│1

Chemické látky exogénneho Chemické látky exogénneho Chemické látky exogénneho Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb pôvodu ako príčiny chorôb pôvodu ako príčiny chorôb pôvodu ako príčiny chorôb F. Ništiar, O.Rácz

Úvod Ľudské telo sa permanentne dostáva do kontaktu s ce-lým radom chemických látok (Dong, 2014). Niektoré z nich sú pre život nepostrádateľné (voda, kyslík, minerálne soli, požívatiny, vitamíny a stopové prvky), iné zase môžu po-škodzovať biologické makromolekuly a vyvolať poškodenie zdravia. Delenie na „dobré“ a „zlé“ chemické látky je však len didaktické zjednodušenie. V mnohých prípadoch tá istá substancia je pre život nepostrádateľná (v malých dávkach), na druhej strane môže vyvolať ochorenie (vo vyšších dáv-kach, napr. selén, chróm a pod.). To isté platí pre väčšinu liekov používaných v medicíne (v malých dávkach liek, vo vyšších jed). Látky cudzie ľudskému organizmu (bežne nie sú jeho zložkou) nazývame xenobiotiká. Látky, ktoré už v nízkych alebo stopových množstvách môžu vyvolať zdravotné prob-lémy nazývame jedy alebo toxíny. V poslednej dobe sa ne-ustále zvyšuje množstvo akútnych a chronických otráv (in-toxikácií) vyvolaných nebezpečnou akumuláciou nových málo degradovateľných látok v životnom prostredí. Na sklonku tisícročia predstavovali polutanty (znečisťovatele, kontaminanty alebo toxikanty) závažný problém pre celé ľudstvo. Niektoré účinky týchto polutantov môžu byť aj ne-priame. Napr. chlorofluorokarbóny (CFCs alebo freóny, napr. dichlórfluorometán, CCl2F2) používané ako stabilné a netoxické plyny v sprayoch, chladiacich zariadeniach a v priemysle (výroba umelých hmôt) narušujú ozónovú vrstvu stratosféry. To má za následok zvýšený dopad krátkovlno-vých ultrafialových lúčov na povrch zeme s nepriaznivými účinkami na ľudí, zvieratá a rastliny. Oxid uhličitý – CO2 je normálnou zložkou vzduchu (má dôležitú úlohu v dýchaní a v udržiavaní acidobázickej rovnováhy). Pomalý vzostup je-ho koncentrácie v atmosfére (od roku 1960 o 12%) zatiaľ nemá priamy následok na zdravie ľudí a zvierat ale vyvolá-va tzv. skleníkový efekt – zmeny v tepelnej rovnováhe at-mosféry. Následkom toho dochádza ku globálnemu zvýše-niu teploty čo bude mať svoje následky na biosféru o nie-koľko rokov. Účinkami toxických látok na organizmus sa zaoberá vedný odbor toxikológia, ako aj niektoré ďalšie medicínske odbory (súdne lekárstvo, farmakológia, hygiena a pod.).

Moderná definícia toxikológie je „štúdium nepriazni-vých účinkov chemických látok na biologické systémy“ (Klaassen, 2013). Toxické látky môžu byť klasifikované z rôznych aspektov:

1. Podľa spôsobu účinku: � látky účinkujúce len lokálne, patria sem silné anorganické

kyseliny a lúhy, � látky účinkujúce lokálne chemicky a po vstrebaní cez

kožu a sliznice aj celkove (fenoly, sublimát, niektoré priemyselné rozpúšťadlá a pod.),

� látky, ktoré lokálne chemicky nepôsobia, ale účinkujú len po vstrebaní (napr. alkaloidy, ťažké kovy, sírouhlík a pod.).

2. Podľa chemickej povahy: � anorganické (ťažké kovy, plyny), � organické (fenoly, pesticídy a pod.), � biologické (bakteriálne toxíny, rastlinné a živočíšne jedy).

3. Podľa pôvodu: � prírodné (živočíšne toxíny, ťažké kovy a pod.), � syntetické (niektoré pesticídy, plasty, freóny a pod.).

4. Podľa toxicity: � prakticky netoxické, príznaky otravy vyvolávajú v

dávkach vyšších než 15g/kg (napr. voda), � relatívne málo toxické, otravy pri dávkach 5 – 15 g/kg

(napr. NaCl), � stredne toxické, otravy pri dávkach 0,5 - 5 g/kg (nikotín), � toxické, otravy pri 50 – 500 mg/kg (kyanidy), � veľmi toxické 1 – 50 mg/kg (ťažké kovy) � supertoxické, otravy už pri dávkach nižších ako 1 mg/kg,

(napr. dioxíny - TCDD, bojové chemické látky – VX, sarín, soman, bakteriálne toxíny – botulinotoxín a pod. obr. 1).

Toxické látky vyvolávajú určitý súbor symptómov (syn-dróm), ktorý je viac menej typický pre otravu danou látkou. Dôležitým faktorom účinku toxickej látky je rýchlosť a intenzita účinku, ktoré závisia od rýchlosti resorpcie.

Rýchlosť vnikania jedu do organizmu je podmienená: � chemickými vlastnosťami jedu (rozpustnosť, prchavosť), � koncentráciou jedu,

3333

Všeobecná patofyziológia

2 │

� cestou, ktorou do organizmu vniká: � inhalačná brána vstupu, � perorálna brána vstupu, � perkutánna brána vstupu, � arteficiálne (parenterálne) brány vstupu – i.v., i.m., i.

cer., i.p., s.c., i.derm., a pod., � rezistenciou organizmu, � lokálnymi pomermi v organizme, napr. metabolizovaním

látky v organizme pričom výsledný metabolit z hľadiska toxicity môže byť: � menej toxický, � rovnako toxický alebo � toxickejší.

Obr. 1 – Najtoxickejšie bojové otravné látky a dioxín Podľa mechanizmu účinku môžeme hovoriť o látkach ktoré pôsobia:

1. Bunkové štruktúry: � cytoplazmatické (napr. soli ťažkých kovov, silné kyseliny,

zásady, alkoholy) � membránové (napr. organické rozpúšťadlá, SiO2, azbest) � mikrotubuly (napr. kolchicín, griseofulvín) � mikrofilamenty.

2. Syntézu makromolekulových látok: � ribonukleotidov (napr. α-amanitin) � aminokyselín a bielkovín.

3. Transportné membránové mechanizmy: � prostredníctvom ovplyvnenia štruktúry membrány (napr.

včelí a hadí jed, soli ťažkých kovov) � priamo na transport látok (napr. organické zlúčeniny Hg

poškodzujú Na+–K+ pumpu).

4. Energetický metabolizmus buniek:

� glykolytický proces (napr. kyselina monojodoctová, fluoridy),

� oxidatívna fosforylácia (napr. kyanidy).

5. Bunkový cyklus – cytostatiká. 6. Genetický aparát bunky – mutagény.

Výsledkom pôsobenia chemickej noxy na bunky je: � inaktivácia a denaturácia enzýmov (kompetitívna,

nekompetitívna, alosterická), � interakcia toxickej látky s receptormi (inhibícia,

stimulácia, antagonisty, agonisty), � vznik inaktívnych komplexov pozostávajúcich z che-

mickej noxy a látok obsiahnutých v bunke, � indukcia toxicity chemickej látky pôvodne netoxickej na

toxickú jej metabolickou premenou v organizme, � konjugácia, � letálna syntéza, � väzba chemickej látky na dôležité komplexy v organizme, � ovplyvnenie energetického metabolizmu bunky, � oxidatívny stres, � kombinované mechanizmy.

Prejavom poškodenia bunky vplyvom chemickej noxy je zmena jej funkcie. Táto môže mať rôznu intenzitu: � cytopatický efekt – vplyvom noxy sú zmenené niektoré

biochemické procesy v bunke, ale bunka zostáva životaschopná,

� cytostatický efekt – sú poškodené základné funkcie bunky, bunka však žije, ale stratila schopnosť deliť sa,

� cytotoxický, resp. cytocídny efekt – životné prejavy bunky sú zastavené

Rôznu intenzitu poškodenia rôznych tkanív organizmu, ako aj toho istého tkaniva tou istou chemickou látkou mož-no vysvetliť: � nerovnakou citlivosťou buniek rôznych tkanív na tú istú

chemickú noxu (rôzne enzymatické vybavenie buniek rôznych tkanív),

� nerovnakou citlivosťou buniek toho istého tkaniva na tú istú noxu (napr. rôzne fázy delenia buniek).

Bunky majú k dispozícii adaptačné mechanizmy, pomo-cou ktorých sa dokážu buď čiastočne alebo úplne prispôso-biť pôsobeniu akejkoľvek noxe. Otravy môžeme rozdeliť podľa klinického priebehu na: � akútne, � subakútne, � subchronické a � chronické.

Podľa príčiny a spôsobu vzniku sa otravy rozdeľujú: � náhodné, � profesionálne (nedodržanie zásad bezpečnosti pri práci), � úmyselné (samovraždy a vraždy), � medicinálne (neúmyselné predávkovanie liekov,

používanie liekov po expirácii, nevhodná kombinácia liekov!)

� kozmetické (používanie rôznych neotestovaných príprav-kov najmä v rôznych salónoch krásy, najmä pri depilácii a pod.),

� toxikománie (alkohol, nikotín, kofeín, deriváty amfe-tamínu (pervitín, extáza), LSD, ópium, morfín, kokain, marihuana, heroín, katecholamíny, psychofarmaká, étero-mánia, chloroformománia, fetovanie a pod.).

Z uvedeného vyplýva, že klinický obraz otráv môže byť úplne špecifický alebo všeobecný. Podobne aj diagnóza a diferenciálna diagnóza môže byť veľmi jednoduchá alebo mimoriadne zložitá. V každom prípade sú dôležité anam-nestické údaje, najcharakteristickejšie príznaky a laboratór-ne vyšetrenie (obyčajne plynová alebo vysokotlaková kva-

Kapitola 3 - Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb

│3

palinová chromatográfia, PCR a pod.). Vzhľadom k rozsiahlej chemizácii a následnej kontami-nácii životného prostredia (priemyselné hnojivá, pesticídy, priemyselné emisie) boli vypracované určité limity, ktoré slúžia na ochranu zdravia človeka. Tieto limity boli zistené na animálnych pokusoch a okrem priameho toxického účin-ku sledovali aj karcinogénne, teratogénne a mutagénne účinky príslušných toxických látok Toxicita je schopnosť chemickej látky spôsobiť po-škodenie organizmu Pod pojmom toxicita sa nerozumie len jedovatý účinok látok, ale aj karcinogénny, teratogénny a mutagénny úči-nok. Riziko je pravdepodobnosť, že chemická látka spôsobí určitý neželateľný účinok pri danom spôsobe výroby a pou-žitia. Faktor bezpečnosti – „prijateľné“ riziko – týka sa to chemických látok, ktoré sú z technologického hľadiska ne-vyhnutné. Expozícia je množstvo chemickej látky, ktorá sa dosta-ne do organizmu, berúc do úvahy jej koncentráciu a časové relácie. Dôležitým údajom o toxicite látky je LD 50 (dosis letha-lis), vyvolávajúca 50%-ný letálny účinok, na základe ktoré-ho sa určuje aj najvyššia dávka látky, ktorá nevyvolá žiadny účinok na organizmus (t.j. množstvo látky v mg na kg poží-vatiny = no effect level, nel). Podľa nej sa vypočítava najvy-ššia tolerovateľná denná dávka (acceptable daily intake, adi), ktorá udáva dávku v mg/kg živej hmotnosti, resp. v mg/pro toto. Pre jednotlivé požívatiny boli zostavené ma-ximálne prípustné koncentrácie (MPK alebo permissible level) určitých látok v mg/kg požívatiny. Sú zakotvené v le-gislatíve a výrobcovia ich musia rešpektovať. I keď sa človek v priebehu tisícročí čiastočne adaptoval na toxické zložky potravy, napriek tomu tieto predstavujú stály súbor rizikových faktorov ohrozujúcich zdravie.

V potravinách môžu byť prítomné toxické látky: � prírodné a � kontaminanty (pochádzajúce z antropogénnej záťaže

prostredia, cudzorodé látky).

Pod pojmom cudzorodé látky rozumieme látky, ktoré nie sú prirodzenou zložkou požívatín alebo sa nepoužívajú samostatne ako požívatiny alebo typické potravinárske prísady, alebo nie sú pre daný druh charakteristické, prípadne prítomnosť ktorých v požívatine alebo ich množstve môže mať vplyv na zdravie človeka.

Ide o látky pridávané (aditívne), znečisťujúce (kontami-nujúce) a reziduá cudzorodých látok, úmyselne použitých v poľnohospodárskej a potravinárskej výrobe. Látky pridávané úmyselne (aditíva): � farbivá a iné prostriedky na zlepšenie vzhľadu potravín � antimikróbne látky (konzervačné), látky predlžujúce

skladovateľnosť, antioxidanty, � prostriedky na zlepšenie a prípravu konzistencie - umelé

sladidlá, látky na úpravu chuti, � enzýmy. Látky prítomné neúmyselne (kontaminanty, sekundárne produkty): � reziduá agrochemikálií: pesticídy, retardátory klíčenia,

rastové stimulárory, � reziduá zo živočíšnej výroby: antibiotiká, psychofarmaká,

estrogény,

� ostatné zvyšky: čistiace prostriedky, dezinfekčné prostriedky, chemické medziprodukty.

Kontaminanty sú látky, ktoré sa do potravín dostali ne-úmyselne. Najčastejšie sa vyskytujú reziduá pesticídov, an-organické látky alebo antibiotiká. Pomerne málo prírodných toxických látok obsahujú po-traviny živočíšneho pôvodu, s výnimkou niektorých jedova-tých rýb a mäkkýšov, pokiaľ sa živia toxickým planktónom. Omnoho častejšie sú prítomné toxické látky v potravinách rastlinného pôvodu. Toxické látky väčšinou patria k tzv. stresovým faktorom a slúžia rastlinám napr. k ochrane pred škodcami. Majú teda obyčajne vyšší obsah pri pestovaní plodín za nepriaznivých podmienok, takže nie sú vylúčené ani u tzv. bioproduktov. Silne toxickými sa môžu stať po-traviny napadnuté baktériami alebo plesňami, i keď toxické produkty baktérií a plesní (bakterio- a mykotoxíny) väčši-nou nezaraďujeme medzi prirodzené zložky potravín. Napriek všetkým snahám je potrebné podotknúť: � pokusy vykonané na zvieratách sú extrapolovateľné

(vzťahovateľné) na človeka len v obmedzenej miere, � pri stanovení príslušných hladín toxickej látky sa

neuvažuje o súčasnom pôsobení viacerých látok (napr. možný synergizmus),

� a konečne či sú už dnes vytvorené podmienky pre racionálnu výživu a zaobstarávanie alebo výrobu biologicky nezávadných požívatín.

Pri popise najdôležitejších toxických látok sa budeme pridržiavať deleniu podľa chemickej povahy a osobitne sa zmienime o najdôležitejších polutantoch prostredia, a návy-kových toxikózach (alkohol, fajčenie, kofeinizmus a nar-kománie).

Anorganické jedy

Kovy Toxicita kovov je známa už niekoľko storočí. V prípade kovov sú stanovené v legislatíve prípustné koncentrácie v ovzduší, vode aj požívatinách. Aj tu platí v plnom rozsahu „Bertrandov zákon“ – všetky prvky sú toxické, ak sú prijí-mané v dostatočne vysokej dávke a po dostatočne dlhú do-bu. Problém pôsobenia kovov nie je závislí len od absorbo-vanej dávky, ale aj od radu ďalších variabilných faktorov, ktoré s kovmi môžu vstúpiť do interakcií. Otázka bola oso-bitne sledovaná v súvislosti s najstarším civilizačným toxic-kým kovom – olovom. Vieme, že hladiny Pb v organizme za určitých okolností môžu byť ovplyvnené vekom, ročnou dobou, fajčením a alkoholom, detoxikačným účinkom iónov zinku a pod. Konečný výsledok patogénneho pôsobenia je tiež priaznivo ovplyvnený prísunom vitamínov, najmä tia-mínu a tokoferolu. To platí aj pre iné kovy. Problém kontaminácie životného prostredia, vrátane zdrojov pitnej vody je stále aktuálnejší problém (Wang a spol., 2017). Napriek tomu ju nesmieme akceptovať ako zá-konitú realitu rozvoja spoločenského bytia. Denno-denne je potrebné zaoberať sa týmto problémom a poukazovať na skutočnosti, ktoré ju môžu doprevádzať. Rozvoj priemyslu nutne bol spojený novým spôsobom znečistenia vodných zdrojov (Bencko a spol., 1995). Fosfor, ktorý sa dostal do

Všeobecná patofyziológia

4 │

komunálnych odpadových vôd vyvolal eutrofizáciu jazier a pobrežných vôd. Následkom kontaminácie vôd olejom bol vyvolaný po roku 1910 hromadný úhyn morského vtáctva, podobne ako po katastrófach tankérov počas II. svetovej vojny i neskôr (napr. Torrey Canyon v roku 1967). Nebez-pečné kontaminácie ťažkými kovmi a biocídmi sú aktuálne od roku 1945. Prvé závažné kontaminácie ortuťou sa objavi-li v Japonsku v roku 1953 (morbus Minamata). Následkom účinku DDT v roku 1969 bola spozorovaná minimálna znáška a liahnutie u pelikánov. V posledných rokoch sa ku týmto kontaminantom pridružili ďalšie, ako sú detergenty, rádionuklidy a odpadové teplo. V súčasnosti je počet faktorov znečisťujúcich životné prostredie mimoriadne vysoký. Obyčajne ich rozdeľujeme na:

Abiotické záťažové faktory:

� Fyzikálne: � energetické (rádionuklidy) � termické (odpadové teplo) � akustické (hluk) � mechanické (udupávanie, použitie strojov, kosenie,

prúdenie vzduchu, vodné športy, lyžovanie). � Chemické: � anorganické (plyny, prach, soli – najmä chloridy,

rastlinné živiny, inertné odpady, ťažké kovy) � organické (plyny, halogénované zlúčeniny, detergenty,

oleje a deriváty olejov, organické odpady).

Biotické záťažové faktory: � Fyzické: odstraňovanie vegetácie, poľovníctvo, odlupova-

nie kôry, ohryzovanie. � Chemické: choroboplodné zárodky, sociálny stres.

Je potrebné zdôrazniť, že táto klasifikácia je veľmi zjed-nodušená. Obzvlášť dôležité sú tzv. ekochemikálie. Eko-chemikálie sú látky, ktoré sa dostávajú do prostredia čin-nosťou človeka v takých koncentráciách, že môžu ohrozo-vať živočíchov alebo človeka. Sem patrí celý rad látok prí-rodného a syntetického pôvodu. Mimoriadne dôležité z nich sú látky perzistentné, ako niektoré organické zlúčeniny, ťažké kovy a rádionuklidy. Halogénované organické zlúče-niny sú mimoriadne perzistentné, ich fotochemická a mik-robiologická degradácia je veľmi pomalá. Úplne perzistent-né sú ťažké kovy, nakoľko sa ich atómová štruktúra nemení, ako i rádionuklidy s dlhým fyzikálnym polčasom rozpadu. V prostredí môže dôjsť ku nahromadeniu škodlivín. Orga-nizmy látky vyberajú z prostredia selektívne a hromadia ich v svojom tele. To sa vzťahuje aj pre škodlivé látky, a takýto spôsob ich hromadenia v živých organizmoch nazývame bioakumuláciou. Hromadia sa v potravinových reťazcoch, a nakoľko sa tieto realizujú v ekosystéme, nazývame tento proces aj ekoakumuláciou. Nakoniec sa tieto látky môžu nahromadiť v pôde alebo v usadeninách, a tomu hovoríme geoakumulácia. Určité kovy sú pre normálnu funkciu organizmu potreb-né. Obyčajne sú súčasťou enzýmov, a plnia rôzne úlohy pri metabolických pochodoch a v prenose elektrónov. Takéto sú Mn, Cu, Co, Mo, Fe a Zn. Vo vyšších koncentráciách ale už môžu byť toxické. Najnebezpečnejšie toxické ťažké ko-vy, Hg, Pb a Cd v organizme nemajú takmer žiadny funk-čný význam. Na druhej strane ale je potrebné podotknúť, že celý rad pokusov na zvieratách dnes už preukazuje esencia-litu nízkych dávok takých prvkov ako je napr. olovo, arzén,

kadmium a bróm. Ďalšími kandidátmi esenciality sú napr. aj lítium, nikel, rubídium, vanád a kremík. Ku kontaminácii prostredia môže dôjsť ťažkými kovmi pri ich ťažbe a spra-covaní. Vedľajšie účinky ich emisie sú preto nebezpečné, lebo obyčajne sa do ovzdušia dostanú nekontrolovane. Pri hutníckom spracovaní rúd a starého železa vzniká prach s vysokým obsahom ťažkých kovov, pri chemickom oboha-covaní kovov (galvanizácia, spracovaní kyselinami) sa mô-žu dostať roztoky s obsahom ťažkých kovov do recipienta. V oceliarniach, rafineriách a pri výrobe umelých hnojív sa využíva celý rad ťažkých kovov, ako Cd, Cr, Cu, Fe, Ni, Pb a Zn. Kontaminácia môže pochádzať z prídavku kovu ku organickej zlúčenine (prídavok ku mazivám, napr. sulfid molybdénu). Tieto sú v širokej miere využívané v priemysle a menej v poľnohospodárstve (napr. zlúčeniny medi v ochrane rastlín). Na základe doterajších skúsenosti je možné konštatovať, že ťažké kovy predstavujú jednu z najnebezpečnejších sku-pín škodlivín, nakoľko: � ťažké kovy sa nedegradujú počas prírodných procesov, � pôsobením minerálnych a biologických procesov sa

hromadia (geo-, bio- a ekoakumulácia), � priamo alebo cez potravinové reťazce spôsobujú akútne

alebo chronické intoxikácie u ľudí a zvierat.

Dôležitou vlastnosťou ťažkých kovov je ich schopnosť tvoriť s organickými molekulami komplexné zlúčeniny, za-tiaľ čo ľahké prvky vytvárajú mobilné katióny. Vyššie kon-centrácie ťažkých kovov narušujú funkčnú schopnosť en-zýmov, najmä ich afinitou ku amino- a SH-skupinám. Ná-sledkom ich väzby k týmto skupinám aktivita enzýmov kle-sá alebo vymizne. Ťažké kovy účinkujú dlhodobo, vyvolá-vajú obyčajne chronické, z časti poškodenia podprahovými dávkami. Následkom rôznych stravovacích zvyklostí je u človeka veľmi ťažké posúdiť záťaž z prostredia (back-ground, po-zadie) z ťažkých kovov. Väčšina ťažkých kovov sa dostáva do organizmu rastlinnou alebo živočíšnou potravou, oproti tomu, je záťaž z ovzdušia, resp. pitnej vody podstatne niž-šia. Vo väčšine krajín sú v platnej legislatíve zakotvené MPK (maximálne prípustné koncentrácie) pre jednotlivé ťažké kovy vo vode, ovzduší a požívatinách rastlinného resp. živočíšneho pôvodu (najmä konzervovaných požíva-tín, kde sa do obsahu môžu ťažké kovy dostať z obalových materiálov). Ak hladiny pre niektorý z ťažkých kovov pre-sahuje povolenú normu, požívatina sa má z konzumu (pre-daja) vyradiť. Napr. MPK pre pitnú vodu u nás (Cd - 0,01 mg/l, Hg - 0,001 mg/l, Cr - 0,05 mg/l) v Nemecku (Pb - 0,04 mg/l, Cd - 0,006 mg/l, Hg - 0,004 mg/l). Zaujímavé sú údaje o toxicite niektorých ťažkých kovov z hľadiska samočistiacej schopnosti vody, pre ryby a vodné živočíšstvo (údaje sú uvedené v mg/l vody):

kov samo čistenie ryby vodné živo číšstvo Cd Hg Pb

0,1 0,018

0,1

3-20 0,1-0,9 0,2-10

0,01-0,15 0,03-0,5

0,2-6 Arzén (As). Rozpustné zlúčeniny arzénu (As2O3, AsCl3, arzenitany, arzeničnany, octoarzenitan meďnatý a AsH3) sú prudké jedy. Otravy vznikajú buď úmyselne, alebo náhodne pri neo-patrnom zaobchádzaní s jedovatými zlúčeninami arzénu.

