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Il sottoscritto Luciano Strizzolo
DICHIARA
che negli ultimi 2 anni non ha avuto finanziamenti da soggetti
portatori di interessi commerciali in campo sanitario
II Congresso Giuliano-Isontino-Bassa FriulanaANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOA): Stato dell’arte e applicazioni pratiche…Continuando a navigare a vista tra solide evidenze, incertezze e sostenibilità
10 ottobre 2015 Centro Congressi Castello di Duino (TS)
LUCIANO STRIZZOLO
PRONTO SOCCORSO MEDICINA D’URGENZA PALMANOVA
GRUPPO DI LAVORO INTERSOCIETARIO REGIONALE
SUL TEMA DELLE “EMERGENZE EMORRAGICHE NEI PAZIENTI IN TAO»
II Congresso Giuliano-Isontino-Bassa FriulanaANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOA): Stato dell’arte e applicazioni pratiche…Continuando a navigare a vista tra solide evidenze, incertezze e sostenibilità
10 ottobre 2015 Centro Congressi Castello di Duino (TS)
QUANDO L’URGENZA PUO’ FARE PAURA:ALGORITMI TERAPEUTICI, TEST DI
LABORATORIO, MONITORAGGIO E ANTIDOTI
CASO CLINICO 1
• B.F.Uomo di 83 anni
• Iperteso in trattamento;
• TIA DIC 2014 con riscontro di FA
• Il paziente rifiuta TAO per 3 mesi (HAS-BLED: 2 ;CHA2DS2-VASC: 5)
• Un mese prima dell’ accesso in PS avviava RIVAROXABAN 20mg/die
(cl creatinina 60ml/min)
Somministrati all’ accoglimento CCP a 4 FATTORI (Confidex® 50 units/Kg/ev).
Il paziente mantiene GCS 3 e decede in terza giornata
• Maggio 2015: accolto in ADE con ICTUS emorragico (emisindrome dx con
afasia, evoluta rapidamente in stato di coma).
• Ultima dose assunta: 14 ore prima.
• PT ratio: 1,88
CASO CLINICO 2
• S.D. 73 anni maschio
• FA cronica, iperteso, DM2 (funzionalità renale normale).
• Instabile controllo di INR in TAO; da 2 mesi ha iniziato DABIGATRAN 150mg
x2/die.
• Programmata prostatectomia: prevista sospensione di Dabigatran e avvio profilassi
con enoxaparina 6000 UIx2/die nei 5 giorni precedenti l’ intervento.
• Accolto in PS in terza giornata per melena; Hb 6,8 g/dl; non compromissione dei
parametri vitali.
• Gastroscopia d’ urgenza: gastrite erosiva con recenti segni di sanguinamento.
Il paziente viene trattato con trasfusione di 3 Unità di Emazie Concentrate, con
stabilizzazione clinica.
All’ approfondimento dell’ anamnesi, era emerso che il paziente aveva continuato l’
assunzione di Dabigatran anche dopo l’ avvio di enoxaparina.
due criteri di inquadramento:
• Entità della perdita ematica
• Sensibilità della sede di sanguinamento, ossia emorragia in organo
critico: intracraniche, endoculari, endorachidee.
EMORRAGIE MAGGIORI
EMORRAGIE MINORI
Classificazione delle emorragie
EMORRAGIE MAGGIORI
EMORRAGIE INTRACRANICHE SPONTANEE POST TRAUMATICHE
stroke emorragico, ESA, ematomi sotto o extradurali
ADDOMINALI E TORACICHE ematemesi, melena, enterorragia, rettorragia, emottisi, emorragie intraparenchimali, intrasierose
RETROPERITONEALI Intramuscolari (psoas), diffuse nello spazio connettivale
EMATOMI SPINALI
ENDO-OCULARI Endovitreali, retiniche
INTRA-ARTICOLARI
Tutte le emorragie con perdita di almeno 2 g/dL di HbSHOCK EMORRAGICO DA QUALUNQUE CAUSA
EMORRAGIE MINORI :
• tutte le emorragie che richiedono solo un monitoraggio clinico ed un trattamento non immediatamente invasivo
es. meno/metrorragia, epistassi, ecchimosi..
