Upload
yesenia-indira-montoya
View
242
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
7/31/2019 chapeo
1/27
NDICENDICE
INTRODUCCININTRODUCCIN 33
RESUMENRESUMEN 55
CHAPERONINACHAPERONINA
II ESTRUCTURAESTRUCTURA 88
CHAPERONINA GRUPO ICHAPERONINA GRUPO I 88
GroElGroElGroEsGroEsGroEl-GroEs-GroEl-GroEs-ATPATP
CHAPERONINA GRUPO IICHAPERONINA GRUPO II 1212
CCTCCTCCT-ACTINACCT-ACTINACCT-ATPCCT-ATP
IIII FUNCIONESFUNCIONES 1414
Variedades De ChaperoninasVariedades De Chaperoninas
Mecanismos De Defensa CelularMecanismos De Defensa Celular
Mecanismo Funcional Del GroElMecanismo Funcional Del GroEl
IIIIII PATOLOGASPATOLOGAS 2121
LA CHAPERONA MOLECULAR INTERACTA CON OTRAS PROTENAS QUELA CHAPERONA MOLECULAR INTERACTA CON OTRAS PROTENAS QUECONSTITUYEN LA DIANA DE DROGAS UTILIZADAS EN TRATAMIENTOSCONSTITUYEN LA DIANA DE DROGAS UTILIZADAS EN TRATAMIENTOSANTICANCEROSOS.ANTICANCEROSOS.LA REGULACIN DEL TUMOR POR LA PROTENA SUPRESOR VHLLA REGULACIN DEL TUMOR POR LA PROTENA SUPRESOR VHL
MARCADORES DE ARTEROSCLEROSIS Y RIESGO CARDIOVASCULARMARCADORES DE ARTEROSCLEROSIS Y RIESGO CARDIOVASCULARLAS CHAPERONINAS Y LOS REBLANDECIMIENTOS CEREBRALESLAS CHAPERONINAS Y LOS REBLANDECIMIENTOS CEREBRALES
CONCLUSINCONCLUSIN 2727
BIBLIOGRAFABIBLIOGRAFA 3030
7/31/2019 chapeo
2/27
INTRODUCCININTRODUCCIN
Hasta hace no mucho tiempo atrs, se asuma que la protena una vez elaborada, era capaz deamoldarse a s misma en una estructura activa , y comenzaba su papel funcional en la clula. Este
modelo estaba apoyado por la evidencia de que algunas protenas, despus de ser desdobladas
(desnaturalizadas), eran capaces de volverse a amoldar espontneamente en la conformacin
activa. Sin embargo, haban tambin muchas protenas incapaces de reestablecer su estructura
nativa despus de ser desnaturalizada. Qu mecanismo les permita a stas protenas ser
producidas en la clula en una forma funcional? La respuesta vino de forma inesperada. En todas
las clulas, tanto procariotas como eucariotas , estaban presentes una clase de protenas , cuyas
funciones e incluso su existencia haba sido pasadas por alto por mucho tiempo. Estas protenas
llamadas Chaperoninas, estn constituidas por conjunto de subunidades mltiples conteniendo
anillos de subunidades apilados espalda con espalda. Estos elementos son los responsables de
capturar las protenas recin nacidas antes de que stas tengan la oportunidad de adquirir una
conformacin estable, y con la ayuda de los ATP, les facilitan para que obtengan una estructura
activa en un ambiente protegido. Una vez que las protenas han sido cultivadas en su correcta
estructura, son expulsados a la matriz.
En general, se puede hablar de dos tipos estructurales de chaperoninas, las de clase I que
se fijan preferentemente a zonas hidrfobas de las protenas recin sintetizadas y as evitan
posibles procesos de agregacin, y de las clase II que forman enormes estructuras anulares con
una cavidad central donde se aloja la protena sustrato.
Nuestro conocimiento de la estructura de las chaperoninas ha avanzado con el
desentraamiento de GroEL de Echerinchya Coli , un oligmero constituido por 14 subunidades
que, juntadas en sendos heptamricos anulares idnticos, conforman un toroide. Observados al
microscopio electrnico de transmisin, los anillos del toroide encierran dos cavidades,
conectadas a travs de un canal de pequeo grosor. Aunque la morfologa de toroide de doble
anillo es compartida por todas las chaperoninas, las eubacterias y de orgnulos eucariotas
difieren de las chaperoninas de arqueobacterias y del citosol eucariota forman hexadecmeros u
octadecmeros que consta de una o de varias (hasta ocho) subunidades distintas.
Podemos reducir a tres las funciones principales de las chaperoninas: impedir la
agregacin de los polipptidos parcialmente plegados y liberados de los ribosomas, unirse apptidos parcialmente plegados aunque atrapados en una conformacin tal que no pueden
plegarse de manera espontnea y, por fin, protege a las protenas e la desnaturalizacin debida
7/31/2019 chapeo
3/27
del estrs trmico o facilitar el plegamiento si se ha producido la desnaturalizacin. Compete,
pues, a las chaperoninas general las condiciones adecuadas para un plegamiento correcto de las
protenas desnaturalizadas.
Las chaperoninas por su funcin son inmungenos dominantes, estn implicados en
ciertas enfermedades autoinmines y en procesos de biognesis viral, as como en las
denominadas patologas chapern, que se caracteriza por un efecto en el plegamiento funcional
de una determinada protena, debido a una mutacin en una chaperonina especfica o bien en la
propia secuencia proteica de reconocimiento.
7/31/2019 chapeo
4/27
Los integrantes
CHAPERONINASCHAPERONINAS
RESUMENRESUMEN
Las chaperonas moleculares son un amplio grupo de protenas involucrado en procesos de asistencia
en el plegamiento de otras protenas. Incluida en las chaperonas moleculares hay una familia, la de las
chaperoninas o chaperonas moleculares, de peso molecular cercano a 60 kDa (hsp60), que son quizs
las mejor caracterizadas.
Existen dos tipos de chaperoninas, las de origen procariota y pertenecientes a orgnulos
citoplasmticos (grupo I) y las provenientes de arqueo bacterias y en el citosol de eucariotas
(grupoII). Ambos tipos de chaperoninas comparten una arquitectura muy parecida pero poseen
importantes diferencias en el mecanismo de funcionamiento, en los cambios estructurales que se
producen durante aquel y en las protenas a las que asisten en su plegamiento.
De los numerosos estudios realizados por difraccin de Rayos X y microscopia electrnica, tenemos
una clara de idea de la estructura de GroEl y su cochaperonina GroEs, de cmo interaccionan, y de los
cambios mas drsticos que se producen durante su interaccin y durante el ciclo de funcionamiento de
GroEl.
El monmero de GroEl tiene tres dominios bien definidos:
Un dominio ecuatorial, que posee la mayor parte de las interacciones que generan el anillo
heptamrico y las que mantienen unidos; este dominio tambin acoge al sitio de unin de
ATP, que es el corazn de la maquinaria de GroEl.
El segundo dominio es el apical, que se encuentra en la entrada de la cavidad de cada anillo y
que posee una agrupacin de residuos hidrfobos involucrados en el reconocimiento de los
pptidos desnaturalizados que se encuentren en su entorno. Los mismos residuos estn
involucrados en la unin con la chaperonina GroEs, y este hecho es de capital importancia en
el mecanismo de funcionamiento de GroEL.