Kapitola 3 - Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb

│5

Profesionálne otravy arzénom môžu vzniknúť pri spracova-ní rúd, pri výrobe kyselín, konzervovaní kože, výrobe far-bív, pri morení dreva. Arzénové zlúčeniny účinkujú na viaceré dôležité enzý-my a enzýmové procesy v organizme. Svojou väzbou na sulfhydrylové skupiny (-SH) ovplyvňujú tukový metabo-lizmus priamo v bunkách, čím možno vysvetliť aj ich zná-my účinok na bunkové delenie. Arzenitany rozvrátia oxi-dačno-fosforylačné reakcie. Sú fyziologickým antagonistom jódu a selénu. Zvyšujú fragilitu a priepustnosť kapilár, vy-volávajú erytém, ekzémy, ulcerácie a katary. Individuálna vnímavosť na arzén je rozdielna. As a jeho zlúčeniny sa vstrebajú tráviacim traktom, pľúcami a kožou. Vylučujú sa močom, stolicou, slinami a potom. Bárium (Ba). Jedovaté sú jeho zlúčeniny rozpustné vo vode (BaCl2, BaCO3 a pod.). Soli bária poškodzujú CNS, hladké a priečne pruhované svaly i myokard. Po požití je-dovatých zlúčenín sa ako prvé objavia gastrointestinálne po-ruchy. Zlúčeniny bária sa používajú v chemickom priemys-le, pri výrobe farbív, ako depilatóry v prípravkoch na hube-nie hlodavcov a ako kontrastná látka (BaSO4) v röntgenoló-gii. Berýlium (Be). Jedovaté sú jeho soli rozpustné vo vode. Iritujú kožu a mukózne membrány, vyvolávajú akútnu pneumonitídu s pľúcnym edémom. Hypersenzitivita voči berýliu vedie k chronickej pulmonárnej granulomatóze. Cín (Sn). Je kontaminantom najmä konzervovaných po-žívatín a pochádza z obalových materiálov. Chróm (Cr). Niektoré zlúčeniny chrómu majú dráždivý až leptavý účinok na kožu a sliznice, majú výrazný oxidač-ný účinok a pôsobia ako alergizujúce a senzibilizujúce lát-ky. Množstvo Cr v organizme sa odhaduje na 1,7 – 6 mg, denne prijímame potravou 150 µg, najvyššia koncentrácia je v pľúcach a kostiach. Biogénnym je iba Cr3+. LD50 pre Cr6+ sa pohybuje okolo 5 mg/kg. Otrava sa prejavuje zvracaním a hnačkou. Vdychovaný chróm vyvoláva nádorové bujnenie v pľúcach. Hliník (Al). Patrí medzi stopové prvky. Je tretím najroz-šírenejším prvkom v zemskej kôre. Al je známy vo forme kryštalickej – ako strieborne lesklý ťažký kov – alebo ako súčasť celého radu zlúčenín. Svetová výroba hliníka neustá-le stúpa. Zlúčeniny Al sa používajú v potravinárstve v po-dobe farbiva pre konzerváciu potravín. Síran hlinitý sa pou-žíva k chemickému číreniu a úprave povrchových vôd. V lekárstve je Al súčasť antacíd, adjuvans pre vakcíny a anti-perspiranty, používa sa aj na liečbu hyperfosfatémie. Do or-ganizmu človeka sa dostáva obyčajne tráviacim traktom, zriedkavejšie pľúcami a vstrebaním cez pokožku. Priemerná absorpcia z prijatého hliníka je okolo 0,5-1%, zbytok sa vy-lúči s féces. Vstrebávanie Al môžu ovplyvniť okrem aktuál-neho pH v zažívacom trakte aj niektoré ďalšie faktory, ako je obsah citrátov v diéte, hormón prištítnych teliesok, nízke depo Fe, vitamín D alebo obsah fluoridov v diéte. Celkový obsah Al v tele je odhadovaný na 35 mg a má univerzálnu distribúciu. V plazme sa jeho hladina pohybuje okolo 3-9 µg/l. V sére je 80% Al viazaného na bielkoviny, predovšet-kým na albumín a transferín. Hlavnou exkrečnou cestou Al sú obličky. Toxicita sa môže prejaviť tým, že znižuje vstre-bávanie Fe, F, P, Sr a v menšom rozsahu aj Ca a znižuje motilitu tráviaceho traktu. Príznaky sú charakterizované le-targiou, anorexiou a obyčajne môžu končiť až smrťou. Boli popísané aj encefalopátie. Znižuje aktivitu SOD (supero-xiddismutáza), AChE (acetylcholinesteráza) a cytochrómo-

xidáz prostredníctvom kompetitívnej inhibície. Môžeme rozlíšiť dva formy ovplyvnenia zdravia ľudí hliníkom: buď jeho zvýšeným príjmom alebo jeho zvýšeným zadržiavaním v organizme. Obyčajne pri diabetes mellitus sa zvyšuje to-xicita Al. Môže dôjsť nezriedka až ku hliníkovej osteopátii, alebo k akútnym (náhle kŕče, nekľud, myoklonické záškĺby, kóma až smrť) a chronickým prejavom (poruchy reči, zme-ny osobnosti, poruchy priestorovej orientácie, zrakové a sluchové halucinácie, myoklonické kŕče) na nervovom sys-téme. Okrem chorých s poruchou funkcie obličiek bolo zis-tené zvýšené ukladanie hliníka do nervového tkaniva aj u chorých s normálnou funkciou obličiek. Účasť Al v týchto prípadoch na neurologickom postihnutí je neistá. Napr. u Alzheimerovej choroby existuje aj iné alternatívne vysvet-lenie hromadenia hliníka v mozgovom tkanive – predpokla-dá sa sekundárne ukladanie Al do degenerovaných neuró-nov. Kadmium (Cd). Cd zaraďujeme medzi prudko jedovaté kovy. Nachádza sa vo fosforečných hnojivách, a tak zamo-ruje rastliny. Voda, ktorá prechádza galvanizovanými po-trubiami obsahuje vysoký obsah kadmia. Je zložkou exhalá-tov energetického priemyslu, naftových motorov a spaľova-nia odpadov. Nachádza sa i v cigaretovom dyme. Vyfajče-nie 20 cigariet denne vedie k vdýchnutiu 1-10 µg Cd. Cd patrí medzi časté príčiny karcinómu pľúc u fajčiarov. V lite-ratúre boli popísané alimentárne otravy po požití jedál a ná-pojov (šaláty, víno, ovocné šťavy) uložených v kovových nádobách obsahujúcich kadmium. Preto u nás nie je dovo-lené používať kadmium do zliatin určených na výrobu ku-chynských nádob a konzerv. Kadmium sa dostáva do orga-nizmu najmä rastlinnou a živočíšnou potravou a fajčením. Odporúčaná referenčná dávka (RfD) pre príjem Cd v potra-vinách je 0,001 mg/kg/deň (vo vode polovica). Obsah Cd v požívatinách sa pohybuje okolo 0,5-1,0 mg/kg. Už 15 mg/kg má toxikologický význam. Je najzávažnejším kon-taminantom potravín s pomedzi ťažkých kovov u nás (naj-viac na Východnom Slovensku). Hladina Cd v atmosfére sa v poslednom období postupne zvyšuje. Normálna hladina Cd v rastlinách je okolo 0,05 až 2 ppm. Vysoké hladiny boli zistené v hubách. V organizme sa kadmium viaže na niektoré enzýmy a blokuje ich činnosť. Kumuluje sa v obličkách. Zvýšeným príjmom Cd sa podmieňuje riziko srdcovo-cievnych ocho-rení, anémie a kardiomyopátie. Kadmium sa usadzuje v ob-ličkách a artériách, spôsobuje vysoký krvný tlak, arterios-klerózu, mozgové krvácanie a infarkt. Neutralizuje antioxi-dačné živiny ako sú Zn a vitamín C, ako aj Ca a Cu. Chro-nická otrava Cd sa často objavuje až 5-10, často až po 30 rokoch. Prvým príznakom je „kadmiový prstenec“ na krčku zubov, potom klesá čuch, postupne sa deštruuje kostná dreň, počet erytrocytov klesá na hodnoty 10% pôvodných, vápnik sa uvoľňuje z kostí, následkom čoho vzniká bolestivé zošu-vorenie (osteomalácia) kostry (Itai-Itai = au-au). Vysoký obsah kadmia v ovzduší môže poškodzovať obličky a pe-čeň, vyvolať až smrť. Nebezpečné je najmä v niektorých odvetviach hutníctva. Intoxikácia často vzniká pri inhalácii pár jedovatého kysličníka kademnatého v zlievarstve, pri farbení skla a keramiky, pri výrobe suchých batérií a vo fo-tografickom priemysle. Mangán (Mn). Používa sa v sklárskom a keramickom priemysle a pri výrobe mangánových zliatin. Prach mangá-nu a jeho zlúčenín dráždi dýchacie cesty a pľúcny paren-chým a vyvoláva zápal pľúc. Toxicky účinkuje aj na CNS –

Všeobecná patofyziológia

6 │

vyvoláva degeneratívne až atrofické zmeny. Meď (Cu). Meď je pre človeka relatívne toxický. Vdy-chovanie väčšieho množstva meďnatých pár vyvoláva obraz zlievačskej horúčky (podobne ako u zinku), charakterizova-nej kašľom, triaškou, horúčkou, malátnosťou a bolesťami hlavy. Po požití CuSO4 (poľnohospodárstvo) nastane vraca-nie, hnačky a vzniká šok. Toxický účinok sa prejaví hemo-lýzou a hemoglobinúriou, anémiou a neskôr hemolytickým ikterom. Chronickú otravu meďou môže spôsobiť aj jej vy-soký obsah v pitnej vode, ktorý bol spozorovaný pri peče-ňovej cirhóze u indických detí (Indian Childhood Cirrho-sis). Olovo (Pb). Je vysoko toxický prvok, je zložkou exhalá-tov, najmä metalurgického priemyslu, spaľovacích motorov a energetiky, ale do potravín sa môže dostať aj z fólií, oba-lov, glazúrovacej keramiky, potrubia a tiež z cigaretového dymu (1 µg Pb z jednej cigarety). Prirodzený obsah olova je vo väčšine rastlinných produktov 0,05 až 0,3 mg/100 g. Maximálne denné zaťaženie olovom je u človeka okolo 0,005 mg/kg. V organizme človeka je okolo 100-400 mg a vekom jeho množstvo stúpa. V krvi sa absorbuje na koloidy bielkovín, najmä na červené krvinky a nimi sa dostáva do orgánov. Usadzuje sa v pečeni, obličkách, mozgu, slezine, kostiach a zuboch. Vylučuje sa najmä stolicou a močom. Je pre človeka toxický, preniká membránami všetkých buniek a hromadí sa v kostiach, pečeni, slezine, obličkách, mozgu a zuboch. Pb neutralizuje minerály ako sú Fe, Zn, Cu, hoci ich telo prijíma v dostatočnom množstve nemôže ich zúžit-kovať. Pri dlhotrvajúcej expozícii môže vzniknúť normocytová alebo mikrocytová anémia mierneho stupňa. V krvi sa zja-via bazofilné bodkované erytrocyty a retikulocyty. Dokázal sa rušivý zásah iónov olova do procesu syntézy hému, ktorý inhibuje. Pb znižuje aktivitu dehydratázy kyseliny δ-aminolevulovej, čím inhibuje vznik porfobilinogénu. Pb za-braňuje oxidácii koproporfyrinogénu na protoporfyrinogén. Pb inhibuje inkorporáciu iónov železa do protoporfyrínu, a tým aj syntézu hému. Inhibíciou syntézy hému sa močom vylučuje zvýšene množstvo kyseliny δ-aminolevulovej (DALA) a koproporfyrínu, pričom sa voľný protoporfyrín hromadí v erytrocytoch a koncentrácia hemoglobínu v krvi sa znižuje. Tieto zmeny spolu so zvýšenou koncentráciou olova v krvi sa pokladajú za včasné indikátory zvýšenej ex-pozície olovom. Najviac sú škodlivými účinkami olova ohrození pracov-níci v hutách na olovo, pracovníci pri výrobe akumulátorov, natierači pracujúci s míniom, najmä v zatvorených priesto-roch a pod. Od roku 1923 sa vo forme organických zlúčenín (tetrae-tylolova a tetrametylolova) pridáva do motorového benzínu. V posledných rokoch sa vyrába už bezolovnatý benzín. Prá-ve kvôli benzínu s obsahom olova došlo k významnému zvýšeniu kontaminácie prostredia olovom. Z benzínu sa 50-70% Pb dostáva výfukovými plynmi vo forme chloridu olovnatého alebo bromidu olovnatého do atmosféry, zvyšok ostáva v motorovom oleji. V posledných rokoch sa konta-minácia prostredia olovom drasticky zvýšila. V pôde nastá-va geoakumulácia Pb. K rastlinám sa olovo naväzuje oby-čajne ako vonkajší kontaminant, koreňmi sa prijíma len ma-lé množstvo. Poškodzuje pečeň, a tým metabolizmus. Pre prežúvavcov je otrava nebezpečnejšia ako pre ošípané alebo psov. Človek sa môže otráviť inhalačne alebo požívatinami. Jeho koncentrácia v krvi sa stanovuje na základe inhibície

dehydratázy 5-aminolevulázy (ALAD). Otrava olovom je najnebezpečnejšia pre plod a malé deti. U deti sa dokázalo, že koncentrácia Pb okolo 200-500 µg/l krvi vyvolali zníže-nie inteligencie. V pokusoch na zvieratách sa dokázalo, že pri záťaži gravidných samíc potkanov Pb u novorodených potkanov hladiny okolo 280 µg/l krvi vyvolali významné zmeny správania sa, čiže vyvolali neurofyziologické poško-denie. Otravy sa obyčajne prejavujú všeobecnou únavou, bolesťami žalúdka, čriev, šliah a kĺbov, svalovou triaškou, myodystrofiou a paralýzou. Ozdravenie môže trvať dlhé mesiace. Primerané dávky Ca vo výžive môžu predchádzať akumulácii Pb v tele. Vitamín A aktivuje enzýmy, ktoré mu zabraňujú v vstrebávaní. Vitamín C neutralizuje Pb a lecitín neutralizuje jedy a chráni tukové puzdrá, ktoré obaľujú ner-vy. Tetraetyl olova na rozdiel od olova nepoškodzuje krvi-tvorbu. Používa sa ako antidetonačný prostriedok do po-honných látok výbušných motorov. Benzín do motorových vozidiel ho obsahuje asi 0,06%. Otravou sú ohrození za-mestnanci pri výrobe etylsulfidu, robotníci pri prečerpávaní nádrží. Ortuť (Hg). Hg a jeho zlúčeniny zaraďujeme medzi vy-sokotoxické jedy, je 5-krát toxickejšia ako olovo. Toxický účinok Hg a jeho zlúčenín je podmienený reakciou ortutna-tého iónu s -SH skupinami biomolekúl, s následnou zmenou permeability bunkových membrán a poškodením vnútro-bunkových enzýmov. V organizme sa ľahko oxiduje Hg0 na Hg2+. Pri otrave anorganicky viazanou ortuťou sú najviac postihnuté obličky a tráviaci trakt, menej CNS, naopak, pa-ry kovovej ortuti účinkujú najmä neurotoxicky. Niektoré so-li organicky viazanej ortuti sú tiež neurotoxické jedy, ale ich účinok na organizmus je iný ako účinok kovovej ortuti. Ortuť sa používa na výrobu teplomerov, tlakomerov a iných meracích prístrojov, elektród, farbív, ako moridlo osi-va, ďalej na výrobu elektrotechnických zariadení, transfor-mátorov, amalgámu (zubné plomby) a pod. Do organizmu sa dostáva prostredníctvom požívatín ži-vočíšneho (najmä ryby), rastlinného pôvodu a vodou. Je bežnou zložkou fungicídov, pesticídov a produktov vznika-júcich spaľovaním uhlia a oleja. Je po Cd druhým najzávaž-nejším kontaminantom požívatín u nás. Vo vode je obsah Hg omnoho vyšší ako v ovzduší. Napriek tomu, že v pôde a vode sa rýchlo usadzuje a nastáva geoakumulácia, vo vod-ných organizmoch môže dôjsť k eko- resp. bioakumulácii. Mikroorganizmy Hg konvertujú do veľmi toxickej kovovej zlúčeniny metylortuti (CH3Hg, 50-krát jedovatejšia ako Hg), ktorý už v nízkych koncentráciách je silne toxický. V tejto forme ho organizmy dobre prijímajú a akumulujú. Hg sa kumuluje v podzemných častiach rastlín, pestovaných na kontaminovanej pôde. V mäse rýb je obsah ortuti 30-1000 násobne vyšší ako vo vode. Zvýšenie koncentrácie v potra-vinovom reťazci môže byť 1000 – 10 000 násobné. Najvy-ššia prípustná koncentrácia Hg v potravinách je 0,05 mg/kg v pitnej vode 0,001 mg/l. Z ťažkých kovov je Hg najtoxic-kejší, a je pre človeka mimoriadne nebezpečný. Konzumá-ciou kontaminovaných rýb sa môže metylortuť hromadiť v mozgu. Vedie to k lýze buniek CNS, k poruche reči a pohy-bu, strate sluchu, slepote, kóme až ku smrti. Pre pokusy sa najviac hodí chlorid ortutnatý, ktorého LD50 per os pre pot-kana je okolo 37 mg/kg ž.hm. Ortuť sa kumuluje v organizme iba v malom množstve, môže však spôsobiť poškodenie mozgu, nervového systé-mu, obličiek a pečene. Príznaky otravy metylortuťou sa pre-

Kapitola 3 - Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb

│7

javujú už počas jedného až dvoch mesiacov. Intoxikácia za-čína ľahkými poruchami čítania, citlivosti končatín, jazyka, zúženie zorného poľa, porucha sluchu, neskôr je postihnutý celý nervový systém. Deštrukcia neuronatálnych buniek je trvalá a nevratná. Selén je prvok, ktorý neutralizuje ortuť, ďalej Ca, vita-míny A, E, C a B-komplex a lecitín. Tálium (Tl ). Zlúčeniny tália sa používali ako deratizač-ný prostriedok na hubenie potkanov a myší. Novšie sa na-miesto tália používajú antikoagulanciá. Zinok (Zn ). Je relatívne málo toxický prvok. Prijatie vyšších dávok (2,7 g Zn) môže viesť k ospalosti a letargii. Akútne a chronické otravy zinkom sú popísané ako choroby z povolania osôb vdychujúcich pary alebo jemný prach ko-vového zinku (choroba zlievačov) s pocitom malátnosti, bo-lesťami hlavy, kašľom, triaškou a horúčkou.

Halogény Bróm sa používa v laboratóriách a v chemickom prie-mysle. Pary brómu dráždia spojovky a dýchacie cesty. Na kožu pôsobí leptavo. Chlór dráždivo pôsobí na sliznice a vo vyšších koncen-tráciách leptá. Vo vlhkom prostredí vytvára HCl. Už kon-centrácia 0,01% chlóru môže po niekoľkohodinovom vdy-chovaní zapríčiniť smrť. Používa sa v chemickom priemys-le, pri výrobe papiera, na bielenie, na chlórovanie pitnej vo-dy. Fluór účinkuje ako protoplazmatický jed. Blokuje účin-nosť niektorých enzýmov a inhibuje cholinesterázy (AChE i BuChE). Otrava môže vzniknúť pri leptaní skla, pri tavbe kryolitu, pri výrobe teflónu, pri výrobe a použití insekticíd-nych prípravkov. Jód sa používa v medicíne, v laboratóriách a chemic-kom priemysle. Otravy sú zriedkavé.

Leptavé látky Leptavé látky sú chemické substancie, ktoré pri lokál-nom pôsobení poleptávajú tkanivá. Podľa povahy ich delíme na kyseliny a zásady. Kyseliny zrážajú bielkoviny a spôsobujú tzv. koagulač-né nekrózy, charakterizované suchým, dobre ohraničeným príškvarom. Prognosticky považujeme poleptanie kyselina-mi za menej vážne ako poleptanie zásadami. Koncentrované zásady rozpúšťajú bielkoviny a prenika-jú hlboko do zdravého tkaniva. Povrch poškodenej časti tkaniva je sivobiely, mokvavý a oproti okoliu neostro ohra-ničený (kolikvačná nekróza). Hojenie defektu je zdĺhavé, často zostávajú rozsiahle deformujúce jazvy a striktúry. Ak je postihnutá asi 1/3 povrchu tela, nastáva smrť. Silné anorganické lúhy a kyseliny účinkujú len lokálne chemicky. Spôsobujú poleptanie tkanív, preto nepatria me-dzi jedy v pravom zmysle slova. Z tohto dôvodu je správ-nejšie používať namiesto pojmu „otrava“ pojem „polepta-nie“ lúhmi a kyselinami.

Plyny a prchavé látky Oxid uhoľnatý (CO) je plyn bez farby a chuti. Je ľahší ako vzduch. V priemysle sa vyskytujú otravy CO v plynár-ňach, koksovniach, pri výrobe karbidov. Profesionálne otra-

vy bývajú zväčša dôsledkom havarijných situácií v baniach, tepelných elektrárniach a v uzavretých garážach pri zahrie-vaní motorov. Nahrádzanie svietiplynu zemným plynom, významne znižuje riziko náhodných otráv a do určitej miery aj suicidálnych prípadov. Obsahujú ho technické plyny, dymy a spalné produkty, a to dymy z pecí 0,2-0,5%, výfu-kové plyny automobilov 3-5%, svietiplyn 10-15%, generá-torový plyn 34%, vodný plyn 30-40%, odstreľové plyny 50%, plyny pri výrobe karbidu vápnika 60-70%.

Účinok CO v organizme je v podstate dvojaký: 1. Väzbou na hemoglobín (200-300-násobne rýchlejšie ako kyslík) tvorí karboxyhemoglobín (COHb), čím hemo-globín vyraďuje z jeho funkcie pri prenášaní kyslíka, a tým spôsobuje hypoxémiu a hypoxiu. Okrem premeny určitej časti hemoglobínu na karbonylhemoglobín sa mení aj diso-ciačná krivka zvyšného oxyhemoglobínu tak, že sa posúva smerom k disociačnej krivke redukovaného hemoglobínu. Tým CO zabraňuje a pri vyšších koncentráciách znemožňu-je odovzdávanie kyslíka tkanivám. Rýchlosť saturácie krvi CO závisí od jeho koncentrácie a od času expozície. Čím je koncentrácia CO vo vzduchu nižší, tým neskoršie sa do-siahne rovnovážny stav a naopak. Väzba CO na hemoglobín je reverzibilná, jej pevnosť sa znižuje so zvyšovaním tenzie vdychovaného kyslíka (do 200 kPa) a s rastúcou koncentrá-ciou CO2 v krvi. 2. V tkanivách CO blokuje dýchacie enzýmy (cytoch-rómoxidázy), čím priamo toxicky poškodzuje bunky týchto tkanív a potencuje účinok hypoxie.

Klinický obraz v závislosti od koncentrácie karboxy-hemoglobínu možno vyjadriť takto: 0,1 mol/l (10%) COHb – bez príznakov, len pri väčšej námahe kratší dych, 0,2 mol/l – 0,3 mol/l (20%-30%) COHb – bolesti hlavy, kratší dych pri miernej námahe, zvýšená únava, apatia, 0,4-0,5 mol/l (40-50%) COHb – bolesti hlavy, zvýšená únava, podráždenosť, chyby v úsudku, hyperventilácia, tachykardia, 0,6-0,7 mol/l (60-70%) COHb – bolesti hlavy, omámenosť, mdloby, pri námahe kolaps až bezvedomie a kŕče, 0,8 mol/l (80%) COHb – bezvedomie, pri dlhšom pôsobení zastavenie dýchania až smrť, 0,9 mol/l (90%) COHb – rýchla smrť, 0,9 mol/l a viac ako 90% COHb – okamžitá smrť.