…valutazione dinamica, basata su giudizio e monitoraggio clinico nel tempo
• Apixaban metabolism Drug Metab Dispos 2009; 37:74-81. Rivaroxaban pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet 2008; 47:203-
216. J Thromb Haemost 2008; 6:820-829
La completa cessazione dell’ attività aticoagulante di ciascun DOA avviene
dopo 5 emivite (a funzionalità epatica e renale normale)
• Scaglione F. New oral anticoagulants: comparative pharmacology with vitamin K antagonists. Clin Pharmacokinet 2013; 52:69.
• Quanto severo è il sanguinamento e dove è localizzato?
• Il P. sta sanguinando ancora?
• Qual è il farmaco assunto dal paziente?
• Quando è stata l’ ultima dose di anticoagulante?
• Il paziente puo’ aver assunto intenzionalmente o non una overdose di anticoagulante?
• Il P. ha forse una storia di malattia renale o epatica che possa causare un effetto
eccessivo dell’ anticoagulante?
• Il P. sta assumendo altri farmaci che alterano l’ emostasi (ASA, clopidogrel)?
• Il P. ha comorbidità che possono aumentare il rischio emorragico (epatopatia,
uremia)?
Valutazione iniziale del paziente
• VALUTAZIONE CLINICA E TRATTAMENTO sec mod. CAB
• VALUTAZIONE E MONITORAGGIO ECOGRAFICO
• ULTERIORI TECNICHE D’ IMMAGINE – ENDOSCOPICHE
• PROCEDURE INTERVENTISTICHE
Valutazione e stabilizzazione emodinamica
Individuazione della sede del sanguinamento
Valutazione dell’ attività anticoagulante residua
DICUMAROLICI: Il test di riferimento è l’INR
DOA:Il dosaggio diretto della concentrazione plasmatica dei
farmaci mediante CROMATOGRAFIA LIQUIDA
associata a SPETTROMETRIA DI MASSA è utilizzabile
soltanto in laboratori di ricerca, non applicabile quale
metodo di monitoraggio della terapia nella pratica clinica
• Gous T. Measurement of the direct oral anticoagulants apixaban, dabigatran, edoxaban, and rivaroxaban in human plasma using
turbulent flow liquid chromatography with high-resolution mass spectrometry. Ther Drug Monit 2014.
Tempo di Trombina diluito : test QUANTITATIVO
DABIGATRAN
aPTT e Tempo di Trombina (TT): test QUALITATIVI
esprimono esposizione a farmaco
Correla con la concentrazione di
farmaco
• Cuker A. et al. Laboratory Measurement of the Anticoagulant Activity of the target-specific Oral Anticoagulant Agents: A
Systematic Review J Am Coll Cardiol. 2014 September 16; 64(11): 1128–1139.
• Lippi G, Favaloro. Recent guidelines and recommendations for laboratory assessment of the direct oral anticoagulants (DOACs):
is there consensus? Clin Chem Lab Med. 2015 Feb;53(2):185-97
• Avecilla ST. Plasma-diluted thrombin time to measure dabigatran concentrations during dabigatran etexilate therapy. Am J Clin
Pathol 2012;137:572–4
RIVAROXABAN
PT : test QUALITATIVO
esprime esposizione a farmaco
APIXABAN
PT : manca di sensibilità nell’individuazione del
farmaco
Attività anti-Xa : test QUANTITATIVO
esprime la concentrazione di farmaco
Attività anti-Xa : test QUANTITATIVO
esprime la concentrazione di farmaco
WARFARIN DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN
INR Test di scelta NON USARE NON USARE NON USARE
aPTTNON USARE
Se normale, esclude
concentrazioni
significative del farmaco
NON USARE NON USARE
PTutilizzabile NON USARE
Se normale, esclude
concentrazioni
significative del farmaco
NON USARE
Tempo diTrombina (TT)
diluito
NON USARE
Se normale, esclude
concentrazioni
significative del farmaco
NON USARE NON USARE
Attività anti-Xacalibrata per
specifico DOANON USARE NON USARE
Se normale, esclude
concentrazioni
significative del farmaco
Se normale, esclude
concentrazioni
significative del farmaco
• Cuker Laboratory Measurement of the Anticoagulant Activity of the target-specific Oral Anticoagulant Agents: A Systematic Review J
Am Coll Cardiol. 2014 September 16; 64(11): 1128–1139.
