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Edizione Italiana

CHESTO f f i c i a l p u b l i c a t i o n o f t h e A m e r i c a n Co l l e g e o f C h e s t P hy s i c i a n s

®

EdItorIalELa valutazione pre-operatoria del paziente pneumopatico: una questione aperta | 1Alfredo Chetta

artIcolI orIgInalIaSMaLa spirometria può essere eseguita negli studi dei medici di famiglia e modifica le decisioni cliniche nella gestione dell’asma e della BPCO | 3Barbara P. Yawn e Coll.

L’asma nell’anziano: Tasso di mortalità e fattori di rischio associati alla mortalità | 10Vincenzo Bellia e Coll.

IPErtEnSIonE PolMonarEValutazione dell’ipertensione polmonare persistente conseguente ad embolia polmonare acuta | 18Marc de Perrot e Coll.

MEdIcIna dEl SonnoEffetto del trattamento ventilatorio a pressione positiva continua sui fattori sierici di rischio cardiovascolare nei pazienti con sindrome dell’apnea ostruttiva del sonno | 24Paschalis Steiropoulos e Coll.

PHYSIologIc tEStIngRapporto tra FVC e capacità vitale inspiratoria lenta: Un marker potenziale per l’ostruzione delle piccole vie aeree | 33Judith Cohen e Coll.

crItIcal carEAssociazione della trasfusione di emazie con la mortalità in pazienti con danno polmonare acuto | 39Giora Netzer e Coll.

PnEUMotoracE SPontanEoIncidenza delle “bleb” o bolle in una popolazione di giovani adulti sani: Una ricerca toracoscopica | 47Kayvan Amjadi e Coll.

dalla rIcErca dI baSE alla PratIca clInIcaValutazione pre-operatoria del paziente con malattia polmonare | 53Srinivas R. Bapoje e Coll.

PoStgradUatE EdUcatIon cornErcaSE rEcordS oF tHE UnIVErSItY oF coloradoNoduli polmonari in una donna con storia di cancro al seno | 62Michael G. Risbano e Coll.

corrISPondEnZa | 67

CHEST Edizione Italiana | ANNO IX NUMERO 4 | OTTOBRE-DICEMBRE 2007

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2ISSN 1970-4917

Nel trattameno dell’asma è fondamentaleche il farmaco riesca a raggiungere oltre al-le vie aeree centrali anche quelle periferi-che,1 evitando la dispersione in orofaringe epuntando ad una più omogenea deposi-zione polmonare.2

Per ottenere questi risultati, Chiesi ha svi-luppato la prima associazione in soluzioneextrafine che, grazie all’esclusiva tecnologiaModulite®, favorisce la codeposizione deiprincipi attivi2 e, nel contempo, la riduzionedel dosaggio del componente steroideo.3

Bibliografia

1. Tulic M. K. et al., Small airway inflammation in asthma, Respir Res,2, 333-339, 2001.

2. Poli G. et al., Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a newbeclomethasone dipropionate and formoterol CFC free fixed com-bination in healthy volunteers. Poster, Congresso ERS, 2006.

3. Sohita D., Gillian M.K., Beclomethasone Dipropionate/Formoterolin an HFA-Propelled Pressurized Metered-Dose Inhaler. Drugs, 66(11): 1475-1483, 2006.

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Fibrosi polmonare idiopatica, Polmonite/Fibrosi interstiziale non specifica e Sarcoidosi




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CHEST Edizione Italiana | ANNO VIII NUMERO 2 | APRILE-GIUGNO 2006

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Pulmonology

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SELEZIONE DI ARTICOLI DA CHESTMIDIA EdizioniVia Santa Maddalena, 120052 Monza (MI)www.midiaonline.it


Edizione Italiana


®

EDITORIALEIl pediatra non è propriamente un piccolointernista | 1Bruce K. Rubin

ARTICOLI ORIGINALIMedicina del sonnoFattori sierici di rischio cardiovascolare nell’apneaostruttiva del sonno | 4Murat Can e Coll.

Funzionalità respiratoriaMisure discriminanti e valori normali di ostruzione espiratoria | 9James E. Hansen e Coll.

Funzionalità polmonare e adiposità addominalenella popolazione generale | 18Heather M. Ochs-Balcom e Coll.

Tosse

Valutazione ed esiti nel bambino piccolocon tosse cronica | 28Julie M. Marchant e Coll.

Sarcoidosi

Un nuovo strumento per valutare la gravitàdella sarcoidosi | 38Yasmine S. Wasfi e Coll.

Critical care

Mortalità a lungo termine associata a degenzaprolungata in Unità di Terapia Intensiva | 50Kevin B. Laupland e Coll.

Effetti della nutrizione enterale precocesull’outcome dei pazienti critici sottopostia ventilazione meccanica | 56Vasken Artinian e Coll.

BPCO

Riduzione broncoscopica del volume polmonareper enfisema in fase avanzata: Risultati relativiai primi 98 pazienti | 64Innes Y. P. Wan e Coll.

Insufficienza cardiacaCapacità di chiusura e scambio gassoso nelloscompenso cardiaco cronico | 73Roberto Torchio e Coll.

DALLA RICERCA DI BASE ALLA PRATICACLINICA

Applicazioni cliniche dell’espettoratoindotto | 80Christopher E. Brightling

MEDICAL WRITING TIPSPreparare i manoscritti per l’invio on-line:Informazioni di base per evitare erroricomuni | 85Stephen J. Welch

PULMONARY AND CRITICAL CAREPEARLS

Dispnea intrattabile e respiro sibilantein un uomo di 68 anni, dopo 45 annidalla pneumonectomia | 89Septimiu D. Murgu e Coll.

ABSTRACT ARTICOLI ITALIANI | 94Peri

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Peter J. Barnes, DM London, England

Christopher E. Brightling, MBBS, FCCP Leicester, England

nancy a. Collop, MD, FCCP Baltimore, MD

Bruce L. Davidson, MD, MPH, FCCP Seattle, Wa

Jesse B. Hall, MD, FCCP Chicago, IL

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Paul M. o’Byrne, MBBCh, FCCP Hamilton, on, Canada

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Bruce K. rubin, MD, FCCP Winston-Salem, nC

Marvin I. Schwarz, MD, FCCP Denver, Co

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Recent Advances in Chest Medicine Jesse B. Hall, MD, FCCP, Chicago, IL nicholas S. Hill, MD, FCCP, Boston, Ma

Translating Basic Research into Clinical Practice Peter J. Barnes, DM, London, England Paul M. o’Byrne, MBBCh, FCCP, Hamilton, on, Canada

Medical Ethics Constantine a. Manthous, MD, FCCP, Bridgeport, CT

Global Medicine Mary Sau-Man Ip, MD, FCCP, Hong Kong, China Surinder K. Jindal, MD, FCCP, Chandigarh, India

Topics in Practice Management Scott Manaker, MD, PhD, FCCP, Philadelphia, Pa

Contemporary Reviews in Sleep Medicine nancy a. Collop, MD, FCCP, Baltimore, MD Virend K. Somers, MD, rochester, Mn

Contemporary Reviews in Critical Care Medicine Howard L. Corwin, MD, FCCP, Lebanon, nH Curtis n. Sessler, MD, FCCP, richmond, Va

Chest Imaging for Clinicians David P. naidich, MD, FCCP, new York, nY Suhail raoof, MD, FCCP, Brooklyn, nY William D. Travis, MD, FCCP, new York, nY

Pulmonary and Critical Care Pearls John E. Heffner, MD, FCCP, Charleston, SC Steven a. Sahn, MD, FCCP, Charleston, SC

Case Records from the University of Colorado Marvin I. Schwarz, MD, FCCP, Denver, Co

Medical Writing Tips of the Month J. Patrick Barron, Tokyo, Japan

China nanShan Zhong, MD, FCCP, Guangzhou, China

India Surinder K. Jindal, MD, FCCP, Chandigarh, India

Italy Francesco de Blasio, MD, FCCP, naples, Italy

Mexico Leon S. Green, MD, FCCP, Mexico City, Mexico

Spain a collaborative Editorial Board

Turkey Gunseli Kilinç, MD, FCCP, Istanbul, Turkey

Publisher alvin Lever, Ma, FCCP (Hon)

Executive Editor Stephen J. Welch

Managing Editor Jean rice

Assistant Editor, Editor in Chief Office Cynthia T. French, nP, MS (Worcester, Ma)

Advertising and Production Manager Patricia a. Micek

Circulation/Editorial Coordinator Barbara J. anderson

Editorial Coordinators Laura Lipsey, Carla Miller

National Advertising Sales RepresentativesThe Walchli Tauber Group, Inc.2225 old Emmorton road, Suite 201Bel air, MD 21015Telephone: (443)512-8899Fax: (443)512-8909Gary Walchli: ext 102Steve Tauber: ext 103

CHEST (uSPS 157-860 ISSn 0012-3692) is published monthly by the american College of Chest Physicians, 3300 Dundee rd, northbrook, IL 60062-2348. The aCCP may be contacted by telephone: (847)498-1400; Fax: (847)498-5460; e-mail: [email protected] or through the World Wide Web home page: http://www.chestnet.org. Periodicals postage paid at northbrook, IL and additional mailing offices.

COPYRIGHT © 2006 by the american College of Chest Physicians

POSTMASTER: Send address changes to: CHEST, 3300 Dundee rd, northbrook, IL 60062-2348.

ANNUAL SUBSCRIPTION RATES (rates effective January 1, 2006.)

Personal: u.S. and Puerto rico $150.00; other countries $180.00.

Institution (Single): u.S. and Puerto rico $192.00; other countries $228.00.

Institution Plus (Institution Plus is for institutions with multiple buildings or remote users. It includes one print copy sent to the primary headquarters’ location): u.S. and Puerto rico $384.00; other countries $456.00.

Special rates for fellows, residents, interns, nursing or respiratory therapy students, physicians-in-training: u.S. andPuerto rico $60.00; other countries $84.00.

Special international air-shipment rate: Members $60.00; nonmembers $75.00.

SINGLE COPIES (rates effective January 1, 2006.) CHEST: aCCP member $16.00; nonmember $20.00. Supplements: aCCP member $14.00; nonmember $18.00. To order, please call (847)498-1400 or (800)343-2227.

DISCLAIMER: The statements and opinions contained in editorials and articles in this journal are solely those of the authors thereof and not of the american College of Chest Physicians, or of its officers, regents, members, and employees. The appearance of advertisements or services advertised or of their effectiveness, quality, or safety are solely those of the advertisers. The Editor-in-Chief, the american College of Chest Physicians, its officers, regents, members, and employees disclaim all responsibility for any injury to persons or property resulting from any ideas or products referred to in articles or advertisements contained in this Journal.

Associate Editors

Section Editors

International Edition Editors and Coordinators

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Ellinor Ädelroth, MD, PhD, umea, SwedenW. Michael alberts, MD, FCCP, Tampa, FLraouf amin, MD, Cincinnati, oHEzra a. amsterdam, MD, Sacramento, CaDaniel E. Banks, MD, MS, FCCP, Shreveport, LaJ. Patrick Barron, Tokyo, Japanrobert P. Baughman, MD, FCCP, Cincinnati, oHBrian a. Boehlecke, MD, MSPH, FCCP, Chapel Hill, nCMaria r. Bonsignore, MD, Palermo, ItalyLouis-Philippe Boulet, MD, Quebec City,

QC, CanadaKevin K. Brown, MD, FCCP, Denver, CoLee K. Brown, MD, FCCP, albuquerque, nMandrew Bush, MD, London, united KingdomSean M. Caples, Do, rochester, MnShannon S. Carson, MD, FCCP, Chapel Hill, nCBartolome r. Celli, MD, FCCP, Boston, Maalfredo Chetta, MD, FCCP, Parma, ItalyPrashant n. Chhajed, MBBS, DnB, MD, FCCP

Basel, SwitzerlandJason D. Christie, MD, MS, FCCP, Philadelphia, PaDonald W. Cockcroft, MD, FCCP, Saskatoon

SK, CanadaGene L. Colice, MD, FCCP, Washington, DCHoward L. Corwin, MD, FCCP, Lebanon, nHGregory P. Cosgrove, MD, FCCP, Denver, CoWilliam G. Cotts, MD, Chicago, ILrobert J. o. Davies, DM, oxford, united KingdomIvor S. Douglas, MD, FCCP, Denver, Coroland M. du Bois, MD, Ma, FCCP, London,

united KingdomC. Gregory Elliott, MD, FCCP, Salt Lake City, uTPaul L. Enright, MD, Tucson, aZarmin Ernst, MD, FCCP, Boston, MaKevin r. Flaherty, MD, MS, ann arbor, MIKenneth E. Fletcher, PhD, Worcester, Maantonio Foresi, MD, Sesto San Giovanni, ItalyBarry a. Franklin, PhD, royal oaks, MIapoor S. Gami, MD, FCCP, rochester, MnSamuel Z. Goldhaber, MD, FCCP, Boston, Maroger S. Goldstein, MD, FCCP, Toronto, on, CanadaJames r. Gossage, MD, FCCP, augusta, Ga

ronald F. Grossman, MD, FCCP, Mississauga, on, Canada

Gordon H. Guyatt, MD, FCCP, Hamilton, on, Canada

ann C. Halbower, MD, Baltimore, MDTimothy W. Harrison, MD, nottingham,

united KingdomPaul M. Hassoun, MD, FCCP, Baltimore, MDStephen o. Heard, MD, FCCP, Worcester, MaJohn E. Heffner, MD, FCCP, Charleston, SCHitoshi Hirose, MD, PhD, FCCP, Philadelphia, PaJack Hirsh, MD, FCCP, Hamilton, on, CanadaLeslie a. Hoffman, PhD, rn, Pittsburgh, PaSteven M. Hollenberg, MD, FCCP, Camden, nJrolf D. Hubmayr, MD, FCCP, rochester, MnFerdinando Iellamo, MD, rome, ItalyJames r. Jett, MD, FCCP, rochester, MnPaul W. Jones, PhD, London, united KingdomJyotsna M. Joshi, MD, Mumbai, IndiaMarc a. Judson, MD, FCCP, Charleston, SCEitan Kerem, MD, Jerusalem, IsraelDong Soon Kim, MD, Seoul, KoreaHardy Kornfeld, MD, FCCP, Worcester, MaKevin L. Kovitz, MD, MBa, FCCP, new orleans, LaJohn P. Kress, MD, FCCP, Chicago, ILMark Larché, PhD, London, united KingdomTeofilo L. Lee-Chiong, MD, FCCP, Denver, CoStephanie M. Levine, MD, FCCP, San antonio, TXCraig M. Lilly, MD, FCCP, Worcester, MaCarlos M. Luna, MD, FCCP, Buenos aires, argentinaneil r. MacIntyre, MD, FCCP, Durham, nCJ. Mark Madison, MD, FCCP, Worcester, Maatul Malhotra, MD, FCCP, Boston, MaDavid M. Mannino, MD, FCCP, Lexington, KYConstantine a. Manthous, MD, FCCP, Bridgeport, CTCarole L. Marcus, MBBCh, FCCP, Philadelphia, PaVallerie V. McLaughlin, MD, FCCP, ann arbor, MIatul C. Mehta, MBBS, FCCP, Cleveland, oHLawrence C. Mohr, MD, FCCP, Charleston, SCnicholas W. Morrell, MD, Cambridge,