Oxid uhli čitý (CO2) je plyn bez zápachu, slabo kyslas-tej chuti. Je ťažší ako vzduch, preto na rozdiel od CO sa hromadí v nižších vrstvách priestorov. Je to inertný plyn, ktorý sa vo vzduchu nachádza v množstve asi 0,03 %. Vo väčšej koncentrácii je príčinou ťažkého dychu, ba môže za-príčiniť aj smrť zadusením. CO2 je konečným produktom horenia organických látok. Vzniká pri kvasení, hnití a tlení rastlinných látok, napr. pri silážovaní krmív. Oxid siričitý (SO2) je bezfarebný plyn veľmi ostrého, dráždivého a štipľavého zápachu, ktorý dráždi dýchacie ces-ty a spojovky. Vzniká pri spaľovaní síry, pri horení palív s obsahom síry (hnedé uhlie, niektoré druhy ropy), pri výrobe kyseliny sírovej a ultramarínu. Používa sa na bielenie vlny, tkanín, papiera a na dezinfekciu nádob, v poľnohospodár-stve a vinárstve ako fungicídny prostriedok (sírenie sudov, skladísk a pod.). Kysličník siričitý dráždi spojivky a dýchacie cesty, vy-voláva dráždivý kašeľ, dýchavicu až edém pľúc. Amoniak (azán, čpavok, NH3) je bezfarebný plyn

Všeobecná patofyziológia

8 │

ostrého, dráždivého zápachu. V malej koncentrácii silne dráždi sliznice, vo veľkej koncentrácii poleptáva dýchacie cesty a pľúca, často sa vyvinie edém pľúc. NH3 je dobre rozpustný vo vode až do koncentrácie 33 % (hydroxid amónny). Perorálna otrava hydroxidom amónnym (NH4OH) prebieha podobne ako otrava inými lúhmi a je charakterizo-vaná poleptaním slizníc ústnej dutiny, pažeráka a žalúdka, pričom môžu vzniknúť aj perforácie. Amoniak sa používa na výrobu síranu amónneho, chloridu amónneho, vo far-biarniach, gumárniach, v litográfii, v kopírovacích dielňach a v chladiarenských zariadeniach. Sírovodík (sulfán, H2S) je bezfarebný plyn, ktorý pri nižších koncentráciách charakteristicky zapácha ako skaze-né vajcia. Vo vysokých koncentráciách páchne skôr slad-kasto a čoskoro sa prestane vnímať nepríjemne, pravdepo-dobne následkom únavy alebo obrny čuchu. Do organizmu sa dostáva dýchacími cestami, ktoré dráždi. Dobre sa vstre-báva do krvi, kde sa rýchlo oxiduje na tiosírany a sírany. Podobne ako kyanovodík zapríčiňuje obrnu tkanivového a vnútrobunkového dýchania blokovaním dýchacích enzý-mov. Toxicky účinkuje aj na CNS, následkom čoho vzniká obrna dýchacieho a vazomotorického centra. Sírovodík vzniká pri hnití bielkovín (odpadové jamy, kanály, žumpy a pod.). Používa sa v chemickom a gumáren-skom priemysle. Sírouhlík (CS2) už pri izbovej teplote sa rýchlo vyparu-je. Jeho pary sú ťažšie ako vzduch. Do organizmu sa dostá-va vdychovaním pár. Môže sa vstrebávať aj kožou. Síro-uhlík je typický nervový jed. Vo vysokých koncentráciách účinkuje narkoticky, v nízkych koncentráciách a pri dlhej expozícii vyvoláva poruchy centrálneho i periférneho ner-vového systému, ktorých klinický obraz je pestrý. Riziko otravy sírouhlíkom je najmä pri výrobe sírouhlí-ka a pri výrobe viskózového vlákna a celofánu. Sírouhlík je veľmi dobrým rozpúšťadlom tukov, fosforu, kaučuku, síry, voskov. Používa sa pri výrobe optického skla a v gumár-stve. V poľnohospodárstve sa používal ako insekticídny prostriedok. Fosgén (COCl2) je plyn, ktorý páchne ako zahnívajúce seno. Dráždi a poškodzuje najmä dýchacie cesty a paren-chým pľúc. Fosgén sa používa v priemysle chemickom, farmaceu-tickom a farbiarskom. Vzniká všade, kde sa pary chlórova-ných uhľovodíkov dostávajú do priameho styku s plame-ňom alebo rozpáleným kovom, najčastejšie pri hasení požia-ru tetrachlórmetánovými prístrojmi. Účinkuje ešte dráždi-vejšie ako chlór. Pľúcny edém sa vyvíja rýchlejšie a býva rozsiahlejší. Pri inhalácii nižších koncentrácii môže uplynúť 1-24 hodín do začiatku dyspnoe, pri vyšších koncentráciách je účinok bezprostredný. Nitrózne plyny sa skladajú zo zmesi oxidov dusíka, a to oxidu dusnatého (NO) a dusičitého (NO2). Vo vyšších koncentráciách majú štipľavý zápach, žlto-hnedú až červenkastú farbu. Na dýchacie cesty účinkujú dráždivo, zapríčiňujú opuch pľúc a bronchopneumóniu. Pri styku s vlhkými sliznicami vzniká kyselina dusičná a dusitá, ktoré leptajú, ďalej vzni-kajú dusitany, ktoré po resorpcii v krvi vyvolávajú methe-moglobinémiu. Nitrózne plyny sa vytvárajú pri styku kyseliny dusičnej a dusitej s kovmi, pri horení nitrocelulózy, pri hnití niekto-rých organických látok, pri výrobe superfosfátu a dechto-vých farieb a pri zváraní, pri odstreľovacích prácach v od-

streľovacích plynoch (15-20 % NO2). Kyanovodík (HCN) je bezfarebná kvapalina, ktorá je veľmi prchavá už pri normálnej teplote. Jej pary majú vôňu horkých mandlí. Pri zmiešaní kyanovodíka so vzduchom vzniká výbušná zmes. HCN vzniká zo solí (kyanidov) pô-sobením kyselín. Rozpustné soli, napr. kyanid sodný a dra-selný, sú per os prudko jedovaté. HCN je prudko jedovatá látka, ktorá sa vstrebáva pľú-cami, kožou aj v tráviacom trakte. V organizme spôsobuje blokádu dýchacích železitopor-fyrínových enzýmov (cytochrómoxidázy), pričom vzniká tkanivové dusenie. V krvi sa HCN viaže na hemoglobín a vytvára kyano-hemoglobín. V teple sa postupne okysličuje na rodanidy a v tejto forme sa vylučuje močom. Venózna krv je pri otrave HCN nápadne svetločervená, pretože je presýtená kyslíkom, ktorý však postihnuté tkanivá neprijímajú. Najskôr býva postihnutý CNS, ktorý je na nedostatok kyslíka veľmi citli-vý. Vyskytuje sa v chemických závodoch na výrobu kyano-vodíka a aromatických uhľovodíkov, v koksárňach a v ka-liarňach. V 1% koncentrácii sa používa na dezinfekciu by-tov a obilných skladísk. V roku 1984 bolo únikom veľkého množstva insekticídu metylizokyanátu (CH3N=C=O) v in-dickom Bhopale usmrtených viac než 2 000 osôb a asi u 150 000 osôb došlo k poškodeniu zdravia. Arzenovodík (arzán, AsH3) je bezfarebný plyn, bez zá-pachu. Pri normálnej teplote sa čiastočne rozkladá a vonia ako cesnak. Je horľavý a prudko jedovatý. Do organizmu vstupuje dýchacími cestami, odkiaľ sa vstrebáva priamo do krvi a hemolyzuje erytrocyty. Uvoľnený hemoglobín sa vy-plavuje močom (hemoglobinúria). Okrem toho v organizme vzniká ešte methemoglobín a hemosiderín. Arzenovodík poškodzuje parenchýmové orgány, predovšetkým pečeň a obličky. V tubuloch sa methemoglobín vyzráža pri kyslej reakcii moču a vzniká oligúria až anúria. Arzenovodík ná-sledkom hypoxie poškodzuje CNS. Arzenovodík vzniká pôsobením kyselín na arzén. Ne-bezpečenstvo intoxikácie je v hutníctve pri výrobe zinku, ako aj pri výrobe anilínových farbív a gália.

Iné anorganické látky Bór (B) a jeho zlúčeniny majú rozsiahle použitie nielen v priemysle (konzervačné prostriedky), ale aj v medicíne (dezinfekčné prostriedky) a v domácnostiach (čistiace a bie-liace prostriedky), najmä kyselina boritá (H3BO3), bórax (Na2B4O7) a v bieliacich práškoch používaný nátrium per-borát (Na3BO4 .10 H2O). Dusičnany a dusitany. Anorganické dusičnany (dusič-nan draselný, KNO3) a dusitany (dusitan sodný, NaNO2), dusitan vápenatý Ca(NO2)2 majú podobný účinok preto, že dusičnany sa vplyvom črevnej flóry redukujú na dusitany. Okrem toho majú výrazný dráždivý účinok na sliznice naj-mä tráviaceho traktu. Pri väčšom prívode dusičnanu drasel-ného vzniká riziko vzniku hyperkaliémie. Pri požití dusita-nov sa tvorí methemoglobín. Na rozdiel od aromatických nitrozlúčenín je účinok dusitanov priamy a reverzibilný, v erytrocytoch sa netvoria inklúzie a nevzniká hemolýza. Vy-vinie sa však nápadná cyanóza, ale na rozdiel od aromatic-kých nitrozlúčenín bez dyspnoe. Okrem toho nitrity účinku-jú vazodilatačne, preto pri otrave sa výrazne zníži krvný tlak

Kapitola 3 - Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb

│9

(obrna kapilár). Pitná voda, ktorá obsahuje viac dusičnanov a dusitanov, je najmä u detí príčinou cyanózy. U nás sú čas-tým kontaminantom vody a surovín rastlinného pôvodu (mrkva a kapusta). Fosfor elementárny (P) je známy v štyroch formách: žltý (biely), červený, fialový a čierny. Praktický význam majú len prvé dva a toxický je len žltý (alebo biely) fosfor. Červený fosfor môže obsahovať až 0,6% fosforu bieleho. Okrem samého fosforu sú toxikologicky významné jeho niektoré zlúčeniny, najmä fosforovodík (fosfán, PH3), chlo-rid fosforitý (PCl3), chlorid fosforečný (PCl5), oxid fosforitý (P2O3), trisulfid štvorfosforu (P4S3). Fosfor žltý (biely) je voskovitá hmota svetielkujúca v tme, na vzduchu veľmi rýchlo zápalná, preto sa uschováva v uzatvorených nádobách pod vodou. Narúša oxidačné proce-sy v tkanivách, najmä v mitochondriách svalových buniek myokardu. Po vstrebaní z tráviacej rúry poškodzuje CNS a parenchýmové orgány. Kedysi sa biely fosfor používal na výrobu zápaliek, dnes sa používa len ojedinele v laboratóriách, na výrobu kyseliny fosforečnej, ako organofosforečné insekticídy a na výrobu luminiscenčných farbív.

Organické jedy

Alifatické uhľovodíky Alifatické uhľovodíky majú o trochu menší toxikologic-ký význam ako aromatické zlúčeniny. Dráždia kožu a sliz-nice a účinkujú narkoticky. Medzi nasýtené alifatické zlú-čeniny patrí metán (CH4). Nenasýtené alifatické uhľovodíky etylén (C2H4), propylén (C3H6), butylén (C4H8) a acetylén (C2H2) majú výrazný narkotický účinok, ktorý je tým väčší, čím väčšia je molekulová hmotnosť. Halogenizované alifatické uhľovodíky sa používajú najmä ako rozpúšťadlá. Najrozšírenejšie sú chlórované, brómované a jódované deriváty metánu, etánu a etylénu. Fluórované deriváty sa používajú najmä v chladiarenstve a na výrobu syntetických látok. Halogenizované uhľovodíky účinkujú ako neurotoxické látky a narkotiká. Niektoré halo-genizované uhľovodíky majú aj dráždivý a hepatotoxický a nefrotoxický účinok. Benzín je kvapalná zmes prchavých uhľovodíkov (hlav-ne alkánov, cykloalkánov, aromatických uhľovodíkov a al-kénov) oddelená z ropy a ďalších prídavných látok (najčas-tejšie benzén a izooktán), ktoré zlepšujú jeho vlastnosti ako paliva, je číra a horľavá kvapalina. Otravy sú zriedkavé a sú vyvolané najmä parami benzínu. Metán (CH4) je bezfarebný plyn, ktorý so vzduchom a s parami chlóru z brómu vytvára výbušnú zmes. Účinkuje narkoticky, vo vysokých koncentráciách spôsobuje zaduse-nie. Vyskytuje sa v uhoľných baniach, najmä v horných čas-tiach štôlní. Metylbromid (CH3Br, monobrómmetán) je bezfarebný plyn, ťažší ako vzduch, v organizme sa rozkladá na metyl-alkohol. V klinickom obraze otravy je trias: edém pľúc, obehová nedostatočnosť a nervové poruchy. Používa sa na plnenie hasiacich prístrojov pre lietadlá, vo farmaceutickom priemysle a na dezinsekciu (obilné silá). Metylchlorid (CH3Cl, monochlórmetán) je tekutina sladkastého zápachu s nízkou teplotou varu. Otrava vzniká

inhalačnou cestou, menej často po požití a vstrebaním ko-žou. Metylchlorid sa metabolizuje na formaldehyd, metanol a kyselinu mravčiu. Vylučuje sa pľúcami. Používa sa najmä ako náplň do chladiacich zariadení. Dichlórmetán (CH2Cl2) je prchavá kvapalina, ktorá sa používala na krátkodobé narkózy a na chladenie. Dráždi ko-žu a sliznice Chloroform (trichlórmetán, CHCl3) je bezfarebná pr-chavá kvapalina. V minulosti sa používal ako narkotikum. Tetrachlórmetán (chlorid uhličitý, CCl4) je bezfarebná tekutina sladkastého zápachu. Vstrebáva sa kožou a dýcha-cími cestami. Používa sa ako rozpúšťadlo, je medziproduk-tom v mnohých priemyselných procesoch. Podobne ako ostatné halogenizované uhľovodíky má dvojfázový účinok. V prvej fáze vznikajú poruchy vedomia až bezvedomie ako prejav narkotického účinku, v druhej fáze vzniká hepatore-nálny syndróm so vznikom poškodenia pečene a obličiek. Dichlóretán (ClCH2–CH2Cl) je bezfarebná tekutina. Používa sa ako priemyselné rozpúšťadlo a spolu s tetra-chlórmetánom ako náplň do hasiacich prístrojov, zriedkavo ako insekticídna látka. Účinkuje podobne ako tetrachlórme-tán, účinky sú však menej výrazné. Tetrachlóretán (Cl2CH–CHCl2) sa kedysi používal ako priemyselné rozpúšťadlo. Má podobné vlastnosti ako tetra-chlórmetán, je však oveľa toxickejší. Trifluórtrichlóretán (CCl2F–CClF2) je číra kvapalina bez zápachu. Používa sa ako chladiaca zmes do turbokom-presorových agregátov a do hasiacich prístrojov. Toxicita freónov v nízkych koncentráciách je pomerne malá. Freóny pri vysokých koncentráciách účinkujú narkoticky a lokálne dráždia kožu a sliznice. Spôsobujú rýchlu smrť pri vdycho-vaní v malých priestoroch (napr. v aute) alebo pri vstrieknu-tí do úst, čo sa pripisuje kardiotoxickému účinku. Závažné je pôsobenie na ozónovú vrstvu. Trichlóretylén (CCl2=CHCl) je bezfarebná, číra, ťažká tekutina s teplotou varu 87,2 °C. Jeho pary sú ťažšie ako vzduch. Po inhalácii, vstrebaní kožou aj po perorálnom po-žití sa najskôr prejaví výrazným narkotickým účinkom. Lo-kálne dráždi sliznice a kožu. Pri akútnom aj chronickom účinku je nervovým jedom. Znečistený vyvoláva katary horných dýchacích ciest. Nepoškodzuje parenchýmové or-gány a neporušuje krvotvorbu. Trichlóretylén toxicky účinkuje na organizmus v dvoch fázach. Na začiatku otravy (1.fáza) pôsobí celou svojou mo-lekulou, potom sa rýchlo v menšom množstve vylučuje pľú-cami a z väčšej časti sa metabolizuje na trichlóretanol. Ten-to metabolit vyvoláva protrahovaný narkotický účinok (2.fáza). Trichlóretylén sa používa v čistiarňach na chemic-ké čistenie šatstva, v kovopriemysle na odmasťovanie ko-vových súčiastok, v elektrotechnike i v optike.

Alkoholy a ich zlúčeniny Alkoholy sú organické zlúčeniny obsahujúce funkčnú hydroxylovú skupinu, ktorá ovplyvňuje ich reakčnú schop-nosť. Pôsobením kyselín vznikajú z alkoholov estery, od-štiepením vody z dvoch molekúl vznikajú étery. Oxidáciou primárnych alkoholov vznikajú aldehydy a okysličením se-kundárnych alkoholov vznikajú ketóny. Jednosýtne nasýtené alkoholy majú narkotický účinok, ktorý sa úmerne zvyšuje so zvyšovaním ich molekulovej hmotnosti. Veľmi toxický, ale menej narkotický je metylal-

Všeobecná patofyziológia

10 │

kohol, z ktorého v organizme vznikajú jedovaté metabolity. Dvojsýtne a viacsýtne alkoholy (okrem etylénglykolu) nie sú mimoriadne nebezpečné. Metylalkohol (CH3OH, metanol, drevný lieh) je číra te-kutina, ktorá sa dostáva do organizmu najčastejšie z trávia-cej rúry. Oxiduje sa na formaldehyd, kyselinu mravčiu, CO2 a H2O. Pri otrave metylalkoholom vzniká ťažká acidóza, poškodí sa nervový systém, najmä zrakový nerv, menej je výrazný narkotický účinok. Metylalkohol sa používa ako rozpúšťadlo farieb a lakov. Etylalkohol (etanol, C2H5OH, vinný lieh) je bezfarebná číra tekutina, ktorá dobre rozpúšťa organické aj anorganické látky. Absolútny lieh obsahuje 99,6% alkoholu, koncentro-vaný lieh 85,5 % etanolu a zriedený lieh (spiritus dilutus) 60% alkoholu. Etylalkohol sa nachádza v alkoholických nápojoch v rôznej koncentrácii. Alkoholickým nápojom v zmysle záko-na je každý taký nápoj, ktorý obsahuje viac ako 0,75 vol.% alkoholu. Pivo 7° obsahuje 1,8 vol.%, pivo 10° 2,6 vol.%, pivo 12° 3,6-5,2 vol.%, víno 11-15 vol.%, rum, gin a slivo-vica 40-52 vol.%. Otrave etylalkoholom a etylizmu sa budeme venovať v osobitnej podkapitole. Propylalkohol, izopropylalkohol, butylalkohol, izo-butylalkohol a amylalkohol majú narkotický účinok, ktorý sa zvyšuje s ich molekulovou hmotnosťou. Tieto alkoholy okrem narkotického účinku lokálne dráždia kožu a sliznice. Aldehydy majú výrazný lokálny dráždivý a narkotický účinok. Dráždia najmä sliznice dýchacích ciest, môžu vyvo-lať až edém pľúc. Nenasýtené uhľovodíky sú dráždivejšie ako nasýtené a sú toxickejšie. So zvyšovaním počtu uhlíkov v molekule sa zvyšuje aj narkotický účinok. K hlavným al-dehydom patria formaldehyd, acetaldehyd, akroleín a paral-dehyd. Estery. Takmer všetky sú výborné rozpúšťadlá, najmä celulózy, živíc a voskov. Pre svoju príjemnú vôňu sa použí-vajú ako prísady do voňaviek a toaletných potrieb. Majú mierny narkotický účinok. Formiáty (metylformiát, etyl-formiát, butylformiát) majú lokálne dráždivý účinok. Toxi-kologicky sú málo významné. Estery kyseliny octovej (ety-lacetát, butylacetát a amylacetát) vo veľkých dávkach účin-kujú narkoticky ako etanol. Toxické sú trikrezylfosfát, po-tláčajúci aktivity cholinesteráz a dimetylsulfát toxický naj-mä na CNS. Étery sú deriváty alkoholu. Používajú sa ako odmasťo-vadlá a narkotiká. K hlavným éterom patria dietyléter, oxi-rán (etylénoxid) a anizol (fenylmetyléter). Glykoly sú dvojsýtne alkoholy hustej olejovitej konzis-tencie a sladkastej chuti. Pri izbovej teplote sa veľmi málo vyparujú, preto inhalačná otrava môže nastať len pri ich zo-hrievaní. Perorálne otravy vznikajú zámenou za alkohol. Používajú sa ako priemyselné rozpúšťadlá, mazadlá a do nezamŕzajúcich zmesí. Najpoužívanejší je etylénglykol. Po-radie podľa toxickosti je propylénglykol > dietylénglykol > etylénglykol > dietylénglykolmonometyléter > dioxán > etylénglykolmonoetyléter. Ketóny sa používajú ako rozpúšťadlá. Najznámejší je acetón, ktorý okrem narkotického účinku má aj lokálne dráždiaci účinok. Alifatické ketóny (acetón, butanón, penta-nón) pôsobia narkoticky. Ctklické ketóny (cyklohexanón, metylcyklohexanón) okrem narkotického účinku pôsobia na pečeň a obličky.

Aromatické uhľovodíky Aromatické uhľovodíky sú rozpúšťadlami tukov, olejov a voskov. Vyrábajú sa zo surového benzolu, ktorý je vedľaj-ším produktom pri koksovaní čierneho uhlia. Sú najrozšíre-nejšou drogou medzi mladistvými a deťmi (fetovanie). Benzén (C6H6) je jedno z najlepších organických roz-púšťadiel. Vzhľadom pre vysokú toxicitu sa jeho používanie ako rozpúšťadla veľmi obmedzuje. V menšom množstve ho obsahujú mnohé riedidlá a lepidlá. Najvyššia prípustná kon-centrácia benzénu je 50 mg/m3. Benzén je číra horľavá kvapalina. Odparuje sa už pri normálnej teplote. Pary ben-zénu so vzduchom tvoria výbušnú zmes. Vstrebáva sa ko-žou, pľúcami a tráviacim traktom, kumuluje sa v kostnej dreni a v tukových tkanivách. Vylučuje sa pľúcami, oblič-kami a v tele sa metabolizuje na fenol, hydrochinón a pyro-katechín, ako aj na kyselinu mukónovú, CO2 a H2O. Benzén sa viaže vo forme esterov na kyselinu glukurónovú a sírovú. Pri akútnej intoxikácii účinkuje benzén ako narkotikum, pri chronickom pôsobení poškodzuje kostnú dreň. Toluén (metylbenzén, C6H5CH3) je hustejší a menej pr-chavý ako benzén s teplotou varu 100,8 °C, preto sú inha-lačné otravy zriedkavejšie ako pri benzéne, ktorého je ho-mológom. Pri akútnej intoxikácii toluénom je narkotické štádium viac vyznačené ako pri akútnej intoxikácii benzénom. Pri chronickej intoxikácii je menej toxický ako benzén, krvo-tvorbu poškodzuje zriedkavo. V ostatných rokoch ho častej-šie zneužívajú toxikomani. Používa sa ako rozpúšťadlo a riedidlo lakov a lepidiel. Xylén [dimetylbenzén, C6H4(CH3)2 je bezfarebná teku-tina s teplotou varu 136-142 °C. Účinkuje viac narkoticky a pri chronickej otrave menej hematotoxický ako benzén i to-luén. Na sliznice má dráždivý účinok. Vstrebáva sa predo-všetkým vo forme pár pľúcami. Po skončení expozície sa pľúcami vylúči asi 5%, močom len nepatrné množstvo (tisí-ciny %) vstrebaného xylénu. V tele sa premieňa na kyselinu metylbenzoovú (toluylovú), ktorá sa vylučuje močom v konjugovanej forme s glycínom ako kyselina metylhipurová (tolurová). Xylén sa používa ako rozpúšťadlo lakov, niekto-rých živíc a kaučuku. Technický xylén obsahuje vždy aj to-luén. Fenol (hydroxybenzén, C6H5OH) je biela kryštalická hydroskopická látka rozpúšťajúca sa vo vode a v alkohole. Používa sa ako dezinfekčný prostriedok (kyselina karbolo-vá). Veľmi dobre sa vstrebáva kožou, tráviacim traktom a jeho pary pľúcami. Z organizmu sa vylučuje pľúcami, mo-čom, a to jednak viazaný na kyselinu sírovú a glukurónovú, jednak voľný. Malá časť fenolu sa oxiduje na CO2 alebo dvojmocné fenoly (hydrochinón, pyrokatechín). Toxický účinok fenolu je jednak miestny, dráždi až leptá kožu a sliz-nice, jednak celkový, prejavujúci sa poškodením CNS a ob-ličiek. Letálna dávka je 1-3 g fenolu. Krezol (metylfenol, CH3C6H4OH) je kvapalina neprí-jemného zápachu. Z toxikologického hľadiska je podobný fenolu, je však menej jedovatý. Je silnejším antiseptikom ako fenol, má však oveľa slabší lokálny leptavý účinok.

