heart and antioxidant status during acute hypoxia.Aging Clin Exp Res. 2009 Feb;21(1):14-21.

Birks J, Grimley Evans J.: Ginkgo biloba for cognitive impairment and dementia.Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1):CD003120. Review.

LITERATURLISTE15

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LITERATURLISTE15Oliveira DR, Sanada PF, Saragossa Filho AC, Innocenti LR, Oler G, Cerutti JM, Cerutti SM.: Neuromodulatory property of standardized extract Ginkgo biloba L. (EGb 761®) on memory: behavioral and molecular evidence.Brain Res. 2009 May 7;1269:68-89. Epub 2008 Dec 29.

2008Kotil K, Uyar R, Bilge T, Ton T, Kucukhuseyin C, Koldas M, Atay F.: Investi-gation of the dose-dependent antivasospasmic effect of Ginkgo biloba extract (EGb 761®) in experimental subarachnoid hemorrhage.J Clin Neurosci. 2008 Dec;15(12):1382-6. Epub 2008 Oct 31.

Saleem S, Zhuang H, Biswal S, Christen Y, Doré S.: Ginkgo biloba extract neuroprotective action is dependent on heme oxygenase 1 in ischemic reperfu-sion brain injury.Stroke. 2008 Dec;39(12):3389-96. Epub 2008 Oct 9.

DeKosky ST, Williamson JD, Fitzpatrick AL, Kronmal RA, Ives DG, Saxton JA, Lopez OL, Burke G, Carlson MC, Fried LP, Kuller LH, Robbins JA, Tracy RP, Woolard NF, Dunn L, Snitz BE, Nahin RL, Furberg CD.: Ginkgo Evaluation of Memory (GEM) Study Investigators.: Ginkgo biloba for preven-tion of dementia: a randomized controlled trial.JAMA. 2008 Nov 19;300(19):2253-62. Erratum in: JAMA. 2008 Dec 17;300(23):2730.

Pierre SV, Lesnik P, Moreau M, Bonello L, Droy-Lefaix MT, Sennoune S, Duran MJ, Pressley TA, Sampol J, Chapman J, Maixent JM.: The standar-dized Ginkgo biloba extract EGb 761® protects vascular endothelium exposed to oxidized low density lipoproteins.Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2008 Oct 26;54 Suppl:OL1032-42.

Meston CM, Rellini AH, Telch MJ.: Short- and long-term effects of Ginkgo biloba extract on sexual dysfunction in women.Arch Sex Behav. 2008 Aug;37(4):530-47. Epub 2008 Feb 15.

Andrieu S, Ousset PJ, Coley N, Ouzid M, Mathiex-Fortunet H, Vellas B; GuidAge study GROUP: GuidAge study: a 5-year double blind, randomised trial of EGb 761® for the prevention of Alzheimer‘s disease in elderly subjects with memory complaints. i. rationale, design and baseline data.Curr Alzheimer Res. 2008 Aug;5(4):406-15.

Szasz BK, Lenkey N, Barth AM, Mike A, Somogyvari Z, Farkas O, Len-dvai B.: Converging effects of Ginkgo biloba extract at the level of transmitter release, NMDA and sodium currents and dendritic spikes.Planta Med. 2008 Aug;74(10):1235-9. Epub 2008 Jul 11.

Gardner CD, Taylor-Piliae RE, Kiazand A, Nicholus J, Rigby AJ, Farquhar JW.: Effect of Ginkgo biloba (EGb 761®) on treadmill walking time among adults with peripheral artery disease: a randomized clinical trial.J Cardiopulm Rehabil Prev. 2008 Jul-Aug;28(4):258-65.

Bate C, Tayebi M, Williams A.: Ginkgolides protect against amyloid-beta 1-42-mediated synapse damage in vitro.Mol Neurodegener. 2008 Jan 7;3:1.

2007Lippi G, Targher G, Guidi GC.: Ginkgo biloba, inflammation and lipoprotein(a).Atherosclerosis. 2007 Dec;195(2):417-8; author reply 419-22. Epub 2007 Jun 18. No abstract available.

Gardner CD, Zehnder JL, Rigby AJ, Nicholus JR, Farquhar JW.: Effect of Ginkgo biloba (EGb 761®) and aspirin on platelet aggregation and platelet func-tion analysis among older adults at risk of cardiovascular disease: a randomized clinical trial.Blood Coagul Fibrinolysis. 2007 Dec;18(8):787-93.

Abdel-Kader R, Hauptmann S, Keil U, Scherping I, Leuner K, Eckert A, Müller WE.: Stabilization of mitochondrial function by Ginkgo biloba extract (EGb 761®).Pharmacol Res. 2007 Dec;56(6):493-502. Epub 2