El tercer dominio es el intermedio, que ejerce de transmisor de las seales que se producen
entre los dominios ecuatorial y apical y funciona como una bisagra para trasladar los grandes
cambios conformacionales del producto de la unin de ATP y GroEs, que ocurren en el
dominio apical.
7/31/2019 chapeo
5/27
La estructura de GroEs es mucho menos compleja, cada monmero de esta cochaperonina tiene una
estructura de barril de laminas . La mayor parte del monmero esta estructurado excepto un gran
lazo que se encuentra desordenado, pero que cuando interacciona con el dominio apical de GroEl, se
une fuertemente a este y genera en l un gran cambio conformacional. El heptmero de GroES,
dependiendo del momento del ciclo funcional de GroEl en que se encuentre, puede unirse a uno de los
anillos de GroEl o a los dos, formando lo que se ha denominado respectivamente, complejos
asimtricos o simtricos de GroEl y GroES.
El mecanismo plegador de las chaperoninas opera de un modo pasivo.Sostienen algunos que el sustrato se pliega dentro de la cavidad de GroEL; elloexige que el sustrato se una primero al dominio apical de GroEL. Pero, en
cuanto GroES interacciona con GroEL, el complejo arroja al sustrato dentro dela cavidad del anillo de GroEL. En ese modelo, la cavidad funciona como unacaja de Anfinsen en la cual el polipptido alcanza su conformacin natural("nativa").
Las chaperoninas podran defender de las infecciones mediante el envo deseales al sistema inmunitario, del que son uno de los ms potentesestimuladores. La estimulacin procede en dos frentes; en un primer nivel, laschaperoninas activan los mecanismos innatos de defensa, puestos enoperacin por los fagocitos. En un segundo frente, las chaperoninas actansobre los mecanismos de defensa adquiridos, mediante la estimulacin de la
produccin de anticuerpos y linfocitos T.
La chaperonina GroEl, producida en gran cantidad por bacterias, induce la sntesis de anticuerpos ,
debido a la alta homologia entre la protena del husped y la de las bacterias generan autoanticuerpo.
Esto ha servido de mucho para las ciencias medicas que como por ejemplo la tuberculosis se han
descrito procesos de artritis, reumatoide crnica, caracterizado por la produccin de anticuerpos
contra determinadas protenas del paciente.
7/31/2019 chapeo
6/27
Figura 1. Papel de las chaperoninas en la clula. El papel de las chaperoninas en el
plegamiento de protenas es mltiple. Chaperonas de diversos tipos se unen a los
polipptidos recin sintetizados en los ribosomas (arriba a la izquierda), a protenas que
atraviesan las membranas de diversos orgnulos (arriba en el centro) o a protenas que se
han desnaturalizado debido a cualquier tipo de estrs (arriba a la derecha). Esta unin tiene
en un nmero elevado de casos un papel de proteccin para evitar que las protenas
alcancen un estado de agregacin irreversible. Las chaperonas en general pueden tener un
papel activo en el plegamiento de las protenas, aunque en la mayor parte de los casos
parecen transportar los polipptidos desnaturalizados hasta las chaperoninas, donde son
plegados (debajo).
I ESTRUCTURA DE LAS CHAPERONINASI ESTRUCTURA DE LAS CHAPERONINAS
LAS CHAPERONINAS DE GRUPO I
Las chaperoninas ms conocidas y estudiadas hasta la fecha son las que se encuentran en
eubacterias y orgnulos de organismos eucariticos (mitocondrias y cloroplastos), que forman
parte de las llamadas del Grupo I. Todas las chaperoninas de este grupo tienen una estructuramuy parecida, un cilindro constituido por uno o dos anillos heptamricos.
Figura 3. Imgenes medias de GroEL, GroEL-ES y GroEL -ES2. Del promediadode cientos de partculas como las mostradas en la Figura 2 se puede obtener
imgenes medias de las distintas confrmeros de GroEL que se pueden obtener
7/31/2019 chapeo
7/27
durante su ciclo funcional. La adicin de ATP induce un cambio conformacional en
los dominios apicales de GroEL que se pueden observar en la figura D (apertura
de la cavidad), especialmente cuando se la compara con la misma molcula en
ausencia de nucletido (Figura B). La unin de ATP a uno o a los dos anillos
permite la unin de GroES a stos, formando los complejos asimtricos (Figura C)
o simtricos (Figura E) que se observan en la Figura 2.
La protena ms estudiada dentro de esta familia es GroEL de Escherichia coli. GroEL es una
protena esencial para la viabilidad de la bacteria y experimentos bioqumicos han mostrado que
al menos el 10 % de las protenas celulares interaccionan con esta chaperonina, es indispensable
para la morfognesis de bacterifagos, la formacin de una subestructura viral, el conector, que
une la cabeza con la cola del fago. El GroEL comenz a ser utilizada por un gran nmero de
laboratorios para caracterizar los mecanismos de asistencia en el plegamiento de protenas. Para
ello, y en la mayor parte de los casos, se necesita el concurso de dos cofactores: el primero es un
pequeo oligmero formado por siete subunidades de una protena llamada GroES, que se une a
la boca del anillo de GroEL (ambas estructuras son heptamricas y por lo tanto se ajustan muy
bien) para bloquear la cavidad formada por el anillo de GroEL. El segundo de los cofactores es
ATP, y su unin y posterior hidrlisis mantendr en funcionamiento el ciclo funcional de la
chaperonina.
Imgenes medias de GroEL, GroEL-ES y GroEL -ES2. Del promediado de cientos de partculascomo las mostradas en la figura de la pgina anterior se puede obtener imgenes medias de las
distintas conformaciones de GroEL que se pueden obtener durante su ciclo funcional. La adicin
de ATP induce un cambio conformacional en los dominios apicales de GroEL que se pueden
observar en la figura D (apertura de la cavidad), especialmente cuando se la compara con la
misma molcula en ausencia de nucletido (Figura B). La unin de ATP a uno o a los dos anillos
permite la unin de GroES a stos, formando los complejos asimtricos (Figura C) o simtricos
(Figura E).
ESTRUCTURAS DE GroEL, GroES y GroElGroEsATPESTRUCTURAS DE GroEL, GroES y GroElGroEsATP
De los numerosos estudios realizados por difraccin de Rayos X y microscopa electrnica,
tenemos una clara de idea de la estructura de GroEL y su cochaperonina GroES, de cmo
interaccionan, y de los cambios ms drsticos que se producen durante su interaccin y durante
el ciclo de funcionamiento de GroEL.
Gro ELGro EL
El monmero de GroEL tiene tres dominios bien definidos:
7/31/2019 chapeo
8/27
El primero es el dominio ecuatorial, que posee la mayor parte de las interacciones que
generan el anillo heptamrico y las que mantienen unidos; este dominio tambin acoge al sitio de
unin de ATP, que es el corazn de la maquinaria de GroEL.
El segundo dominio es el apical, que se encuentra a la entrada de la cavidad de cada
anillo y que posee una agrupacin de residuos hidrfobos involucrados en el reconocimiento delos pptidos desnaturalizados que se encuentren en su entorno. Los mismos residuos estn
involucrados en la unin con la chaperonina GroES, y este hecho es de capital importancia en el
mecanismo de funcionamiento de GroEL.