Aromatické aminoderiváty a nitroderiváty benzénu Medzi aromatické amino- a nitrozlúčeniny patrí veľký

Kapitola 3 - Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb

│11

počet látok, ktoré majú veľký význam v chemickom prie-mysle, a to najmä pri výrobe farbív, liečiv, urýchľovačov, výbušnín, vo farebnej fotografii, pri farbení kože a v mno-hých iných odvetviach priemyslu. Anilín a nitrobenzén toxicky vplývajú na krv a krvitvor-bu, vyvolávajú methemoglobinémiu, čím je podmienený ich hlavný toxický účinok. Methemoglobinémia a s ňou spojená cyanóza je prvým a hlavným príznakom ich akútneho účin-ku. So zvyšujúcou sa methemoglobinémiou sa vyvinú prí-znaky z anoxie a vzniká bezvedomie, ktoré je výsledkom nielen hypoxie, ale aj narkotického účinku anilínu a nitro-benzénu. V krvnom obraze pri otrave aromatickými amino- a nit-rozlúčeninami (anilín, nitrobenzén, dinitrobenzén, trinitroto-luén, dinitrofenol, trinitrofenol) býva najtypickejší nález in-klúzií v erytrocytoch (Heinzové telieska), ktoré sa najlepšie zobrazia pri farbení nílskou modrou. Navyše sa môže vyvi-núť aplastická anémia a môže vzniknúť toxická žltačka, a to najmä pri otrave trinitrotoluénom

Agrochemikálie Agrochemikálie sú chemické látky používané v poľno-hospodárstve na výživu rastlín (umelé hnojivá, minerálne hnojivá) a ochranu rastlinných kultúr proti škodcom (pesti-cídy). Agrochemikálie možno rozdeliť podľa účinnej chemic-kej látky, podľa stupňa škodlivosti (toxicity), ako aj podľa účelu, na ktorý sa používajú. Pesticídy rozdeľujeme podľa toho, na ktorých škodcov účinkujú ničivo: � Akaricídy – proti zárodkom hmyzu. � Defolianty – vyvolávajú opadávanie zelených listov

rastlín. � Fungicídy – proti hubám a plesniam. � Herbicídy – proti burine. � Moridlá osiva – chemické látky ničiace škodlivé zárodky

rastlinných chorôb na osive. � Zoocídy – na ničenie živočíšnych škodcov, patria sem

insekticídy aj rodenticídy. � Insekticídy – proti hmyzu. � Rodenticídy – proti hlodavcom

Podľa chemického zloženia sa v poľnohospodárstve naj-častejšie používajú chlórované uhľovodíky, organické zlú-čeniny fosforu, nitrozlúčeniny fenolu a niektoré zlúčeniny kovov (organické zlúčeniny ortuti, cínu, medi, bária a pod.), ďalej zlúčeniny na báze karbamátov, tiokarbamátov a tiu-ramov, zlúčeniny na báze triazínu, látky na báze kyseliny fenoxyoctovej a fenoxymaslovej, ostatné látky (Kumatox, Talon G a pod.).

Chlórované uhľovodíky Chlórované uhľovodíky sa do organizmu dostávajú dýchacími cestami, tráviacim traktom aj neporušenou ko-žou. Z organizmu sa vylučujú veľmi pomaly, takže otravu môžu vyvolať aj malé dávky chlórovaných uhľovodíkov účinkujúce dlhší čas. K chlórovaným uhľovodíkom patria tri skupiny látok: � DDT (dichlórdifenyltrichlóretán) a jemu príbuzné látky sú

dobre rozpustné v tukovom tkanive. Sú pomerne málo toxické. Vyvolávajú zvracanie, bolesti brucha, triašku,

bolesti svalov a tonicko-klonické kŕče. � HCH (hexachlórcyklohexán) príznaky otravy sú podobné

ako pri DDT, lokálne dráždi kožu a sliznice, je nervový jed.

� Polycyklické chlórované uhľovodíky (Thiodan 35 EC, Lindan WP 80 a Hermal L 50 a L 50 M) sa používajú na ničenie hlodavcov. Príznaky otravy sú podobné ako pri otrave s DDT a HCH, účinok na nervový systém je však zreteľne toxickejší

Organické zlúčeniny fosforu Organické zlúčeniny fosforu (organofosfáty) sú látky, v ktorých účinnou zložkou sú organické zlúčeniny fosforu. In-tenzita účinku závisí od chemického zloženia, dávky a cesty vstupu do organizmu. Organofosforečné insekticídy (OFI ) sa používajú v poľnohospodárstve na ničenie škodlivého hmyzu a vo vojenstve ako bojové otravné látky. OFI prenikajú do organizmu neporušenou kožou, spo-jivkami, dýchacími cestami a tráviacim systémom. Otrava sa prejaví v priebehu 30 sekúnd až 120 minút. Hlavný toxický účinok organofosfátov spočíva v inhibí-cii cholínesteráz, s následným nervovoparalytickým účin-kom. Mechanizmus účinku organofosfátov nie je ešte úplne známy. Podľa súčasnej úrovne poznatkov je možné za pri-márnu poruchu pri intoxikácii označiť inhibíciu cholineste-ráz a z toho vyplývajúce poškodenie prenosu cholinergného nervového vzruchu. V ľudskom organizme sa nachádzajú dva základné typy cholinesteráz: � Acetylcholinesteráza (AChE, E.C.3.1.1.7), ktorá je

prítomná v nervovom tkanive a somatických i autonomných efektoroch, kde za fyziologických podmienok štiepi acetylcholín, fylogeneticky najstarší mediátor nervového vzruchu.

� Butyrylcholínesteráza (BuChE, E.C. 3.1.1.8) sa nachádza v plazme (AChE najmä v erytrocytoch), niektorých gangliách, z časti v motorických zakončeniach priečne pruhovanej svaloviny, v neuroglii, cievach, pečeni, črevách, obličkách, pankrease a ostatných žľazách. Fyziologická funkcia BuChE nie je presne známa, štiepi s najvyššou rýchlosťou butyrylcholín alebo propionylcholín a na rozdiel od AChE nie je inhibovaná nadbytkom substrátu.

Organofosfáty inhibujú AChE i BuChE mechanizmom väzby na aktívne miesta ich povrchu. Aktívny povrch AChE predstavuje katalytické centrum, tvorené hydroxylovou skupinou serínu (tzv. esteratické miesto), a karboxylovou skupinou kyseliny glutámovej (tzv. β-anionické miesto). Na aktívnom povrchu AChE sa nachádza ešte jedno anionické miesto, označované ako γ-anionické miesto a je tvorené tiež karboxylovou skupinou. Posledným aktívnym miestom je tzv. oblasť hydrofóbnych interakcií, tvorené zo-skupením hydrofóbnych aminokyselín. Táto oblasť býva niekedy označovaná ako α-anionické miesto. Inhibítory cholinesteráz (okrem organofosfátov i karba-máty) svojou väzbou na jednotlivé aktívne miesta jej po-vrchu, molekulu enzýmu buď acylujú alebo neacylujú. Or-ganofosfáty reagujú s esteratickým miestom a acylujú ho. Afinita organofosfátov je k obom typom cholinesteráz veľ-

Všeobecná patofyziológia

12 │

mi vysoká. Naliehavo vystupuje do popredia nutnosť poznania dis-tribúcie organofosfátov v organizme (Ništiar, 2002), ich afinity k jednotlivým typom cholínesteráz in vivo, charakte-ru inhibície cholínesteráz v nervovom systéme a presná lo-kalizácia týchto zmien (tzv. cieľové orgány, resp. moleku-ly). Poznanie uvedených rozdielov je nevyhnutným predpo-kladom pre diferencovaný prístup ku riešeniu diagnostiky, špecifickej antidótnej terapie a prevencie otráv nervovopa-ralytickými látkami. V organizme vzniká endogénna intoxi-kácia acetylcholínom, ktorý sa hromadí, pretože sa bloko-vanou AChE nerozkladá. Acetylcholín (ACh), okrem norad-renalínu, hlavný mediátor nervového vzruchu, sa hromadí na zakončeniach postgangliových vlákien parasympatiku, motorických vlákien priečne pruhovaného svalstva, v auto-nómnych sympatikových gangliách v CNS a v mieche. Jeho účinok nie je časovo ohraničený a vyvoláva klinické prejavy v podstate charakterizované zvýšenou parasympatikotóniou. Klinickým prejavom akumulácie acetylcholínu sú prí-znaky muskarínového a nikotínového typu. Akumulácia ACh v jednotlivých štruktúrach a synapsiách mozgu a spi-nálnej miechy podmieňuje centrálne príznaky otravy.

Muskarínový syndróm sa prejavuje miózou, bradykar-diou, bledosťou, bronchokonstrikciou, zvýšenou bronchiál-nou sekréciou až edémom pľúc, zvýšeným potením, zvýše-nou diurézou, slinením a slzením, anorexiou, nauzeou, vra-caním, hnačkami a bolesťami v bruchu. Nikotínový syndróm sa prejavuje svalovými fibrilá-ciami až tonicko-klonickými kŕčmi. Centrálnonervový syndróm je variabilný, ale pretrvá-va najdlhšie. Prejavuje sa bolesťami hlavy, nespavosťou alebo naopak, somnolenciou, poruchami pamäti, poruchami reči, neskôr vzniká porucha vedomia až kóma, kŕče a pri-márne zastavenie dychu.

Z patogenetického hľadiska je možné v priebehu intoxi-kácie rozlíšiť tri fázy: � v prvej fáze je zahrnutý vstup anticholinesterázovej noxy

do organizmu, transport krvným riečišťom, distribúcia do jednotlivých tkanív, interakcia s cholínesterázami,

� v druhej fáze dochádza k hromadeniu acetylcholínu na receptorových štruktúrach a ku prejavom tejto skutočnosti,

� v tretej fáze je možné pri hodnotení vychádzať tak z hľadiska klinického ako i biochemického.

Z klinického hľadiska je možné tretiu fázu charakterizo-vať ako obdobie po prekonaní akútnej respiračnej insufi-ciencie, časovo ohraničenej približne dobou 4 dní. V tomto časovom intervale dochádza ku rozvoju celého radu ne-priaznivých klinických syndrómov, ktorých patogenéza a možnosť terapeutického ovplyvnenia nie sú ešte v plnej miere objasnené. Z biochemického hľadiska je možné tretiu fázu akútnej intoxikácie považovať za obdobie naväzujúce bezprostredne na kritické zníženie aktivity cholinesteráz a charakterizova-nú dlhodobým pôsobením nefyziologických koncentrácií acetylcholínu. Najčastejším a najvýraznejším symptómom otravy orga-nofosfátmi je pokles aktivít AChE a BuChE v krvi. Násled-kom toho dôjde k vzostupu hladiny acetylcholínu a ten je rozhodujúcim činiteľom, ovplyvňujúcim metabolizmus bunkovej membrány, jeho nadmerné hromadenie v medzi-bunkovom priestore vyvoláva vážne poruchy funkcie. Bun-

kové membrány prestávajú regulovať gradienty iónov me-dzi vnútorným a vonkajším prostredím a tým aj homeostázu prostredia. Sú narušené predovšetkým presuny draslíka, vápnika a sodíka, čo má vážne následky pre tvorbu akčných potenciálov na nervových zakončeniach.

Najpodstatnejším patogenetickým faktorom intoxikácie organofosfátmi je hypoxia, ktorá potencuje rad ďalších symptómov. Je možné ju vysvetliť respiračnou insuficien-ciou, vyvolanou hlavne muskarínovými účinkami nahroma-deného acetylcholínu.

Ťažké otravy charakterizujú poruchy metabolických procesov regulácie acidobázickej rovnováhy v zmysle respi-račnej a metabolickej acidózy. Prvá je podmienená zlyha-ním respirácie, druhá je odrazom kyslíkovej deprivácie po zlyhaní respirácie. K rozvoju metabolickej acidózy prispie-va predovšetkým hromadenie laktátu a pyruvátu.

Hypoxia má pravdepodobne priamy inhibičný vplyv na fosforylačné procesy dýchacieho reťazca. Spotreba kyslíka sa totiž v priebehu otravy znižuje a mení sa koeficient po-meru laktát : pyruvát.

Tkanivovú hypoxiu prehlbujú kŕče priečne pruhovanej svaloviny, a to aj pri dostatočnom prívode energetických zdrojov (zvyšovanie hladín glukózy, laktátu a pyruvátu v krvi). Hypokáliémia, pozorovaná v priebehu otravy, je pod-mienená depolarizáciou biologických membrán po účinku akumulovaného acetylcholínu. Ako potencujúce faktory sa uplatňujú synchrónne sa rozvíjajúca acidóza a hypotermia. Ku stratám K+ môže dôjsť aj nadmernou saliváciou a nad-merným vylučovaním tracheobronchiálneho sekrétu. Vo včasnej fáze otravy je možné často zistiť zrýchlenie frekvencie pulzu a zvýšenie krvného tlaku, ktoré v ďalšom priebehu otravy sa menia v opačnom smere. Uvedené počia-točné zmeny majú byť prejavom kombinovaného poškode-nia níkotinového účinku organofosfátov, vedúceho k peri-férnemu uvoľneniu katecholamínov z nadobličiek a sympa-tických vlákien a centrálne stimulačného účinku. Spomale-nie srdcovej akcie v pokročilej fáze otravy, doprevádzané poklesom krvného tlaku, je naproti tomu typickým muska-rínovým prejavom. Pri skúmaní etiopatogenézy a klinického obrazu akútnej intoxikácie organofosfátmi bolo zistené, že popri vlastnom patogenetickom účinku vyvolávajú aj celý rad nešpecific-kých zmien. Zvyšujú hladinu glukokortikoidov a katecho-lamínov, pôsobia stresogénne, znižujú obsah noradrenalínu v mozgu a zvyšujú glykémiu. Významne ovplyvňujú imu-nitnú odpoveď organizmu a v subtoxických dávkach môžu mať imunosupresívny účinok. Pri akútnej otrave, niekedy po latencii až niekoľkých dní, môže sa narušiť srdcový rytmus. Pacientov treba dlhšie pozorovať a opakovane vyšetriť EKG. Smrť nastáva ochrnutím dýchacieho centra alebo zlyha-ním srdcovej činnosti. Prejavy akútnej otravy sa potencujú požitím alkoholu. Najznámejšie organofosfáty sú: trichlórfon, metation, paration, malation, paraoxon, echotiolát z agrochemikálií a tabun, sarín, soman a látka VX z bojových chemických lá-tok.

Kapitola 3 - Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb

│13

Karbamáty a tiokarbamáty Karbamáty a tiokarbamáty sú látky s herbicídnym, fun-gicídnym, insekticídnym a akaricídnym účinkom. Sú odvo-dené od kyseliny karbamínovej. Klinický obraz je podobný ako pri organofosfátoch. Karbamáty inhibujú cholinesterázy reverzibilne (inhibícia organofosfátmi je ireverzibilná). Tio-karbamáty účinkujú dráždivo na kožu a sliznice.

Tiuramy Účinnou látkou je tiram, TMTD – tetraetyltiuramdisul-fid. Tiuramy sa používajú na ochranu rastlín ako insekticídy a fungicídy, ale aj pri liečbe chronického alkoholizmu ako emetikum, napr. tetraetyltiuramdisulfid, známy pod názvom Antabus (u nás Stopenthyl). Tiram sa dobre vstrebáva kožou, v tráviacej rúre aj dý-chacím traktom. V tele blokuje aldehydoxidázu, čím sa ace-taldehyd hromadí v krvi. Pri intoxikácii sú hlavnými prí-znakmi cefalea, vertigo, návaly tepla do hlavy, nauzea a vracanie.

Kvartérne amóniové bázy Kvartérne amóniové bázy (dypyridyly, pyrazoliové soli) sa používajú ako herbicídy a desikanty – vysušujú nadzem-nú časť rastlín. Vo vode sú rozpustné. Resorbujú sa kožou, v tráviacej rúre a v dýchacích cestách. Najznámejšie sú: dikvat, parakvat a dibenzokvat. Parakvat dráždi kožu a sliznice, ba ich aj poleptá. Po vypití sa podráždi až poleptá tráviaca rúra, vyvinie sa hemo-ragická gastroenteritída, v tráviacej rúre sa tvoria ulcerácie až perforácie. Príznaky sa zjavujú po 4-50 hodinách (1. štá-dium). V priebehu ďalších 2-3 dní sa vyvinie hepatorenálny syndróm, v niektorých prípadoch vzniká toxická myokardi-tída a aplastická normochrómna anémia (2. štádium). Tieto zmeny môžu byť reverzibilné. Ak zmeny ďalej progredujú, v dôsledku alveokapilárnej blokády vznikne respiračná in-suficiencia, toto štádium je ireverzibilné. Pri perakútnom priebehu pacienti zomierajú v priebehu 1-3 dní na edém pľúc.

Umelé hnojivá Umelé hnojivá (strojné, minerálne, pripravované, prie-myselné) sú najdlhšie používané agrochemikálie v poľno-hospodárstve. Slúžia ako výživné látky na zušľachtenie pô-dy, mnohé z nich majú aj dezinfekčný účinok. Podľa che-mického zloženia sa rozdeľujú na hnojivá: dusíkaté, drasel-né, fosforečné a vápenaté. Dusíkaté hnojivá: patria sem dusičnany (liadky), dusí-katé vápno a síran amónny. Všetky liadky účinkujú dráždivo na kožu a sliznice, po resorpcii sa zjavujú intoxikácie. Pacienti sa ponosujú na bo-lesti hlavy žalúdkové ťažkosti. Redukcia dusičnanov na du-sitany vyvoláva methemoglobínovú cyanózu. Pitná vodá, ktorá obsahuje viac dusičnanov a dusitanov, tiež je príčinou cyanózy, najmä u detí. Draselné hnojivá sa používajú na ošetrovanie stromov. Dráždivo účinkujú na kožu a sliznice. Vápenaté hnojivá sa používajú na neutralizáciu kyslých

pôd a na hubenie pôdnych škodcov. Postihujú kožu, sliznicu a oko. Fosforečné hnojivá (Thomasova múčka) dráždia kožu, sliznice a oko. Môžu vyvolať ekzémy a katar dýchacích ciest.

Bojové chemické látky Bojové chemické látky rozdeľujeme na tieto skupiny: � Bojové nervovoparalytické látky – organofosfáty (sarín,

soman, tabun, látka VX) a karbamáty. � Pľuzgierotvorné látky – napr. yperit, lewisit. � Dusivé látky – fosgén, difosgén, chlórpikrín. � Všeobecne jedovaté látky – arzenovodík, kyanovodík,

CO, niektoré alkaloidy a živočíšne toxíny, bakteriálne toxíny (napr. botulinotoxín, tetanotoxín) mykotoxíny (napr. fuzáriovy T-2), deriváty kyseliny trichlórfenoxy-octovej, polychlórované bifenyly, TCDD (2,3,7,8-tetra-chlórdibenzo-p-dioxin) vedľajší produkt pri výrobe herbicídov. Biologicky nie je degradovateľný (hromadná otrava dioxinom bola zaznamenaná pri priemyselnej havárii v Seveso, Taliansko).

� Psychomimetické látky – psychochemické látky (derivá-ty kyseliny lysergovej, LSD), psychotropné látky (napr. meskalín).

� Dráždivé látky – slzotvorné látky (chlóracetofenón, brómbenzylkyanid), látky dráždiace horné dýchacie cesty (adamsit, difenylchlórarzín, difenylkyanarzín a pod.).

� Zápalné látky – (biely fosfor, benzén, acetón). � Dymotvorné látky – (dymotvorné chloridy, kyselina

chlórsulfónová). � Sabotážne (diverzné) látky .

Ostatné toxické látky Jedná sa o toxikózy vyvolané kozmetickými prípravka-mi, liekmi, živočíšnymi jedmi (napr. hadie jedy, jedy rýb, hmyzu a pod.), rastlinnými jedmi (huby, alkaloidy a pod.), bakteriálne a mykotické toxíny, ktoré však presahujú rámec našej učebnice. V ďalšom sa budeme venovať etylizmu, ko-feinizmu a tabakizmu ako mimoriadne dôležitým chorobám zo závislosti, často s významným spoločenským dopadom (odhliadnuc od dopadoch na jednotlivca a jeho rodinu).

Drogové závislosti Podľa WHO je „droga akákoľvek látka, ktorá po vstupe do živého organizmu je schopná zmeniť jednu alebo viac je-ho funkcií, pôsobí priamo alebo nepriamo na centrálny ner-vový systém a môže mať priznané postavenie lieku“ (No-vomeský, 1996). Drogu charakterizujú dva základné vlastnosti: 1. psychotropný efekt – modifikuje naše prežívanie, mení spôsob videnia a prežívanie sveta, 2. potenciál závislosti – dlhodobé, pravidelné užívanie môže vyvolať závislosť (Kalina a spol., 2003). V domácej literatúre predložili krátky prístup k členeniu drog Hupková a Liberčanová (2012), podľa určitých kritérií. Delíme ich podľa kritéria ich spoločenskej akceptova-teľnosti z hľadiska legislatívy:

Všeobecná patofyziológia

14 │

� legálne – bežne sa s nimi stretávame a sú spoločensky tolerované – alkohol, nikotín, kofeín a lieky,

� nelegálne – sú spoločnosťou sankcionované v súvislosti s ich výrobou, prechovávaním a predajom, nie však konzumáciou, sa ľudia dostávajú do stretu so zákonom – heroín, extáza a pod.

Podľa kritéria pôvodu a spôsobu výroby drogy delíme na: � prírodné – huby – pôvod i výroba sú prirodzené, � polosyntetické – heroín – pôvod je prírodný, spôsob

výroby syntetický, � syntetické – toluén – priemyselná droga.

Môžeme ich deliť aj podľa vstupu do organizmu (No-vomeský, 1996), napr.: � inhaláciou – človek ich prijíma cez dýchací trakt, rôzne

drogy sú primárne prispôsobené na fajčenie, � rezorpciou – vstupujú vstrebávaním cez sliznicu, najmä

halucinogény, � parenterálne – injekčnou aplikáciou.

Najviac sporov prináša so sebou delenie drog na „mäk-ké“ a „tvrdé“ podľa kritéria miery vzniku závislosti a krité-rium miery rizika spojeného s užívaním je tiež komplikova-ná otázka. Najviac používaná klasifikácia drog vyplýva z ustálenej medzinárodnej klasifikácie chorôb podľa WHO: � alkoholový typ drog � opiátový typ drog � kanabisový typ drog � barbiturátový typ drog � kokaínový typ drog � psychotropno-stimulačný typ drog � halucinačný typ drog � tabakový typ drog � solvenciový typ drog � kombinovaný typ drog.

Najzávažnejší problém drogovej závislosti však dnes nie je užívanie heroínu, kokaínu alebo liekov (preto sa im ani nebudeme osobitne venovať). Jedná sa o problém, ktorý nie je obmedzený iba na malú časť spoločnosti, a dokonca nie je ani len problém určitej vekovej alebo sociálnej skupiny. Viac ako polovica obyvateľov na Slovensku je dnes v rôznej miere závislá od troch nebezpečných drogách, o kto-rých bude reč v nasledovných kapitolách. Tieto drogy sú: alkoholické nápoje (etylizmus), tabak (tabakizmus, nikotinizmus) a nápoje obsahujúce kofeín (kofeinizmus). Sú to požívatiny bežné v každej domácnosti, ktoré sa pravidelne používajú každý deň a sú spoločenský prijateľné (v niektorých kruhoch je ich užívanie dokonca spoločenskou povinnosťou), pritom však ohrozujú naše te-lesné ale často i duševné zdravie.

Alkoholizmus Najväčší svetový problém spojený s užívaním drog predstavuje alkohol. Priemerná konzumácia alkoholu u nás je u 40% alkoho-lu 8,34 l/obyvateľa, víno 14,8 l a pivo 146,9 l. Jeden z naj-závažnejších problémov spojených s drogovou závislosťou v posledných rokoch je zvýšenie spotreby alkoholu medzi mladistvými. Alkohol je vo svojej podstate protoplazmatic-

ký jed.