united KingdomDavid P. naidich, MD, FCCP, new York, nY

Parameswaran nair, MD, PhD, Hamilton, on, Canada

Krzysztof narkiewicz, MD, PhD, Gdansk, PolandMichael S. niederman, MD, FCCP, Mineola, nYImre noth, MD, FCCP, Chicago, ILPatrick T. o’Gara, MD, Boston, MaHarold I. Palevsky, MD, FCCP, Philadelphia, PaScott M. Palmer, MD, MHS, FCCP, Durham, nCPolly E. Parsons, MD, FCCP, Burlington, VTalan L. Plummer, MD, FCCP, atlanta, Ganaresh M. Punjabi, MD, PhD, FCCP, Baltimore, MDSuhail raoof, MD, FCCP, Brooklyn, nYStephen I. rennard, MD, FCCP, omaha, nEM. Patricia rivera, MD, FCCP, Chapel Hill, nCJesse roman, MD, FCCP, atlanta, GaMark J. rosen, MD, FCCP, new York, nYJohn C. ruckdeschel, MD, FCCP, Detroit, MIJay H. ryu, MD, FCCP, rochester, MnSteven a. Sahn, MD, FCCP, Charleston, SCMark H. Sanders, MD, FCCP, Pittsburgh, PaGregory a. Schmidt, MD, FCCP, Iowa City, IaCurtis n. Sessler, MD, FCCP, richmond, VaSurendra K. Sharma, MD, PhD, FCCP

new Delhi, IndiaJay S. Steingrub, MD, FCCP, Springfield, Marobert a. Stockley, MD, DSc, Birmingham,

united KingdomMary E. Strek, MD, Chicago, ILHarold M. Szerlip, MD, FCCP, augusta, GaVictor Tapson, MD, FCCP, raleigh, nCantoni Torres, MD, FCCP, Barcelona, SpainWilliam D. Travis, MD, FCCP, new York, nYDonald P. Tashkin, MD, FCCP, Los angeles, CaPhilippe van de Borne, MD, PhD, Brussels, BelgiumJean-Louis Vincent, MD, PhD, FCCP

Brussels, BelgiumV. K. Vijayan, MD, FCCP, Delhi, IndiaEmiel F. M. Wouters, MD, FCCP

Maastricht, netherlandsKwok Yung Yuen, MD, Hong Kong, ChinaDani S. Zander, MD, Houston, TXJoseph B. Zwischenberger, MD, FCCP, Galveston, TX

Editorial Board

Future Sites for CHEST

CHEST—Annual International Scientific Assembly and the Clinical World Congress on Diseases of the Chest

CHEST 2008 Philadelphia, Pa - october 25-30, 2008

CHEST 2009 San Diego, Ca - october 31 - november 5, 2009

CHEST 2010 Vancouver, Canada - october 29 - november 4, 2010

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CHEST

Coordinatore editoriale: Francesco de Blasio unità Funzionale di riabilitazione respiratoria, Casa di Cura “Clinic Center” , napoli regent aCCP Capitolo Italiano

Direttore responsabile: antonio Schiavulli

Board editoriale

Hanno collaborato alla traduzione degli articoli presenti in questo numero:

Marco anile (p 47) università degli Studi “La Sapienza”, roma

Vincenzo Bellia (p 10) ospedale “V. Cervello”, Palermo

Vincenzo Guarriello (p 62) unità Funzionale di riabilitazione respiratoria Casa di Cura “Clinic Center”, napoli

Claudio Micheletto (p 3) ospedale orlandi, Bussolengo (Vr)

Francesca Polverino (p 33) aSL Sa 1, Fisiopatologia respiratoria, Cava de’ Tirreni (Sa)

Carmine ribas (p 18) ospedale di Cisanello, Pisa

Lucia Spicuzza (p 24) università degli Studi, Catania

Panayota Tzani (p 53)

ospedale rasori, Parma

Beatrice Vergnano (p 39)

università degli Studi, Milano-Bicocca,

ospedale S. Gerardo, Monza (MI)

Redazione scientifica

Periodico trimestrale reg. Tribunale di Monza n° 1566 del 2 gennaio 2002

Segreteria di Redazione Elena narcisi

Redazione Manuela Polimeni

Impaginazione MidiaDesign

CTP e stampa artestampa sas Galliate Lombardo (Va)

Pubblicità e Marketing MIDIa srl

Edizione Midia srl Via Santa Maddalena, 1 20052 Monza (MI) Tel. 039 2304440 Fax 039 2304442 [email protected] www.midiaonline.it

Questo periodico viene speditoin abbonamento postalePrezzo copia 9,00abbonamento a 4 numeri 36,00da versare sul c/c postale n° 34827204intestato a Midia srl, Via Santa Maddalena 120052 Monza (MI)

Copyright © 2007american College of Chest PhysiciansCopyright © 2007 per l’Edizione ItalianaMIDIa srl

CHEST Edizione Italiana

La rivista CHEST Edizione Italiana è spedita in abbonamento postale. L’indirizzo in nostro possesso verrà utilizzato per l’invio di questa e di altre pubblicazioni. ai sensi ed in conformità con l’art. 10 Legge 31 dicembre 1996, n. 675, MIDIa informa che i dati inseriti nell’indirizzario della rivista CHEST Edizione Italiana e quelli ricevuti via fax o lettera di aggiornamento verranno archiviati nel pieno rispetto delle normative vigenti e saranno utilizzati a fini scientifici. È nel diritto del ricevente richiedere la cessazione dell’invio della rivista e/o l’aggiornamento dei dati in nostro possesso.

Chest Edizione Italiana è stata prodotta col permesso dell’american College of Chest Physicians. Prodotti o servizi pubblicizzati nel presente numero non sottostanno all’approvazione della united States Food and Drug administration, né tanto meno sono riconosciuti, noti, approvati, usati o altrimenti accettati dall’american College of Chest Physicians. MIDIa si assume piena responsabilità per prodotti e servizi pubblicizzati nel presente numero e solleva l’aCCP da eventuali azioni da essi derivanti.

The American College of Chest Physicians played no role in the translation of these articles from English into the Italian language, and cannot be held responsible for any errors, omissions, or other possible defects in the translation of the article.L’american College of Chest Physicians declina ogni responsabilità per la traduzione degli articoli, dall’inglese all’italiano, e per eventuali errori, omissioni o refusi presenti nella traduzione degli articoli.

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Edizione Italiana

Vincenzo Bellia Cattedra di Malattie dell’apparato respiratorio ospedale “V. Cervello” , Palermo Governor aCCP Capitolo Italiano

alfredo Chetta Sezione di Clinica Pneumologica del Dipartimento di Scienze Cliniche università degli Studi, Parma Governor aCCP Capitolo Italiano

Giuseppe u. Di Maria Cattedra di Malattie dell’apparato respiratorio ospedale ascoli Tomaselli, Catania Past regent aCCP Capitolo Italiano

antonio Foresi Servizio di Fisiopatologia respiratoria Presidio ospedaliero, Sesto S. Giovanni, Milano Governor aCCP Capitolo Italiano

Claudio Micheletto uoC di Pneumologia ospedale orlandi, Bussolengo (Vr) Governor aCCP Capitolo Italiano

Dario olivieri Istituto di Clinica dell’apparato respiratorio università degli Studi, Parma Past regent aCCP Capitolo Italiano

antonio Palla Sezione di Malattie dell’apparato respiratorio Dipartimento Cardio Toracico università degli Studi, Pisa Governor aCCP Capitolo Italiano

Mario Polverino Divisione di Fisiopatologia respiratoria Centro regionale ad alta Specializzazione

Cava de’ Tirreni (Sa); Dipartimento delle Discipline Mediche aSL Salerno 1, Salerno Governor aCCP Capitolo Italiano

onofrio resta Cattedra di Malattie dell’apparato respiratorio università degli Studi, Bari Governor aCCP Capitolo Italiano

Lucia Spicuzza Dipartimento di Medicina Interna e Medicina Sezione Malattie respiratorie università degli Studi, Catania Governor aCCP Capitolo Italiano

Federico Venuta Cattedra di Chirurgia Toracica università “La Sapienza” , roma Governor aCCP Capitolo Italiano

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Bibliografia:1. Progetto mondiale asma: Linee Guida italiane aggiornamento 2007; www.progettolibra.it2. The Global Initiative for Asthma (GINA). GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention, published November 2006. www.ginasthma.com3. Kuna P et al. Int J Clin Pract 2007:61(5):725-7364. Riassunto delle caratteristiche del prodotto Symbicort 160/4,5

Per maggiori informazioni consultare il Riassuntodelle Caratteristiche del Prodotto e il sito www.symbicort.it

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A-13

EDITORIALE

La valutazione pre-operatoria del paziente pneumopatico: una questione aperta 1

Alfredo Chetta

ARTICOLI ORIGINALI

ASMA

La spirometria può essere eseguita negli studi dei medici di famiglia e modifica le decisioni cliniche nella gestione dell’asma e della BPCo 3

Barbara P. Yawn; Paul L. Enright; Robert F. Lemanske; Elliot Israel; Wilson Pace; Peter Wollan; Homer Boushey

L’asma nell’anziano: Tasso di mortalità e fattori di rischio associati alla mortalità 10

Vincenzo Bellia; Claudio Pedone; Filippo Catalano; Anna Zito; Eva Davì; Stefania Palange; Francesco Forastiere;

Raffaele Antonelli Incalzi

IPERTENSIONE POLMONARE

Valutazione dell’ipertensione polmonare persistente conseguente ad embolia polmonare acuta 18

Marc de Perrot; Elie Fadel; Karen McRae; Kongteng Tan; Peter Slinger; Narinder Paul; Susanna Mak; John T. Granton

MEDICINA DEL SONNO

Effetto del trattamento ventilatorio a pressione positiva continua sui fattori sierici di rischio cardiovascolare nei pazienti con sindrome dell’apnea ostruttiva del sonno 24

Paschalis Steiropoulos; Venetia Tsara; Evangelia Nena; Christina Fitili; Margarita Kataropoulou; Marios Froudarakis;

Pandora Christaki; Demosthenes Bouros

PHYSIOLOGIC TESTING

rapporto tra FVC e capacità vitale inspiratoria lenta: un marker potenziale per l’ostruzione delle piccole vie aeree 33

Judith Cohen; Dirkje S. Postma; Karin Vink-Klooster; Wim van der Bij; Erik Verschuuren; Nick H. T. ten Hacken; Gerard H. Koëter

W. Rob Douma

CRITICAL CARE

associazione della trasfusione di emazie con la mortalità in pazienti con danno polmonare acuto 39

Giora Netzer; Chirag V. Shah; Theodore J. Iwashyna; Paul N. Lanken; Barbara Finkel; Barry Fuchs; Wensheng Guo; Jason D. Christie

PNEUMOTORACE SPONTANEO

Incidenza delle “bleb” o bolle in una popolazione di giovani adulti sani: una ricerca toracoscopica 47

Kayvan Amjadi; Gonzalo G. Alvarez; Eef Vanderhelst; Brigitte Velkeniers; Miu Lam; Marc Noppen

DALLA RICERCA DI BASE ALLA PRATICA CLINICA

Valutazione pre-operatoria del paziente con malattia polmonare 53

Srinivas R. Bapoje; Julia Feliz Whitaker; Tara Schulz; Eugene S. Chu; Richard K. Albert

IndiceCHESTCHEST Edizione Italiana | anno IX | nuMEro 4 | oTToBrE-DICEMBrE 2007

POSTGRADUATE EDUCATION CORNER

CASE RECORDS OF THE UNIVERSITY OF COLORADO

noduli polmonari in una donna con storia di cancro al seno 62

Michael G. Risbano; Steve D. Groshong; Marvin I. Schwarz

CORRISPONDENZA 67

IndiceCHESTcontinua

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il caso clinico

della settimana

CHEST / Edizione Italiana / IX / 4 / OTTOBRE-DICEMBRE, 2007 1

EditorialeCHESTCHEST Edizione Italiana | anno IX | nuMEro 4 | oTToBrE-DICEMBrE 2007

Lavalutazionepre-operatoriadelpazientepneumopatico:unaquestioneaperta

npuntobasilarenellavalutazionedelpaziente pneumopatico,chesiapprestaa sottoporsiadintervento chirurgico, consiste nel distinguere gliinterventiconresezionediparenchimapolmonaredaquellichenonrichiedonoalcunaresezione,que-st’ultimisuddivisibilialorovoltainextra-toracicietoracici non resettivi.1 La percentuale di compli-canzepolmonaripost-operatoriepurnellavariabilitàdellediversecasistiche,dovutaanchealledifferentidefinizioni utilizzate di complicanza, è maggiorenegliinterventiditiporesettivo.1

Lavalutazionepre-operatoriadiinterventitoraco-chirurgicidi tipo resettivo, ingenereeseguitiperrimuovereunaneoplasiapolmonare,èattualmenteben codificata. I fattori che aumentano inquestocasoilrischiodelpazientepneumopaticosonobennoti.Sivadallapersistenteabitudinetabagica,all’o-besitàomalnutrizione,dallamancanzadiun’adegua-tapreparazionepre-operatoriaallaprolungataduratadell’anestesia.2Unparametrofunzionalechiavean-coraunavoltaèilFEV1.Seèquestoèinferiorea2litriincasodipneumonectomiaoa1,5litriincasodilobectomia,l’interventodiresezionepolmonareèconsideratoarischioevacalcolatalafunzionepol-monarestimatapost-interventotramitescintigrafiapolmonarediperfusione.3Questotipodi indaginepuòpresentareperòuncertomarginediincertezzanelcalcolodellafunzionepolmonareresiduadopolobectomia,speciesesinistra.4InquesticasilaTCquantitativadeltoracesièdimostrataun’affidabilealternativa.5Se ilFEV1previstopost-interventoèinferioreal40%èopportunoeseguiretestdasforzocardio-polmonareper la valutazionedel consumomassimodiO2,unvaloredelqualeinferiorea15ml/kg/minindicaaltorischioperilpaziente.3Inquestaevenienzaprimadiintraprenderealtreopzionitera-peutiche,puòessereutileunpercorsoriabilitativoche,seadeguatamenteeseguitoperalmeno4setti-mane,puòdeterminareunmiglioramentodelcon-sumomassimodiossigenoequindilapossibilitàdiuninterventoresettivopolmonare.6

Ancoraproblematicaresta lavalutazionedelpa-zientepneumopaticoinvistadiuninterventoextra-toracicootoracicononresettivo.Inquestocasoifat-torichepossonoaumentareilrischiosonosostanzial-menteglistessidegliinterventiresettivieinpiùsiaggiungeilsitodell’interventochirurgico.1Interventicherichiedonounasternotomiamedianasenzarese-zionepolmonarehannounimpattomaggioresullafunzionepolmonarerispettoaquellicherichiedonouna laparotomiaombelicale.7 In lineadimassimavaleilprincipiocheilrischiodicomplicanzepolmo-naripost-operatoriesiriduceconladistanzadell’in-cisionechirurgicadaldiaframma.8Nellavalutazionepre-operatoriadiquestotipodiinterventichirurgiciilruolodelleprovedifunzionalitàrespiratoriaèperòmenochiarorispettoaquantoinvececodificatopergliinterventiresettivi,anchesequesteandrebberosempreeseguitenelpazientepneumopaticooconstoriaditabagismo.1InquestipazientiilriscontrodiunvalorediFEV1inferiorea1litro,diunapressio-neparzialediCO2superiorea45mmdiHgodiO2inferiorea75cosìcomelapresenzadisintomi,qualidispneaotosse,diun’etàsuperiorea65anniodiuna forte abitudine tabagica (piùdi 40pacchetti/anno)siassocianoadunaumentatorischiodicom-plicanze polmonari post-operatorie.9 Tuttavia lostessostudiohadimostratocomel’eseguireomenoprovedifunzionalitàrespiratorianonriducasignifi-cativamenteiltassodicomplicanze.9Nellavalutazio-nepre-operatoriadiinterventinonresettivilamisuradellatolleranzaall’eserciziofisicoèstatafinorapo-chissimoutilizzataedilsuosignificatononèancorabendefinito.Olderecoll.10hannodimostratocomeinsoggettianzianisottopostiachirurgiaaddominalemaggioreunconsumodiO2allasogliaanaerobicainferiorea11ml/kg/minsiaassociatoadunsignifica-tivoaumentodellamortalitàpercausecardio-polmo-nariepiùrecentementeMcCulloughecoll.11hannoriscontratounaltotassodicomplicanzepost-opera-torieinpazientiobesichesisottoponevanoachirur-giabariatricacontecnicalaparoscopicaecheavevanounconsumomassimodiO2inferiorea15,8ml/kg/min.