• Lippi G, Favaloro, Recent guidelines and recommendations for laboratory assessment of the direct oral anticoagulants (DOACs): is
there consensus? Clin Chem Lab Med. 2015 Feb;53(2):185-97
I DOA in diversi studi hanno mostrato di interferire con i
risultati al TEG. Tuttavia allo stato attuale mancano
ancora dati in grado di correlare con la concentrazione
del farmaco e con il rischio emorragico.
• Eller T et al. Dabigatran, rivaroxaban, apixaban, argatroban and fondaparinux and their effects on coagulation POC and platelet
function tests. Clin Chem Lab Med 2014; 52:835
• Adelmann D et al. Measuring the activity of apixaban and rivaroxaban with rotational thrombelastometry. Thromb Res. 2014
Oct;134(4):918-23.
TROMBOELASTOGRAMMA e POC?
- Numerose variabili possono inficiare i dati dei test di laboratorio
(variabili relative al paziente, variabili relativi alla metodica utilizzata)
- Tempi di coagulazione prolungati (TT, aPTT, attività anti Xa..) possono
correlare con la persistente esposizione al farmaco.
- Nel caso di riscontro di valori normali ai test di coagulazione e segni di
persistente sanguinamento, il paziente va trattato come attualmente
scoagulato.
• Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.
TEST DI LABORATORIO E SANGUINAMENTI:
STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE
• EMORRAGIE MAGGIORI : è considerato generalmente
auspicabile il ripristino della coagulazione (reversal therapy) ma
mancano evidenze di supporto da trial clinici randomizzati.
• EMORRAGIE MINORI: trattamento conservativo (monitoraggio)
• La nostra pratica clinica è basata sul consenso di esperti e su
piccoli studi di modelli animali e di volontari sani.
• Marlu R et al. Effect of non-specific reversal agents on anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban: a randomised
crossover ex vivo study in healthy volunteers. Thromb Haemost 2012; 108:217.
• Pragst I et al. Reversal of dabigatran anticoagulation by prothrombin complex concentrate (Beriplex P/N) in a rabbit model. J
Thromb Haemost 2012; 10:1841.
STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE
- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO
GASTROENTERICO
- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI
- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO
- ANTIDOTI
STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE
- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO
GASTROENTERICO
- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI
- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO
- ANTIDOTI
Emodialisi:
• Possibile solo per DABIGATRAN
• Efficace sia la dialisi intermittente che la CVVH
Carbone attivo:
Farmaco trattamento
DABIGATRAN Efficace entro le 2 ore da ultima dose
RIVAROXABAN efficace entro le 8 ore da ultima dose
APIXABAN Efficace entro le 6 ore da ultima dose
• Getta B. et al. Intermittent haemodialysis and continuous veno-venous dialysis are effective in mitigating major bleeding due to
dabigatran. Br J Haematol 2015; 169:603
• Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.
STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE
- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO
GASTROENTERICO
- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI
- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO
- ANTIDOTI
Acido Tranexamico
Acido Aminocaproico
Desmopressina (se pz antiaggregato)
Modalità di somministrazione Dosaggio
Orale 1 - 1,5 gr ogni 8 - 12 ore, per la durata del sanguinamento
EV 10-20 mg/Kg in bolo. Poi 10mg/Kg ogni 6- 8 ore
Modalità di somministrazione Dosaggio
Orale 2gr ogni 6 ore
EV 3gr ogni 8 ore
Modalità di somministrazione Dosaggio
SC o EV 0,3mcg/Kg, 1 o 2 dosi (tachifilassi)
• Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.
STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE
- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO
GASTROENTERICO
- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI
- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO
- ANTIDOTI
Concentrati di complesso protrombinico
NB: SOLO PER EMORRAGIE CON IMMINENTE RISCHIO PER LA VITA!
Preparati (Fattori) Dosaggio (EV)
3 FATTORI : Fattore II-IX-X (Uman Complex®, ProtromplexTIM3®)
50 units/Kg
4 FATTORI non attivati: Fattore II-VII-IX-X (Confidex®, Pronativ®)
50- 80 units/Kg
4 FATTORI attivato: Fattore II-VIIa-IX-X (FEIBA®)
50-100 units/Kg
• Dickneite G, Hoffman M. Reversing the new oral anticoagulants with prothrombin complex concentrates (PCCs): what is the evidence?
Thromb Haemost 2014; 111:189.
UTILE LA LORO PRESENZA NEI DEA
Altre soluzioni?
• PLASMA FRESCO CONGELATO: - Non indicazioni di utilizzo come reversal therapy nei DOA.
- Appropriato l’ utilizzo per la COAGULOPATIA DILUIZIONALE del paziente
politrasfuso.
• rFVIIa- Non indicazioni di utilizzo come reversal therapy nei DOA.
• Garcia A. Crowther M. Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants. UpToDate. Aug 2015.
STRATEGIE PER IL RIPRISTINO DELLA COAGULAZIONE
- RIMOZIONE DEL DOA DAL CIRCOLO E/O TRATTO
GASTROENTERICO
- FARMACI PROEMOSTATICI - AGENTI ANTIFIBRINOLITICI
- CONCENTRATI DI COMPLESSO PROTROMBINICO
- ANTIDOTI
Antidoti specifici…in fase di sviluppo
ANTIDOTI per tutti i DOA PER977; Perosphere
ANTIDOTI per il DABIGATRAN aDabi-Fab; Idarucizumab
ANTIDOTI per INIBITORI DEL Xa PRT064445; andexanet alfa
• Ansell JE et al. Use of PER977 to reverse the anticoagulant effect of edoxaban. N Engl J Med 2014; 371:2141.
• Pollack CV Jr, Reilly PA, Eikelboom J, et al. Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015; 373:511.• Lu G, DeGuzman FR et al. A specific antidote for reversal of anticoagulation by direct and indirect inhibitors of coagulation factor Xa.
Nat Med 2013; 19:446.
Idarucizumab
STUDI PRELIMINARI SU VOLONTARI SANI:
• Anticorpo monoclonale legante il Dabigatran con affinità 350 volte maggiore
rispetto al legame con la trombina
• In studi condotti su giovani volontari sani (18-45 anni) a normale funzione renale
che assumevano dabigatran 220mg/die, la somministrazione di Idarucizumab ha
prodotto una rapida cessazione dell’ effetto anticoagulante, risultato dose
dipendente (5gr di Idarucizumab 99% riduzione dabigatran)
June 2015; 386:
680–90
RE- VERSE AD study
N Engl J Med. June 2015;373:511-20.
90 pazienti in DabigatranE
GRUPPO A =51Sanguinamenti incontrollabili a
rischio per la vita
GRUPPO B =39Interventi/proce
dure urgenti non differibili
(entro le 8 ore)
Trattati con 2 boli ravvicinati di idarucizumab 2,5g (dose totale= 5g)
RE- VERSE AD study
• Valutazione della regressione dell’ effetto anticoagulante di dabigatran misurando
il TEMPO DI TROMBINA DILUITO ed il TEMPO DI ECARINA basale, tra la prima
e seconda dose di idarucizumab e dopo 10-30min, 1-2-4-12 e 24 ore dalla
seconda dose.
• Sono stati misurati inoltre, sempre con le medesime tempistiche, le concentrazioni
di dabigatran e idarucizumab; NB: UNICO LABORATORIO CENTRALE
• Idarucizumab normalizza completamente i tempi di coagulazione (TT diluito,
ECARIN clotting time) già dopo pochi minuti dal primo bolo, nell’ 88-98% dei
pazienti
• La concentrazione di dabigatran circolante è abbattuta a valori inferiori alla soglia
terapeutica dopo pochi minuti (< 20ng/ml) e rimane tale per 24h nell’ 80% dei pz.