S konzumáciou alkoholu súvisia štyri lekárske problé-my: 1. Akútna intoxikácia alkoholom. 2. Alkoholizmus. 3. Abstinenčný syndróm (pri protialkoholickom liečení). 4. Alkoholom (alkoholizmom) spôsobené choroby.

Alkohol je požívaný vo forme alkoholických nápojov, obsahujúcich 2-50 obj.% alkoholu. Alkohol sa rýchlo vstre-báva zo žalúdka a čriev do krvi a dostáva sa do všetkých častí tela za niekoľko minút. Najväčším prekliatím alkoholu je, že spočiatku, v ma-lom množstve 0,6 – 08 ‰ pôsobí na človeka príjemne: zvy-šuje jeho sebavedomie, zvyšuje pozitívne príjemné pocity, eufóriu, sociabilitu, znižuje úzkosť a depresiu. Odbúrava zábrany, zvyšuje sexuálnu apetenciu a družnosť. Po prekro-čení tejto dávky veľmi rýchlo a bez varovných signálov na-stupujú negatívne účinky alkoholu: postupná strata sebakon-troly, zníženie rozlišovacej schopnosti, strata rovnováhy, sebakritičnosti a indidividualizované prejavy – veselosť, hlučnosť, alebo smútok, agresia, veľavravnosť. Psychobiologické zmeny, počínajúce ako príjemné, sú pascou na ľudí. Sociálne pitie alkoholu, ktoré využíva tieto účinky, je ďalšou pascou a rozvíjaním rizika. Keďže u mnohých ľudí nefunguje interné varovanie, klapka, hranica „pozitívneho“ účinku, toto množstvo sa ľahko a často pre-kračuje, nebadane vzniká naliehavá potreba ďalšieho pitia, abúzus, ktorý často a rýchlo smeruje až k rozvinutiu závis-losti. Závislosť je stav straty kontroly nad pitím alkoholu so vzrastajúcou potrebou a chuťou na alkohol, bez ohľadu na následky. Najviditeľnejším prejavom vplyvu alkoholu na človeka je opitosť, pričom ide o stratu psychickej a fyzickej kondí-cie a stav otravy alkoholom, ktorý môže končiť aj smrťou, najmä u mladých ľudí a pri nárazovom pití veľkého množ-stva. Závislosť od alkoholu je duševné ochorenie. Nie je to jednotný fenomén, má viacero možných prejavov a foriem u jednotlivcov. Pre diagnostikovanie závislosti je potrebná u pacienta prítomnosť aspoň troch zo šiestich prejavov za po-sledných 12 mesiacov: � neodolateľná túžba vypiť si, � strata kontroly nad pitím (frekvenciou aj množstvom), � potreba zvyšovať množstvo vypitého alkoholu na

dosiahnutie stavu eufórie, � abstinenčné príznaky pri nedostatku alkoholu v

organizme, � postupná redukcia až strata ostatných záujmov a � pitie, napriek pokračujúcemu zdravotnému poškodeniu a

informovanosti o stave zdravia.

Štádia vývinu závislosti na alkohole obsahujú v sebe viaceré symptómy ako sú: frekvencia pitia, tolerancia množstva alkoholu, stereotypy pitia, alkoholocentrické správanie, abstinenčný symptómový komplex, psychoorga-nické poruchy a poškodenia, sociálne a profesionálne vý-padky a zlyhania, psychické poškodenia a telesné poškode-nia. I. štádium: Počiatočné, prealkoholické (rizikové štádium), symptomatické: � stúpajú dávky alkoholu, aj frekvencia pitia � stúpa tolerancia na konzumované množstvá � oceňuje sa pozitívny dopad alkoholu na psychiku � normálne fungovanie v celom rozsahu.

Kapitola 3 - Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb

│15

II. štádium: Prodromálne (začiatok závislosti), varovné: � pocity viny z pitia � začiatok tajného pitia � prvé palimpsesty – slangovo „okná“, straty pamäte � predpríprava alkoholom na guráž � vyhýbanie sa diskusii o alkohole � pravidelné pitie � zvyšovanie tolerancie na alkohol.

III. štádium: Kritické, kruciálne (prelomové): � strata kontroly � racionalizácia pitia � čelenie tlaku okolia � občasné abstinencie � zmena štýlu pitia � zužovanie záujmov � alkoholocentrické správanie � zmena nálad, výčitky svedomia � sebaľutovanie, zatrpknutosť, žiarlivosť � reinterpretácia interpersonálnych vzťahov � zmena v rodinných zvyklostiach, nespoľahlivosť � zabezpečovanie si zásob alkoholu � zanedbávanie správnej výživy � pokles potencie, pokles záujmu o intimitu � pravidelné ranné pitie � prvá hospitalizácia pre niektoré alkoholické choroby.

IV. štádium: Chronické, terminálne (posledné): � prolongovaná (predĺžená) opitosť, bez vytriezvenia � strata etických zábran � poškodenie myslenia � pitie s osobami a v prostredí hlboko pod spoločenskú

úroveň � strata alkoholovej tolerancie � tremory (trasenie rúk, hlavy, a pod.), spustnutý výzor � psychomotorická inhibícia (zhoršená schopnosť pohybu,

neschopnosť vstať) � obsedantný charakter pitia (stále nutkanie k pitiu alkoholu,

baženie po droge) � zlyhávanie racionalizácií (už ani sám neverí

predchádzajúcim zdanlivo racionálnym vysvetleniam svojho kladného vzťahu k alkoholu)

� pravé alkoholické psychózy (zmenená osobnosť, duševná porucha)

� pitie čohokoľvek, technické prostriedky, Alpa, Okena.

Priebeh alkoholizmu na symptomatologickej úrovni (podľa príznakov): 1. Sporadický, frekventovaný a periodický abúzus (opi-tosť) alkoholu predstavuje fázu nezáväzného požívania al-koholu. Môže ísť o sociálne pitie v skupinách, partiách, ale-bo o pitie symptomatické u psychopatickej osobnosti. Toto experimentálne predalkoholické štádium môže niesť v sebe nebezpečie priblíženia sa k droge. 2. Návykové, habituálne (patriace k osobnosti) pitie. Dl-hodobé požívanie alkoholu ovplyvňuje osobnosť, nastupuje zvýšená tolerancia alkoholu, viacdňové pitie s rannými ab-stinenčnými príznakmi, ranné pivo, alebo „frťan“, pivo po práci. Rozhoduje sa o ďalšom vývine, pokusy o redukciu pi-tia, abstinovanie sa striedajú so sólovým a tajným pitím, prevažuje spoločenské pitie, v partii, v krčme. Občasné pa-limpsesty – výpadky pamäte, okná. Často nezáujem zmeniť životný štýl, napriek problémom v rodine a zamestnaní. 3. Závislosť na alkohole, toxikománia. Má vyhranený ak-

celerujúci priebeh. Tolerancia na alkohol sa výrazne zvyšu-je, ranné dávky majú charakter dychtivého pitia na uhasenie baživej potreby. Častejšie sa vyskytujú palimpsesty, okná, niekedy aj po malej dávke, človek je nevyspytateľný a ne-spoľahlivý, splošťuje sa osobnosť, prvé sú odstránené vyš-šie city, strážiace hodnoty a etiku osobnosti. Jednotlivé eb-riety (alkoholické opitosti) sa spájajú do pijanských fáz, ex-cesov, tiahnu aj niekoľko dní, buď do bezvedomia, alebo do triezva. Nastupuje fáza pokory a kajania sa, abstinencie a dobrých zámerov, i pokusov. Dobrá fáza na nástup liečenia. Iným variantom je kontinuálne pitie, s udržiavaním a dopĺ-ňaním hladiny, s občasným prechádzaním do pijanských excesov. Vyskytujú sa problémy v rodine, v zamestnaní, často sa presťahuje, zmení prostredie a vydrží aj dlhodobo s občasnými existenčnými problémami. Racionalizácie a od-trhnutie od reality sú jeho charakteristikou. Často nastúpia psychické, alebo psychosomatické ochorenia. 4. Chronická závislosť na alkohole. Tolerancia na alkohol klesá, záťahy sa končia vyčerpaním, alebo psychotickými epizódami. Komplex symptómov psycho-organických po-rúch, viditeľné fyzické prejavy ako nesúrodá reč, zhrubnutý hlas, nepokoj, mimické prejavy, poruchy emocionality, cel-kove oslabenie osobnosti, nakoniec i myslenia. Občasné zá-chvaty agresivity, plačlivosti, stihomamu a pod. Nastupujú niektoré z početných alkoholických ochorení, buď duševné ako schizofrénia, paranoia, alebo telesné ako pečeňové, ža-lúdočné ťažkosti, zlyhávanie srdca, vysoký tlak. Nastupuje aj neschopnosť udržať moč a stolicu. Alkoholická demencia je finálnou fázou chronického etylizmu (alkoholizmu). Charakterizuje ju všeobecný roz-vrat a chybné výkony najmä na rozumovej a úsudkovej úrovni. Častá je etická degenerácia, neschopnosť jemnejšieho cítenia, brutalita a impulzívne činy, náladová labilita. De-mencia sa vyskytuje aj u tých, ktorí pijú „len“ pivo a rela-tívne častejšia je u žien. Zmeny postihujú najskôr sociálnu oblasť psychiky závislého jeho etické, estetické, citové cha-rakteristiky. Sú schopní sa dosť dlho udržať v sociálnej in-terakcii, aj keď vykazujú zvláštnosti, nemorálnosti, výpadky pamäti, ktoré predtým nemali. Strata sebaúcty, luhanie, za-motávanie sa do verzií „skutočnosti“, oslabená kritickosť, pokles pracovného potenciálu, to sú kritéria k diferenciálnej diagnostike oproti iným demenciám. Dominuje defektný somatický, sociálny i psychický stav, nie droga, aj keď sa občas napijú a úplne zdevastujú. Podľa foriem správania existujú rôzne typy závislosti: � Alfa – konfliktové pitie, postihnutý siaha po alkohole v

špecifických situáciách, pretože nedisponuje inými možnosťami riešenia problémov, alebo konfliktov.

� Gama – opíjanie, postihnutý nevie kontrolovať množstvo alkoholu, nemá „stopku“, pije do nemoty.

� Delta – dopĺňanie hladiniek. Postihnutý pije kontinuálne, aby hladina alkoholu v krvi neklesla pod jeho minimum.

� Epsilon – periodické pitie. Napriek abstinencii, alebo miernemu pitiu prichádzajú epizódy prudkej, masívnej a nekontrolovateľnej konzumácie alkoholu. Príčiny sú často nevystopovateľné a sám postihnutý ich vysvetľuje často iracionálne až magicky.

Neurotický subtyp – alkoholizmus typu A. Vyznačuje sa menšími problémami v detstve, neskorším začiatkom, zriedkavejšie ťažké a psychopatologické problémy a prob-lémy spojené s pitím.

Všeobecná patofyziológia

16 │

Psychopatologický subtyp – alkoholizmus typu B. Vý-raznejšie problémy v detstve, familiárne sa vyskytujúci al-koholizmus, skorý nástup závislosti, ťažké symptómy závis-lostí a veľký počet psycho-patologických problémov, spoje-ných s alkoholom. Časté je súčasné užívanie návykových látok. Z tohto pohľadu je zrejmé, že liečba rôznych typov zá-vislostí je odlišná a že cieľom terapie okrem úplnej absti-nencie môže byť aj zníženie množstva a frekvencie pitia al-koholu napr. pri type alfa tým, že sa naučí riešiť problémy a konflikty. U niektorých typov je účinná jedine úplná absti-nencia. Dopady alkoholizmu na osobnosť: Alkohol má kau-zálnu (príčinnú) súvislosť s viac ako 60 ochoreniami a po-škodeniami zdravia. K tomu treba prirátať úrazy, dopravné nehody, agresívne útoky s poranením, alebo zabitím. Sú vy-číslené percentá, ktorými sa alkohol podieľa na jednotlivých chorobách, často je to štvrtina i viac z celého množstva ochorení. Čísla, vyjadrujúce škody na zdraví, životoch, ekonomike sú alarmujúce ale žiadne čísla nevyjadria mieru utrpenia, nešťastia, týrania a násilia, ktoré alkohol prináša tým, ktorí s alkoholikmi a v ich blízkosti žijú. Psychické ochorenia – poznáme v akútnych i chronic-kých formách: � Alkoholické psychózy – ebrieta, intoxikácia: jednoduchá:

poruchy vnímania, správania, rovnováhy, nálady alebo patologická: objavujú sa skutky a správanie, ktoré sú cudzie pre osobnosť, niekedy bizarné – vyzliekanie, niekedy nebezpečné agresia k iným, alebo k sebe, poškodzovanie vecí, hrubosť a pod.

� Alkoholická halucinóza: úzkosť, nepokoj, počuje hlasy viacerých ľudí, zvuky.

� Alkoholická paranoia, bludy o nevere, prenasledovaní, groteskné príbehy.

� Korsakovova psychóza: paréza končatín, poruchy vnímania, masívne fabulácie, retrográdna amnézia.

� Epilepsie: veľké, alebo menšie záchvaty s bezvedomím a zášklbami končatín.

� Delirium tremens: psychóza pri odňatí alkoholu, poklesu hladiny v tele – tras, nepokoj, halucinácie (biele myšky), telesné záchvaty, kŕče.

� Demencie: postupujúce splošťovanie emocionálnych i racionálnych funkcií centrálnej nervovej sústavy až k úplnému rozvratu. Postihnutie sa môže zastaviť na určitom stupni a pacienti prežívajú v ústavoch.

Somatické (telesné) ochorenia: � Hepatopatia – najmä cirhóza pečene, ale i iné poruchy. � Kardiomyopatia – poškodzovanie srdcového svalu,

oslabovanie. � Gastritída – zápaly žalúdka, vredové ochorenia dvanást-

nika, pankreatitída, nechutenstvo. � Polyneuropatie – poškodzovanie nervových zakončení v

rôznych orgánoch, najmä v končatinách. � Myopatia – ochabovanie a ubúdanie svalstva (kachexia). � Varixy pažeráka – s rizikom krvácania a smrti. � Hypertenzia, vysoký tlak. � Anémia – chudokrvnosť. � Nádory – zo zníženej imunity a iné ohrozenia.

Sociálne dopady: � na osobnosť: ohrozenie výkonu v zamestnaní, často strata

profesionálnej kariéry, vyradenie, degradácia, problémy v rodine a okolí, finančné a existenčné problémy, strata

etickej a hodnotovej kontroly, luhanie, nespoľahlivosť, strata zodpovednosti.

� na rodinu a okolie: záťaž správaním, často agresiou, fabuláciou, nezodpoved-nosťou, míňaním peňazí, ničením vecí, sociálne handikepovanie detí, hanba, chýbanie opory.

� Asi 10% alkoholu je eliminovaných obličkami a pľúcami, 90% je metabolizovaných v pečeni. Približne 80% je odbúraných cytoplazmatickými dehydrogenázami, asi 10% peroxizómovými katalázami a 10% mikrozómovým oxidázovým systémom (obr. 2).

toxický

CH3CH2OH � CH3CHO � CH3COO– ETANOL ADH acetaldehyd kyselina octová NAD+ Exkrécia NADH + H+

kys. močovej Obr. 2 – Metabolizmus alkoholu Alkohol má rozmanité účinky na metabolizmus: � znižuje glukoneogenézu, čím vyvolá hypoglykémiu, � znižuje oxidáciu mastných kyselín, čím spôsobuje

steatózu pečene, � znižuje príjem kyseliny mliečnej, čím vyvoláva

hyperlipémiu, acidózu a zvýšenie hladín kyseliny močovej,

� zvyšuje hladinu ketolátok, následkom je ketóza, � zvyšuje spotrebu kyslíka, čím sa zvyšuje citlivosť na

anoxiu, � zvyšuje hladinu voľných radikálov.

To všetko má za následok najmä tieto toxické účinky: � poškodenie fragility mitochondriálnych membrán, � inhibícia oxidatívnej fosforylácie, � hypofunkcia endoplazmatického retikula, � prestup intracelulárnych enzýmov cez membrány, � inhibícia syntézy bielkovín, � inhibícia mikrotubulárneho transportného systému, čím sa

znižuje vyplavovanie bielkovín syntetizovaných v pečeni.

Hlavnou toxickou látkou zodpovednou za škodlivé účinky alkoholu je acetaldehyd, najmä v komplexe acetal-dehyd-albumín, ktorý je silne cytotoxický. Hladina tohto komplexu je najvyššia 6-10 hodín po požití alkoholu, keď je už hladina alkoholu v krvi výrazne nižšia. Komplex cirkulu-je v obehu pomerne dlho. Podrobný patomechanizmus účinku tohto komplexu zatiaľ nie je úplne známy. V tole-rancii voči alkoholu sú výrazné individuálne rozdiely. Ak je kapacita na odbúravanie etanolu veľká, enzýmový systém účinkuje rýchlo a účinok acetaldehydu sa môže lepšie uplatniť. Podobne je toxicita acetaldehydu vyššia ak acetal-dehyd-dehydrogenázový systém funguje pomalšie. Zvýšená vnímavosť žien voči alkoholu je vysvetliteľná práve funk-ciou týchto enzýmových systémov (t.j. rýchla tvorba acetal-dehydu a jeho pomalšie odbúranie na kyselinu octovú). Po-dobne to je u Japoncov, Číňanov a severoamerických Indiá-nov. Nižšie znázorňujeme alkoholom vyvolané poškodenia pečene a ich vzťahy, ako hlavného cieľového orgánu toxic-kého účinku alkoholu (obr. 3).

Kapitola 3 - Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb

│17

STEATÓZA SUBAKÚTNA ALKOHOLOVÁ roky? HEPATITÍDA NORMÁLNA aktívna inaktívna ALEBO DE- CIRHÓZA CIRHÓZA GENEROVA- AKÚTNA NÁ PEČEŇ ALKOHOLOVÁ raz HEPATITÍDA viackrát SMRŤ???

Obr. 3 – Toxické účinky alkoholu Pri požití etylalkoholu sa na začiatku dostaví excitačné štádium, ktoré sa prejavuje zvýšenou aktivitou. Ak sa v pití etylalkoholu pokračuje, dostaví sa narkotické alebo inhibič-né štádium otravy. Pohyby sú málo koordinované. Toto štá-dium je prejavom pojmu opitosť. Ak sa v pití alkoholu pokračuje ďalej, nastáva komatóz-ne štádium, jedinec upadá do bezvedomia. Dostavujú sa kŕ-če, zjaví sa Cheynovo-Stokesovo dýchanie a za príznakov ochrnutia dýchania nastáva smrť. Za fyziologickú koncentráciu alkoholu v krvi (presnejšie všetkých redukujúcich substancií) sa pokladá hodnota od 0,03 ‰ až 0,1 ‰. Keďže hranica chýb aj v exaktne pracu-júcom laboratóriu podľa Widmarkovej metódy je ±0,1 ‰, koncentrácia 0,2 ‰ sa pokladá za normálnu. Ak sa zistí koncentrácia alkoholu v krvi 0,3-0,5 ‰, možno predpokladať, že vyšetrovaný požil alkoholický ná-poj v malom množstve, ale nejde ešte o podnapitosť, ob-jektívnym lekárskym vyšetrením nemožno zistiť nijaké prí-znaky. Koncentráciu alkoholu v krvi v rozpätí 0,5-1,0 ‰ posu-dzujeme ako podnapitosť. Pri koncentrácii 1,0-1,5 ‰ ide o mierny stupeň opitosti (excitačné štádium alkoholickej into-xikácie). Pri koncentrácii alkoholu v krvi 1,5-2,0 ‰ ide o stredný stupeň opitosti, pri koncentrácii 2,0-3,0 ‰ sa jedná o ťažký stupeň opitosti. Hodnoty nad 3,0 ‰ sú prejavom akútnej otravy alkoholom. Najčastejšie komplikácie otravy alkoho-lom sú: asfyxia, aspiračná pneumónia, prechladenie („za-mrznutie“). Alkoholizmus predstavuje mimoriadne vážny problém nielen z medicínskeho, ale najmä zo spoločenského aspektu (zhoršené sociálne postavenie, strata osobnosti, rozvrat ro-diny, negatívny vplyv na deti a i.). Pri abstinencii je u chronických alkoholikov častým syndrómom delirium tremens Patogenéza chorôb vyvolaná alkoholom môže byť vy-svetlená: � priamym toxickým účinkom alkoholu a � dietetickou insuficienciou.

Okrem poškodenia pečene sú časté alkoholové akútne a chronické gastritídy, gastrické vredy, akútna a chronická pankreatitída, chronické bronchitídy a pneumónie, alkoho-lové kardiomyopátie, megaloblastové a hemolytické ané-mie, sexuálne poruchy, testikulárna atrófia, alkoholická de-mencia, Wernickeov-Korsakoffov syndróm, polyneuropátie. Bolo by veľmi osožné ak by sme mali k dispozícii také laboratórne testy pomocou ktorých by sme boli schopný ur-čiť koľko alkoholu priemerne daná osoba konzumuje. Túto skutočnosť je možné sčasti posúdiť na základe: � aktivity GGT (γ-glutamyl transpeptidáza) v plazme.

Alkohol stimuluje syntézu tohto enzýmu v pečeni. � MCV (mean corpuscular volume = priemerný objem

erytrocytov). Alkohol znižuje vstrebávanie vitamínu B12 z čreva, a inhibuje metabolizmus kyseliny listovej.

� mAST (izoenzým mitochondriálnej aspartát amino-transferázy). Alkohol poškodzuje v prvom rade mitochondrie.

Pri užívaní alkoholu sa množstvom alkoholu lineárne stúpajú aj vyššie uvedené parametre. Na základe metódy dotazníkového prieskumu sa zistilo, že v priamom príbuzenstve alkoholikov je sedemnásobne vyššie riziko výskytu alkoholizmu. V prípade príbuzenstva mužského pohlavia je riziko päťnásobne vyššie ako u žen-ského príbuzenstva. Na základe takýchto štúdií sa predpo-kladá, že na transmisii alkoholizmu sa z 50-60% podieľajú gény. To dokazujú aj prípady adoptovaných detí. Na zákla-de rozsiahlych štúdii sa zistili dva spôsoby dedičnosti: � pri alkoholizme 1. typu bola vysoká koreláciu s

postnatálnym prostredím (zatiaľ čo nevykazoval koreláciu s kriminalitou biologického otca),

� pri alkoholizme 2. typu bola vysoká korelácia s kriminalitou biologického otca (ale nie s postnatálnym prostredím).

Alkoholizmus 2. typu bol častejší, vznikal neskôr, bol menej závažný, a s vyššiu pravdepodobnosťou postihoval ženy. Zaujímavé ale je, že v prípade dedenia alkoholizmu ani jedna štúdia nepreukázala spoľahlivo mendelovský ani po-lygénový typ dedičnosti. Predpokladá sa, že to môže byť v dôsledku tzv. oligogénovej dedičnosti (dedenie malého počtu lokusov), fenokópií, pohlavných vplyvov alebo gene-tickej heterogenity. Na základe štúdií na ázijskej (Čínskej) populácii sa zistilo, že znížená frekvencia alel ALDH2’2 a ADH3’1 (gény pre aledehydovú resp. alkoholovú dehydro-genázu) má za následok alkoholizmus. U kaukazoidnej po-pulácii alela ALDH2’2 chýba, čo zvyšuje predispozíciu na alkoholizmus u tejto populácii. Veľa sa v tejto súvislosti diskutuje aj polymorfizmus dopamínového D2-receptoru pri vzniku alkoholizmu. Tu sa poukázalo okrem alkoholizmu aj na vzťah s predispozíciou na drogovú závislosť. Záverom je možné konštatovať, že zneužívanie alkoholu je spojené s mnohými sociálnymi, ekonomickými a zdra-votnými problémami. Odhady sa líšia, ale naznačujú, že až 40% pacientov (Nehring a Gossman, 2017) zaznamenalo komplikácie zneužívania alkoholu. Hoci patogenéza poruchy užívania alkoholu nie je presne známa, prispieva k jej vývoju niekoľko faktorov. Patria medzi ne environmentálne vplyvy, ako napríklad domáce prostredie, vzájomné interakcie, genetické faktory, úroveň kognitívnych funkcií a určité existujúce poruchy osobnosti. Niektoré z podozrivých génov zahŕňajú GABRG2 a GABRA2, COMT Val 158Met, DRD2 Taq1A a KIAA0040. Poruchy osobnosti súvisiace s vývojom poruchy užívania alkoholu zahŕňajú poruchy typu dizinhibície a impulzivity, ako aj poruchy depresie a socializácie.