Finalmente, existe un tercer dominio, el intermedio, que ejerce de transmisor de las
seales que se producen entre los dominios ecuatorial y apical y funciona como una bisagra para
trasladar los grandes cambios conformacionales que, producto de la unin de ATP y GroES,
ocurren en el dominio apical.
Figura 4.
Estructura atmica
de los
monmeros de GroEL y de GroES. En ambas imgenes se observa la estructura atmica de
un monmero de GroEL correspondiente al anillo superior de GroEL, enfrentado a los dos
monmeros del anillo inferior con los que interacciona. En la imagen de la izquierda se
representa la conformacin abierta y susceptible de aceptar polipptidos desnaturalizados,
en la que el dominio apical del monmero superior se encuentra en la posicin basal. La
unin de ATP en el sitio de unin de este nucletido (situado en el dominio ecuatorial) y la
posterior unin de la cochaperonina GroES (de la que slo se muestra un monmero en la
imagen de la derecha) transmite al dominio apical a travs del dominio intermedio una seal
para que en aqul se genere un gran cambio conformacional de tal manera que ahora se
eleva y apunta hacia arriba, lo que produce un considerable aumento de la cavidad de
GroEL.
7/31/2019 chapeo
9/27
GroESGroES
La estructura de GroES es mucho menos compleja. Cada monmero de esta cochaperonina tiene
una estructura de barril de lminas b. La mayor parte del monmero est estructurado excepto un
gran lazo que se encuentra desordenado, pero que cuando interacciona con el dominio apical de
GroEL, se une fuertemente a ste y genera en l un gran cambio conformacional. El heptmero
de GroES, dependiendo del momento del ciclo funcional de GroEL en que se encuentre, puede
unirse a uno de los anillos de GroEL o a los dos, formando lo que se ha denominado
respectivamente, complejos asimtricos o simtricos de GroEL y GroES.
GroEL. rastro de la C-alfa de la "visinsuperior" coloreado por B-factorescrystrallographic. El rojo indica altamovilidad; movilidad baja azul. El interiorde los dominios apical, donde lossubstratos revelados se piensan para
atar es el ms mvil.
GroES. rastro de la C-alfa de la "visinsuperior" coloreado por B-factores
cristalogrficos. Solamente uno desiete lazos mviles es visible en la
7/31/2019 chapeo
10/27
GroES y GroElGroEsATP
GroES y GroEL. "vista lateral" que demuestra el aspecto cuatro-congregado del GroEL "anillo de
espuma doble" y GroES en forma de cpula. Cada anillo de espuma de GroEL se compone de un
anillo de siete subunidades. Cada subunidad se compone de tres dominios: apical, intermedio, y
ecuatorial. Los dominios ecuatoriales se piden bien en el cristal, segn lo indicado por los B-
factores bajos (azules). El ATP ata a los dominios ecuatoriales que accionan un cambio del
conformacional en el intermedio y los dominios apicales que eso conduce a la descarga de la
protena que dobla. Adems, las interacciones allosteric se transmiten a partir de un anillo al otro.
Por ejemplo, cuando GroES ata a un extremo, el atar de GroES al otro extremo llega a ser mucho
menos favorable. Cuando GroES ata, sus siete lazos mviles entran en contacto con los dominios
apical de GroEL. El un lazo mvil visible no est probablemente en la conformacin GroEL-que
ata, sino debe hacer pivotar algo abajo para hacer el contacto con GroEL. La azotea de la
bveda de GroES no es muy estable, y es posible que algunos substratos del chaperonin salen
del GroEL/GroES derecho a travs de un agujero en la azotea.
CHAPERONINAS DEL GRUPO II
El otro tipo de chaperoninas, aqullas que se encuentran en arqueobacterias y en el citoplasma de
organismos eucariticos, es mucho menos conocido, y slo en los ltimos aos se hancomenzado a realizar caracterizaciones bioqumicas y estructurales de stas. Por de pronto, y a
diferencia de las chaperoninas del grupo I, las de grupo II son muy variables en su grado de
oligomerizacin y en el nmero de sub unidades distintas que componen el oligmero. As, la
estructura de doble anillo puede constituida por dos anillos octamricos nonamricos, y los
anillos formados por uno, dos, tres o incluso ocho protenas diferentes. Este caso ltimo es el de
la chaperonina citoplasmtica de eucariotas CCT, que es quizs la chaperonina ms interesante
por una serie de razones: adems de poseer ocho sub unidades diferentes (aunque homlogas
entre s) en cada uno de los dos anillos octamricos, asiste especficamente al plegamiento de
actinas y tubulinas, dos protenas citoesquelticas de vital importancia para la clula.
Los estudios estructurales realizados con CCT y alguna chaperonina de arqueobacterias
muestran que stas poseen los mismos dominios (ecuatorial, intermedio y apical) que GroEL, as
como sus dos mismas conformaciones bsicas (como en la figura siguiente). Se ha caracterizado
una conformacin abierta, que se producen en ausencia de ATP, y en la que la cavidad se ofrece
accesible para la interaccin con el sustrato. La unin de ATP genera la conformacin cerrada,pero a diferencia de GroEL, el cierre de la cavidad no se produce por la unin de una
cochaperonina, ya que las chaperoninas del grupo II no poseen cochaperoninas, sino que un
7/31/2019 chapeo
11/27
dominio extra que se encuentra en los dominios apicales cierra la cavidad al producirse el cambio
conformacional. El sustrato que se ha unido previamente a la chaperonina queda as cerrado en
su cavidad.
Las estructuras tridimensionales de los distintos confrmeros de la chaperonina CCT
que se muestran aqu se han obtenido mediante microscopa electrnica yprocesamiento de imagen, y revelan la tpica estructura de dos anillos comn a todas
las chaperoninas, con la particularidad que en este caso el oligmero est constituido
por dos octmeros generados por ocho distintas sub unidades (imagen izquierda). La
adicin de ATP (imagen derecha) genera un cambio en los dominios apicales de tal
manera que stos apuntan hacia el interior y cierran la cavidad (aunque la baja
resolucin de la reconstruccin no permite visualizar el cierre completo de aqulla)
imitando al confrmero de GroEL en el que se encuentra unida la cochaperonina
GroES. La adicin a la estructura libre de actina desnaturalizada permite la unin de
sta de dos maneras especficas: en uno de ellos un brazo de actina (coloreada enrojo) se une al dominio apical de la subunidad y otro al de la (imagen central), y en
otro caso un brazo de actina se une a la subunidad y otro a la no representado aqu.
Todo parece indicar que CCT apareci en la naturaleza a la vez que los organismos eucariotas
(ya que est presente slo en ellos), como evolucin de una chaperonina primigenia y en
respuesta a los problemas de plegamiento que plantea la tubulina, protena que apareci en los
organismos eucariotas como una evolucin de la ms primitiva FtsZ, presente en procariotas.
La tubulina es una protena muy compleja, que forma estructuras enormes llamadas
microtbulos como consecuencia de complejos fenmenos de polimerizacin. La formacin de los
microtbulos tiene que ver con peculiaridades en la estructura de tubulina, y es posible que la
aparicin de aqullas haya dado lugar a la evolucin de una chaperonina especfica para lidiar
con un problema muy puntual pero vital a la clula como es el plegamiento de tubulina (y el de
actina). El hecho de que FtsZ no interaccione con CCT y su plegamiento se produzca por si sola o
con la ayuda de GroEL parece reforzar la hiptesis aqu apuntada.