InquestonumerodiCHESTedizioneitalianaèpubblicataun’interessantemessaapuntodiBapojeSRecoll.12sullavalutazionepre-operatoriadelpa-zientepneumopatico.L’aspettopiùinteressantedel-

U

2 Editoriale

l’articolo sta nell’accurata rivisitazione delle varieaffezionirespiratorie,inquantocondizionidirischiopre-operatorio.Pazienticoninterstiziopatiapolmo-nare, sottoposti abiopsia chirurgicadelpolmone,hannoadesempiounpiùaltotassodimortalitàseilrapportoPaco2/Pao2èsuperiorea0,72.LapresenzadiOSAaumentapoisignificativamentelamorbilitàemortalitàpost-operatoria.Dalchésievincelane-cessitàdivalutaresemprelapresenzadiquestacon-dizioneprimadiuninterventochirurgico,anchesenonèstatoancorastabilitose l’ottimizzazionedeltrattamentoinpazienticonOSAnota,possamiglio-rareomenol’esitodell’interventochirurgico.Gliau-toriconcludonopoilarassegnaelencandoleoppor-tunestrategiediriduzionedelrischio,dalladisassue-fazionedalfumoallemanovrediespansionedelpol-mone.Rimaneancoraqualchequestioneapertaso-prattuttorelativamenteallavalutazionepre-operato-riadegliinterventiextra-toraciciotoracicinonreset-tivi.Mainquest’ambitolaricercaètuttorasorpren-dentementescarsa.Lasituazionenonèmoltocam-biatadaquantonel1989Lawrenceecoll.,13analiz-zandolaletteraturarelativaalvaloredellaspirome-triapre-operatorianegliinterventidichirurgiaaddo-minale,trovaronochesolo22articolisu135eranolavorioriginali,ilrestoconsistevainrassegne,docu-menti ufficiali o stati dell’arte. Più recentementeFisherecoll.14hannotrovatocomesolo7studisu95abbianorigorosamentevalutatol’accuratezzadivariabilipre-operatorieooperatorienellapredizionedicomplicanzepolmonaripost-operatorieinpazientisottopostiachirurgianon-toracica.Lavalutazionepre-operatoriadelpazientepneumopaticoinvistadiuninterventoextra-toracicootoracicosenzarese-zionediparenchimarimaneperciòunambitoancoradastudiareafondo.

Alfredo Chetta, MD, FCCPGovernor ACCP Capitolo Italiano

Parma

IlprofessorAlfredoChettaèdocentediMalattiedell’ApparatoRespiratorioall’UniversitàdegliStudidiParmaesvolgeattivitàclinico-assistenzialepressolaClinicaPneumologicadell’AziendaOspedaliero-UniversitariadiParma.Corrispondenza: Prof. Alfredo Chetta, Clinica Pneumologica, Padiglione Rasori, Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma, Viale G. Rasori 10, 43100 Parma, e-mail: [email protected]

BiBliografia

1ChettaA,TzaniP,MarangioE,CarbognaniP,etal.Respira-toryeffectsofsurgeryandpulmonaryfunctiontestinginthepreoperativeevaluation.ActaBiomed.2006;77:69-74

2SmetanaGW.Preoperativepulmonaryevaluation.NewEnglJMed1999;340:937-44

3BTSguidelinesontheselectionofpatientswithlungcancerforsurgery.Thorax2001;56:89-108

4GiordanoA,CalcagniML,MeduriG,ValenteS,etal.Perfu-sion lung scintigraphy for thepredictionofpostlobectomyresidualpulmonaryfunction.Chest.1997;111:1542-7

5SverzellatiN,ChettaA,CalabròE,CarbognaniP,etal.Relia-bilityofquantitativecomputedtomographytopredictposto-perative lung function inpatientswithchronicobstructivepulmonary disease having a lobectomy. J Comput AssistTomogr.2005;29:819-24

6BobbioA,ChettaA,AmpolliniL,PrimomoGL,etal.Preo-perativepulmonaryrehabilitationinpatientsundergoinglungresectionfornon-smallcelllungcancer.EurJCardiothoracSurg.2008;33:95-8

7ChettaA,BobbioA,AielloM,DelDonnoM,etal.Changesinlungfunctionandrespiratorymusclestrengthaftersterno-tomyvs.laparotomyinpatientswithoutventilatorylimitation.EurSurgRes.2006;38:489-93

8AmericanCollegeofPhysicians.Preoperativepulmonaryfun-ctiontesting.PositionPaper.AnnInternMed.1990;112:793-4

9McAlisterFA,KhanNA,StrausSE,PapaioakimM,FisherBW,MajumdarSR,GajicO,DanielM,TomlinsonG.Accu-racyofthepreoperativeassessmentinpredictingpulmonaryriskafternonthoracicsurgery.AmJRespirCritCareMed.2003;167:741-4

10OlderP,HallA,HaderR.CardiopulmonaryExerciseTestingasaScreeningTestforPerioperativeManagementofMajorSurgeryintheElderly.Chest1999;116:355-362

11McCulloughPA,GallagherMJ,deJongAT,SandbergKR,etal.CardiorespiratoryFitnessandShort-termComplicationsAfterBariatricSurgery.Chest2006;130:517-525.

12BapojeSR,WhitakerJF,SchulzT,ChuES,etal.Preopera-tiveevaluationofthepatientwithpulmonarydisease.Chest.2007;132:1637-45

13LawrenceVA,PageCP,HarrisGD.Preoperativespirometrybeforeabdominaloperations.Acriticalappraisalofitspredic-tivevalue.ArchInternMed.1989;149:280-5

14FisherBW,MajumdarSR,McAlisterFA.Predictingpulmo-nary complications afternonthoracic surgery: a systematicreviewofblindedstudies.AmJMed.2002;112:219-25


medicidicuraprimariadiagnosticanoecurano unaporzionesignificativadeimilionidiamericaniaffettidaasmaeBPCO.1Inoltre,ildibattitoconti-nuaariguardodell’appropriatezza,delvaloreedegliostacoli legati alla spirometria negli ambulatori dicuraprimariaperlagestionedellemalattiepolmonariostruttive.2-14Glistudimostranocheèpossibileunaspirometria tecnicamenteadeguata,6che loscree-ningspirometricodituttiipazientidicureprimariechefumanopuòidentificarelaBPCOemodificarealcunitrattamentiperlaBPCO,15-16echelaspiro-metria nei bambini può essere interpretata negli

ambulatoridicureprimarie.17Unostudioillustrato18suggeriscecheimedicidifamigliadovrebberousareirisultatidellaspirometriapermodificarelagestionedellaBPCO,manessunostudiohaverificatol’im-patto dell’introduzione della spirometria nellagestionequotidianadeipazientideimedicidifami-gliaconunadiagnosiattualediasmaeBPCO.

Noiabbiamointrodottolaspirometriaambulato-rialein12studidicomunitàsparpagliatenegliStatiUnitiperverificarel’impattodellaspirometriaesegui-tainsedenellagestionediasmaeBPCOprecedente-mentediagnosticate.Abbiamoancheverificatol’ade-

I

Premessa: La spirometria è raccomandata per la diagnosi e la gestione della malattie polmonari ostruttive. Mentre molti pazienti con asma e BPCO sono curati negli ambulatori di medicina di base, vi sono pochi dati disponibili sull’uso e sui risultati associati alla spirometria nelle cure primarie.Obiettivo: Verificare l’adeguatezza tecnica, l’accuratezza dell’interpretazione e l’impatto della spirometria ambulatoriale.Disegno: Un disegno quasi sperimentale prima e dopo.Ambientazione: Trecentottantadue pazienti da dodici ambulatori di medici di famiglia negli Stati Uniti.Partecipanti: Pazienti con asma e BPCO e personale dai 12 ambulatori.Misurazioni: Adeguatezza tecnica dei risultati spirometrici, concordanza nell’interpretazione dei risultati dei test spirometrici tra i medici di famiglia e gli specialisti pneumologi e le variazioni nella gestione dell’asma e BPCO a seguito dei test spirometrici.Risultati: Dei 368 test completati in sei mesi, il 71% era tecnicamente adeguato per l’interpreta-zione. Le interpretazioni dei medici di famiglia e gli specialisti pneumologi erano concordanti nel 76% dei test completati. Le spirometrie erano seguite da cambiamenti nella gestione del 48% dei soggetti che avevano completato i test, incluse 107 variazioni farmacologiche (>85% concordanti con le raccomandazioni delle linee guida) e 102 variazioni non-farmacologiche. La concordanza nell’interpretazione dei risultati spirometrici tra i medici di famiglia e gli speciali-sti pneumologi era più alta nei pazienti con asma confrontati con quelli con BPCO.Discussione e conclusioni: I medici di famiglia americani possono eseguire ed interpretare la spirometria per i pazienti con asma e BPCO a percentuali confrontabili con quelle pubblicate in letteratura ed i risultati della spirometria possono modificare le cure.

(CHEST Edizione Italiana 2007; 4:3-9)

Parole chiave:asma;gestionedellamalattia;ricercabasatasullapratica;cureprimarie;spirometria;ricercatraslata

Laspirometriapuòessereeseguitaneglistudideimedicidifamigliaemodificaledecisioniclinichenellagestionedell’asmaedellaBPCO

articoli originaliCHESTaSMa

Barbara P. Yawn, MD, MSc; Paul L. Enright, MD; Robert F. Lemanske Jr, MD;Elliot Israel, MD, FCCP; Wilson Pace, MD; Peter Wollan, PhD; Homer Boushey, MD

guatezzatecnicael’accuratezzadell’interpretazionedeitesteseguiti.Questostudiodipraticarealeaggiun-geun’altradimensioneaidatipubblicati6,11,15-17,19,20daaltripaesi.

Materiali e Metodi

Usandoundisegnoquasi-sperimentaleprimaedopo,glispiro-metri(EasyOne;nddMedizintechnikAG,Zurigo,Svizzera)sonostati introdotti in 12 ambulatori non accademici di medicinageneraledoveprecedentementenonvenivausatolospirometro.Sonostatiselezionati35ambulatoriacasotrai112dell’AmericanAcademyofFamilyPhysicianschehannoaderitovolontariamen-teallostudio.21,22Perogniambulatorio,ilmedicoedilpersonalechedovevaeseguirelaspirometriahannopartecipatoaduncorsointensivodi2giornisull’esecuzioneel’interpretazionedellaspi-rometriacondottodagliautoriE.I,R.L.,P.E.,B.Y.eS.S.

LostrumentoEasyOneèstatosceltoperlacapacitàdelmo-demelastabilitàcheescludelanecessitàdellacalibrazionegior-naliera.23Irisultatieranostandardizzati:lamigliorcurvaflusso/volume,FEV1eFVCinmillilitriepercentualedelteorico,ilrap-portoFEV1/FVC,24-27ungradodiadeguatezzatecnica(daAadF)edun’interpretazionesuggeritadeirisultati.FVCèstatapre-feritaalvolumeespiratorioforzatoin6secondiperl’inclusionedibambininellostudiochefrequentementeraggiungonounpla-teauprimadei6sec.dell’espirio.28

Dopoaverricevutol’approvazionedalcomitatoistituzionale,ognicentroneiseimesisuccessivihaarruolatopazienti>7anniconunadiagnosiprecedentementedocumentatadiasmaoBPCOechesieranorecatiinambulatorioperunavisitacorrelataall’a-smaoallaBPCO.Cosìlaspirometriaèstatainseritanellapraticaquotidiana piuttosto che essere usata solamente per scopi diricercaoperscreeningocomeuntestcherichiedelareferta-zione.15,16,19PrecedentitestdifunzionalitàrespiratorianoneranorichiestiperconfermareladiagnosidiasmaoBPCO.Soloduepazientisisonorifiutatidipartecipare.

Ipazientiarruolatihannofornitoinformazionidemograficheecorrelateallapatologiainclusiisintomiattuali,lagravitàpercepi-taedillivellodicontrollodellamalattia.Lostaffinfermieristicohadocumentatoifarmaciinusoneimodulidellostudio.Imedicihannoeseguitolavisitacomealsolitosenzal’usodellaspirome-triaedallafinedellavisitahannoprescrittolaterapiaraccoman-datausandounalistadeicomunifarmaciperasmaeBPCOconfrequenzaedosaggi.Questoeraildato“prima”.