Bolo navrhnutých viacero teórií o tom, prečo dôjde u niektorých ľudí ku narušeniu užívania alkoholu. Niektoré teórie, ktoré podporujú aj mnohé dôkazy, zahŕňajú reguláciu pozitívnych účinkov, reguláciu negatívnych účinkov, farmakologickú zraniteľnosť a odchýlku. Regulácia

Všeobecná patofyziológia

18 │

pozitívneho účinku vedie k pitiu za pozitívne odmeny (napríklad pocity eufórie). Regulácia s negatívnym účinkom je viditeľná, keď sa pije na zvládnutie pocitov negatívnej povahy, ako je depresia, úzkosť alebo pocity bezcennosti. Farmakologická zraniteľnosť poukazuje na rôznorodú odpoveď jednotlivca na akútne aj chronické účinky príjmu alkoholu a individuálne rozdiely v schopnosti tela metabolizovať alkohol. Odchýlka sa prejavuje skôr v tendencii jednotlivca k deviantnému správaniu, ktoré sa vyskytuje počas detstva, často kvôli nedostatku socializácie v ranom veku.

Metabolizmus alkoholu je ovplyvnený mnohými fak-tormi. Ženy majú tendenciu eliminovať alkohol rýchlejšie ako muži, hoci ich metabolizmus pri prvom prechode je pomalší z dôvodu nižších hladín antidiuretického hormónu (ADH), čo má za následok vyššiu koncentráciu alkoholu v krvi na začiatku. Fetálna pečeň tiež eliminuje alkohol po-malšie, pretože CYP2E1 a ADH nie sú úplne vyjadrené. Domorodí Američania tiež rýchlejšie eliminujú alkohol vďaka expresii beta-3 triedy 1 ADH izoformy na rozdiel od subjektov, ktoré exprimujú iba izoformu beta-1. Metabo-lizmus alkoholu je tiež nižší v stave nalačno, ako keď je človek najedený. Je to spôsobené nižšou hladinou ADH v stave nalačno. Existuje tiež diurnálny vplyv na elimináciu alkoholu; najvyššia eliminácia sa zaznamenáva na konci tmavého obdobia dňa (nad ránom). Ťažké pitie tiež zvyšuje rýchlosť eliminácie, aj keď to je nakoniec znížené, akonáhle sú už prítomné pokročilé ochorenia pečene. Lieky, ktoré pô-sobia ako inhibítory ADH, spomalia mieru eliminácie alko-holu. Blokátory H2 receptorov tiež inhibujú ADH, čím sa znižuje metabolizmus prvého prechodu v žalúdku a zvyšujú sa hladiny alkoholu v krvi. Komplikácie porúch užívania alkoholu môžu byť ďalekosiahle a môžu mať vplyv na sociálno-ekonomický stav pacienta, duševné zdravie, medziľudské vzťahy, zamestnanosť a telesnú pohodu. Včasná intervencia a opakované nezhubné diskusie medzi pacientom a lekárom sú dôležité. Je potrebné pochváliť úspechy pacienta a zdroje na pokračujúce úsilie ponúkané pri každej návšteve. Diskusia o bariérach pre pacienta, ktorý sa snažia mu pomôcť, by mali nájsť nové spôsoby prístupu k poruche užívania alkoholu v nádeji, že sa jeho stav zlepší a jeho vyliečenie z alkoholizmu bude úspešné (Kuntsche a spol., 2017).

Tabakizmus Európania objavili tabak v čase, keď Krištof Kolumbus r. 1492 dosiahol brehy Nového sveta. Do Španielska pri-niesli tabak dvaja námorníci a prevádzaním fajčenia očarili svojich divákov. Ich sláva však netrvala dlho, pretože inkvi-zícia ich čoskoro uväznila a obvinila z bosoráctva a posad-nutosti diablom a tak radšej prestali fajčiť. V pravlasti rodu Nicotia1 , ktorý patrí do čeľade Solanaceae, rastie viac ako 50 druhov tabaku (obr. 4). V čase, keď ho Kolumbus a jeho spoločníci „objavili“, indiáni jeho sušené listy fajčili už 1 Semená tabaku pravdepodobne priniesol do Európy prírodovedec André Thévet okolo roku 1555. Jean Nicot, po ktorom rastlina dostala svoj názov bol francúzskym vyslancom v Lisabone. Pravdepodobne nepriniesol žiadne semená do Európy, len ich dostal od námorníkov a v roku 1560 ich poslal na francúzsky kráľovský dvor. Od tej doby sa tabak pestuje v Európe.

najmenej tisíc rokov.

Obr. 4 - Tabak (Nicotiana tabacum Linné) a sušené listy „Je to zvyk, ktorý sa protiví oku, hnusí nosu, škodí mozgu, je nebezpečný pre pľúca a je to čierny dym, ktorého zápach pripomína dym s priepasti Styx“ Takto charakterizoval fajčenie v r. 1604 anglický kráľ Jakub, ktorý bol pravdepodobne prvým vážnym bojovní-kom proti fajčeniu. Svoj názor potvrdzoval tým, že za faj-čenie udeľoval trest smrti. Turecký sultán Murad dával miernejšie tresty – fajčiarom dal odrezať nos. Ruský cár ne-trestal fajčiarov telesne, len poslal ich do vyhnanstva na Si-bír. Avšak ani tieto – v tom čase bežné – legislatívne opat-renia nedokázali zabrániť fajčeniu po celej Európe. Iní vlád-covia totiž sami začali holdovať fajčeniu cigár či fajky a vymazali drakonické (a neuskutočniteľné) zákony svojich predkov. Nemožno prehliadnuť ani fakt, že príjmy pochádzajúce z daní tabakových výrobkov a predajcov, boli už aj v tej dobe dôležité pre pokladnicu. Ani dnes to nie je inak, ale dnes vieme aj to, koľko stojí fajčenie zdravotníctvo a celú spo-ločnosť2 . Nový zvyk, aj napriek inkvizícii, kráľovi Jakubovi a ostatným, očaril Európu rýchlejšie ako pitie kávy. Samotní lekári fajčenie nezakazovali, a keď áno, tak skôr z mravné-ho ako zo zdravotného hľadiska. V minulosti existoval a eš-te aj dnes existuje názor, že cigaretový dym dezinfikuje dý-chacie cesty a tým zabraňuje šíreniu infekcií (aktivuje po-hyb riasinkovitého epitelu, dráždi a udržiava sliznicu a jej imunitu v aktívnom stave). Slávny chirurg Ambroise Paré (1509-1590) považoval tabak za zázračnú liečivú rastlinu. Vojaci od XIX. storočia, ale ešte aj v druhej svetovej vojne dostávali pravidelný prídel cigariet (mal mierniť strach a pocit hladu). Pravdepodobne prvý článok o možnej súvislosti medzi šnupaním tabaku a rakoviny pľúc vyšiel v Anglicku už v roku 1761, ale vedecky dokumentované údaje o škodlivosti fajčenia sa objavili až v druhej polovici 20. storočia. Jeden z nich pochádza z r. 1950 a hovorí o možnom vzťahu medzi fajčením a rakovinou pľúc. Fajčenie predstavuje podobne ako alkoholizmus dôležitý medicínsky a socio-ekonomický problém. 13. januára 1964, je publikovaná v niekoľkomilió-novom náklade správa hlavného lekára USA pod názvom " Smoking and Health Report of Surgeon General" , ktorá na základe vtedy dostupných údajov sumarizovala vedecky podložené argumenty proti fajčeniu. Údaje, ktoré táto práca prezentovala s nástojčivosťou dokazovali jednoznačnú škodlivosť fajčenia pre ľudské

2 Podľa údajov časopisu Time denne zomrie na následky fajčenia 1100 ľudí a očakávaná doba života fajčiarov je o 8-10 rokov kratšia ako doba života nefajčiarov

Kapitola 3 - Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb

│19

zdravie. Zvláštny zreteľ sa pritom kládol na kardiovaskulár-ny systém, pľúcny emfyzém a rakovinu pľúc. Uvedená správa mala za následok, že niekoľko miliónov fajčiarov sa rozhodlo tento svoj návyk jednoznačne ukončiť. Na druhej strane príťažlivosť a rafinovaná dotieravosť taba-kovej reklamy spôsobili, že predovšetkým mladí ľudia – a zvlášť mladé ženy – naopak, fajčeniu podľahli. Aktuálna situácia je taká, že ročná spotreba cigariet v celosvetovom meradle predstavuje 6 tisíc miliárd kusov. Z toho na Slovensku ročne vyfajčíme 8,5 miliardy cigariet kúpených oficiálnym spôsobom (sem nie je započítaný tzv. čierny trh). To zodpovedá asi 6-tim cigaretám denne na obyvateľa. Priemerne fajčiar vyfajčí denne okolo 20 ciga-riet. Následky fajčenia na ľudské zdravie sú katastrofálne. Na priame následky tohto zlozvyku za rok zomiera 3 milió-ny ľudí (na Slovensku 10 270). Závažné je, že fajčenie sa netýka len fajčiara – zvyšuje náklady, ktoré postihujú jeho rodinu, ostatných spoluobčanov a spoločnosť. Fajčenie zni-žuje schopnosť pracovať, tým sa znižuje aj hrubý národný dôchodok. Je to spôsobené tým, že medzi fajčiarmi, vo veku pred dôchodkom je viac ochorení a úmrtí ako medzi nefaj-čiarmi. Choroby z fajčenia zvyšujú pracovnú neschopnosť, a fajčiari majú vyšší počet absencií v práci. Okrem toho sa fajčenie stáva v prostredí, znečistenom inými škodlivinami, faktorom aditívne alebo synergicky pôsobiacim na rozvoj poškodenia organizmu. Tabakizmus má rôzne formy, z kto-rých je najškodlivejšie bezo sporu fajčenie cigariet s vdy-chovaním dymu do dolných dýchacích ciest. Až potom na-sledujú ďalšie spôsoby: fajčenie cigár (ktorých dym sa ne-vdychuje do pľúc) a fajčenie fajky. Fajčenie je veľmi zložitý fyzikálno-chemický proces prebiehajúci za deficitu kyslíka a prebytku vodíka, pri teplo-te dosahujúcej na hrote cigarety 900 °C, pričom na periférii horiaceho konca cigarety sa nachádzajú tzv. horúce body dosahujúce teplotu viac ako 1050 °C. Pri týchto podmien-kach prebieha celý rad procesov: � kombuscia, � pyrolýza, � suchá destilácia, � hydrogenácia, � oxidácia, � dekarboxylácia, � dehydratácia, � kondenzácia, � sublimácia.

Produktom fajčenia je tabakový dym, ktorý delíme na dve zložky: � hlavný prúd – vzniká pri aktívnom inhalovaní fajčiarom –

tu dosahuje teplota horiacej cigarety maxima, � vedľajší prúd – vzniká pri horení voľne položenej ciga-

rety, teda bez aktívnej inhalácie. Teplota horiacej cigarety klesá na 800 °C. Predovšetkým podiel aktívnej oxidácie je nižší.

Až výsledky posledných rokov potvrdili, že chemické zloženie a obsah škodlivín sa medzi vedľajším a hlavným prúdom tabakového dymu v zásade nelíšia. Tabakový dym je zmes nikotínu a veľkého počtu pyro-lytických produktov, najmä dechtu. Väčšina z nich má silný karcinogénny účinok. Tabakový dym je aerosól s hustotou 5.109 častíc v 1 ml, ktoré majú priemer 0,4 µm. Tento obrovský počet mik-roskopických častíc umožňuje, že prevažná časť tabakového

dymu sa pri hlbokej inhalácii dostáva do najjemnejších čas-tíc bronchiálneho riečiska. Veľká plocha pľúcnych alveol zabezpečuje takmer ideálny prestup zložiek tabakového dymu veľmi rýchlo do krvného obehu. Súčasné analytické metódy potvrdili, že tabakový dym obsahuje 4 720 samo-statných chemických látok. Ich hlavné skupiny sú nasledovné: 1. Kondenzované aromatické uhľovodíky (benzpyrén, ben-zantracén, anilín a i.). Sú to silné karcinogény, niektoré sa aktivujú v pečeni. 2. Nitrozlúčeniny (mutagény, karcinogény). 3. Nízkomolekulové toxické organické zlúčeniny (formal-dehyd, amoniak, kyanid). 4. Kovy (nikel, kadmium, meď). 5. Bioreaktívne formy kyslíka a dusíka (voľné radikály, oxidy dusíka, peroxid vodíka atď.). 6. Oxid uhoľnatý. Premení hemoglobín na karboxyhemog-lobín, ktorý nie je schopný prenášať kyslík. HbCO u silných fajčiarov môže dosiahnuť hodnoty nad 10%, čo už vedie k hypoxii. V krvi fajčiarov je vysoká aj koncentrácia methe-moglobínu, ktorý je rovnako neschopný prenášať kyslík. V tomto neprehľadnom počte je len veľmi ťažké nájsť také, o škodlivosti ktorých by boli pochybnosti. V tabako-vom dyme sú látky, ktoré patria k najúčinnejším známym karcinogénom. Sem patria predovšetkým rôzne nitrozlúče-niny a celý rad karcinogénnych uhľovodíkov. Nemožno po-chybovať o škodlivosti amoniaku, formaldehydu, fenolov, anilínu, benzantracénu, benzpyrénu, niklu, olova, kadmia alebo izotopu 210Po

Vplyv fajčenia je mnohostranný: sympatomimetický efekt – s dráždivým pôsobením na krvný tlak, pulz, celkový srdcový výdaj, periférna vazokon-strikcia, prokoagulačný efekt – zvýšená viskozita krvi, zvýšený hematokrit, zvýšená agregácia a adhezivita trombocytov, zvýšená hladina fibrinogénu, zvýšená hladina makrofágov a naopak, skrátené prežívanie trombocytov, dyslipoproteinemický – zvyšovanie hladiny celkového cholesterolu, pokles HDL a naopak vzostup LDL. Stúpa tiež hladina voľných mastných kyselín, transport kyslíka, CO – (ale zrejme aj ďalších iných škod-livín ako ťažkých kovov a kyanovodíka) negatívne ovplyv-ňujú transport kyslíka väzbou na myoglobín, hemoglobín a cytochrómoxidázu. Zvlášť treba vyzdvihnúť intenzívnu väzbu CO na Hb, pričom dochádza ku sťaženému uvoľňo-vaniu O2 do tkanív, intimálnej hypoxii, a tým celkove zvý-šenie permeability cievneho endotelu, arytmogénny efekt – je vyjadrený predovšetkým negatívne ionotropným pôsobením tabakového dymu za súčasného zníženia tzv. fibrilačného prahu.

Osobitnú pozornosť je potrebné venovať tzv. pasívne-mu fajčeniu, emisiami dymu z tabaku pomaly spaľovaného v uzatvorených miestnostiach, kedy fajčiar necháva cigaretu horieť na popolníku. Tento bočný prúd dymu má dráždivý účinok na sliznice nefajčiarov (obzvlášť detí náchylných na astmu), najmä na spojivky. Pasívni fajčiari sú tiež ohrození zvýšeným výskytom nádorových ochorení pľúc. Fajčenie ale najviac postihuje deti fajčiacich rodičov. Inými slovami sa potvrdila skutočnosť, že tzv. pasívne nedobrovoľné faj-čenie má rovnakú škodlivosť ako aktívne fajčenie. Model pasívneho fajčenia jednoznačne potvrdil významný depre-sívny efekt na aktivitu terminálneho úseku dýchacieho re-

Všeobecná patofyziológia

20 │

ťazca – cytochrómoxidázu. Fajčenie predstavuje jedno z najzávažnejších ohrození životného prostredia človeka v sú-časnosti. Zvlášť treba zdôrazniť, že v prípade pasívneho faj-čenia sa nepodarilo potvrdiť prah toxického a najmä karci-nogénneho pôsobenia. Nejestvuje bezpečná hladina plyn-ných karcinogénov. Za rizikové môžeme považovať preto aj príležitostné a tzv. ľahké fajčenie bez inhalácie. Z tohto zorného uhla treba hodnotiť aj fajčenie fajok a cigár. Mimo-riadna škodlivosť je pritom potvrdená pre ľudský plod, keď koncentrácia nikotínu v krvnom obehu ľudského plodu nie-kedy až dvojnásobne prevyšuje koncentráciu tejto škodlivi-ny v krvi matky. Žuvanie tabaku vedie k abúzu nikotínu. Dechtové škod-liviny tu neprichádzajú do úvahy. Nikotín 3 patrí medzi alkaloidy (obr. 5). Z tabaku ho izoloval Nocolas Vauquelin v roku 1809. Nikotín sa v moz-gu viaže na acetylcholínové receptory nikotínového typu, zvyšuje produkciu dopamínu a ovplyvňuje predovšetkým mezolimbický systém. Aktivuje súčasne sympatikus aj pa-rasympatikus. Výsledkom jeho pôsobenia je, že v stresovej situácii pôsobí relaxačne a naopak v kľude pôsobí povzbu-dzujúco. Má pozitívny vplyv na vykonanie určitých kogni-tívnych úloh, ale jeho vplyv na učenie nie je vedecky doká-zaný. Pred niekoľkými rokmi sa rozšírili správy o tom, že fajčenie je negatívnym rizikovým faktorom Alzheimerovej choroby. To pravdepodobne nie je pravda (ani fajčenie, ani nikotín nie sú liekom na Alzheimerovú chorobu), ale je možné, že nikotín môže na určitú dobu zmierniť príznaky tohto ochorenia. Nikotín okrem účinku na mozog zvyšuje aj frekvenciu srdca, krvný tlak a dráždi sliznicu dýchacích ciest a u začínajúcich fajčiarov môže vyvolať nauzeu a zvracanie.

Obr. 5 – Všeobecná štruktúra nikotínu Zmysel samotného fajčenia oproti iným možným spôso-bom užívania tabaku spočíva v tom, že nikotín uvoľnený účinkom tepla sa dostane do mozgu veľmi rýchlo – už za 10 sekúnd. Takto sa fajčiari vyhnú pomalému vstrebávaniu účinnej látky z tráviaceho traktu a jeho detoxikácii v pečeni. Aktívna dávka nikotínu je 0,2 mg (čomu zodpovedá kon-centrácia v krvi okolo 10 ng/ml). Priemerná cigareta obsa-huje 8-9 mg nikotínu, z toho sa do krvného obehu dostane 0,3-3 mg a jeho koncentrácia v krvi dosiahne 20 ng/ml. Pol-čas nikotínu v krvi je asi 40 minút. Návykoví fajčiari si za-paľujú cigaretu každú polhodinu a udržujú si tak stálu kon-centráciu nikotínu v krvi. Vo väčšej dávke je nikotín silný jed. Dávnejšie sa roztok pripravený z tabakových listov používal na rýchle odstráne-nie nepríjemných príbuzných či známych. Používa sa aj ako insekticídum. To, čo bolo povedané, príliš nepoukazuje na to, že by

3 Štruktúra nikotínu sa nepodobá na kyselinu nikotínovú a na nikotínamid. Vitamíny majú len jeden šesťčlenný heterocyklus. Podobný názov majú preto, lebo kyselinu nikotínovú in vitro možno pripraviť z nikotínu.

nikotín z cigariet bol pre organizmus veľmi nebezpečný. Až v roku 1988 sa objavila ďalšia správa hlavného lekára USA (Report of Surgeon General) v ktorej sa hovorí o tom, že nikotín je návyková látka. Správa sa opiera o jednoznačné farmakologické, epidemiologické a psychologické údaje. Na základe týchto údajov fajčenie by sa mohlo posudzovať ako drogová závislosť. Je to do určitej miery prehnané tvr-denie, pretože fajčenie neničí osobnosť jedinca a neohrozuje spoločnosť do takej miery ako tvrdé drogy a alkohol (tabuľ-ka 1).

Spoločné rysy nikotinizmu, drogovej závislosti a alko-holizmu sú tieto: 1. Vznik závislosti. Fajčiari síce vedia, že cigarety sú škod-livé pre zdravie, a predsa nie sú schopní prestať fajčiť. 2. Vznik tolerancie. Na dosiahnutie rovnakého účinku je potrebná stále väčšia dávka. 3. Abstinenčné príznaky. Pri zanechaní fajčenia sa síce neobjavujú biele myši alebo delírium, ale objavujú sa neprí-jemné príznaky ako nervozita, nespavosť a nárast hmotnosti

Tab.1 Vzájomné porovnanie závislostí

Závislosť Omamné

látky Alkohol Nikotín

vznik tolerancie abstinenčné príznaky

znížená pracovná schopnosť dešktrukcia osobnosti poškodenie zdravia

áno áno áno áno áno

áno áno áno áno áno

áno áno nie nie

áno*

* nespôsobuje priamo nikotín, zle skôr látky prítomné v cigaretovom dyme

Podľa súčasných údajov 75-90% fajčiarov trpí závislos-ťou na nikotíne (nie je pri tom známe akú úlohu má psy-chická závislosť viažuca sa na obrad fajčenia. To znamená, že len každý 4.-10. človek vie ľahko prestať fajčiť. Sú to predovšetkým tí, ktorý fajčia len krátku dobu. Často má od-vykanie za následok inú náhradnú činnosť (žuvačky, rôzne mimovoľné motorické pohyby – hranie sa s kľúčom, loptič-kou, poťahovanie si ucha, fúzov či brady). Fajčiarov je možné zaradiť do troch skupín: � závislí na nikotíne, � závislí na „obrade“ fajčenia, � príležitostní fajčiari (fajčiaci pri určitých situáciách), � pasívny fajčiari

Zaujímavosťou je, že pokiaľ fajčenie predstavovalo veľmi závažný problém v západných krajinách, tam je už na ústupe a narastá počet fajčiarov vo východných krajinách a v treťom svete (ďaleký Východ). Zložitými zásahmi do technológie, výrobou tzv. fóliové-ho tabaku a chemickými procesmi sa dnes darí znižovať po-diel dechtu a nikotínu v porovnaní s klasickými cigaretami. Zatiaľ čo staré typy cigariet, ako napr. naše Mars, ktorých množstvo dechtu obsahuje až 39 mg a množstvo nikotínu 1 mg, alebo klasické Sparty, ktoré obsahujú takmer 2 mg ni-kotínu, niektoré druhy cigariet "LIGHT" majú koncentráciu nikotínu len 0,05 mg na cigaretu. Následkom toho však väčšina fajčiarov môže tabakový dym z cigariet typu "LIGHT" inhalovať oveľa ľahšie, a pre-to stúpa dĺžka, hĺbka a frekvencia inhalácií. Objem inhalo-vaného dymu sa až zdvojnásobuje. Výrobcovia cigariet typu

Kapitola 3 - Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb

│21

"LIGHT" pridávajú do tabaku oveľa väčšie množstvo aditív, pričom väčšina z nich patrí do skupiny známych karcinogé-nov. Výrobcovia však nie sú povinní udávať ich chemické zloženie. Mnohí výrobcovia zvlášť zdôrazňujú, že ich cigarety majú mimoriadne efektívne druhy filtrov. Skutočnosť je však taká, že ak má byť filter účinný, musí byť hustejší, čím prirodzene stúpa množstvo škodlivého oxidu uhoľnatého. V niektorých typoch filtrov na zvýšenie ich účinnosti dokonca používali vlákna azbestu – opäť veľmi dobre známeho kar-cinogénu. Hlavné zdravotné riziká fajčenia sú: 1. Kardiovaskulárne ochorenia: � ischemická choroba srdca, infarkt myokardu, � periférne cievne choroby (ischémia dolných končatín), � náhla cievna mozgová príhoda.

2. Pľúcne ochorenia: � rakovina pľúc a hrtana, � chronická obštrukčná bronchitída, � emfyzém pľúc.

3. Gastrointestinálne choroby: � rakovina dutiny ústnej, hltana a pažeráka, � peptický vred (žalúdka i duodéna), � pažerákový reflux, � rakovina pankreasu.

4. Urogenitálne choroby: � rakovina močového mechúra.

5. Očné choroby: � degenerácia makuly (AMD = Age Related Macular Dege-

neration).

6. Komplikácie v tehotenstve: � nižšia hmotnosť detí pri narodení, � vysoká perinatálna mortalita, � zvýšené riziko úmrtia dojčiat na SIDS, � abnormality placenty.