7/31/2019 chapeo
12/27
En resumen, los resultados obtenidos hasta la fecha nos muestran a las chaperoninas
como unas mquinas moleculares con una arquitectura ideada por la naturaleza para tratar un
problema general, el del plegamiento de protenas, utilizando para ello un mecanismo que aunque
ineficiente desde el punto de vista energtico se adapta a un gran nmero de protenas. Durante
la evolucin natural de los organismos, esa misma arquitectura ha sido utilizada por otra
chaperonina para tratar de forma especfica y muy eficiente el problema del plegamiento de dos
protenas citoesquelticas vitales para la clula como son la actina y la tubulina.
II FUNCIONESII FUNCIONES
Podemos reducir a tres las funciones principales de las chaperoninas: impedir la agregacin de los
polipptidos parcialmente plegados y liberados de los ribosomas, unirse a pptidos parcialmente
plegados aunque atrapados en una conformacin tal que no pueden plegarse de maneraespontnea y, por fin, proteger a las protenas de la desnaturalizacin debida a estrs trmico o
facilitar el plegamiento si se ha producido la desnaturalizacin.
Compete, pues, a las chaperoninas generar las condiciones adecuadas para un plegamiento
correcto de las protenas desnaturalizadas.
El porcentaje de protenas renaturalizadas in vitro guarda una relacin inversa con la
concentracin de protena en el experimento y la temperatura a la que ste se realiza. De ese
modo se reduce la probabilidad de interacciones incorrectas. En la clula, sin embargo, la
concentracin de protena total es, al menos, dos rdenes de magnitud mayor que en los
experimentos de plegamiento in vitro, concentracin que fomenta el "apelotonamiento molecular"
y, por tanto, las interacciones incorrectas.
Nuestro conocimiento de la estructura de las chaperonina ha avanzado con el desentraamiento de
GroEL de E. coli, un oligmero constituido por catorce subunidades que, juntadas en sendos
heptmeros anulares idnticos, conforman un toroide. Observados al microscopio electrnico de
transmisin, los anillos del toroide encierran dos cavidades, conectadas a travs de un canal de
pequeo grosor. Aunque la morfologa de "toroide de doble anillo" es compartida por todas las
chaperoninas, las de eubacterias y de orgnulos eucariotas difieren de las chaperoninas de
arqueobacterias y del citosol eucariota en su simetra y composicin.
7/31/2019 chapeo
13/27
Las chaperoninas de eubacterias y de orgnulos eucariotas dibujan tetradecmeros compuestos
por una o dos subunidades distintas, mientras que las chaperoninas de arqueobacterias y del
citosol eucariota forman hexadecmeros u octadecmeros que constan de una o varias
(hasta ocho) subunidades distintas.
La cochaperonina GroES complementa la estructura de las
cochaperoninas. Est constituida por un heptmero de la protena del
mismo nombre. En presencia d GroEL y de algn nucletido (ATP, ADP o
incluso algn anlogo no hidrolizable de ATP), el oligmero se une a GroEL
y tapa la cavidad de uno de sus anillos.
La cristalografa de rayos X vino en ayuda de la biologa, permitindole descifrar la relacin entre
estructura y funcin de las chaperoninas. Los grupos de Arthur Horwich y Paul Sigler, de Yale, han
sacado a la luz los dominios funcionales de GroEL.
En el monmero de GroEL se distinguen tres regiones definidas. Hay un dominio ecuatorial,
donde encontramos la mayora de los aminocidos responsables de la interaccin con las
subunidades del mismo anillo y todos los responsables de la interaccin con las subunidades del
otro anillo. Reside en ese mismo dominio la zona de unin a la molcula de ATP, molcula que es
decisiva para el mantenimiento del ciclo de funcionamiento de la chaperonina.
Un segundo dominio, el apical, forma el techo de la cavidad de cada anillo. En la boca de
la cavidad se aloja un grupo de aminocidos hidrfobos, implicados en la unin de GroEL con el
sustrato desnaturalizado y con GroES. El tercero, o dominio intermedio, pone en contacto el
dominio ecuatorial con el apical y a modo de bisagra, permite los grandes movimientos que se
producen en el dominio apical durante el ciclo de funcionamiento de la GroEL.
7/31/2019 chapeo
14/27
Muestra en la que se han incubado chaperoninas GroEL y GroES en presencia de ATP. GroEL es
un oligmero formado por 14 subunidades de una sla protena, dispuestas en dos anillos
heptamricos, y con una estructura cilndrica. Al microscopio electrnico GroEL posee dos tipos
de vistas. En una de ellas, la llamada frontal (1), GroEL semeja una rosquilla con una cavidad en
el centro de la partcula. En la otra vista, denominada lateral (2), se observan en la partcula cuatro
bandas o estras; cada par de las mismas corresponden a uno o dos anillos del oligmero.
La vista frontal y lateral de GroEL corresponden al cilindro dispuesto de manera vertical y
horizontal, respectivamente, sobre la rejilla del microscopio electrnico, pero detectable cuando
est unido a GroEL. En presencia de nucletidos de adenina, GroES se une al extremo de uno de
los anillos de GroEL en forma de caperuza (3). El complejo GroEL-GroES se denomina asimtrico.
En condiciones fisiolgicas y en presencia de ATP, un oligmero de GroES se une a cada uno de
los anillos de GroEL (4) y el simtrico forman parte del ciclo de plegamiento de GroEL.
Se ha determinado tambin la estructura atmica de GroES. Ese nivel de resolucin lo ha
conseguido el grupo de Johan Deisenhofer en la Universidad de Texas. El heptmero desarrolla
una cpula que, al unirse a GroEL, tapa la cavidad del anillo. La regin que interacciona con
GroEL est formada por un grupo de residuos hidrofbicos carentes de estructura secundaria.
Gracias a los trabajos del grupo de Helen Saibil, del Colegio Birbeck de Londres, y el de nuestro
laboratorio, conocemos los cambios conformacionales que experimenta la estructura de GroEL
cuando interacciona con ATP o con GroES. Dichos cambios estructurales tienen que ver con
movimientos del dominio apical con respecto al dominio ecuatorial. La adicin de ATP a GroELgenera un movimiento del dominio apical hacia el exterior y hacia arriba, que produce una
apertura de la boca del anillo y del volumen de la cavidad. Para que GroES se una a GroEL se
necesita, como condicin previa, el cambio conformacional inducido por el nucletido.
La utilizacin de varios tipos de nucletidos y de diversas concentraciones de stos ha permitido
observar los numerosos cambios conformacionales que sufren los dos anillos de GroEL y, con
ello, una caracterizacin ms completa de los cambios estructurales ligados al ciclo funcional de
las chaperoninas.
7/31/2019 chapeo
15/27
Estos estudios han permitido mostrar que los dos anillos del toroide no se comportan de igual
manera ante la unin de nucletidos, sustrato y GroES.
Reconstruccin tridimensional de GroEL y de los distintos complejos formados por GroEL y
GroES. Cada uno de los dos anillos de GroEL posee una cavidad a la que se accede por su
extremo. Este extremo cambia su morfologa cuando se une a l GroES (complejo GroES-GroEL),
de tal manera que la cavidad se hace ms grande. La unin de GroES a los dos anillos de GroEL
para formar el complejo simtrico GroEL-GroES (GroEL-GroES2) promueve el mismo cambio en
los dos anillos.