Ilpazientequindieseguiva la spirometriaedunacopiadeirisultatierarevisionatadalmedicodifamigliacheregistravalasuainterpretazionedeirisultatineimodulidellostudio.Ilmedicorivedevailpaziente(durantelastessavisita)perunbrevefollow-upperdiscutereirisultatideltestefarequalsiasivariazionealpianodigestione,cheeraregistratonellasezione“dopo”deimo-dulidellostudiousandounalistadeifarmacierispondendoalladomandapericambiamentinon-farmacologici:“Farestiqualchecambiamentonon-farmacologicodopoavervistoirisultatidellaspirometria?Sesi,descrivili”.Lerisposteincludevano“visitedicontrollopiùfrequenti”,“rinviarlopervalutareunadiagnosidinonBPCO”o“ripeterelaspirometriatra3mesi”.Unacombina-zionedisintomiriferitidalpaziente,risultatispirometriciefar-maciprimaedopohaconsentitodigiudicareseifarmacisem-bravanocoerentioincoerenticonilNationalAsthmaEducationandPreventionProgram24oconlelineeguidaGlobalIniziativeforChronicObstructiveLungDisease.25

Lecopiedeirisultatidellaspirometriaedell’interpretazionedeimedicidifamigliasonostateinviateadunodegliespertiperlalororevisioneeperilpunteggio.L’adeguatezzatecnicadituttiitracciatièstatavalutatadaP.E.basandosisuicriteridell’Ameri-canThoracicSocietyedell’EuropeanRespiratorySociety.23,26,27L’interpretazionedeimedicidifamigliaeravalutatacomecon-cordanteononconcordanteconlarevisionedegliesperti(R.L.,E.I.oH.B.)basandosisuicriteristandardperostruzione,restri-zioneeasma.24,29Irisultatinonconcordantisonostatisuccessi-vamentesottoclassificatiin“riferitaostruzionemanonpresente”,“ostruzionepresentemanonriportata”,“ostruzionemenogravediquantoriportato”o“altraanormalitàpresentemanonripor-tata”.Èstataanchevalutata laconcordanza tra la letturadel-l’EasyOneelarevisionedegliesperti.

Analisi statistica

Sonostateusatedellesemplicistatistichedescrittivepervalu-tareiltassodicambiamentonellagestioneconfrontandoidatiprimaedopoperifarmacielagestionenonfarmacologica,tassodiadeguatezzatecnicaetassodiconcordanza.Itassididiscor-danzasonostaticonfrontatiusandoiltestc2eiltestdiMantelHaenzel.

risultati

I12investigatorieranotuttimedicidifamigliachelavoravanoincomunitàconpopolazioni≤100.000.I382pazientieranoprincipalmentedonne(63%)eadulti(76%)conun’etàmediadi46,1anni(DS19,9anni;rangeda7a89anni).Complessivamente,248pazienti (65%) avevano una diagnosi precedentesolamentediasma,100pazienti(26%)avevanosola-menteBPCOe32pazienti(8%)avevanosiaasmacheBPCO.

Dei382pazienti,2pazientisonouscitiprimadel-l’esecuzionedeitestedaltri12nonhannomaicom-pletato lemanovredeltest.Diecidiquesti12pa-

4 Articoli originali

*Dal Department of Research (Drs. Yawn and Wollan),OlmstedMedicalCenter,Rochester,MN;DepartmentofPul-monaryMedicine(Dr.Enright),UniversityofArizona,Tucson,AZ;DepartmentofMedicine(Dr.Lemanske),DivisionofPedi-atric Allergy, Immunology and Rheumatology, University ofWisconsinSchoolofMedicineandPublicHealth,MadisonWI;DepartmentofMedicine (Dr.Israel),DivisionofRespiratoryTherapy,HarvardMedicalSchool,Boston,MA;NationalRe-searchNetwork(Dr.Pace),AmericanAcademyofFamilyPhy-sicians,Leawood,KS;DepartmentofMedicine(Dr.Boushey),PulmonaryandCriticalCareDivision,UniversityofSouthernCaliforniaatSanFrancisco,SanFrancisco,CA.IfondisonostatifornitidafinanziamentidelNationalHearth,LungandBloodInstitute,NationalInstituteofHealth:Univer-sityofWisconsinatMadison#HLO74212-03;HarvardMedicalSchool#HLO74227;eUniversityofCaliforniaaSanFrancisco#HLO74204.IlDr.EnrightèunconsulenteapagamentodinddMedizintechnikAG.Glialtriautorinonhannoconflittidiinteressedarivelare.Manoscritto ricevuto l’1 febbraio 2007; revisione accettatail26aprile2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Barbara Yawn, MD, MSc, Olmsted Medical Center, Department of Research, 210 Ninth St SE, Rochester, MN 55904; e-mail: [email protected]

(CHEST 2007; 132:1162-1168)


zientierano<9anni(n=4)o>70anni(n=6).Dei368testcompletati,261test(71%)eranoconsideratitecnicamente “buoni” (Figura 1, 2). Per 66 test(18%)irisultatinoneranoriproducibili; in16test(4%)lamigliormanovraera<4sec.indurataenonraggiungevaunplateau;edin25test(7%)lamigliormanovramostravaunapartenzalenta.Trailgruppodipazienticonmanovrenonriproducibili,13 testavevanounrisultatocheeratecnicamentebuonoedinterpretatocomenormale.Lapercentualedeitestche erano riproducibili e tecnicamente adeguativariavaasecondadell’ambulatorio(p=0,045perladifferenza nei tassi di adeguatezza tecnica tra gliambulatori)[Figura2]con7dei12siticheavevanoun’adeguatezzatecnica>80%.

L’interpretazionedeirisultatispirometricieracon-cordante in280pazienti (76%di tutti coloro cheavevanocompletatoitest)[Tabella1;Figura2]in-clusi28testconsideraticome“noninterpretabili”sia

daimedicidifamigliachedaglispecialistipneumo-logi.LapercentualedidiscordanzaerapiùelevatanellepersoneconunadiagnosiprecedentediBPCOconfrontata con la diagnosi precedente di asma(30,0%vs19,8%rispettivamente;p<0,05;Tabella1).Itipifrequentididiscordanzaincludevanolasovra-stimadell’ostruzionedellevieaereenegliindividuiconnormalirisultatispirometrici,l’interpretazionedideficitrestrittivoinpersoneconscarsosforzoelaconfermadiBPCOinassenzadiunrapportoFEV1/FVC<70%(Tabella1).Circail3%deitracciatispi-rometriciavevanoanormalitàcomplesseocombinate(comeostruzionecombinataconrestrizione)cheimedicidifamigliaspessonontentavanodiinterpre-taresenoncome“sconosciuto”o“anormale”.

nddMedizintechnikAGelarevisionedegliespertieranoconcordantinel93,7%deitest.Unadelleinter-pretazionidiscordantieralettacome“deficitrestrit-tivo”danddMedizintechnikAG,magliespertihan-

figura1.Risultatispirometrici.

Risultatispirometrici

380testspirometricieseguiti

368completati 12incapacidicompletarli

261(71%)tecnicamenteadeguati

107(29%)nontecnicamenteadeguati66nonriproducibili(18%)•13(4%)“normali”manonriproducibili25iniziolento(7%)16sospensioneanticipata(4%)

Per280(76%)l’interpretazionedeltesteraconcordante

(inclusi28cheerano“nontecnicamenteadeguati”

dainterpretare)

Per88(24%)testl’interpretazionedeimedicidifamigliaedegli

specialistinoneraconcordante

186cambiamentinellagestione



96cambiamentineifarmaci

deiqualil’86%eracompatibile

conlelineeguida

90cambiamentinonfarmacologici

11cambiamentineifarmaci

12cambiamenti

nonfarmacologici

novalutatoiltestinadeguatoperunoscarsosforzo.Confrontandoidatiprimaedopoabbiamodimostra-

tovariazioninellagestionedi182dei382pazientitestati(48%)condecisioni in186dei207pazientibasate sull’accuratezza tecnicae sui test corretta-mente interpretati(Figura2).Piùdellametà(n=107,51,6%)eranovariazionifarmacologichecheso-nodescrittenellaTabella2.Lamaggiorpartedell’in-crementoneifarmacierapermalattie“lievi”riclassi-

ficatecomeasmaoBPCOmoderateogravidopolavalutazionespirometrica.Irisultatispirometricinor-malieranoassociaticonseiriduzionideifarmaciosospensioni.

Complessivamente,l’86%deicambiamentifarma-cologicieranoadeguaticonlelineeguidaGlobalIni-ziativeforChronicObstructiveLungDisease25perlagestionedellaBPCOolelineeguida2002delNa-tionalAsthmaEducationandPreventionProgram.30


figura2.Spirometrieneicentri.

Percentualeadeguata

Per

cent

uale

dia

cco

rdo

nel

l’int

erp

reta

zio

ne

*N=numerodispirometrie

Numerodispirometriecompletatedaicentri:

ABCDEFGHIJKL

334140242025303032333327

100

80

60

40

20

0

0 20 40 60 80 100

*DatipresentaticomeN.divoltechel’interpretazioneconcordaodifferiscedall’interpretazionedeimedicidifamiglia(%).†Diquestisettepazienti,cinqueavevanounamalattiarestrittivaedueavevanounapatologiamistaostruttivaerestrittiva.

Tabella 1—Categorie di accordo nell’interpretazione*

Preesistentediagnosi Preesistentediagnosi PreesistentediagnosidiasmaCategoriediinterpretazionespecialistica diasma(n=248) diBPCO(n=100) eBPCO(n=32)

Concordanza 199(80,2) 70(70,0) 23(75,0)Nonconcordanza 49(19,8) 30(30,0) 9(25,0)Opinionedell’espertochenonerariportatadamedicodifamigliaNoninterpretabile 17(6,9) 4(4,0) 2(6,2)Nonostruito 22(8,9) 18(18) 5(15,6)Lieveostruzione 9(3,6) 3(3) 1(3,1)Altro† 1(0,4) 5(5) 1(3,1)


Dueterzideicambiamentifarmacologicichesem-bravanoessereincoerenticonlelineeguidaeranoeseguitiseguendoirisultatispirometriciinterpretatiinadeguatioerrati.

Levariazionidellagestionenonfarmacologicaso-nostatefattein102pazienti,75nonassociateconvariazioni farmacologichee27conunavariazionecoincidenteneifarmaci(Tabella2).Dirilievosonoi19 pazienti inviati per altre diagnosi potenziali aseguitodiriscontrispirometricinormalie28pazientichesonostatiinviatiperco-gestionedigravimalat-tiepolmonariostruttive.

discussione

L’introduzionedeitestspirometriciinquestiambu-latoridimedicinageneralehadeterminatodeitestspirometriciconaccettabililivellidiqualitàtecnicae

diinterpretazioneconcordanteecheeranoseguitidacambiamentinellagestioneperquasilametàdeipazienti.Unascarsaqualitàtecnicaebassepercen-tualidiinterpretazioniconcordantieranoprincipal-mentelimitateadueambulatori(GeJinFigura2).

Inostririsultatisupportanoprecedentilavori6,11,17,30-32chedimostranolivellidamoderatiadelevatidiade-guatezzatecnicaediabilitàperinterpretareaccura-tamentelaspirometriainmedicinagenerale.Speci-ficatamenteneglistudidimedicinageneraleolande-sierariportataunaadeguatezzatecnicadell’82%.6,31In10studidipediatriageneraleinItalia,il78%dei109testeranodibuonaqualitàtecnica.17Questiso-nopiùelevatideltassodiadeguatezzatecnicadal52al66%riportatineglistudiprecedenti5,33deglistudidimedicinagenerale.Partedelmiglioramentodel-l’adeguatezzatecnicapotrebbeessereilrisultatodiun’attrezzaturaspirometriapiùmodernacheclassifi-caognisforzospirometrico,fornendounimmediatoriscontrorelativoall’adeguatezzatecnica.Nonèstatastabilitaalcunasogliadiaccettabilitàtecnicaperglistudidimedicinagenerale.5,14,26,34Mentreglistan-dardriportatidalLungHealthStudy35sonoottimali,sembracheitassipiùviciniall’80%dell’adeguatezzatecnicasianopiùrealisticisiaperlecureprimariecheperilaboratoridifunzionalitàrespiratoria.6,17

Lariproducibilitàeralaprincipalebarrieraall’ade-guatezzatecnicanelnostrostudi,inclusii13pazienticheavevanounasingolaspirometrianormalemachenonpotevanoripetereirisultati.Irisultatinormalimanonriproducibilipotevanoessereutilinelguida-relaterapia36epotevanospingerelenostrepercen-tualidiutilitàclinicaal75%.L’aggiuntadeglistudicomplessicheimedicidifamigliahannocorrettamen-tedecisodinontentarediinterpretarespingeitassidiaccuratezzaal78%.Un’altraimportanteragioneperleletturediscordantieranotestchegliespertisuggerivanoconunosforzoinadeguatochesiaime-dicidifamigliachenddMedizintechnikAGinter-pretavano come “pattern restrittivo” (n = 21). Inquesticasi,nddMedizintechnikAGnonerautilenelsuggerirel’interpretazionedeirisultati.

Idueambulatoriconlapiùbassaperformancetec-nica(GeJinFigura2)riportavanochevariinfermie-rieassistentideimedicieseguivanolaspirometrianonostantenonfosserostati istruitinelle tecnichespirometriche.Glialti tassidiadeguatezzatecnicanellamaggiorpartedeisitisonorassicuranti,maiproblemi negli ambulatori che usavano personalenonistruitosottolineanolanecessitàdiunmetodosemplice,economicodieducazioneinterattivaperl’esecuzionedellaspirometria.8,27,37Leragioniperlabassaconcordanzadiinterpretazionedeirisultatineglistessidueambulatoriconscarsaqualitàtecnicasonosconosciute.Ogniambulatorioharicevutounriscon-troindividualedeglispecialistiallafinedellostudio.

Tabella 2—Cambiamenti nella gestione a seguito della spirometria 182 pazienti

Variabili Pazienti,N.

Variazionifarmacologiche(n=107)Aggiuntadinuovifarmaci(n=47)Broncodilatatoriabrevedurata 2Steroidiinalatori 16Broncodilatatorialungadurata 11Secondobroncodilatatore 6Terapiadicombinazione 12Aumentodelladosedellostessofarmaco(n=42)Broncodilatatoriabrevedurata 5Steroidiinalatori 10Broncodilatatorialungadurata 7Terapiadicombinazione 20Riduzioneosospensionedelfarmaco(n=6)Broncodilatatoriabrevedurata 2Broncodilatatorialungadurata 2Terapiadicombinazione 2Sostituzionedelfarmaco(n=12)Tutteleteofilline 12Variazioninonfarmacologiche(n=75)Cessazionedelfumo 16Ripetizionedellaspirometriaentro3-6mesi 14Prescrizionediulterioritestdiagnostici* 12Pianificazioedipiùfrequentivisitedifollow-up 12Correzionedelladiagnosi* 11Invioalpneumologooalcardiologo* 10Combinazionedivariazionifarmacologicheenonfarmacologiche(n=27)Sospensionedelfumoedincrementodeifarmaci 12Incrementodellafrequenzadellevisiteedaumentodeifarmaci 5Ripetizionedellaspirometriaedincrementodeifarmaci 5Educazionedell’asmaedincrementodeifarmaci 4Incrementodellafrequenzadellavisiteeriduzionedeifarmaci 1

*Le26personeincluseinquestigruppinonavevanoirisultatidellaspirometriacoerenticonlaprecedentediagnosidiasmaoBPCOoavevanounaBPCOpiùgrave(n=7)esonostatiinviatidalpneu-mologoperunconsultosullagestione.