7. Sexuálne problémy: � znížená sexuálna aktivita, najmä u mužov.

8. Zuby a ústna dutina: � zápach z úst, � zmeny orálnej bakteriálnej mikroflóry, � gingivitída, � paradentóza, � zvýšená kazivosť zubov, � prekancerózne zmeny na sliznici a rakovina ústnej dutiny.

9. Iné: � poškodenie imunitného systému, náchylnosť na infekcie, � zvýšená nervozita, � zvýšená únavnosť, � znížené spoločenské uplatnenie.

Najzávažnejšie a najčastejšie sú choroby dýchacích ciest a kardiovaskulárneho systému. Fajčenie je jedným zo závažných rizikových faktorov aterosklerózy. Vyfajčenie 10-20 cigariet denne zvyšuje pravdepodobnosť vzniku ischemickej choroby srdca dvoj-násobne. Následkom fajčenia stúpa hladina fibrinogénu v plazme a hladina HDL klesá. Ostatné toxické faktory ciga-retového dymu (CO2, CO, NO, NO2, N2O3, nikotín) môžu

prispieť k zhoršeniu metabolizmu myokardu. HCN a arzé-nové zlúčeniny poškodzujú dýchacie enzýmy. Nikotín zni-žuje hladiny heparínu v krvi, syntézu prostaglandínu-I v en-doteliálnych bunkách a tým zvyšuje agregáciu trombocytov. Jedným z významných patogénnych mechanizmov pô-sobenia tabakového dymu je nepochybne depresívny účinok na celý rad faktorov odolnosti organizmu. Uvedené skutočnosti podčiarkujú, že jediným bezpeč-ným eliminovaním rizika fajčenia je jeho úplné zanechanie. Fajčenie nie je však v žiadnom prípade len problémom zdravotníckym. Fajčenie je jednoznačne problémom sociálnym, psy-chologickým a farmakologickým. Predovšetkým motivá-cia k fajčeniu, k jeho začatiu a pretrvávaniu sú dominantne sociálne a psychologické. Z farmakologického hľadiska tre-ba podčiarknuť jednoznačne potvrdenú addikciu fajčenia ako formu drogovej závislosti. Jedine komplexným ovplyvnením všetkých troch spo-mínaných aspektov môžeme očakávať úspech v boji s faj-čením. Cieľ, ktorý si vytýčili niektoré krajiny, vytvoriť spo-ločnosť bez fajčenia, spoločnosť, v ktorej sa stane fajčenie javom nespoločenským, možno očakávať iba vtedy, ak sa do boja zapojí nielen zdravotníctvo, ale aj všetky ostatné zložky verejného života s jasne deklarovanou legislatívnou podporou.

Kofeinizmus Podľa tradície niekedy okolo roku 850 n.l. istý arabský pastier menom Kaldi urobil prekvapujúci objav. Zistil, že jeho kozy, ktoré boli zvyčajne celkom pokojné, sú odrazu ako pojašené. Skákali a pobehovali viac ako inokedy. Prišiel na to, že sa do tohto stavu dostávajú po požití bobuľ jedné-ho kra. Kaldi sám bobule ochutnal a zažil nezvyčajné rozjarenie a pocit čulosti. Do 17.storočia sa pitie kávy rozšírilo do všetkých arabských zemí i do Európy. Účinnou látkou v káve je kofeín. Kofeín je droga, ktorá patrí do skupiny xantínov. Jeho iná podoba v čaji sa nazýva teofylín, v kakau teobromín. Kofeín je 3,7-dihydro-1,3,7-trimetyl-1H-purín-2,6-dion (obr. 6, t.j. 1,3,7-trimetylxantín), o molovej hmotnosti 194,2. LD50 pre človeka pri p.o. príjme je okolo 10 g (0,192 g/kg) a pri i.v. aplikácii 0,046 g/kg. Kofeín vyvoláva ľahkú eufóriu, zvýšenú bystrosť a zdanlivo znižuje únavu. Jeho účinok je zameraný najmä na CNS. Zvyšuje obsah glukózy v krvi, výkon srdca a tep, rov-nako aj krvný tlak. Obličky začnú vylučovať viac moču a zvýši sa aj rýchlosť dychu. Zvyšuje tiež hladinu mastných kyselín v krvi. Zvýšením hladín mastných kyselín spolu so stresujúcim účinkom (zvýšenie produkcie katecholamínov) a zvýšením krvného tlaku pripravuje pôdu pre infarkt myo-kardu. Nadmerné pitie kávy môže viesť k vzniku žalúdko-vých vredov (najmä pri pití tureckej kávy).

Obr. 6 – Kofeín so sumárnym vzorcom C8H10N4O2

Kofeinizmus sa prejavuje závratmi, podráždenosťou,

Všeobecná patofyziológia

22 │

nervozitou, vracajúcimi sa bolesťami hlavy a nespavosťou (úzkostná neuróza). Koža bledne a ruky sa začínajú triasť. Časté je potenie rúk a nôh.

Kofeinizmus je možno jednou z najčastejšie nerozpo-znaných chorôb. Kofeín je drogou, ktorú spoločnosť vyso-ko toleruje. Nachádza sa v káve, čaji a veľmi málo v kakau. Patrí medzi najužívanejšie látky na našej planéte. Návyk na tuto zdanlivo neškodnú látku je skôr psychického rázu. So-matický (fyzický) návyk by sa mohol prejaviť až pri kon-zumácii väčšieho množstva kofeínu (cez 100 g kávy denne). Vo veľkých množstvách je kŕčovým jedom. S týmto javom sa môžeme stretnúť skôr u zamestnancov, ktorý majú k tejto látke zvýšený voľný prístup. Kofeín môže byť rizikový pre ľudí, ktorí mali zdravotné problémy (po infarkte alebo s epi-lepsiou).

Toxikologické minimum Toxikológia v klasickom poňatí je známa ako veda je-doch. Moderná definícia je „štúdium nepriaznivých účin-kov chemických látok na biologické systémy“ (Klaassen, 2013). Zatiaľ čo veda je prastará, toxikológia sa neustále snaží, aby sa osamostatnila od disciplín, ako sú farmakoló-gia, biochémia, bunková biológia a príbuzné odbory. Existujú tri hlavné princípy toxikológie. Po prvé, „dávka robí jed“; to znamená, že všetky chemické látky sú škodli-vé, je to len otázka dávky (prvý to povedal v 16. storočí Pa-racelsus). Rovnako aj voda, ak je konzumovaná vo veľkom množstve, môže byť toxická. Po druhé, veľa chemických lá-tok spôsobuje špecifický vzor toxického účinku, ktorý sa využíva na určenie príčiny choroby. Po tretie, reakcie labo-ratórnych zvierat sú užitočnými prediktormi toxických re-akcií príslušnej látky u ľudí. Toxikológia ako vedný odbor sa pokúša určiť, v akých dávkach vyvíjajú cudzie látky svoje biologické účinky. Ako cudzie látky sú predmetom záujmu toxikológov všetky chemické látky (vrátane potravín) a fyzikálnych činiteľov vo forme žiarenia, ale nepatria medzi ne živé organizmy, ktoré spôsobujú infekčné choroby.

Disciplína toxikológia dáva vedecké odpovede na otázky: 1. Aké nebezpečenstvo, ak vôbec má, chemická látka alebo fyzikálny činiteľ pre ľudí, zvieratá alebo životné prostredie? 2. Aká miera rizika je spojená s chemickou látkou pri danej dávke?

Toxikologické štúdie, samy o sebe, málokedy ponúkajú priamy dôkaz o tom, že ochorenie u jedinca bolo spôsobené následkom expozície s chemickou látkou. Avšak, toxikoló-gia môže poskytnúť vedecké informácie o zvýšenom riziku expozície a následnom ochorení pri danej dávke a pomáha vylúčiť iné rizikové faktory pre chorobu. Toxikologické dô-kazy tiež vysvetľujú, ako chemická látka spôsobuje cez po-ruchy metabolických, celulárnych a iných fyziologických procesov po expozícii poškodenie. Toxikologický výskum zvyčajne zahŕňa vystavenie la-boratórnych zvierat (výskum in vivo) alebo buniek či tkanív (in vitro) skúmaným toxickým noxám, sledovanie ich vý-sledkov, ako sú bunkové abnormality alebo vznik nádorov, a porovnáva ich s neexponovanými kontrolnými skupinami. To, do akej miery môžu výsledky experimentov na zvie-

ratách a bunkách presne predpovedať ľudské reakcie na chemické expozície je predmetom diskusie. Nakoľko expe-rimentovať na ľuďoch je neetické (v súčasnosti sú silné ob-štrukcie aj pre pokusy na zvieratách), zatiaľ živočíšne toxi-kologické dôkazy často poskytujú najlepšie ak nie jediné vedecké informácie o riziku choroby následkom chemickej expozície. Len výnimočne sú ľudia vystavení chemickým látkam takým spôsobom, ktorý umožňuje kvantitatívne stanovenie nepriaznivých výsledkov. Táto oblasť toxikologického vý-skumu, známa ako klinická toxikológia , môže pozostávať zo série prípadov, hlásenia prípadov, alebo dokonca expe-rimentálnych štúdií, v ktorých jednotlivci alebo skupiny jednotlivcov, ktorí boli vystavení za podmienok, ktoré umožňujú analýzu vzťahu dávka-odpoveď, mechanizmu účinku alebo ďalších aspektov toxikológie. Napríklad jedin-ci pracovne alebo environmentálne vystavený PCBs pred zákazom ich používania boli študovaný na stanovenie ciest absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania týchto chemických látok. K expozícii človeka dochádza najčastej-šie v pracovnom prostredí (pokiaľ sa týka dávok so signifi-kantným poškodzujúcim účinkom na zdravie), kde sú pra-covníci vystavení priemyselným chemikáliám ako je olovo alebo azbest, avšak, aj za týchto podmienok, je zvyčajne ťažké, ak nie nemožné kvantifikovať hladinu expozície. Navyše, na ľudskú populáciu pôsobí rad ďalších chemic-kých látok a rizikových faktorov, ktoré je ťažké vzájomne izolovať a tým zvyšujú riziko ochorenia v pre akúkoľvek jedinú chemickú látku. Toxikológovia používajú širokú paletu experimentál-nych techník, čiastočne v závislosti od svojej oblasti špecia-lizácie. Niektoré z viacerých aktívnych oblastí toxikologic-kého výskumu sú triedy chemických zlúčenín, ako sú kovy; systémové účinky na organizmus, ako je neurotoxikológia a imunotoxikológia; a účinku na fyziologické procesy, vráta-ne inhalačnej toxikológie a molekulárnej biológii (štúdia o tom, ako chemické látky interagujú s molekulami buniek). Každá z týchto oblastí výskumu zahrňujú tak in vivo, ako aj in vitro výskum. Základný toxikologický laboratórny výskum sa zameriava na mechanizmy pôsobenia vonkajších činiteľov. Je založený na štandardných prvkoch vedeckých štúdií, vrátane vhodného experimentálneho dizajnu pomocou vhodných kontrol a štatistického vyhodnotenia. Všeobecne platí, že toxikologický výskum sa pokúša udržať všetky premenné konštantné, s výnimkou tej, ktorá spôsobuje chemické poškodenie. Akákoľvek zmena v experimentálnej skupine, ktorá nebola nájdená v kontrolnej skupine sa považuje za odchýlku spôsobenú chemickou látkou. Dôležitou zložkou toxikologického výskumu je dávka-odpoveď. Tak, väčšina toxikologických štúdií bežne používa celý rad veličín a spôsobov pre určenie rozsahu poškodzujúcich dávok chemických látok.

Vzťah dávka – odpoveď. Pokusy na zvieratách sa vy-konávajú za účelom stanovenia vzťahu účinku na dávke zlúčeniny meraním rozsahu akéhokoľvek pozorovaného efektu pri rôznych dávkach a na usilovné hľadanie dávky, ktorá nemá žiadny merateľný fyziologický účinok (obr. 7). Táto informácia je užitočná pre pochopenie mechanizmov toxicity a extrapoláciu údajov zo zvierat na človeka.

Kapitola 3 - Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb

│23

Obr. 7 – Vzťah dávka a odpoveď Testovanie akútnej toxicity – smrteľná dávka 50 (LD 50). Na určenie vzťahu medzi dávkou a odpoveďou na zlúčeninu, je krátkodobá smrteľná dávka 50 (LD50) odvode-ná experimentálne (obr. 8). LD50 je dávka, pri ktorej zlúče-nina usmrtí 50% laboratórnych zvierat v lehote niekoľkých dní. Tento jednoducho merateľný koncový bod bol postup-ne opustený, čiastočne preto, že pokroky v toxikológii po-skytli viac relevantných koncových bodov, a aj kvôli tlaku zo strany aktivistov za práva zvierat na zníženie alebo na-hradenie používania zvierat pri laboratórnom výskume.

Obr. 8 – Semilogaritmická krivka závislosti účinku na dávke (ED =

požadovaná dávka liečivej látky, LD = letálna dávka toxickej látky)

Dávka, ktorá nemá žiadny pozorovateľný účinok (NOEL). Štúdia reakcie na dávku tiež umožňuje stanovenie ďalšieho dôležitého rysu chemickej noxy – dávku, ktorá nemá žiadny pozorovateľný účinok (NOEL, obr. 9). NOEL sa niekedy nazýva prahová hodnota, pretože ide o úroveň, nad ktorou sa predpokladajú pozorovateľné účinky v testoch

na zvieratách a pod ktorou nie je pozorovaná žiadna toxici-ta. Samozrejme, pretože NOEL je závislá na možnostiach ako zistiť účinok, jej úroveň je niekedy znížená sofistikova-nejšími metódami detekcie, najmä pokiaľ ide o účinky na centrálny nervový systém.

Obr. 9 – Krivka odpovede na dávku a jej hodnotenie (LOAEL =najnižšia

hladina pri ktorej bol zistený nežiaduci účinok; NOAEL = hladina pri ktorej nebol zistený žiadny nežiaduci účinok; medzi LOAEL a vyššími dávkami musí byť štatisticky významný rozdiel oproti kontrole)

Model bez prahovej hodnoty a stanovenie rizika ra-koviny. K určitým mutačným udalostiam, ktoré vedú k ra-kovine a niektorým dedičným ochoreniam, predpokladá sa, že dochádza bez prahu. Existuje teória, že karcinóm špeci-fická zmena genetického materiálu bunky môže byť vyvo-laná v bunke jedinou molekulou mutagénneho činidla. Bez-prahový model viedol k vzniku jedno-zásahovej teórie rizi-ka rakoviny, v ktorom každá molekula chemickej látky má určitú možnosť vyvolať mutáciu, ktorá vedie vzniku rako-viny. Toto riziko je veľmi malé, pretože je nepravdepodob-né, že by jedna molekula potencionálne karcinogénneho či-nidla mohla zasiahnuť určité konkrétne miesto v danej bun-ke a mať za následok zmenu, ktorá potom unikne obrany-schopnosti organizmu a vedie ku klinicky zjavnému rozvoju rakoviny. Avšak riziko nie je nulové. Rovnaký model môže byť použitý aj pre predikciu rizika dedičných mutačných udalostí. Maximálne tolerovateľná dávka (MTD) a chronické testy toxicity. Ďalšie typy štúdií používajú rôzne dávky chemickej látky na určenie jej toxického potenciálu, napr. maximálne tolerovanú dávku (MTD) (najvyššia dávka, kto-rá nespôsobuje smrť alebo významne zjavnú toxicitu). MTD je dôležitá, pretože umožňuje vypočítať dávku chemickej látky, ktorej môže byť zviera vystavené bez zníženia svojej životnosti, čo umožňuje vyhodnotenie chronických účinkov expozície. Tieto štúdie trvajú asi dva roky v závislosti na druhu pokusného zvieraťa (dĺžky jeho života). Chronické testy toxicity slúžia na vyhodnotenie karci-nogénnych alebo iných druhov toxického účinku. Regulač-né úrady často vyžadujú celoživotné štúdie karcinogenity na oboch pohlaviach aspoň dvoch druhov, zvyčajne potkanov a myší (lepšie ak druhý druh je nehlodavec). Štandardné pato-logické vyhodnotenie sa vykonáva na základe zhodnotenia tkanív zvierat, ktoré uhynuli počas štúdie a tých, ktoré boli utratené na konci štúdie. Dôvod použitia MTD pre chronické testy toxicity, ako je biotest karcinogenity, je často nepochopený. Vo všetkých animálnych štúdiách je výhodné použiť realistické dávky karcinogénov. To však viedlo k významnej strate štatistickej

Všeobecná patofyziológia

24 │

sily, čím sa obmedzila schopnosť testu detegovať karcino-gén alebo inú toxickú látku. Zvažuje sa schopnosť chemic-kej látky, pri ktorej reálna dávka spôsobuje nádor u 1 zo 100 laboratórnych zvierat. V prípade, že pozadie životnosti u zvierat bez expozície bolo 6 zo 100 zvierat, v skupine ošet-renej bolo 7 zvierat s rakovinou. Tento rozdiel nemusí byť detegovaný za použitia konvenčných štatistických testov. Avšak, v prípade, že štúdia začala desaťnásobkom realistic-kej dávky, našlo by sa 16 prípadov v exponovanej skupine a 6 prípadov v kontrolnej skupine, čo je významný rozdiel, ktorý pravdepodobne nebude prehliadnutý. Bohužiaľ ani tento príklad nedokazuje ťažkosti stanove-nia rizík. Regulačné orgány reagujú na obavy verejnosti v súvislosti s rakovinou prostredníctvom regulačného limitu v pomere 1 z 1 miliónu a nie 1 zo 100 ako vo vyššie uvede-nom príklade. Pre testovanie rizika 1 na 1 milión, by sme museli buď zvýšiť celoživotné dávky na 10 až 100 000 ná-sobok realistickej dávky alebo zvýšiť počty zvierat v rámci štúdie na milióny. Avšak, zvýšenie na tento rozsah je mimo naše možnosti a by bolo neprimerane nákladné. Nevyhnut-ne, štúdie na zvieratách musia mať štatistickú silu na extra-poláciu z vyšších dávok na nižšie dávky. V súlade s tým, ponúkaný toxikologický znalecký posu-dok týkajúci sa chemických látok s potenciálnym karcino-génnym účinkom vždy je založený na preskúmaní vedec-kých štúdií, extrapolácii z pokusov na zvieratách s dávkami výrazne vyššími, než ktorým sú vystavený ľudia. Taká ex-trapolácie je prijímaná aj regulačnými úradmi. Avšak v prí-padoch odškodnenia za následky toxických havárií, odbor-níci používajú aj ďalšie podklady a názory o príčinných sú-vislostiach a rizika ochorenia. Bezpečnosť a posudzovanie rizík. Toxikologický zna-lecký posudok sa opiera aj o formálne hodnotenie bezpeč-nosti a rizík. Posúdenie bezpečnosti je oblasť toxikológie týkajúca sa testovania chemických látok a liekov na ich to-xicitu. Jedná sa o pomerne formálny prístup, v ktorom je potenciál pre toxicitu chemickej látky testovaný in vivo ale-bo in vitro za použitia štandardizovaných metód. Protokoly pre tieto štúdie sú zvyčajne vyvinuté na základe vedeckého konsenzu a podliehajú dohľadu zo strany štátnych regulač-ných orgánov alebo iných dozerajúcich skupín. Po určitých zlých skúsenostiach, vrátane úplných pod-vodov, zaviedol sa prísny výber na priemyselné a zmluvné laboratóriá zapojené do hodnotenia bezpečnosti. Tieto sa riadia protokolom známym ako Správna laboratórna prax (GLP), tento dokument určuje mnohé aspekty laboratórnych noriem, vrátane takých detailov, ako je počet zvierat v klietke a zaobchádzanie so vzorkami tkanív. Avšak, v prí-pade environmentálnych chemikálií a látok, nie je nutné žiadne skúšanie u ľudí pred ich uvedením na trh. Navyše, nakoľko expozície sú menej predvídateľné, širší rozsah dá-vok je obyčajne určený pre testovanie na zvieratách. Preto, že expozícia environmentálnymi chemickými látkami môže pretrvávať po celú dobu života a ovplyvní mladých aj sta-rých, boli vyvinuté celoživotné biotesty, s použitím relatív-ne vyšších dávok u pokusných zvierat. Interpretácia výsled-kov vyžaduje extrapoláciu zo zvierat na človeka, z vyso-kých na nízke dávky, a od krátkych expozícií po mnohoroč-né odhady. Je potrebné zdôrazniť, že menej ako 1% zo 60 000 – 75 000 komerčných chemikálií bolo podrobených úplnému posúdeniu bezpečnosti, a len 10% – 20% nespôso-bilo žiadne toxikologické účinky. Hodnotenie rizika je prístup, ktorý zo strany regulač-

ných agentúr je stále viac používaný pre odhad a porovna-nie riziká nebezpečných chemických látok a určenie priorít pre zabránenie ich nežiaducim účinkom. Národná akadémia vied USA definuje štyri komponenty pre posudzovanie ri-zík: identifikáciu ohrozenia, odhad odpovede na dávku, hodnotenie expozície a charakterizáciu rizika. Hoci hodnotenie rizík nie je presné meranie, malo by sa ale považovať za užitočný odhad, ktorý by mohol byť zá-kladom pre politické rozhodnutia. V uplynulých rokoch, kodifikácia použitej metodiky na posúdenie rizika zvýšila istotu, že proces môže byť rozumný a bez predpojatosti; av-šak, významná kontroverzia zostáva, najmä ak sú použité všeobecne konzervatívne východiskové predpoklady tam, kde sú k dispozícii iba obmedzené skutočné údaje. Význam testovania toxicity. Testovanie toxicity je roz-hodujúci pri skríningu novo vyvinutých liekov pred tým, než by sa mali použiť na ľuďoch. Testovanie toxicity je sta-novenie potenciálnych rizík testovanej látky schopnej s ur-čitou pravdepodobnosťou vyvolať určitý účinok, väčšina testovaní toxicity sa vykonáva na pokusných zvieratách (Cunny a Hodgson, 2010). Výhody použitia zvieracích mo-delov pri skúšaní toxicity sú obrovské. Medzi tieto výhody patrí možnosť jasne definovanej genetickej konštitúcie a možnosť ich kontrolovanej expozície, presne riadenej doby trvania expozície a možnosť podrobného skúmania všet-kých tkanív po pitve (Cunny a Hodgson, 2010). Získané in-formácie slúžia ako základ pre klasifikáciu rizika a označo-vania chemickej látky v obchodnom styku (Cunny a Hod-gson, 2010). Podstatou testovanie toxicity nie je len skon-trolovať, ako bezpečná je testovaná látka; ale charakterizo-vať aj možné toxické účinky, ktoré by mohla vyvolať. Tes-tovaniu toxicity bola venovaná veľká pozornosť po 60-tých rokoch po katastrófe spôsobenej talidomidom u tisíce detí narodených po celom svete s ťažkými vrodenými porucha-mi (Vargesson, 2015). Po tejto afére v mnohých krajinách sveta sa rozhodli ísť na testovanie toxicity a teratogenity u oboch pohlaví, aby sa zabránilo ďalším tragédiám. Testovanie toxicity využíva široký rozsah testov na rôz-nych druhoch zvierat po dlhodobom podávaní lieku, za pra-videlného monitorovania fyziologických a biochemických abnormalít, po podrobnom vyšetrení post mortem na konci pokusu detekciou morfologických alebo histologických ab-normalít (Klaassen, 2008). Dávky nad terapeutické rozme-dzie sa používajú v skúšaní toxicity lieku. Toxický účinok lieku sa môže pohybovať od zanedbateľnej ku závažnej, pre zhodnotenie či sa má daná zlúčenina ďalej rozvíjať. Všetky štúdie toxicity majú byť doplnené o klinickú analýzu, auto-trofickú analýzu, histologickú a histochemickú analýzu, his-tologickú analýzu, štatistické zisťovania a interpretáciu dát. Význam toxicitných testov: � Tvorba krivky závislosti odpovede na dávke. � Zabezpečenie bezpečnosti nových chemických látok pre

ich použitie ako pesticídov, liekov alebo potravinárskych aditívnych látok pred tým, než sú registrované pre bežné použitie v priemysle alebo v klinickej medicíne.

� Pre stanovenie spôsobu účinku, alebo mechanizmu toxického účinku, ktorý by sa nemusel prejaviť v iných štúdiách.