La unin entre nucletidos y GroEL muestra una cooperatividad positiva con el primer anillo y,
negativa, con el segundo. Cuando se aade ATP a una solucin de GroEL, el nucletido se une
rpidamente a uno de los dos anillos. La unin de ATP a los siete monmeros de un anillo
modifica la configuracin de stos de tal manera que el nucletido no se une con la misma
facilidad a los siete monmeros del segundo anillo. Adems, la unin de ATP al segundo anillo
genera otra seal hacia el primero, que sirve para mantener el ciclo en funcionamiento. Existe,
pues, una intercomunicacin entre los dos anillos.
La unin entre el nucletido ATP y uno de los anillos de GroEL permite el engarce de
GroES en GroEL. De esto resulta un complejo asimtrico, porque slo uno de los dos anillos tiene
unido un oligmero de GroES. Durante cierto tiempo se pens que el complejo GroES-GroEL erala nica forma de unin de entrambos. Pero en 1994, y de manera independiente, cuatro grupos,
incluido el nuestro, descubrieron que, en presencia de ATP o de AMP-PNP (un anlogo no
hidrolizable de ATP), GroES se enlaza simultneamente a los dos anillos de GroEL y forma un
complejo simtrico GroEL-GroES. Los complejos simtricos producidos en presencia de ATP son
inestables; aparecen y desaparecen continuamente. El nucletido ATP se hidroliza y se libera de
GroEL, lo que posibilita el desarrollo incesante del ciclo.
De la estructura de muchas otras chaperoninas carecemos de informacin a resolucin atmica.Mediante microscopa electrnica y tcnicas de procesamiento digital de imagen podemos obtener
su estructura a baja-media resolucin (20 A). La comparacin de sus secuencias revela que la
homologa ms estrecha se concentra en el dominio de unin a ATP, mientras que la regin de
mayor variabilidad corresponde al dominio apical. Situacin razonable, si consideramos que las
chaperoninas comparten seguramente el mecanismo bsico de funcionamiento, del que forma
parte el dominio de unin a ATP, y difieren en el reconocimiento del sustrato a plegar, en el que
tiene un papel primordial el dominio apical.
7/31/2019 chapeo
16/27
MECANISMOSMECANISMOS
MECANISMOS DE DEFENSA CELULARMECANISMOS DE DEFENSA CELULAR
Las chaperoninas protegen, pues, la funcin y la estructura de las clulas a travs de la proteccin
de sus componentes. Pero su misin no acaba aqu. En mamferos, las chaperoninas podran
defender de las infecciones mediante el envo de seales al sistema inmunitario, del que son uno
de los ms potentes estimuladores.
La estimulacin procede en dos frentes; en un primer nivel, las chaperoninas activan los
mecanismos innatos de defensa, puestos en operacin por los fagocitos. En un segundo frente, las
chaperoninas actan sobre los mecanismos de defensa adquiridos, mediante la estimulacin de la
produccin de anticuerpos y linfocitos T.
En ese mismo marco de la defensa, las chaperoninas se relacionan con los factores de
crecimiento en los mamferos. El factor temprano de la gestacin ("Early-pregnancy factor"), que
aparece en el suero materno a las pocas horas de la fecundacin, interviene en la proliferacin
celular, posee propiedades inmunosupresoras y regula el crecimiento de todo tipo de clulas,normales o neoplsicas.
Adems, su acumulacin en las plaquetas denuncia su participacin en los procesos de cierre de
heridas. Se ha sugerido tambin su implicacin en los mecanismos de inflamacin.
El factor temprano de la gestacin, con tan numerosas propiedades biolgicas, ha resultado
ser la cochaperonina mitocondrial mt-cpn 10, ayudante de la chaperonina mitocondrial en el
7/31/2019 chapeo
17/27
plegamiento de protenas. Del estudio del papel de las chaperoninas en los mecanismos de
defensa celular podran generarse en el futuro aplicaciones mdicas de este tipo de protenas.
Cambios conformacionales que sufre GroEL durante el ciclo de plegamiento. Comprense las
imgenes que se muestran en B, obtenidas por microscopa electrnica y procesamiento deimgenes, con la estructura de los dos monmeros de GroEL mostrados en A, obtenida por
difraccin de rayos X. Cada monmero pertenece a un anillo del oligmero de GroEL. Los
cambios conformacionales se generan por la unin de ATP al sitio de unin del ATP de los siete
monmeros de un anillo a la vez. La seal se transmite desde all en dos direcciones: una hacia
al dominio apical a travs del dominio intermedio, la otra va hacia el monmero del otro anillo con
el que est interaccionando, a travs de los puntos de contacto 1 y 2. De esta manera, los
cambios conformacionales que se producen en un anillo afectan al otro, por lo que ambos anillos
actan de manera concertada. Si partimos de un oligmero de GroEL que no tiene nucletido (a),
la unin de ATP a uno de los anillos genera un cambio conformacional de ste (b). La unin de
GroES a los dominios apicales de este anillo genera un movimiento de los dominios apicales del
anillo an mayor (c), con la consiguiente apertura de la cavidad del anillo. Si se aade al
oligmero de GroEL una cantidad mayor de ATP, se produce un cambio conformacional de los
dominios apicales de ambos (d). La adicin de Groes produce primero un complejo asimtrico
GroEL-GroES (e) y luego un complejo simtrico.
MECANISMO FUNCIONAL DE GroELMECANISMO FUNCIONAL DE GroEL
Durante los ltimos aos se han realizado multitud de experimentos de carcter bioqumico y
biofsico que han permitido tener una idea bastante clara de cual es el mecanismo de
funcionamiento de GroEL y por ende, de todas las chaperoninas del grupo I :
1)Los residuos hidrofbicos que forman un anillo alrededor de la boca de la cavidad de cada anillo
funcionan como un imn que reconoce y une todos los residuos hidrofbicos que se encuentran a
su alrededor. Si se tiene en cuenta que las protenas celulares que se encuentran en solucinmantienen los residuos hidrofbicos en el interior de su estructura, la exposicin de stos significa
que esas protenas no se encuentran plegadas correctamente. El mecanismo de reconocimiento
utilizado por GroEL es por lo tanto muy simple y muy inespecfico. De ah el amplio rango de
protenas a las que asiste en su plegamiento.
En la figura de la pgina anterior mostramos el mecanismo de funcionamiento de GroEL.
En el esquema se observa el ciclo alternado que poseen los dos anillos de GroEL. As, mientrasque el anillo superior ya posee en su cavidad una molcula de polipptido dispuesta a plegarse
por si mismo, el anillo inferior ha reconocido y unido otro polipptido desplegado (posicin 1). La
7/31/2019 chapeo
18/27
unin de ATP a este anillo (posicin 2) permite el cambio conformacional de los dominios apicales
que dar lugar a la unin de GroES (posicin 3) y a la seal de liberacin de GroES del anillo
superior, con la consiguiente liberacin del polipptido ocluido en este anillo (posicin 4). El anillo
superior, en este punto, se encuentra en la misma conformacin que el anillo inferior en la
posicin 1.
2) ATP se une a su sitio de unin, en el dominio ecuatorial del monmero de GroEL. La unin de
ATP desencadena una cadena de seales en varias direcciones:
Existe una cooperatividad positiva entre los monmeros de un mismo anillo, de manera
que el resto de los monmeros de ese anillo unen ATP inmediatamente.