Pochistudiinletteraturahannoverificatol’impattodiincorporarelaspirometrianellagestionediasmaeBPCOprecedentementediagnosticate.Buffelecoll.11riportavanochelaspirometriaerautilenell’i-dentificarenuovicasidiBPCOmanonverificavanol’impattonellagestionedeicasiconosciutidiBPCO.Dales e coll.15 aggiungevano la spirometria nelloscreeningnellecureprimarieruralipertuttiifuma-tori≥35anni,riportandoil9%dinuovediagnosiel’11%didiagnosidipregresseBPCOcancellate.Pergliindividuiconnessuncambiamentonelladiagnosi,il41%riportavavariazionifarmacologiche,dellequa-li l’8%eradocumentato.Walzerecoll.19offrivanoun“testspirometricoadaccessolibero”(confacileaccessoadunlaboratoriodifisiopatologia)eriporta-vanocheitesteranoeseguitimachefornivanoscar-seinformazionisull’attualeinserimentonellapraticamedicaprimaria.Essiriportavano,tuttavia,unincre-mentopost-spirometriadelleprescrizionideicorti-soniciinalatoriedeibroncodilatatorialungaduratad’azione,supportandocosìlenostreconclusionisul-l’effettodellaspirometrianellagestionedeipazienti.

Chavannes e coll.16 e Kaminsky e coll.18 hannousatodeglistudiillustraticondatispirometriciperconcludereche laspirometriahaun impattosulledecisioniclinichenellecureprimarie.Unostudio,38

basatosuunprotocolloinfermieristico,hariportatochelaspirometriainfluenzaledecisionisolamentenel4%di109casievalutasolamentel’impattodelpeggioramentodelFEV1.

Nelnostrostudio,siairisultatinormalichequellipatologici sembranoessereutilinelprescrivere lecureperipazienticonunadiagnosidiasmaeBPCO.Peresempio,18adulticonBPCOavevanonormalirisultatispirometrici,suggerendocheilorosintomirespiratorinonfosserodovutiallaBPCO.25Trepa-zientisonostatiinviatiaicardiologiperunaulteriorevalutazione,cinquepazientisonostatiinviatiapneu-mologiperulterioriaccertamentieperglialtrièsta-taprogrammataunaulteriorevalutazionenell’ambu-latoriodicureprimarie.Nonostante l’altotassodi“sovraprescrizione”riportatodaWalzerecoll.,19lamaggiorpartedellevariazionifarmacologichesem-bravacoerenteconlelineeguida.Questopuòesseredovutoallamaggioreconoscenzaattualedellelineeguidaeriguardailsovra-usodeifarmaci.

Lageneralizzazionedeinostririsultatiè limitatadalpesodelcampionedisoli12ambulatoridimedi-cidifamiglia.Ilnostrostudiodovrebbeessereripe-tutoconungruppopiùampiodicentri.Tuttavia,si-mili riscontri inaltri studi5,6,17,31usandodifferentidisegnirinforzanoinostridatibasatisullapratica.Noiabbiamoverificatol’impattosolamentedellapri-maspirometriaperquestipazientiequindinonpos-siamodimostrare l’impattodiripetutespirometrienellagestionealungoterminedellemalattieostrut-

tivepolmonari.Nonrichiedendolaconfermaspiro-metricaperladiagnosidiBPCOditutti ipazientiinclusinellostudio,èprobabilecherisultiaumenta-toilnumerodipersonechenonavevanolaBPCOallaspirometria.25Inoltre,imedicisapevanodifarpartediunostudioascopodiricercaepossonoaverriportatoineccessoicambiamentinellapraticaclini-ca.Tuttavia,questasovrastimadovrebbeesseredu-rataperalmeno6mesiepochistudihannodimostra-tol’abilitàdimodificareicomportamentideimediciperuncosìlungoperiododitempo.Riassumendo,ilnostrostudiodimostrachelaspirometriapuòessereintrodottanellapraticadeimedicidi famigliaconlivelliaccettabilidiadeguatezzatecnicaediaccuratainterpretazioneecheirisultatiinfluisconosullage-stione di pazienti con asma o BPCO precedente-mentediagnosticate.

RINGRAZIAMENTI:Gliautoriapprezzanoil lavorodedicatodellostaffdelNationalResearchNetworkdell’AmericanAcca-demyofFamilyPhysicians,inparticolareJenniferKappus,BS,EliasBrandt,imembridellostaffedimedicidei12ambulatoriinclusiinquestostudio,cosìcomel’aiutodiStuartStoloff,MD,duranteleseduteditraining.

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’asmanell’anzianononèunamalattiarara;1tut- tavia,vienespessosottodiagnosticataacausadel-lasuapresentazioneatipicaedellacomorbilità.Finoall’8%deisoggetti≥65anniarruolatinelCardiova-scularHealthStudyavevanounadiagnosidiasmacertaoprobabile,eunaprevalenzadel7%diostru-

zionepolmonareesintomisuggestividiasmasonostatiriportatiinunapopolazioneadultadeiPaesiBas-si.2-4Nellepopolazionianziane,l’asmarappresentaunacondizioneeterogeneachecomprendeformeadinsorgenzaprecoceotardiva.5QuestopuòrenderedifficileladiagnosidifferenzialetraasmaeBPCO:1,6,7

aSMa

articoli originali

L’asmanell’anziano*Tassodimortalitàefattoridirischioassociatiallamortalità

Vincenzo Bellia, MD, FCCP; Claudio Pedone, MD; Filippo Catalano, MD;Anna Zito, MD; Eva Davì, MD; Stefania Palange, MD;Francesco Forastiere, MD; Raffaele Antonelli Incalzi, MD

Background: Esiste una notevole mancanza di informazioni sulla prognosi dell’asma nell’anziano.Metodi: Al fine di fare un confronto tra i tassi di mortalità nella popolazione anziana con e senza asma e al fine di identificare i fattori di rischio di mortalità nei soggetti affetti da asma, 1233 pazienti ambulatoriali di età pari o superiore ai 65 anni con una diagnosi di asma (n = 210) o con condizioni non respiratorie croniche (n = 1023) sono stati arruolati in uno studio multicen-trico. I pazienti venivano sottoposti ad una spirometria di base e ad una valutazione multidi-mensionale e venivano poi seguiti in media per un periodo di 57,9 mesi (DS 16,9). Noi abbiamo fatto un confronto tra i tassi di mortalità nei due gruppi e abbiamo identificato i predittori di morte ricorrendo ad un’analisi di sopravvivenza multivariata.Risultati: Il tasso di mortalità a 5 anni nei soggetti con asma era pari a 24,3%, in confronto al 16,3% dei soggetti di controllo (p < 0,01); tuttavia, l’asma di per se non spiegava l’eccesso di rischio di morte. Le cause principali di morte tra i soggetti con e senza asma erano le malattie cardiovascolari (36,4% e 21,3%, rispettivamente), le malattie non neoplastiche del polmone (28,8% vs 5,4%) e le neoplasie (7,6% vs 22,6%). Nei soggetti senza asma, la morte era associata ad età, sesso, fumo di sigaretta, malattie cardiovascolari, peggiore prestazione nel test del cam-mino di 6 minuti, deficit cognitivo, depressione e peggiore funzionalità polmonare. Nei soggetti con asma veniva confermata soltanto l’associazione tra morte ed età, fumo di sigaretta e depres-sione. A differenza che nei soggetti di controllo, nei soggetti asmatici abbiamo trovato una cor-relazione inversa tra l’essere sovrappeso e la morte (hazard ratio [HR, rapporto di rischio, 0,35; intervallo di confidenza al 95% [IC], da 0,13 a 0,94) e un trend (andamento) verso un tasso di mortalità maggiore nei soggetti con indice di massa corporea inferiore a 22 kg/m2 (HR 2,21; IC al 95%, da 0,94 a 5,18).Conclusioni: L’asma nell’anziano era associata ad un maggiore tasso di mortalità, sebbene tale condizione non fosse un fattore di rischio indipendente. Le cause di morte e i fattori associati alla morte erano in qualche modo differenti tra soggetti con e senza asma.


Parole chiave:asma;depressione;geriatria;malnutrizione;mortalità;nutrizione

Abbreviazioni:BMI=indicedimassacorporea;IC=intervallodiconfidenza;GDS=scaladelladepressionegeria-trica;HR=hazardratio(rapportodirischio);ICD9=International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical;MMSE=MiniMentalStatusExamination;Sa.R.A.=SaluteRespiratorianell’Anziano;SGRQ=QuestionarioRespira-toriodiSaintGeorge;6MWT=testdelcamminodi6minuti

L



unastoriadiallergiaècomunenell’asmaconinsor-genzaprecocemanonnell’asma8coninsorgenzatar-diva,ediversipazientianzianiconasmahannounlivellopersistentediostruzionerespiratoriaanchequandosonoottimamentetrattati.9-11Tuttociòhadelleripercussionisullaqualitàdelleindaginistatisti-che,sullaprevalenzad’asmaesullamortelegataall’a-smanell’anziano.12,13Fattoriassociatiallamorteacausadiasma,comereversibilitànelFEV1,eosinofi-lia,comorbilitàefumodisigarettasonostatiidentifi-catiinsoggettidietàinferioreai60anni.14-19Inque-stafasciadietà,lamortepertuttelecauseèsupe-riorenegliasmatici,rispettoainon-asmatici.14-19Esi-stecomunqueunanotevolemancanzadi informa-zionisuglieffettidell’asmasullasopravvivenzadel-l’anziano.Bauerecoll.20nonsonoriuscitiadidenti-ficareunadifferenzanellasopravvivenzatraasmaticiesoggettidicontrollo,mahannoseguitosoltanto98asmaticiperunanno.Inoltre,hannoselezionatouncampionepocorappresentativodipopolazioneasma-ticaanzianaescludendoipazienticonun’insorgenzaprecocediasma(cioè,queisoggettiincuil’asmasièsviluppataprimadei65anni).Dantzerecoll.21han-notrovatocheglianzianiconasmaautoriferitosonoadunrischiodimortemaggiorerispettoallapopola-zionegenerale,manonhannoidentificatoifattoridirischiodimortalità.Inquestostudio,comunque,ifumatoriconunastoriaditosseproduttivacronicapotevano essere considerati come asmatici ed èquindiprobabilecheilcampioneincludaun’impor-tantecomponentedipazienticonBPCO.L’obiettivodiquestostudioeradiverificarese l’asma, inunapopolazionedigenteanziananonistituzionalizzataeidentificatasullabasedidaticliniciedifunzionalitàrespiratoria,comportauneccessodirischiodimorteediidentificarelecaratteristicheassociateallamortenegliasmatici.

Materiali e Metodi

Trailgennaio1996eilluglio1999sonostatireclutatida24di-partimentidigeriatriaomedicinarespiratorianell’ambitodelprogettosullaSaluteRespiratorianell’Anziano(Sa.R.A.)[studiosullasaluterespiratoriadell’anziano]1971pazientiambulatoriali.IdettaglisulprogettoSa.R.A.sonodisponibilialtrove;20lostudioSa.R.A.èunprogettoitalianomulticentricocheindagasuvariaspettidellemalattierespiratoriecronichedellapopolazionean-ziana(età≥65anni)afferentiadambulatoripneumologicioge-riatrici.Icentripartecipantieranodipartimentidimedicinage-riatrica(n=19)orespiratoria(n=5)diuniversitàodiimportantiospedaliafferentiaduniversità.Iricercatorihannoricevutounprecisoedesaurienteaddestramentonellamisurazionedellafun-zionalitàrespiratorianell’anzianoenellavalutazionegeriatricamultidimensionale.

L’arruolamentoèstatoeffettuatosubaseconsecutivafinoalraggiungimentodiuntargetdicirca200pazienticonBPCOe200pazientiasmatici.Lostudiohaanchearruolatocomegruppodicontrollopazientiambulatorialidietàpariosuperioreai65anniechefrequentavanoambulatorigeriatriciperprobleminonrespiratori, ipiùcomunideiqualieranoipertensione(27,3%),artrite(27%),diabetemellito(12,7%),coronaropatia(11,4%)emalattiecerebrovascolari(7%).IdatideisingolicentrivenivanoraccoltidauncentrocoordinatorepressolaCattedradiMalattiedell’ApparatoRespiratoriodell’UniversitàdiPalermo,cheeraancheresponsabiledelcontrollodellaqualità,dellaraccoltaedell’elaborazionefinaledeidati.

Tuttiipazientivenivanosottopostiadunavalutazionegeriatri-camultidimensionalechericoprivadiversearee22:statosocialeedambientale;storiapersonalediabitudinealfumo;statodisa-lutespecificopermalattiavalutatotramitequestionariorespira-torio di St. George (SGRQ); qualità del sonno (QuestionarioEstablishedPopulationforEpidemiologicStudiesoftheElderly);regimeterapeutico;funzionalitàfisicaespressatramiteiltestdelcammino di 6 minuti (6MWT) e indice di Barthel; funzionecognitivavalutataattraversoilMiniMentalStateExamination(MMSE);estatodell’umorestimatotramitelascalageriatricadelladepressionea15item(GDS).Lastoriaclinicarelativaamalattiepolmonarivenivaregistratatramiteunquestionariore-spiratorioderivato,conalcunemodifiche,dalquestionarioInter-nationalUnionAgainstTuberculosisandLungDisease.

Almomentodell’arruolamentonellostudiovenivanoraccolteinformazionisullaterapiafarmacologiadituttiipazienticheveni-vanopoiregistratedistinguendoifarmaciinbaseallaclasse(es.ß2-adrenergicialungaduratad’azione,corticosteroidiinalati).Seciònonerapossibile,l’informazionevenivaraccoltatramiteun’in-tervistastrutturataconilpazienteoconchisioccupavadilui.