� Na vytvorenie dizajnu epidemiologických štúdií pre vysvetlenie pozorovaní v populácii, napr., dlhodobé vyšetrovanie spojenia fajčenia a pľúc.

� Na overenie nových metód skúšania alebo vyšetrovania, najmä takých in vitro testov, ktoré nepoužívajú zvieratá

Kapitola 3 - Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb

│25

(Woolley, 2008).

Dva základné princípy pre riadenie testov toxicity u zvierat: � Pre kontrolu účinku testovaných látok na laboratórnych

zvieratách a ich priameho toxického účinku na človeka. � Expozícia laboratórnych zvierat s vysokými dávkami s

cieľom zhodnotiť ich možné nebezpečenstvo pre ľudí, ktorý sú ale vystavený oveľa nižším dávkam (Klaassen, 2008).

Terminologický slovník Akútny – extrémne ťažký alebo ostrý, ako pri akútnej bolesti alebo, v prípade akútneho ochorenia, symptómy sa vyvinú náhle a rýchlo. Akútne ochorenia trvajú len krátku dobu (niekoľko dní, Podľa ATSDR do 14 dní).

Aditívny ú činok – pri expozícii viac ako jednej toxickej látky má za následok rovnakú reakciu, ako by sa predpokladalo súčtu účinkov pôsobenia jednotlivých látok.

Antagonizmus – vystavenie jednému činiteľu spôsobuje zníženie účinku produkovaného ďalším toxickým činiteľom.

Bezprahový model – vzor príčinnej súvislosti ochorenie, ktoré tvrdí, že akákoľvek expozícia škodlivou chemickou (napr. mutagénom) látkou môže zvýšiť riziko ochorenia.

Bezprostredne ohrozujúci život či zdravie (IDLH , immediately dangerous to life or health) – maximálna koncentrácia kontaminantu v životnom prostredí ktorá môže spôsobiť do 30 minút bez akýchkoľvek príznakov smrť alebo nevratné zdravotné účinky.

Biologické monitorovanie – meranie toxických látok alebo výsledkov ich metabolizmu v biologických materiáloch, ako je krv, moč, vydychovaný vzduch alebo bioptát tkaniva, na testovanie expozície toxickou látkou alebo zisťovanie fyziologických zmien po expozícii.

Biologická vierohodnosť – biologické vysvetlenie pre vzťah medzi expozíciou látkou a jej nepriaznivými dopadmi pre zdravie.

Biomarkery – široko definovane ako indikátory signa-lizujúce udalosti v biologických systémoch alebo vzorkách. Boli klasifikované ako markery expozície, markery účinku a markery citlivosti.

Biotest – test na meranie toxicity látky na laboratórne zvieratá na základe pozorovania jeho účinkov.

Biotest karcinogenity – obmedzené alebo dlhodobé testy s použitím laboratórnych zvierat s cieľom vyhodnotiť potenciálne karcinogénne chemické látky.

Case-Control Study – typ epidemiologickej štúdie, ktorá skúma vzťah medzi konkrétnym výsledkom (choroba alebo stav) a rôznymi potenciálnymi činiteľmi (napr. toxickými látkami). V prípadovej štúdii, skupina jedincov so špecifikovaným a dobre definovaným následkom je porovnaná s podobnou skupinou jedincov bez následku.

Cieľový orgán – orgán, ktorý je ovplyvnený určitým toxickým činiteľom.

Časovo vážený priemer (TWA) – povolená koncentrácia expozície spriemerovaná za bežný pracovný deň alebo 40-hodinový pracovný týždeň.

Dávka, dávkovanie – odmerané množstvo chemickej látky,

ktorá sa podáva naraz alebo je jej organizmus vystavený v definovanom časovom období.

Dávka terčového orgánu – dávka, pri ktorej je ovplyvnený cieľový orgán.

Distribúcia – pohyb toxického činiteľa cez orgánové systémy tela (napr. pečeň, obličky, kosti, tuk a centrálny nervový systém). Miera distribúcie je zvyčajne stanovená prietokom krvi orgánom a schopnosťou chemickej látky prenikať cez bunkové membrány rôznych tkanív.

Embryotoxicita a fetotoxicita – akýkoľvek toxický účinok na zárodok v dôsledku prenatálnej expozície chemickou látkou; rozlišovacím znakom medzi oboma pojmami je štádium vývinu, počas ktorého dochádza k expozícii. K tu používaným termínom patria malformácia a variácia, zmeny rastu a tiež smrť v maternici.

Epidemiológia – štúdium o výskyte a distribúcii ochorenia u ľudí. Epidemiológovia študujú skupiny ľudí za účelom odhaliť príčinu ochorenia, alebo kde, kedy a prečo dochádza k ochoreniu.

Epigenetika – dedičnosť bez zmeny sekvencie DNA.

Etiológia – odbor zaoberajúci sa príčinami chorôb.

Exkrécia – vylučovanie, proces, pri ktorom sú toxické látky vylúčené z tela, vrátane obličiek, pečene a žlčového systému a fekálne exkrécie a prostredníctvo pľúc, potu, slín a dojčenia.

Expozícia – vystavenie organizmu nebezpečnému materiálu. Hlavné cesty expozície látok sú cez kožu, ústa a pľúca.

Extrapolácia – proces odhadovania určitej veličiny na podmienky iné, napr. z jedného druhu na iný, z určitej dávky na inú.

Faktor neistoty (UF) – používa sa na prevádzkové odvodenie minimálnej úrovne rizika (MRL) alebo referenčnej dávky (RfD) alebo referenčnej koncentrácie (RfC) z experimentálnych údajov. UFs sú určené na to, aby zodpovedali (1) odchýlke v citlivosti medzi členmi ľudskej populácie, (2) neistote extrapolácie údajov zo zvierat na človeka, (3) neistote pri extrapolácii z údajov získaných v štúdiách kratších ako celoživotná expozícia a 4) neistote pri používaní údajov o najnižších pozorovaných nepriaznivých účinkoch (LOAEL) namiesto údajov NOAEL ("no-observed-adverse-effect"). Predvolené nastavenie pre každý UF je 10; ak existuje úplná istota údajov, môže sa použiť hodnota 1; ale aj znížený UF 3 sa môže použiť v jednotlivých prípadoch, pričom 3 je približný logaritmický priemer 10 a 1.

Farmakokinetika – matematický model, ktorý vyjadruje pohyb toxických látok cez orgánové systémy do terčového orgánu v tele. Dynamické správanie materiálu v tele, ktorý sa používa na predikciu osudu (dispozícia) exogénnej látky v organizme. S využitím výpočtovej techniky, ktorá poskytuje prostriedky na štúdium absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovanie chemických látok z tela.

Genotoxicita – špecifický zásah do genómu živých buniek, ktoré po duplikácii zasiahnutých buniek môžu byť vyjadrené ako mutagénne, klastogénne alebo karcinogénne lebo spôsobujú špecifické zmeny v molekulovej štruktúre genómu.

Hladina bez pozorovateľných účinkov (NOEL) – úroveň,

Všeobecná patofyziológia

26 │

nad ktorou pozorovateľné účinky sa predpokladajú, ale pod ktorou nie je pozorovaná žiadna toxicita.

Hladina karcinogenného účinku (CEL , cancer effect level) – najnižšia dávka látky, ktorá môže vyvolať signifikantné zvýšenie incidencie nádorov v exponovanej populácii.

Hodnotenie bezpečnosti – toxikologický výskum, ktorý testuje toxický potenciál chemickej látky in vivo alebo in vitro za použitia štandardizovaných postupov vyžadovaných regulačnými agentúrami.

Horná hodnota – koncentrácia látky, ktorá by nemala byť prekročená, a to ani na okamžik.

Charakterizácia rizika – posledný krok hodnotenie rizík, ktorý zhŕňa informácie o činiteľovi tak, aby bolo možné odhadnúť riziko.

Chronická expozícia – expozícia chemickou látkou trvajúca 365 dní alebo dlhšie (špecifikácia ATSDR).

Chronický – trvá dlhú dobu. Na rozdiel od akútnych stavov, symptómy sa vyvíjajú pomaly, ale pretrvávajú dlhú dobu, a často môžu vymiznúť, aby sa opakovane objavili.

Identifikácia rizika – pri posudzovaní rizika, kvalitatívna analýza všetkých dostupných údajov z experimentálnych zvierat a človeka, ktoré majú určiť, či a v akej dávke činiteľ môže mať toxické účinky.

Imunotoxikológia – odbor toxikológie zaoberajúca sa účinkami toxických látok na imunitný systém.

In vitro – výskum a testovanie, ktorá využíva umelé alebo iné testovacie systémy ako živý organizmus.

In vivo – výskum a testovacie systémy využívajúce živé organizmy.

Karcinogén – chemická alebo iná látka, ktorá spôsobuje rakovinu.

Klinická toxikológia – študuje a lieči ľudí po expozícii chemickými látkami a kvantifikuje výsledné nepriaznivé účinky na zdravie. Klinická toxikológia zahŕňa aplikáciu farmakologických princípov na liečbu chemicky exponovaných jedincov a výskum opatrení na podporu odstránenia toxických látok.

Krivka odpovede na dávku – grafické znázornenie vzťahu medzi dávkou a vyvolaným účinkom.

Letálna koncentrácia(LO) (LCLO) – najnižšia koncentrácia chemickej látky vo vzduchu, ktorá môže spôsobiť úmrtie človeka alebo úhyn zvieraťa.

Letálna koncentrácia(50) (LC50) – vypočítaná koncentrácia chemickej látky vo vzduchu (vode) po expozícii ktorou za určitý čas dôjde k úmrtiu alebo úhynu 50% exponovaných jedincov.

Letálna dávka(LO) (LDLO) – najnižšia dávka chemickej látky, ktorou je organizmus exponovaný inou ako inhalačnou cestou a môže spôsobiť úmrtie alebo úhyn.

Letálna dávka(50) (LD50) – dávka chemickej látky, ktorá spôsobí úmrtie alebo úhyn u 50% exponovaných jedincov.

Letálny čas(50) (LT 50) – vypočítaná doba, ktorá pri určitej koncentrácii spôsobí úmrtie alebo úhyn 50% jedincov definovanej populácie.

Limit krátkodobej expozície (Short-Term Exposure Limit, STEL) – Maximálna koncentrácia Americkej konferencie vládnych priemyselných hygienikov (ACGIH),

ktorou môžu byť pracovníci nepretržite exponovaní až 15 minút. Nie je povolených viac ako štyri vystavenia za deň a medzi expozičnými dobami musí byť aspoň 60 minút. Denný vážený priemer prahovej hodnoty (TLV-TWA) nesmie byť prekročený.

LOAEL (Lowest-Observed-Adverse-Effect Level) – ide o najnižšiu expozíciu, ktorá spôsobí štatisticky alebo biologicky významný vzostup frekvencie alebo závažnosti určitého nežiaduceho účinku u vystavenej populácii oproti kontrolnej.

Malformácie – permanentné štruktúrne zmeny, ktoré majú nežiaduci účinok na prežívanie, vývin alebo funkciu.

Maximálna tolerovaná dávka (MTD) – najvyššia dávka, ktorej organizmus môže byť vystavený, bez toho aby spôsobila smrť alebo významne zjavnú toxicitu.

Model referenčnej dávky – štatistický model závislosti odpovede na dávke, aplikácia experimentálne toxikolo-gických a epidemiologických údajov na výpočet BMD (referenčnej dávky).

Modifikujúci faktor (MF) – Hodnota (vyššia ako nula), ktorá sa aplikuje na odvodenie hladiny minimálneho rizika (MRL), aby odrážal ďalšie obavy z databázy, ktoré nie sú pokryté faktorom neistoty. Predvolená hodnota pre MF je 1.

MRL (Minimal Risk Level, hladina minimálneho rizika) – určená denná expozícia človeka nebezpečnou látkou, ktorá by mala byť bez zjavných nežiaducich nenádorových zdravotných účinkov pri danej bráne vstupu a určitom trvaní expozície.

Mutagén – látka, ktorá spôsobuje fyzikálne zmeny v chromozómoch alebo biochemické zmeny v génoch.

Mutagenéza – proces, pri ktorom činitele spôsobujú zmeny chromozómov alebo génov.

Nepriamo pôsobiace látky – látky, ktoré vyžadujú metabolickú aktiváciu alebo prestavbu pred tým, než vykážu toxické účinky na živé organizmy.

Neurotoxicita – Výskyt nežiaducich účinkov na nervový systém po expozícii chemickou látkou.

Neurotoxikológia – odbor toxikológie zaoberajúci sa účinkami expozície toxických látok na centrálny nervový systém.

NOAEL (bez pozorovaného nepriaznivého účinku) – dávka chemickej látky, pri ktorej neboli žiadne štatisticky alebo biologicky významné frekvencie alebo závažnosti nežiaducich účinkov pozorovaných medzi exponovanou populáciou a jej príslušnou kontrolu. Účinky, ktoré by mohli byť produkované pri tejto dávke, ale nie sú považované za nežiaduce.

Odpoveď na dávku – spôsob, akým živý organizmus reaguje na toxickú látku. Čím je dlhší kontakt s toxickou látkou alebo je vyššia dávka, tým je reakcia organizmu väčšia. Napr. nízka dávka oxidu uhoľnatého spôsobuje ospalosť; vysoká dávka môže byť fatálna.

OR (pomer šancí) – Prostriedok na meranie asociácie medzi expozíciou (ako sú toxické látky a choroby alebo patologické stavy), ktorý predstavuje najlepší odhad relatívneho rizika (riziko ako pomer výskytu medzi rôznymi expozíciami a konkrétnym rizikovým faktorom delený výskytom u pacientov, ktorí neboli vystavení rizikovým faktorom). OR väčšia ako 1 je považované za ukazovateľ

Kapitola 3 - Chemické látky exogénneho pôvodu ako príčiny chorôb

│27

väčšieho rizika ochorenia v exponovanej skupine v porovnaní s neexponovanou skupinou.

Polčas – doba nevyhnutná na odstránenie polovice množstva chemickej látky z tela alebo zložiek životného prostredia.

Pomer rizika – pomer rizika medzi osobami so špecifickými rizikovými faktormi v porovnaní s rizikom u osôb bez rizikových faktorov. Rizikový pomer vyšší ako 1 znamená väčšie riziko ochorenia v exponovanej skupine v porovnaní s neexponovanou skupinou.

Posúdenie rizika – použitie vedeckých dôkazov na odhad pravdepodobnosti nežiaducich účinkov na zdravie jedincov alebo populácie po vystavení nebezpečným materiálom a podmienkam.

Potenciácia – proces, pri ktorom je pridanie jednej látky, ktorá tým, že sama o sebe nemá žiadny toxický účinok, zvyšuje toxicitu inej chemickej látky, keď expozícia prebieha s oboma látkami súčasne.

Prah – hladina nad ktorou sú pozorovateľné účinky, a pod ktorou nedochádza k pozorovateľným účinkom.

Prahová hodnota (TLV) – koncentrácia látky, ktorej môže byť väčšina pracovníkov vystavená bez nepriaznivého účinku. TLV sa môže vyjadriť ako časovo vážený priemer (TWA), ako krátkodobý limit expozície (STEL) alebo ako stropný limit (CL).

Priamo účinkujúce činitele – látky, ktoré spôsobujú toxické účinky bez metabolickej aktivácie alebo konverzie.

Prospektívna štúdia – druh kohortnej štúdie, v ktorej sa uskutočňujú relevantné pozorovania na udalostiach, ku ktorým došlo po začiatku štúdie. Skupina je sledovaná v priebehu času.

Referenčná dávka (RfD, BMD, benchmark dose) – definovaná obyčajne ako spodná hranica spoľahlivosti na dávke, ktorá produkuje predpísanú veľkosť zmeny určitej nepriaznivej reakcie. Napr., BMD10 je dávka, ktorá u 95% spodnej hranici spoľahlivosti spôsobí 10%-nú odozvu testovanej reakcie, čiže bola referenčná odpoveď (BMR, benchmark response). BMD je určená modelovaním krivky odpovede na dávke v oblasti vzťahu odpovedi na dávku, kde sú biologicky pozorovateľné údaje uskutočniteľné. RfD je prevádzkovo odvodená z úrovne bez pozorovaného nepriaznivého účinku (NOAEL, zo štúdií na zvieratách a na ľuďoch) konzistentnou aplikáciou faktorov neurčitosti, ktoré odrážajú rôzne typy údajov použitých na odhad RfD a ďalším modifikačným faktorom, ktorý je založený na odbornom posudku celej databázy o chemickej látke. RfD nie sú použiteľné pre také účinky, ako je rakovina.

Referenčná koncentrácia (RfC) – odhad (s neistotou, ktorá presahuje pravdepodobne rádovo) kontinuálnu inhalačnú expozíciu ľudskej populácie (vrátane citlivých podskupín), ktorý pravdepodobne nebude predstavovať značné nenádorové riziko škodlivých účinkov na zdravie počas celého života. Inhalačná referenčná koncentrácia je pre kontinuálne inhalačné expozície a je vyjadrená v jednotkách mg/m3 alebo ppm.

Reprodukčná toxicita – výskyt nepriaznivých účinkov na reprodukčný systém, ktoré môžu vyplynúť z expozície chemickou látkou. Toxicita môže byť zameraná na reprodukčné orgány a/alebo súvisiaci endokrinný systém. Prejav takejto toxicity môže byť zaznamenaný ako zmeny v

sexuálnom správaní, plodnosti, východiskách tehotenstva alebo modifikáciách iných funkcií, ktoré sú závislé od integrity tohto systému.

Retrospektívna štúdia – typ kohortovej štúdie založenej na skupine osôb, o ktorých je známe, že boli v minulosti exponované. Údaje sa zhromažďujú z bežne zaznamenaných udalostí až do doby, kým sa uskutoční štúdia. Retrospektívne štúdie sa obmedzujú na príčinné faktory, ktoré sa dajú zistiť z existujúcich záznamov a/alebo vyšetrenia pozostalých z kohorty.

Riziko – možnosť alebo šanca, že určitý nepriaznivý účinok nastane následkom danej expozície chemickou látkou.

Rizikový faktor – aspekt osobného správania alebo životného štýlu, vystavenie životnému prostrediu alebo vrodenej alebo dedičnej charakteristike, ktorá je spojená so zvýšeným výskytom choroby alebo inej udalosti alebo stavu súvisiaceho so zdravím.

Sub-chronická expozícia – expozícia chemickou látkou v trvaní 15 – 365 dní (ATSDR).

Smrteľná dávka 50 (LD50) – dávka, pri ktorej uhynie v priebehu niekoľkých dní 50% laboratórnych zvierat.

Správna laboratórna prax (GLP) – norma vyvinutá vládou po konzultácii pre laboratórne testovanie priemyslu a výskumu.

Synergický efekt – účinok, ku ktorému dochádza, keď jeden činiteľ zvyšuje účinok iného činiteľa.

Štandardizovaný pomer úmrtnosti (SMR) – pomer sledovaného počtu úmrtí a očakávaného počtu úmrtí v špecifickej štandardnej populácii.

Teória jedného zásahu – teória rizika rakoviny, pri ktorej každá molekula chemického mutagénu môže zmeniť gén spôsobom, ktorý môže viesť k vzniku ochorenia alebo rakoviny.

Teratogén – látka alebo agens, ktorá alteruje vajíčka, spermie alebo embryá, čím sa zvyšuje riziko vrodených chýb.

Teratogénny – týka sa schopnosti produkovať vrodené chyby.

Toxicita pre cieľový orgán – tento pojem zahŕňa širokú škálu nepriaznivých účinkov na cieľové orgány alebo fyziologické systémy (napr. vylučovací, kardiovaskulárny), ktoré sa vyskytujú na rozdiel od tých, ktoré vznikajú v dôsledku jedinej obmedzenej expozície oproti tým, ktoré sa predpokladajú počas celej doby vystavenia chemickej látke.

Toxická dávka(50) (TD50) – vypočítaná dávka chemickej látky, ktorá sa zavádza cestou inou ako je inhalácia, pri ktorej sa očakáva, že spôsobí špecifický toxický účinok u 50% definovanej experimentálnej populácie zvierat.

Toxikokinetika – absorpcia, distribúcia a eliminácia toxických zlúčenín v živom organizme.

Toxikológia – veda o povahe a účinkoch jedov, ich detekcii a liečbe ich účinkov.

Vývojová toxicita – výskyt nežiaducich účinkov na vyvíjajúci sa organizmus, ktoré môžu vyplývať z expozície chemickou látkou pred počatím (z jednotlivých rodičov), počas prenatálneho vývinu alebo postnatálne do času pohlavného dospievania. Nepriaznivé účinky na vývin môžu byť detegované v ľubovoľnom čase počas života organizmu.

Všeobecná patofyziológia

28 │

Vzťah odpovede na dávke – kvantitatívny vzťah medzi dávkou expozície toxickej látky a výskytom nežiaducich účinkov.

Vzťah štruktúry k aktivite (SAR) – metóda používaná v toxikológii predvídať toxicitu nových chemických látok, porovnaním ich molekulárnej podobnosti a rozdielmi zlúčenín so známymi toxickými účinkami.

Xenobiotikum – chemická látka cudzia pre daný živý systém.

Zlúčenina – v chémii, kombinácia dvoch alebo viacerých rôznych látok v určitých pomeroch, ktorá v kombinácii má odlišné vlastnosti ako pôvodné látky.

Literatúra 1. Dong, M.H.: An Introduction to Environmental Toxicology. 3rd ed.. CreateSpace Independent Publishing Platform, ISBN 149434083, 2014, 500 pp. 2. Bencko, V., Cikrt, M., Lener, J.: Toxické kovy v životním a pracovním prostředí člověka. ISBN 807169150X, Grada, Praha, 1995, 288 s. 3. Bullock, S., Hales, M.: Principles of Pathophysiology. Pearson Education, Inc., Australia, ISBN 978-0733-99415-9, 2013, p. 1-1198. 4. Cunny, H., Hodgson, E.: Toxicity testing. In: Hodgson, E. (ed.): A Test Book on Modern Toxicology. 4th edition. ISBN 978-0-470-46206-5, John Wiley

& Sons. Inc. Publication. 2010, p. 353-384. 5. De Long, N.E., Holloway, A.C.: Early-life chemical exposures and risk of metabolic syndrome. Diabetes Metab Syndr Obes, 10 (1), 2017, p. 101-109. 6. Hupková, I., Liberčanová, K.: Drogové závislosti a ich prevencia. ISBN 9788080825638, Pedagogická fakulta Trbavskej university, 2012, s. 41-56. 7. Kalina, K. et al.: Drogy a drogové závislosti 1 – medzioborový přístup. ISBN 8086734056, Praha, Úřad vlády ČR, 2003, 319 s. 8. Klaassen, C.S.: Principle of toxicology and treatment of poisoning. In: Parker, B.K., Blumenthal, D., Buxton, L. (eds.): Goodman & Gilman’s; Manual of

Pharmacology & Therapeutics. ISBN 978-0-071-76917-0, McGraw Hill. 2008, p. 1115-1119. 9. Klaassen, C.S.: Casarett & Doull's Toxicology: The Basic Science of Poisons. 8th edition. ISBN: 0071769234, McGraw-Hill Education/Medical; 2013,

1454 pp. 10. Kuntsche, E. et al.: Binge drinking: Health impact, prevalence, correlates and interventions. Psychol Health. 2017, vol. 32, no. 8, p. 976-1017. 11. Nehring, S.M., Gossman, W.G.: Alcoholism. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2017 Jun-2017 Oct 2. PMID: 28613774. 12. Ništiar, F.: Bioterorizmus – zhubný nádor tretieho tisícročia (Prostriedky a ochrana). ISBN 8096744687. Amicus, Košice, 2002, 133 s. 13. Novomeský, F.: Drogy. ISBN 8088719496, Martin, Advent Orion, 1996, 126 s. 14. Vargesson, N.: Thalidomide-induced teratogenesis: history and mechanisms. Birth Defects Res. C. Embryo Today, 105, 2015, p. 140-156. 15. Wang, L.K. et al.: Heavy Metals in the Environment. ISBN 978-1138-11257-5, CRC Press, 2017, 516 pp. 16. Woolley, A.: A Guide to Practical Toxicology, Evaluation, Prediction and Risk. 2nded., ISBN 978-1-420-04314-3, Informa Health Care. New York, Lon-

don. 2008, 472 pp.