• La concentrazione di idarucizumab si riduce dopo 4 ore dell’ 80% rispetto al
valore di picco.
REVERSAL OF ANTICOAGULATION
RE- VERSE AD study
CLINICAL OUTCOMES
• GRUPPO A: I Clinici hanno documentato un arresto del sanguinamento in 35
su 51 pz entro 11,4 ore (mediana).
• GRUPPO B: I Clinici hanno valutato una normale emostasi
intraoperatoria/procedurale in 33 su 39 pazienti (92%).
• E’ stato descritto 1 evento trombotico precoce (< 72h)
LIMITS
• Mancanza di un gruppo di controllo (motivi etici: non accettabile placebo o
rinuncia di trattamento)
• Difficoltà nel pesare gli eventi avversi e la mortalita a breve e lungo termine
(report preliminare)
INTERVENTI CHIRURGICI…allo stato attuale
Farmaco SOSPENSIONE BRIDGING RESTARTING
Alto rischio sanguinamento
Basso rischio sanguinamento
DABIGATRAN- CrCl>50ml/min
- 30< CrCl<50 ml/min
• Ultima dose: 3giorni prima
• Ultima dose: 5giorni prima
• Ultima dose: 2 giorni prima
• Ultima dose: 3giorni prima
Di base non necessaria. Solo se elevato rischio tromboembolico e con sospensione prolungata del farmaco.
• Alto rischio di sanguinamento:
dopo 48-72 ore
• Basso rischio di sanguinamento:
dopo 24 ore
RIVAROXABAN Ultima dose: 3giorni prima
Ultima dose: 2giorni prima
APIXABAN Ultima dose: 3 giorni prima
Ultima dose: 2giorni prima
• PER INTERVENTI PROGRAMMATI/ DIFFERIBILI:
• Lip GY, Douketis JD. Perioperative management of patients receiving anticoagulants. UpToDate, sept 2015.
INTERVENTI CHIRURGICI…allo stato attuale
• PER INTERVENTI URGENTI/ NON DIFFERIBILI (entro le 8 ore):
Non si conosce un livello soglia di farmaco residuo che permetta di operare in
sicurezza
Considerando la rapida emivita, se possibile, cercare di ritardare l’ intervento/
procedura il piu’ possibile.
Non vi sono evidenze a supporto di un uso profilattico dei fattori pro coagulanti
La decisione di iniziare una reversal therapy deve essere individualizzata e
basata sul livello di urgenza chirurgica e sul grado di rischio emorragico.
• Lip GY, Douketis JD. Perioperative management of patients receiving anticoagulants. UpToDate, sept 2015.
SOSPETTO SOVRADOSAGGIO DI NAO IN ASSENZA
DI EMORRAGIA
• CARBONE ATTIVO: se dabigatran assunto entro le 2 ore precedenti
se Rivaroxaban assunto entro le 8 ore precedenti
se Apixaban assunto entro le 6 ore precedenti
• Mantenere pressione arteriosa ed output urinario adeguati e valutare dialisi in caso
di assunzione di Dabigatran (es. assunzione per tentamen)
• Osservazione per individuare precocemente eventuali sanguinamenti
(osservazione prolungata in caso di insufficienza renale ed epatica)
CONCLUSIONI
• Nonostante i limiti sulla disponibilità dei test di laboratorio e di presidi
terapeutici di dimostrata efficacia, i sanguinamenti da DOA sembrano
determinare minore mortalità se confrontata con quanto riscontrato nell’
uso di TAO
• Cruciale per la gestione dei pazienti con sanguinamento rimane l’ inquadramento
clinico ed il continuo monitoraggio
• La disponibilità di antidoti specifici per i singoli DOA costituirà una importante
opzione terapeutica utile per il controllo del sanguinamento e per l’ eleggibilità ad
interventi chirurgici non differibili.