Ipazientivenivanosottopostiadunesameobiettivocompleto.Lecomorbilitàidentificatesullabasedellastoriaedell’esamefi-sicovenivanoregistratesecondol’International Classification of Diseases, Ninth Revision, Clinical(ICD9),23evenivacalcolatol’in-dicediCharlson.24Atuttiicentrivenivafornitounospirometroacampanacomputerizzato(Stead-Wells,BairesSystem;Biome-din;Padova,Italia)cheeraconformeaglistandarddell’AmericanThoracicSocietyperlaspirometriadiagnostica.25Itestdifunzio-nalitàrespiratoriaincludevanospirometriadibaseereversibilitàpostbroncodilatatoreconfenoterolo,100μg,somministratoattra-versounospaziatore.Itestvenivanoeffettuatiintuttiicentriconunatecnicastandardizzataeilprocessodelcontrollodellaqualitàvenivaeffettuatoconsuccesso.Tutti i centrihannoraggiuntodelleprestazionidialtaqualitànellaspirometria.22

Ricorrendoadunalgoritmodiclassificazionepubblicatoaltro-ve,26venivadiagnosticatal’asmaseilpazienteaveva:

•FEV1%≥80%delpredettoeunastoriadidispneasibilantenell’ultimoanno,dimostratochenonesistanoaltrepotenzialicausedidispneasibilante(ades.,insufficienzacardiacacon-gestiziaogozzo);assenzadiespettoratootossecronica;

*Dal Dipartimento di Medicina Pneumologia e fisiologiadellanutrizioneumana(Drs.Bellia,Zito,andDavì),Universitàdegli studi di Palermo, Palermo; Area di geriatria UniversitàcampusBiomedico(Drs.PedoneandIncalzi),Rome;IIdivisionediPneumologia(Dr.Catalano),A.O.V.Cervello,Palermo;andDipartimentodiEpidemiologia(Drs.PalangeandForastiere),ASLRoma,Roma,Italia.Lostudioèstatocondottopressol’UniversitàdeglistudidiPaler-mo-DIMPEFINU,Palermo,Italy.Gliautoridichiaranoassenzadiconflittodiinteresse.Manoscrittoricevuto il20novembre2006;revisioneaccettatail13giugno2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Professor Vincenzo Bellia, Università degli studi di Palermo-DIMPEFINU, Via Trabucco 180, 90146 Pa- lermo, Italia; e-mail: [email protected]

(CHEST 2007; 132:1175-1182)

Italia).LacodificadellecausedimortevenivaeffettuatadaunricercatorecheappartenevaallastessaistituzionepermezzodiICD9.23

IlprotocollodellostudioèstatoapprovatodalComitatoEticodelle istituzionipartecipanti. Ipartecipantihannodato il loroconsensoscrittoperlapartecipazioneallostudio.

Analisi statistica

Abbiamoprimafattounconfrontotralecaratteristichedemo-graficheeclinichetrasoggetticonasmaesoggettidicontrollononrespiratoriricorrendoallamedia(DS)perlevariabiliconti-nueeallapercentualeperlevariabilidiscrete.Siamoricorsialmetodolimite-prodottopercalcolareilrischiodimorteneiduegruppiedopoadunmodellodiregressionemultipladiCoxperstimarelamortalità(hazardratio[HR])deisoggetticonasmamessiaconfrontoconquellidelgruppodicontrollocorrettiperipotenzialifattoridiconfondimento.Dalmomentocheilgruppodicontrollononeraaffettodamalattierespiratorie,taleanalisinonèstatacorrettaperiparametridifunzionalitàrespiratoriaalloscopodievitarelacolinearitàconladiagnosidiasma.

AbbiamoidentificatolecaratteristicheassociateallamortalitàinentrambiigruppitramiteregressioneunivariatadiCox,testan-doleseguentivariabili:demografia(età,sesso);abitudinealfumo(soggettifumatorioexfumatorivssoggettinonfumatori);presta-zioni fisiche (6MWT) e cognitive (MMSE); stato dell’umore(GDS); FEV1 ed FVC percentuale del predetto; FEV1/FVC;indicedimassacorporea(BMI)[rapportodipesoperaltezzaalquadrato];indicedicomorbilitàdiCharlson;e,soltantoperisog-getticonl’asma,SGRQeterapiaconcorticosteroidiinalatiofar-maciß2-adrenergici.Questevariabilivenivanoscelteperchésonotuttepotenzialmenteconnesseallamorte.Abbiamoclassificatolevariabiliper lequaliunvalore limitecondivisoèdisponibile:MMSE(limite=24),GDS(limite=5);BMI(limitedisottopeso=22,limitedisovrappeso=29).Perotteneredeirisultaticlinica-mente significativi, abbiamocambiato la scaladialcunedellevariabilicontinue:l’etàvenivamodellatautilizzandoincrementidi5anni;FEV1eFVC,erapportoFEV1/FVCutilizzandoincre-mentidel5%;il6MWTutilizzandoincrementidel10%delladi-stanzapercorsaespressacomepercentualedelpredetto;eSGRQutilizzandoincrementidi4punti(cioè,lamodificazioneminima

•FEV1<80%delpredetto,aumentodelFEV1>12%doposomministrazionedelfenoterolo,conosenzastoriadidisp-nea sibilante nell’ultimo anno, assenza di tosse cronica oespettorato.

Eravamoconsapevolichetalicriteridiagnosticiselettiviavrebbe-ropotutoportareall’esclusionedeipazientiasmaticiconespetto-ratoetossecronica.Tuttavia,abbiamostimatochepotesseesserepreferibileerrarenellasottodiagnosipiuttostochenellasovradia-gnosi.Talepuntodivistaerarafforzatodall’incertezzasulfattoche la tosse cronica e l’espettorato identifichino un fenotipodistintivodiasmaounacondizionemistadiasmaeBPCO.27

Pertutti i soggettivenivaeffettuatounfollowupfinoal30gennaio2002,conparticolareriguardoallacondizionedivita(ecausadimorte)contattandol’ufficiodicompetenzadell’ultimamunicipalitàdiresidenza.Leinformazionisullostatodivitasonostateottenuteperuntotaledi1656soggetti(84,0%dellacasisticaoriginale): il campione includevaun13,4%di asmatici edun65,4%disoggetticontrollo.Isoggettinondisponibilialfollow-uperanosimiliaquelliinclusinelcampionerispettoallemisurazionidellafunzionalitàpolmonare,maavevanounlivellosuperioredicomorbilità(10,7%conunindicediCharlson≥3,confrontatoal5,2%diquellirintracciaticonsuccesso),eranopiùfrequente-mentedisabili (17,9%vs 9%)e cognitivamente compromessi(35,7%vs12,5%).Abbiamoescluso184partecipantiperchénonpotevanoessereclassificatiperdiversimotivi(n=90)operchépresentavanobronchite cronicanonostruttiva (cioè, tosseedespettoratopresenteper>3mesiall’annoin2anniconsecutivi,maFEV1≥80%delpredetto;n=94).Trairestanti1472parte-cipanti,210avevanoasma,239avevanoBPCOe1023nonave-vanobroncoostruzione.Consideratoilproblemaoggettodistu-dio,abbiamoesclusodallanostraanalisiilgruppoconlaBPCO.Laduratadel follow-upvenivacalcolatadalladatadi recluta-mento(primavisita)finoalladatadimorteo30gennaio2002.Taleanalisicopreunperiododi57,9±16,9mesi(media±DS)[range,da1a80mesi].Nelgruppodell’asma,126pazienti(60%dellacoorteiniziale)venivanosottopostiadunfollowupfinoa60mesi;mentre,nelgruppodicontrollo,600pazienti(61%dellacoorteiniziale)venivanosottopostiadunfollowupfinoa60me-si.Idatisullasopravvivenzaosullecausedimorteperisoggettichemorivanoduranteilperiododifollowupvenivanoraccoltidall’OsservatorioEpidemiologicodellaRegioneLazio (Roma,


*Idatisonopresentaticomepercentualeomedia(DS).

Tabella 1—Caratteristiche cliniche e demografiche dei pazienti*

Gruppodicontrollo GruppoasmaCaratteristiche (n=1027) (n=210) Totale

Sessomaschile 47,4 47,6 47,4Età,anni 73,6(6,4) 73,2(6,1) 73,5(6,2)Istruzionesuperiore 5,8 5,3 5,7Soggettinonfumatori 47,8 56,2 49,2Soprappeso(BMI>29kg/m2) 23,0 31,9 23,9Sottopeso(BMI<22kg/m2) 13,0 11,0 13,1IndicediCharlson>1 18,5 15,7 18,0Prevalenzadimalattiecardiovascolari 14,5 21,4 15,7Prevalenzadimalattiecerebrovascolari 7,0 4,8 6,0Prevalenzadidiabete 12,3 11,0 12,2Media6MWD,percentodelpredetto 83,5(29,2) 76,6(28,8) 80,8(29,4)Deficitcognitivo(MMSE<24) 13,6 12,9 13,8Depressione(GDS>5) 32,8 40,0 34,6PunteggioSGRQ 3,4(8,8) 34,2(20,9) 14,4(21,9)FEV1,percentodelpredetto 94,1(18,6) 65,8(23,2) 82,1(25,9)FVC,percentodelpredetto 87,3(15,7) 73,3(18,9) 81,4(18,3)FEV1/FVC 75,5(9,0) 62,7(14,7) 69,3(14,5)


Mortalità nell’asma e nella popolazione di controllo

Abbiamoregistrato56mortinelgruppoasmae180mortinelgruppodicontrollo,corrispondentiadunrischiodimortea60mesicalcolatoricorrendoalmetodolimite-prodottodi24,3%pergliasmaticie16,3%perisoggettidicontrollo(p<001periltestdiWilcoxoneperiltestdeiranghilogaritmici).LecurvedisopravvivenzacorrispondentisonoriportateinFigura1.Laassociazionediasmaemortalitàveni-vaconfermatainsottogruppiidentificatipersesso,età(<75annio>75anni),einsoggetticonunbasso

significativa).Levariabiliassociatealrisultato,venivanoinseriteinunmodellomultivariatodirischioproporzionalediCoxpercalcolare il contributo individualediognivariabileal tassodimortalità.Tutte leanalisivenivanocondottericorrendoadunsoftwarestatistico(STATAV5;StataCorporation,TX;SASV9;SASInstitute;CaryNC).

risultati

Isoggetticonosenzaasmaeranosimiliseconside-ratidalpuntodivistadellecaratteristichedemografi-che.Laperformancefisicaera,comeprevisto,leg-germentepeggiorenelgruppoconasma,einquestogruppo abbiamo anche riscontrato una maggioreprevalenzadicasididepressione.Nessunadifferenzaèstatainveceosservataapropositodellaperforman-cecognitiva.Isoggettifumatorioex-fumatorieranoprevalentinelgruppoconasma(56,2%vs47,8%).Abbiamoriscontratodelledifferenzeminimetra igruppiperciòcheconcernelaprevalenzadimalat-tiecerebrovascolariediabetementrelemalattiecar-diovascolari(inclusal’insufficienzacardiaca)eranomaggiormente prevalenti nel gruppo con asma(Tabella1).

figura 1.StimedellasopravvivenzasecondoKaplan-Meierneisoggetticon(lineacontinua)osenza(lineatratteggiata)asma(testdeiranghilogaritmici,p>0,01).

%d

iso

pra

vviv

enza

Periododifollow-up(mesi)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 10 20 30 40 50 60 70

Tabella 2—Cause di morte*

Soggettidicontrollo AsmaticiCausedimorte (n=168) (n=52)

Patologiapolmonarenonneoplastica 5,4 28,8Malattiacardiovascolare 39,9 36,5Tumorimaligni 29,8 17,3

*Idatisonopresentaticomepercentualedeisoggettiinciascungruppoconunacausanotadimorte.


BMI,manoninsoggetticongravicomorbilità(indi-cediCharlson>1),obesità,oneinonfumatori.

LecausedimortesonoriportatenellaTabella2.Ilgruppodicontrollomostravaunamortalitànettamen-teinferioreperpatologiapolmonarenonneoplastica(codici ICD9460-500;5,4%vs28,8%nelgruppoasma,p<0,001),mentrelamortalitàpermalattiecerebrovascolari/cardiovascolari(codiciICD9400-440)erasimileneiduegruppi.Isoggetticonasmaavevanounapercentualedimortalitàpercancroleg-germenteinferiore(codiciICD9140-240);17,3%vs29,8%nelgruppodicontrollo,p=0,163).Nell’ana-lisimultivariatacheincludevaipotenzialifattoridiconfondimentoe i terminiper l’interazione tra ladiagnosidell’asmaeipotenzialieffettideimodifica-torimostratisopra(fumodisigaretta,comorbilitàesottopeso),abbiamotrovatochel’asmanonvenivaassociataconunaumentodellamortalitàinquestapopolazione(HR,0,77; intervallodiconfidenzaal95%[IC],da0,36a1,62).

Fattori prognostici nel gruppo di controllo

Dall’analisiunivariata sinota chenelgruppodicontrollolevariabilidemografiche,clinicheefunzio-nalieranotutteassociateallamorte(Tabella3).Do-polacorrezioneperipotenzialifattoridiconfondi-mento,l’associazionevenivaconfermataperilsesso(HRperuominivsdonne:1,89;ICal95%,da1,28a2,80),età(HRperincrementidi5anni,1,62;ICal95%,da1,44a1,83),fumodisigaretta(HR,1,52;IC

al95%,da1,03a2,22),malattiecardiovascolari(HR,1,76: ICIal95%,da1,22a2,54),performanceal6MWT(HRper incrementidel10%,0,95; ICal95%,da0,90a1,00),deficitcognitivo(HR,1,93;ICal95%,da1,28a2,90),depressione(HR,1,60;ICal95%,da1,14a2,25),eFEV1(HRper incrementidel5%,0,95;ICal95%,da0,91a0,98).

Fattori prognostici negli asmatici

Irisultatiderivatidall’analisiunivariatasonoripor-tatinellaTabella4(secondacolonna).Età,comorbi-lità,sottopeso,performancefisica,deficitcognitivoedepressioneeranotuttifattoriassociatiallamorte,cosìcomeloeranoanchelemalattiecardiovascolarielafunzionalitàrespiratoria.