Se produce una cooperatividad negativa entre las sub-unidades de los dos anillos, de
manera que una vez que una molcula de ATP se une a un monmero de los anillos y
desencadena la unin inmediata de molculas de ATP a las otras seis sub unidades del
mismo anillo, se impide la unin de ATP a las siete sub unidades del otro anillo.
Se enva una seal desde el dominio ecuatorial de cada sub unidad que ha unido ATP, a
travs del dominio intermedio hasta el dominio apical, en el que se produce un cambio
conformacional (elevacin de la punta del dominio apical) que permite la unin de la
cochaperonina GroES.
3) La unin del oligmero de GroES induce un levantamiento an mayor de las puntas de los
dominios apicales de GroEL y por lo tanto un aumento de la cavidad dentro del anillo. Esta unin
genera la formacin del complejo asimtrico descrito en la Figura 3. Por otra parte, la unin de
GroES sella la cavidad y es en sta donde se va producir el fenmeno ms importante de todo el
ciclo. Los residuos hidrofbicos que hasta ahora interaccionaban con el polipptido
desnaturalizado lo hacen ahora con el lazo desordenado de GroES. El cambio conformacional
promovido por la unin a la cochaperonina hace que todos los residuos hidrofbicos y cargados
que se exponan en la superficie interior de la cavidad, ahora desaparecen y dejan paso a
residuos hidroflicos.
El resultado de todo ello es que el polipptido, que haba sido atrapado anteriormente por la boca
del anillo, es encerrado en ste y su salida de la cavidad es imposibilitada por la cochaperonina
que tapa la boca de sta. En este estado, y libre de las interacciones no deseadas que le acechan
en el exterior, (interacciones con los residuos hidrofbicos de otras protenas que dan lugar a
agregados irreversibles), y en una cavidad que se ha hecho mucho ms grande por efecto de los
cambios conformacionales que han sufrido los dominios apicales, puede el polipptido intentar
plegarse por s mismo utilizando la informacin codificada en su secuencia primaria. Algunosexperimentos sugieren que durante el cambio conformacional inducido por la unin de ATP y
7/31/2019 chapeo
19/27
GroES, los dominios apicales tiran del sustrato de manera que lo despliegan antes de liberarlo en
la cavidad.
4) Las molculas de ATP unidas en todas las sub unidades del anillo se hidrolizan. La hidrlisis
del nucletido, adems de relajar la unin de GroES a GroEL en ese anillo, enva una seal al otroanillo para indicarle que ya puede unir ATP. Esta unin se produce, con los consiguientes cambios
indicados anteriormente en el punto 2). La unin de ATP permite tambin que otra molcula de
GroES se una a este segundo anillo, formando un complejo simtrico, con una cochaperonina
unida a cada anillo de GroEL, tal y como se describe en la Figura 3.
5) La formacin del complejo simtrico no es muy estable, porque la unin de GroES al segundo
anillo induce la liberacin de la cochaperonina del primer anillo y la salida al exterior delpolipptido encerrado en aquel. El primer anillo est dispuesto para recibir otro polipptido
desnaturalizado que se encuentre en su entorno. Los pasos 4) y 5) se reproducen ahora en el
segundo anillo.
Podemos imaginarnos pues al oligmero de GroEL como un motor de dos cilindros (los dos
anillos), en el que cada uno de ellos se encuentra en cada momento en posiciones diferentes del
ciclo. Mientras un anillo est liberando la cochaperonina y por ende el polipptido encerrado, el
otro est uniendo otra cochaperonina. Los dos anillos funcionan de manera alternada, ya que
cada uno de ellos controla al otro mediante la transmisin de seales ya mencionada, seales que
van desde los dominios ecuatoriales de las sub unidades de un anillo al del otro, y viceversa. La
unin y posterior hidrlisis del ATP funciona como el combustible de los cilindros, lo que permite
que el ciclo se mantenga funcionando indefinidamente.
IIIIII PATOLOGIAS DE LAS CHAPERONINASPATOLOGIAS DE LAS CHAPERONINAS
Las chaperoninas que son protenas que participan en un gran numero de procesos celulares
fundamentales, tambin en primer lugar inmunogenas dominantes en infecciones bacterianas, enhumanos parece estar implicadas en determinadas enfermedades auto inmunes.
Por ejemplo la chaperonina GroEl producida en gran cantidad por bacterias, induce la sntesis de
anticuerpos, debido a la alta homologia entre la protena del husped y la de las bacterias y
generan autoanticuerpo.
Esto ha servido de mucho para las ciencias mdicas que como por ejemplo la tuberculosis se han
descrito procesos de artritis, reumatoide crnica, caracterizado por la produccin de anticuerposcontra determinadas protenas del paciente.
7/31/2019 chapeo
20/27
Gracias a la funcin de las chaperoninas ya que tienen relevancia clnica patolgica, es posible
relacin entre determinadas patologas llamadas enfermedades chaperon como algunas
patologas mitocondriales, la deficiencia en humanos de la carritina, palmitil translocacion de
cidos grasos hasta la matriz mitocondrial donde sufren la B.Oxidacion.
Se caracteriza en su forma adulta , por episodios recurrentes relacionada con la duplicacin del
virus pero no con aquellos que afectan la viabilidad de la clula.
En la biotecnologa la obtencin por tcnicas recombinantes, de determinados productosfarmacuticos de protenas , la funcin de las chaperoninas en el ensamble y plegamiento de las
protenas facilita y aumenta la produccin de estas sustancias ya que el principal problema en
lograr su optimo plegamiento de las protenas facilita y aumenta la produccin de estas sustancias
ya que el principal problema en lograr su optimo plegamiento funcional.
Se idean sistemas in Vitro, en presencia de las chaperoninas correspondientes, que facilitan la
produccin de protenas activa con un mejor rendimiento biotecnolgico, asi se evitaran los
procesos de agregacin y formacin de cuerpos de inclusin. Tambin las chaperoninas desde
este punto de vista patolgico han sido asociadas con la artereogenesis a travs de mecanismosde reaccin cruzada entre las protenas del estrs de algunas bacterias y los componentes
celulares, creando una reaccin autoinmune contra ellas ; en los estudios de seguimiento, existe
una importante elevacin de anticuerpo contra las protenas de estrs en sujeto con
Artereoesclerosis demostrando un valor predictivo para la progresin de las lesiones
artereoescleroticas de alta mortalidad. El contacto infeccioso con microorganismos con protenas
homologas a las chaperoninas podra inducir autorrespuestas de alguna alteracin ,metablica y
hacer que otros antgenos extraos induzcan una respuesta inmune mediada por linfocitos B
produciendo inmunocomplejos que induzcan una segunda respuesta de linfocitos T.
7/31/2019 chapeo
21/27
Otros factores como, antgenos o microorganismos extraos prohipersores, infecciones por
Chlamydia y aspectos psicolgicos pueden aumentar los niveles de chaperoninas.