Nelmodellomultivariatocheincludevaanchel’a-bitudinealfumodisigaretta(Tabella4,terzacolon-na),soltantoetà(HRperincrementidi5anni,1,38;ICal95%,da1,07a1,77),fumodisigaretta(HRpersoggettifumatorioexfumatorivssoggettinonfuma-tori,2,50;ICal95%,da1,01a6,18),edepressione(HR,2,74;ICal95%,da1,30a5,76)eranoassociatiadunaumentodellamortalità;mentrel’essereso-vrappesovenivaassociatoadunaminoremortalità(HR,0,35;ICal95%,da0,13a0,94).L’esseresotto-peso, chemostrava l’associazionepiù forte con lamortenell’analisidibase,eraancoraunadellecorre-

Tabella 3—Analisi cruda e corretta del rischio di morte nei soggetti di controllo associato alle caratteristiche

demografiche, cliniche e respiratorie*

HRnoncorretto HRCorrettoCaratteristiche (ICal95%) (ICal95%)

Sessomaschilevsfemminile 1,52(1,17-1,99) 1,89(1,28-2,80)Etàinincrementidi5anni 1,77(1,62-1,94) 1,62(1,44-1,93)Soggettifumatorioexfumatori 1,26(0,97-1,65) 1,52(1,03-2,22)vssoggettinonfumatoriSovrappeso(BMI>29kg/m2) 0,70(0,50-0,98) 1,00(0,67-1,48)vspesonormaleSottopeso(BMI<22kg/m2) 2,13(1,56-2,92) 1,42(0,94-2,14)vspesonormaleIndicediCharlson>1 2,43(1,84-3,23) 1,43(0,96-2,12)Malattiacardiovascolare 2,34(1,77-3,18) 1,76(1,22-2,54)Malattiacerebrovascolare 2,16(1,45-3,22) 0,98(0,58-1,67)Diabete 1,65(1,17-2,33) 1,18(0,75-1,86)Media6MWDinpercento 0,86(0,82-0,91) 0,95(0,90-1,00)delpredettoDeficitcognitivo(MMSE<24) 2,76(2,05-3,71) 1,93(1,28-2,90)Depressione(GDS>5) 2,07(1,58-2,71) 1,60(1,14-2,25)MediaSGRQ 1,07(1,04-1,09) 1,01(0,98-1,05)FEV1inincrementidel5% 0,92(0,89-0,95) 0,95(0,91-0,98)FVCinincrementidel5% 0,92(0,88-0,96)FEV1/FVCinincrementidel5% 0,87(0,82-0,92)

Tabella 4—Analisi cruda e corretta del rischio di morte nei soggetti asmatici associato alle caratteristiche

demografiche, cliniche e respiratorie*

HRnoncorretto HRCorrettoCaratteristiche (ICal95%) (ICal95%)

Sessomaschilevsfemminile 1,45(0,85-2,47) 1,38(1,07-1,77)Etàinincrementidi5anni 1,61(1,32-1,96) 1,75(0,73-4,19)Soggettifumatorioexfumatori 1,70(0,96-2,99) 2,50(1,01-6,18)vssoggettinonfumatoriSovrappeso(BMI>29kg/m2) 0,33(0,15-0,69) 0,35(0,13-0,94)vspesonormaleSottopeso(BMI<22kg/m2) 4,34(2,39-7,89) 2,21(0,94-5,18)vspesonormaleIndicediCharlson>1 2,14(1,16-3,93) 1,23(0,50-3,01)Malattiacardiovascolare 2,31(1,32-4,03) 1,43(0,66-3,10)Malattiacerebrovascolare 2,26(0,90-5,67)Diabete 1,39(0,68-2,84)Media6MWDinpercento 0,84(0,76-0,93) 0,97(0,86-1,11)delpredettoDeficitcognitivo(MMSE<24) 3,83(2,12-6,92) 1,70(0,73-3,96)Depressione(GDS>5) 3,57(1,97-6,46) 2,74(1,30-5,76)PunteggioSGRQinincrementi 1,10(1,05-1,16) 1,04(0,98-1,11)di4puntiFEV1inincrementidel5% 0,91(0,86-0,97) 0,96(0,89-1,04)delpredettoFVCinincrementidel5% 0,97(0,90-1,04)FEV1/FVCinincrementidel5% 0,85(0,77-0,94)ß2-adrenergiciinalati 1,12(0,66-1,91)Corticosteroidiinalati 0,88(0,50-1,56)


lazionipiùfortidimortedopolacorrezioneperipo-tenzialifattoridiconfondimento,sebbeneconampiIC(HR,2,21;ICal95%,da0,94a5,18).

Questaanalisivenivaripetutaneisoggettidepressi;conlalimitazionedovutaallaperditadipotenza,inquestosottogruppoilsesoemergevacomeunimpor-tantefattoredirischio,congliuominichemostrava-noun aumentonellapercentualedimortalità trevoltesuperiorerispettoalledonne(HR,3,30;ICal95%,da1,53a10,35),el’associazionetramorteesottopesovenivaconfermata(HR,3,14;ICal95%,da1,00a9,86).

discussione

Questostudiomostrachenegliasmaticianziani,lamortepertuttelecauseeramaggiorerispettoaisog-gettidicontrollo.Tuttavia,l’asmadipersénonveni-variconosciutatra i fattoriassociatiallamortenelgruppoasmaeneisoggettidicontrollo.Inoltre, ilgruppodifattoridirischioidentificatinegliasmaticieneisoggettidicontrollodifferivanosostanzialmen-te.Cosìilconcorsodiparticolarifattoridirischione-gliasmaticipiuttostochel’asmacomemalattiasem-brarilevanteperspiegarel’eccessodimortalitànegliasmatici.

L’altapercentualedimortiattribuiteacauserespi-ratorienonneoplasticheconfermaunaricercaame-ricanadimortelegataall’asmanelperiododitempocompresotrail1990eil2001.28Èinteressanteosser-vareche,iltrend(l’andamento)osservatoversountasso di mortalità inferiore da cancro conferma irisultatidiunostudioepidemiologicomoltoampio29chemostrachelepercentualidimortalitàpercancrogeneraleepercancrocolorettaleeranoinferiorineisoggetticonasmaoconfebbredafieno.Tuttavia,unaltrostudiononhafornitosupportoaquestaosserva-zione.30

Abbiamo trovatoche ipredittoridimortenegliasmaticieranoprevalentementenonrespiratori:de-pressione,etàeabitudinealfumodisigaretta.Alcon-trario,Dantzerecoll.21nonsonoriuscitiadidentifi-careifattoridirischiodimorteneglianzianiasma-ticiseguitiperunfollowupdi5anni.Questadiffe-renzatraiduestudipuòesseredovutaaidifferentimetodiimpiegatipervalutarelapresenzadiasma(au-toriportatanellostudiodiDantzerecoll.,21ebasatasumetodiobiettivinelnostrostudio)eadifferenzenelgruppodivariabiliraccolte.Inoltre,lostudiofran-cese21nonvalutavaipredittoridisopravvivenzaall’in-ternodiunapopolazioneasmatica;piuttostomiravaastabiliresel’asmainficia lasopravvivenzainunapopolazione eterogenea di 2348 soggetti anzianiinclusi206asmatici.

Nellanostrapopolazioneasmatica,illivellodiGDS>5erasignificativamenteassociatoallamorte,ma

ancheallagravitàdell’asma,comerisultaevidentedallacorrelazioneGDS-SGRQ(Pearsonr=0,422;p<0,001).Allalucediciò,unamaggioregravitàdel-l’asmapotrebbeessereil legametradepressioneemortalità.Comunque,secondoirisultatinelgruppodicontrollo,ladepressioneèprobabilechesiaunin-dicenonspecificodiscarsasalutegenerale.Inrealtà,ladepressione,unproblemaaltamenteprevalentenell’anziano,31hadelleimplicazioniprognostichesianellapopolazioneanzianaingenerale,comeconfer-manoinostririsultati,sianellaBPCO.32,33Infine,ladepressionepotrebbe ridurre la rispostaal tratta-mentoche,asuavolta,colpiscemorbilitàemorta-lità,comeprecedentementeosservatonegliasmaticiadultigiovani.34Qualechesiaillegametradepres-sioneemorte,inostririsultatidannoforzaadunaregolageneraledellamedicinageriatrica: lo statodell’umoredovrebbesempreesserevalutatocomeunpotenzialeindicatoreprognostico.35

Inostridatisuggerisconocheilsottopeso(BMI<22kg/m2)puòessereassociatoallamortenellanostrapopolazioneasmaticacosìcomenegliasmaticiadultiegiovanieneipazientiaffettidaBPCO.36,37Ilsotto-pesoèstatoriportatocaratterizzaregliasmaticiconpiùsintomi,unafunzionalitàpolmonarepiùscarsaedun’aumentatareattivitàrespiratoria,qualificandociòcomeunmarkerdellagravitàdellamalattia.38Tuttavia,abbiamoriscontratoun’associazionenegati-vatraBMI>29kg/m2emorteneisoggetticonasma.È interessanteosservareche,valori similidiBMIvenivanoassociaticonunaumentatorischiodimorteinsoggetticonBPCO,36-39maavevanouneffettodiprotezioneodineutralizzazionedellamortenelledifferentipopolazionigeriatriche(ades.neipazientianzianiconcoronopatieoinsufficienzacardiaca40oneipartecipantialloStudioRotterdam41).Ildiffe-renteruoloprognosticodell’esseresovrappesonellaBPCOenell’asmapotrebbepoggiaresuunabasefi-siopatologica:ilsovrappesoaumentaillavorodeldia-frammaeprincipalmentesegliscambigassosiven-gonoalteratiel’ostruzionebronchialeèfissacomenellaBPCO,manonnellamaggioranzadeisoggettiasmatici.Tuttavia,nessunadellediverseipotesifor-mulateperspiegareilruoloprotettivodell’essereso-vrappesonellapopolazioneanzianageneralepuòes-sereconsiderataconclusiva.42Perquantoconcerneinostririsultati,possiamosoltantoconcludereasseren-docheilsovrappesopotrebbenonesseredannosonelsoggettoanzianoasmatico,mentrenonsipuòas-solutamenteraccomandarelorodiprenderepesosehannounBMInormale.

L’esposizionealfumodisigarettaerasignificativa-mentecorrelataadunmaggiorerischiodimortalitàneinostripazientiasmatici,inlineaconidatirelativiallapopolazionegenerale.43-45Èdegnodinotailfat-tochelacrudaassociazionetraasmaemortalitànon

eraconfermataneisoggettichenonavevanomaifu-mato;isoggetticonasmadovrebberoquindiesseremessi in guardia sui potenziali rischi addizionalidovutiall’interazionetralalorocondizioneeilfumodisigaretta.

Abbiamo riscontrato soltantoun trendversouneffettoprotettivodiunFEV1maggioretraisoggetticonasma.Inoltre,adifferenzadialtristudi17,19sullepopolazionidiasmaticigiovani/adultilareversibilitàdelFEV1mancavadipredittività.Alcontrario,eaconfermadelleprecedentiosservazioni,46,47ilFEV1percentualedelpredettoerapositivamenteassociatoallasopravvivenzaneisoggettidicontrollo.L’associa-zionetralafunzionepolmonaredepressaesiailbas-sogradodiinfiammazionesistemicasialaresistenzaall’insulinaèstataipotizzatapermediarequestaas-sociazione.48-50Èprobabilecheilminornumerodicomponentidelgruppoasmae,soprattutto,lavaria-bilitàintraindividualedeltonobronchiale,indebolis-sero il ruolo predittivo del FEV1 percentuale delpredettonegliasmatici.

Ilimitidiquestostudiomeritanodelleconsidera-zioni.Innanzitutto,circail16%delcampionenoneradisponibileperilfollow-up,eperalcuniaspettinonrespiratoriquestipazientieranopiùmalatidiquellirintracciati.Perciòèprobabilecheinquestostudiosianostatisottostimatiitassidimortalità.Secon-do,abbiamodeidatisuifarmacisomministratiagliasmaticicomeprimointerventoenondopo(durantetuttoilperiododiosservazione)edalmomentochealcunedellevariabilicheabbiamoscopertoessereas-sociateallamortalitàsonoancheassociateallacom-plianceoallaabilitàdiprenderecorrettamentefar-maci,nonpossiamoescluderechealcunideirisultatiosservati sianodovuti aduna terapia subottimale.Terzo,lecausedimorteeranodedottedaicertificatidimorteenondaunriesamedellacartellaclinica;questogarantisceun’uniformeraccoltadeidati,maporta ad alcuni rischi di misclassificazione.13,14Infine,ilgruppodicontrolloincludevapazienticonmalattie non respiratorie frequentanti ambulatorigeriatriciperdifferentiproblemimedicienonsog-gettianzianiinsalute.

In conclusione, questo studio mostra che negliasmaticianzianilamortalitàèaumentataelegataso-prattuttoavariabilinonrespiratorie.Diconseguenza,inquesti soggettiunapprocciomultidimensionalediagnosticoeterapeuticodovrebbeaverelaprefe-renzasull’approccioconvenzionalebasatosoltantosullavalutazionerespiratoria.

RINGRAZIAMENTI:Gliautoridell’articolosonodebitorineiconfrontidituttiiricercatoridelSaraGroupperillorocontribu-to.Unalistadeiricercatorièconsultabilesulsitowww.pneumo-net.it/simregs

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articoli originaliIPErTEnSIonE PoLMonarE

Valutazionedell’ipertensionepolmonarepersistenteconseguenteademboliapolmonareacuta*

Marc de Perrot, MD; Elie Fadel, MD; Karen McRae, MD; Kongteng Tan, MD;Peter Slinger, MD; Narinder Paul, MD; Susanna Mak, MD; John T. Granton, MD

Premessa: Al fine di rendere ottimale l’indicazione e la tempistica dell’endoarteriectomia polmo-nare (EAP) è richiesta una migliore comprensione dell’evoluzione dell’ipertensione polmonare persistente dopo embolia polmonare acuta.Metodi: Abbiamo rivalutato la nostra esperienza in 17 pazienti consecutivi affetti da iperten-sione polmonare persistente conseguente ad embolia polmonare (EP) acuta massiva (n = 1), sub-massiva (n = 7) o ricorrente (n = 9).Risultati: Dopo una media di 18 settimane di terapia anticoagulante (intervallo, da 12 a 30 setti-mane) dall’ultimo episodio di EP, in 10 pazienti, è stata evidenziata una pressione arteriosa pol-monare sistolica residua (PAPs) > 50 mm Hg. In questi pazienti è stata dimostrata una progres-sione significativa della PAPs nei 6-12 mesi successivi da 73 ± 14 a 101 ± 26 mm Hg (p = 0,005) [media ± DS]; di questi, 8 pazienti erano candidati all’intervento di EAP. Invece, dei 7 pazienti con PAPs compresa tra 35 e 40 mm Hg (n = 3) e tra 41 e 50 mm Hg (n = 4), 6 presentavano difetti di perfusione residui alla scintigrafia ventilo-perfusoria e alla TC. La PAPs non si è modi-ficata in maniera significativa dai 6 ai 12 mesi successivi, tranne in 2 pazienti che hanno presen-tato nuovi episodi di EP acuta.Conclusioni: Sulla base del grado di ipertensione polmonare residua, dopo un episodio di EP, è possibile identificare 2 gruppi di pazienti. I pazienti con PAPs residua > 50 mm Hg dovrebbero essere valutati per l’intervento di EAP, in quanto, l’ipertensione polmonare progredirà in maniera significativa dai 6 ai 12 mesi successivi nonostante l’assenza di recidive di EP. Invece, i pazienti con PAPs dai 35 ai 50 mm Hg sono a rischio di ipertensione polmonare grave se svilup-pano nuovi episodi di EP e, pertanto, devono essere sottoposti ad uno stretto monitoraggio.


Parole chiave:emboliapolmonareacuta;ipertensionepolmonaretromboembolicacronica;tromboendoarteriectomiapolmonare

Abbreviazioni:IPTEC=ipertensionepolmonaretromboembolicacronica;PATC=pneumoangiografiaTC;EBPM=eparinaabassopesomolecolare;NYHA=NewYorkHeartAssociation;PAPs=pressionearteriosapolmonaresistolica;EAP=endoarteriectomiapolmonare;VR=ventricolodestro;RPT=resistenzapolmonaretotale;RT=rigurgitotricu-spidale;

•

V/•

Q=ventilazione/perfusione

amalattia tromboembolicapolmonarehauna presentazione clinica estremamente variabileconunospettrodimalattiacheoscilladallaemboliapolmonareacutaminore(EP)all’ipertensionepolmo-naretromboembolicacronica(IPTEC).1MentreladiagnosieiltrattamentodeipazienticonEPsonobenchiari,lavalutazioneelagestionedelpazienteconmalattiacronicanonsonoancorachiari.2,3Lama-lattiatromboembolicacronicaècaratterizzatadallosviluppodiipertensionepolmonaresuccessivaadun

episodiodiEPassociataadostruzionepersistentedialcunediramazionidell’arteriapolmonarenonostanteun’adeguataterapiaanticoagulante.