Tambin podemos mencionar que las chaperonas CCT otro tipo de chaperona involucrada en el
plegamiento de dos importantes protenas del citoesqueleto y del msculo que son como sabemos
la tubulina y la actina , ya que el incorrecto plegamiento de la actina cuya interaccin con la CCT
da lugar a ciertas enfermedades coronarias y a otras degenerativas por lo que se sabe la puerta al
estudio del tratamiento de las mismas , e incluso el uso de la chaperonina CCT, como diaria entre
tratamientos antitumorales no estn correctamente plegados entonces esta protena poda
utilizarse como terapia y otra posibilidad de bloquear la actividad de la protena seria interaccionar
directamente con la chaperonina que las CELULAS CANCEROSAS SE DIVIDIERAN en la
actualidad se han identificado nuevos marcadores de artereoesclerosis y riesgo elevado de
mortalidad cardiovascular, los Hsp65 y as las protenas que son para evaluar la reaccin de sus
niveles con la presencia de lesiones carotideas en el ultrasonido y otros factores de riesgos
cardiovascular, estos tipos de proteinas intracelulares de la desnaturalizacion , y se expresan en la
superficie del endotelio vascular, por su parte apolipoproteina uno de los componentes de
lipoproteina, muestra similitud con plasminogenica de lipoproteina .
El diagnostico de anticuerpos contra Hsp65 en 705 pacientes de 45-75 unts los datos
estadsticos mostraron artereoesclerosis progresiva de las cartidas, en especial en aquellas con
lesiones mas avanzadas(p=0.039) los ttulos de anticuerpos contra Hsp65 permanecieronelevados y predijeron la mortalidad de 5 anos de aquella poblacin y se dijo que esto dependa
por la edad, sexo, hipertensin y tabaquismo en el anlisis multivariado.
-Las proteicas supresoras del VHL se ha identificado varias enfermedades en que los efectos del
plegamiento son los responsables para este estado patolgico, el TRIC y Hsp70 participa en la
biogenesis de la protena de supresor de turnos VHL que se deforma en la mayora de los
carcinomas renales, varios tumores que causa las mutaciones produce una interaccin daada
con la maquinaria de la chaperonina citosolica, tambin esta aqu, medicando y regulando quizs,la asamblea de complejos oligomerico.
Se unen mutaciones en el gen de VHL humano recientemente a un sndrome de cncer
hereditario a diagnosticar encima de 20000 americanos cada ano , los individuos afectados
desarrollan una variedad de tumores malignos y benignos en varios rganos , por ejemplo:
El rinon (los carcinomas celulares renales), Retina(Angiomas)
El sistema Nervioso Central (el hemangioblastomas), pncreas (los quistes pancreticos).
Glndulas Suprarrenales(el pheo dromocytomas).
7/31/2019 chapeo
22/27
La base molecular por la actividad de supresor de VHL, que liga las protenas celulares By C el
VHL A.C, el complejo parece ser la funcin como la parte de una ubiquitina, la degradacin
dependiente. Nosotros estamos investigando el papel de la protena que pliega en la regulacin de
tipo salvaje la actividad VHL actualmente, y como protena plegar es afectado en varios tumores,
causa las mutaciones.
Podemos considerar tambin que las chaperoninas acta como defensor contra las infecciones
mediante el envo de seales al sistema inmunitario, en primer lugar ellas actan y se activan
como mecanismos de defensa y fagocitosis, tambin se relacionan con el factor de crecimiento
(en los mamferos) de todo tipo de clula.
Su alta presencia en las plaquetas denuncia su participacin en el proceso de cierre de
heridas e implicancias en el mecanismo de inflamacin.
El sector alimentario y el farmacutico promueven la expresin de protenas a organismos
diferentes a los que se encuentran en la naturaleza, por lo comn, bacterias, levaduras, clulas
eucariotas, se consigue este resultado mediante la introduccin del gen que cifra la protena
deseada en el organismo husped.
LA CHAPERONA MOLECULAR INTERACTA CON OTRAS PROTENAS QUELA CHAPERONA MOLECULAR INTERACTA CON OTRAS PROTENAS QUE
CONSTITUYEN LA DIANA DE DROGAS UTILIZADAS EN TRATAMIENTOS ANTICANCEROSOSCONSTITUYEN LA DIANA DE DROGAS UTILIZADAS EN TRATAMIENTOS ANTICANCEROSOS
Un equipo de investigacin constituido por cientficos de la Universidad de Cantabria, del Consejo
Superior de Investigaciones Cientficas (CSIC) y de la Universidad Autnoma de Madrid ha
logrado desentraar la estructura tridimensional de una chaperona molecular humana, una
relevante protena que interacta con otras responsables de regular la forma de las clulas, el
transporte de sustancias en su interior o la divisin celular. La implicacin de estas ltimas en la
proliferacin celular provocada por el cncer las ha convertido en la diana de algunas drogas
utilizadas en tratamientos antitumorales. La chaperona molecular forma parte de la familia de las
tubulinas, unas protenas que componen los microtbulos. Estos tubos cilndricos forman parte de
una estructura dinmica ubicada en el citoplasma celular que, a modo de aparato locomotor,
garantiza la movilidad y estabilidad de las clulas.
En particular, las chaperonas moleculares estn estrechamente relacionadas con el plegamiento
de otras protenas, proceso del que depende su correcto funcionamiento. Slo si la cadena de
aminocidos que configura una protena est plegada de forma correcta podr realizar su funcin.
La alteracin de este proceso constituye la base molecular de diversas patologas, como la fibrosis
qustica, algunos casos de cncer y diversas enfermedades neurodegenerativas (Parkinson,
ataxias, Alzheimer, enfermedad de las vacas locas, etc.).
7/31/2019 chapeo
23/27
Las protenas de stress pueden estar implicadas en algunas patologas cardiovasculares :Se han
encontrado niveles elevados de anticuerpos contra la Hsp60 homologa bacteriana en
miocardiopatias y diabetes ,en estenosis carotideas asintomticas y en ateromas de conejo y
humanos. Una hiptesis es que la patologa autoinmune resulta de la reaccin cruzada de
peptidos inmunognicos ,derivados de las bacterias y de las chaperonas mitocondriales y Hsp60 y
son reconocidos por linfocitos T activados gamma y delta. la respuesta inmune humoral y
marcadores seropositivos contra la familia Hsp70,especialmente ER Grp 78 y Hsc 70 del parsito
protozoario Tripanosoma cruzi se ha implicado en la patognesis del Chagas.
LA REGULACIN DEL TUMOR POR LA PROTENA SUPRESOR VHLLA REGULACIN DEL TUMOR POR LA PROTENA SUPRESOR VHL
Se han identificado varias enfermedades en que los defectos del plegado de protenas son
directamente responsables para el estudio patolgico . se han descubierto recientemente un TRICque junto con el HSC70 participan en la biognesis de la protena supresor del tumor VHL que se
deforma en la mayora de los carcinomas renales. Por lo tanto ,han encontrado que varios
tumores causan las mutaciones ,producen una interaccin daada con la chaperonina y asi el
plegado de VHL ,es defectivo.
Interesantemente ,el VHL plegado se acopla ,luego se incorpora a un conjunto de oligomeros
implicados en la degradacin mediada por ubiquitina. As los resultados indican que la
chaperonina citoslica tambin esta involucrada quizs mediando o regulando el conjunto decomplejos oligomricos.
MARCADORES DE ARTEROSCLEROSIS Y RIESGO CARDIOVASCULARMARCADORES DE ARTEROSCLEROSIS Y RIESGO CARDIOVASCULAR
En los ltimos aos han aparecido varios estudios que reporten nuevos marcadores que podran
ser tiles en la identificacin de una mayor proporcin de personas con riesgo elevado d
enfermedad cardiovascular. Entre ellos se encuentran : la homocistena ,la protena C, la
trombina, la interlucina 6 y el fibringeno .
Se han descubierto nuevos marcadores de arterosclerosis y tambin en riesgo elevado de
mortalidad cardiovascular provocados por la HSP65 y la alipoprotena. Al elevar la relacin de sus
niveles con la presencia de lesiones cartidas en el ultrasonido y otros factores de riesgo
cardiovascular la protena de estrs 65 pertenece a la familia de las chaperoninas estas dan como
respuestas infecciones ,estrs mecnico ,oxidantes y el estimulo por citocinas protege a las
protenas de la desnaturalizacin y estas se encuentran en la superficie del endotelio vascular. La
7/31/2019 chapeo
24/27
alipoprotena muestra similitud con el plasmingeno y su tamao parece ser el mecanismo que
define la naturaleza trombo gnica de la lipoprotena.
LAS CHAPERONINAS Y LOS REBLANDECIMIENTOS CEREBRALESLAS CHAPERONINAS Y LOS REBLANDECIMIENTOS CEREBRALES
Diferentes estudios realizados han determinado qu8e una infeccin como la tuberculosis ,debida a una
micobacteria puede desencadenar una artritis reumatoide crnica ,pues el suero de los pacientes con
tuberculosis contiene anticuerpos, antiprotena de la chaperona GroEL ,la chaperona de la bacteria y
anticuerpos dirigidos entre las chaperonas homologas humanas que se han mantenido en el curso de la
evolucin. La asociacin de estas enfermedades ,la tuberculosis y la artritis reumatoide ,resultara del
reconocimiento cruzado entre la protena chaperona de la micobacteria y la del paciente con
tuberculosis.
CONCLUCIONESCONCLUCIONES
1. Estos estudios han permitido mostrar que los nucletidos que los anillos de los dos
anillos de toroide no se comporten de igual manera ante la unin del nucletido,
sustrato y Groes.
2. De la estructura de muchas otras Chaperoninas carecemos de informacin en
resolucin atmica.
3. Consideremos que las Chaperoninas comparten seguramente el mecanismo
bsico de funcionamiento del que toma parte del dominio de unin de ATP ydifieren en el reconocimiento del sustrato a plegar.
4. Sus principales funciones son impedir la agregacin de polipptidos parcialmente
plegados, a s como tambin los desnaturalizados por estrs trmico o por otros
factores o a los que se encuentran en proceso de desnaturalizacin.
5. La exactitud y eficacia del proceso del plegamiento de protenas y el mantenimiento
de esta estructura correcta es esencial para el funcionamiento de la protena y
porlo tanto para la clula.
7/31/2019 chapeo
25/27
6. Recientes estudios macromoleculares nos indican que las Chaperoninas
intervienen como molculas transportadoras de grandes protenas del citosol hacia
las mitocondrias desdoblndolas y plegndolas, as tambin se ha descubierto su
posible interaccin en la respuesta inmune de una clula frente a una infeccin
bacteriana, sirvindole como seales extracelulares para la clula.
7. El mecanismo de reconocimiento de la protena incorrectamente plegada cercana a
GroEL es muy simple y por lo tanto muy inespecfico, de aqu se debe a que un
gran numero de protenas son plegadas por medio de ese mecanismo GROEL y
GROES
8. Las chaperonas moleculares son un amplio grupo de protenas involucrado enprocesos de asistencia en el plegamiento de otras protenas. Incluida en las
chaperonas moleculares hay una familia, la de las chaperoninas, de peso
molecular cercano a 60 kDa (hsp60), que son por lo general mejor
caracterizadas.
9. Existen dos tipos de chaperoninas divididas en el grupo I y II. Ambos tipos de
chaperoninas comparten una arquitectura muy parecida pero poseen
importantes diferencias en el mecanismo de funcionamiento, en los cambios
estructurales que se producen durante aqul y en las protenas a las que asisten
en su plegamiento.
10. Las Chaperoninas son monmeros que se asocian entre si, formando una
estructura tridimensional denominada Chaperona.
11. En el plegamiento de protenas se utiliza un mecanismo que aunque ineficiente
desde el punto de vista energtico se adapta a un gran nmero de protenas.
12. Esa misma arquitectura ha sido utilizada por una chaperonina del Grupo II
para tratar de forma especfica y muy eficiente el problema del plegamiento de
7/31/2019 chapeo
26/27
dos protenas citoesquelticas vitales para la clula como son la actina y la
tubulina.
13. Las chaperoninas son protenas involucradas en procesos de asistencia en el
plegamiento de otras protenas que han perdido su conformacin nativa. Se
conocen dos tipos de chaperoninas; las del tipo I, de origen procariota y
orgnulos citoplasmticos. Y las del tipo II que se encuentran en eucariotas y
arqueobacterias.
14.Las chaperoninas estn compuestas de dos anillos, cada uno de estos tiene una
cavidad donde se produce el plegamiento de las protenas desnaturalizadas. El
nmero de oligmeros que conforman las protenas vara segn el tipo de las
chaperoninas. En el tipo I en la chaperonina GroEL cada anillo es un
heptmero compuesto por siete subunidades de protenas, en este grupo laschaperoninas trabajan con una estructura diferente que se denomina
cochaperonina, en este caso GroES, un pequeo oligmero formado tambin
por subunidades. En el tipo II, tenemos la CCT (chaperonina citoplasmtica de
eucariotas) difiere en que cada anillo es un octmero, formado por ocho
subunidades de protenas.
15.Entre las principales funciones de las chaperoninas tenemos que se unen a
cadenas nacientes de polipptidos a fin de lograr un retardo transitorio en su
plegamiento hasta completar la sntesis. Esta unin desempea un papelprotector y evita que las protenas alcancen un estado de agregacin
irreversible.
16.Las chaperonas son un amplio grupo de protenas, en esta clasificacin
encontramos las Hsp (protenas del shock trmico), juegan un papel muy
importante en patologas, como varios tipos de cncer causados por la
sobreexpresin de estas protenas, el bloque de otras protenas y resistencia a
las distintas drogas quimioterpicas.
BIBLIOGRAFABIBLIOGRAFA
REVISTAREVISTA
INVESTIGACIN Y CIENCIA
Jos Mara Valpuesta, scar Llorca y Sergio Marco
MANUALMANUAL
Anfinsen, C.B. (1973). Principles that govern the folding of protein chains. Science.
Biologa Celular y Molecular de Gerald kartp (Editorial McGraw- Hill
7/31/2019 chapeo
27/27
Interamericana)
Willison, K.R. Composition and function of the eukaryotic cytosolic chaperonin-
containing TCP1 in Molecular Chaperones and Folding Catalysts (ed. Bernd Bukau)
(Harwood Academic Publishers, Amsterdam, 1999).
Biologa Molecular de la LA CLULA de Bruce Alberts; Dennos Bray; JulianLewis; Martn Raff; Keith Roberts y James D. Watson (Tercera Edicin).
Braig, K. Otwinowski, Z., Hegde, R., Boisvert, D.C., Joachimiak, A., Horwich, A.L.
&
Sigler, P.B. (1994) The crystal structure of the bacterial chaperonin GroEL at 2.8 .
Nature.