Glistudi4-6suggerisconochedal50al70%deipa-zienticonEPpresentanoanormalitàpersistentiallapneumoangiografiaTC(TCPA)diversesettimanedo-poun’adeguataterapiaanticoagulanteechepiùdel43%deipazienticonEPacutapresentanosegnidiipertensionepolmonarepersistenteall’ecocardiografiaad1annodifollow-up.Approssimativamente,il5%

L


*DallaDivisionofThoracicSurgery,TorontoGeneralHospital,UniversityofToronto,Toronto,ON,Canada.NessunodegliautorihaconflittidiinteressedadichiarareManoscritto ricevuto il 12 ottobre 2006; revisione accettatail13febbraio2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Marc de Perrot, MD, MSc, Division of Thoracic Surgery, Toronto General Hospital, 9N-961, 200 Eliz- abeth St, Toronto, ON, M5G 2C4, Canada; e-mail: marc. [email protected]

(CHEST 2007; 132:780-785)

avràunasignificativaipertensionepolmonareresiduaedil3,8%svilupperàeventualmenteIPTEC.6-7

MoltipazienticonIPTECchenonsonocandidatiall’interventodiendoarteriectomiapolmonare(EAP)muoionoentro5annidalladiagnosiselapressionearteriosapolmonaremediaè>30mmHg.8,9Lapro-gressionedellamalattiaègeneralmentecorrelataallosviluppodiunavasculopatiadistalesimileaquellachesiriscontranell’ipertensionepolmonareidiopa-ticaonellasindromediEisenmengereraramentenell’EPrecidivante.10L’ipertensionepolmonarepuòprogredireulteriormentenonostanteunaadeguataterapiaanticoagulante.

L’EAPèunaterapiapotenzialmentecurativaperipazienticonIPTEC.Lamortalitàoperatoriacomples-sivaneicentriconesperienzaoscilladal5al10%.Ilrischioèdirettamentecorrelatoallagravitàdell’iper-tensionepolmonare,e lamortalitàoperatoriapuòessereridottaamenodel5%selaresistenzavasco-larepolmonareè<600dyne.s.cm-5almomentodel-l’interventochirurgico.11,12Lavasculopatiadistalepuòdeterminare,nelperiodopost-operatorio,losvi-luppodiipertensionepolmonareresiduaedaumen-tareilrischiodimorteedicomplicanzepost-opera-torie.Inteoria,l’EAPdovrebbeessereeffettuatapre-cocementenelcorsodellapatologia,primachesisvi-luppilavasculopatiadistaleeladisfunzioneventri-colaredestra(VR).Pertanto,alfinediottimizzareitempidiesecuzionedell’EAPneipazienticonmalat-tiatromboembolicacronica,èrichiestaunamigliorecomprensionedelrischioedeltassodiprogressionedell’ipertensionepolmonare.

Pochistudihannoanalizzatoinmanierasistema-ticailquadroclinico,radiologicoedecocardiograficodeipazienticonunepisodiodocumentatodiEPacu-ta,dopounperiododialmeno12settimaneditera-piaanticoagulante.13Inquestostudio,abbiamoriva-lutatolanostraesperienzaattraversol’analisidi17pazienticonsecutiviconipertensionepolmonarere-siduasuccessivaadunepisodiodiEPacutamassiva,submassivao ricorrenteeabbiamodeterminato ilgradoed il tassodiprogressionedell’ipertensionepolmonareinassociazionealquadroclinicoeradio-logico.

Materiali e MetodiNelperiodocompresotrailgennaio2005eluglio2006,abbia-

morivalutato17pazienticonsecutiviconipertensionepolmonarepersistentesuccessivaadunepisodiodiEPacutamassiva,sub-massivaoricorrente.Nessunodiquestipazientipresentavamalat-tiecardio-respiratoriepre-esistentisignificativeeneoplasiemali-gnealmomentodell’episodioacutodiEPesuccessivamente.Tuttiipazientihannoeffettuatoterapiaconwarfarinaoconepa-rinaabassopesomolecolare(EBPM)apartiredall’ultimoepiso-diodiEP.Lostudioèstatoeseguitoinmanieraretrospettivado-poapprovazionedapartedelComitatoEticodelTorontoAcade-micHealthSciencesNetworkInstitutionalResearch.

DuepazientichepresentavanoEPacutamassivaesubmassivadurantelostessoperiododitempomaconsuccessivanormaliz-zazionedellapressionearteriosapolmonareall’ecocadiografia,dopo3mesidifollow-up,sonostatiesclusidallostudio.Inoltre,sonostatiesclusidallostudioseipazientichealmomentodel-l’episodiodiEPacutaeffettuavanochemioterapiaoradioterapiaperneoplasiemaligne.

L’EPèstatadiagnosticatautilizzandolascintigrafiadaventila-zione/perfusione(

•

V/•

Q)o laTCPAedèstataclassificatacomeacutaseisintomieranopresentidamenodi2settimaneprimadelladiagnosiesubacutaseisintomieranopresentidapiùdi2settimane.IpazientisonostaticlassificatianchesullabasedellapresenzaomenodiunastoriadocumentatadiEP.L’EPèstataconsideratadocumentataseconfermatada:unascintigrafia

•

V/•

Q,TCPAopneumoangiografia.Ipazienticonshockcardiogenoso-nostaticonsideratiaffettidaEPmassivamentrequellicondisfun-zioneventricolaredestradaEPsubmassiva.

Tuttiipazientisonostativalutatidopoalmeno12settimanediterapiaanticoagulante(mediana,18settimane;intervallo,da12a30settimane)conecocardiografia,scintigrafia

•

V/•

QeTCPAesuc-cessivamentea6e12mesi.Seipazientipresentavanodispnea(NewYorkHeartAssociation[NYHA]classeIIosuperiore)dopo12settimanediterapiaanticoagulanteedifettidiperfusioneper-sistentiallascintigrafiae/oallaTCPAvenivanoeseguitiilcatete-rismocardiacodestroelapneumoangiografia.Laresistenzapol-monaretotale(RPT)èstatacalcolatanellamanieraseguente:(pressionearteriosapolmonaremedia/gittatacardiaca)x80.LaRPTpre-operatoriaèstatacalcolatasullabasedell’ultimamisura-zioneeffettuataprimadell’EAP,mentrequellapost-operatoriaèstatacalcolatadopol’interventodiEAPprimadellarimozionedelcateterediSwan-Ganz(EdwardsLifesciences;Mississauga,ON,Canada).

IpazienticonIPTECsonostativalutatiperl’EAP,equellican-didatiall’interventochirurgicohannopoicompletatolavalutazio-nepreoperatoriatramiteesecuzionedell’ecodopplerdeivasica-rotideiefemorali,mentrelacoronarografiaèstataeseguitaneipazienticonetà>40anni.Itestdifunzionalitàrespiratoriael’e-mogasanalisiarteriosasonostatieseguitisistematicamente.L’EAPèstataeseguitasecondolatecnicastandardizzataprecedentemen-tedescritta,conunperiododiarrestocircolatorio,siadestrochesinistro,incondizionidiestremaipotermia(da18°a20°C).11,12

Tutte levalutazioniecocardiografiche incorsodi follow-upsonostateeseguitedacardiologiespertidelnostroreparto.Lastimadellapressionearteriosapolmonaresistolica(PAPs)èstataottenutatramitevalutazionedelrigurgitotricuspidale(RT)sottoguidaecocolordoppler.Intuttiipazienti,ilsegnaledopplerdiRTèstatoottenutotramitevisioneapicaleoaquattrocameremodificataconsedeparasternalesinistrabassa.LaformuladiBernoullisemplificata(piccodelgradiente=4•n2dovenèilpic-codivelocitàdell’RTnell’atriodestro)èstatautilizzataperotte-nerelaPAPssommandoilpiccodelgradientediRTallastimadellapressioneatrialedestra.Lastimadellapressioneatrialede-straèstataeffettuatavalutandoilgradodicollassodellavenaca-vainferiore.14

L’ipertensionepolmonareèstatadefinitacomevaloridiPAPs≥35mmHg.Ipazientisonostaticlassificatiin3gruppisullaba-sedelgradodiipertensionepolmonareresiduadopoalmeno12settimanediterapiaanticoagulante:(1)PAPsda35a40mmHg,(2)PAPsda41a50mmHg,e(3)PAPs>50mmHg.


Idatisonoespressicomemedia±DSocomemedianaedin-tervalli.IltesttdiStudentèstatoutilizzatopervalutarelediffe-renzetravariabilicontinue,eiltestc2pervariabilicategoriche.Ilsoftwarestatistico(Graphpad;SanDiego,CA)èstatoutilizzatopertutteleanalisi;ilvaloredip<0,05èstatoconsideratosignificativo.

risultati

Novepazienti sipresentavanocon il loroprimoepisodiodiEP.UnodiquestiavevaunaEPmassivaedèstatosottopostoaterapiatrombolitica,mentreirimanentiottopresentavanounaEPsubmassivaesonostatitrattaticoneparinasoltantodurantelafaseacuta.LaPAPseraelevata(media,74±20mmHg)almomentodelladiagnosidiEPedèdiminuitanel-l’intervalloditempodalle12alle16settimaneditera-piaanticoagulante(media,53±16mmHg;p=0,03).Dopounperiododiterapiaanticoagulantedialmeno12settimane(mediana14settimane),laPAPsresi-duaera>50mmHginquattropazienti,da41a50mmHgintrepazientieda35a40mmHginduepazienti(Tabella1).

GliottopazientirimanentihannosviluppatounarecidivadiEP.Larecidivasièverificatadurantel’in-terruzionedellaterapiaconwarfarinaintrepazienti,l’INRsièmantenutoaldisottodeivaloriterapeuticiintrepazientiedintornoavaloriadeguatiinduepa-

zienti.Negliultimiduepazientilaterapiaconwarfa-rinaèstatasostituitaconEBPMperlosviluppodiresistenza.SeipazientiavevanounsoloepisodiodiEPdocumentata2mesie2anniprimadellarecidiva(mediana,19mesi),mentredueavevanopiùdiune-pisodioa2mesie18annirispettivamente.Dopounperiododialmeno12mesiditerapiaanticoagulantedall’ultimoepisodiodiEP,6pazientipresentavanounaPAPsresidua>50mmHge2trai35e46mmHg,rispettivamente.NeipazienticonPAPs<50mmHgcheavevanosviluppatounarecidivanonostantelaterapiaanticoagulante(entrambieranostatisotto-postoaterapiaconEBPM),èstatariscontrata,dopo12mesi,unaipertensionepolmonaresignificativaconPAPsdi65e95mmHg,rispettivamente(Tabella2).

Complessivamente, sette pazienti presentavanounaPAPsresidua<50mmHgdopoalmeno12mesiditerapiaanticoagulante.IntrepazientilaPAPsre-siduaeracompresatrai35e40mmHg;inquattrotra41e50mmHg.Tuttiipazienti,tranneuno,pre-sentavanodifettidiperfusioneresiduaallascintigra-fia

•

V/•

QeallaTCPA.Comeevidenziato,duediquestipazientihannosviluppatoundrammaticodeteriora-mentodellepressionipolmonarinei12mesisucces-siviinseguitoallacomparsadirecidivanonostantelaterapiaconwarfarina.Icinquepazienti rimanenti

*PAPsalmomentodelladiagnosidiEPacuta.†PAPsdopoalmeno12settimanediterapiaanticoagulante.

Tabella 1—Caratteristiche dei pazienti con un primo episodio di EP

Pazienti Età, Presentazione PAPsiniziale,* PAPsresidua,† PAPsdopo6-12mesiN. Sesso anni clinica mmHg mmHg difollow-up,mmHg Trattamento

1 Maschio 68 EPsubacuta 54 55 65 EAP2 Femmina 49 EPsubacuta 108 36 35 Follow-up3 Femmina 65 EPsubacuta 78 36 41 Follow-up4 Maschio 63 EPacuta 65 50 42 Follow-up5 Maschio 66 EPsubacuta 85 79 129 EAP6 Femmina 78 EPacuta 48 47 47 Follow-up7 Femmina 23 EPsubacuta 60 42 47 Follow-up8 Femmina 54 EPsubacuta 75 76 115 Candidatoal trapiantopolmonare9 Maschio 74 EPsubacuta 95 62 105 Candidatoall’EAP

*PAPsdopoalmeno12settimanediterapiaanticoagulante.

Tabella 2—Caratteristiche dei pazienti con recidiva di EP

Paziente Età, Presentazione PAPsresidua,* PAPsdopo6-12mesiN. Sesso anni clinica mmHg difollow-up,mmHg Trattamento

1 Maschio 68 EPacuta 58 70 Medico2 Femmina 82 EPacuta 91 120 EAP3 Femmina 43 EPsubacuta 46 65 Medico4 Maschio 68 EPsubacuta 65 80 EAP5 Femmina 45 EPacuta 70 90 EAP6 Femmina 30 EPacuta 100 145 EAP7 Femmina 56 EPsubacuta 35 102 EAP8 Femmina 61 EPsubacuta 70 95 EAP


presentavanounaminimaonessunaprogressionedellaPAPsdai6ai12mesisuccessivi(Figura1).Duepazienti,inclasseNYHAII,hannosviluppatounpic-colodeterioramentodellaPAPsnei12mesisucces-siviconvalorida42a47mmHgnelprimopazienteeda36a41nelsecondo.

DiecipazientiavevanounaPAPsresidua>50mmHgdopoalmeno12settimanediterapiaanticoagulan-te.Tuttipresentavanodelleanormalitàalivellodellascintigrafia

•

V/•

QeallaTCPAconlimitazioniNYHAdiclasseIIosuperiore.Nonostanteun’adeguatate-rapiaanticoagulanteenessunarecidiva,nelperiododi follow-updai6ai12mesiè statoosservatounpeggioramentosignificativodellaPAPsda73±14a101±26mmHg(Figura1).Tuttiipazientisonosta-tivalutatiperl’EAPeottosonorisultaticandidatial-l’intervento.Deiduepazientirimanenti,cheaveva-nointrapresolaterapiaconantagonistidell’endote-lina,unoeracandidatoaltrapiantopolmonarebila-terale.Ottopazientisonostatisottopostiall’interven-todiEAPnelnostro reparto (Tabella3).LaRPT

mediasièridottada1,114±662dyne.s.cm-5primadell’interventoa388±181dyne.s.cm-5dopol’inter-vento(p=0,007).Iltempodiarrestodellacircola-zionetotaleèduratodai23ai51minuti(mediana,28 minuti). I reperti dell’endoarteriectomia sonostatisuddivisisecondolaclassificazionediJamieson.DuepazientichesipresentavanoconEPsub-acutasonostaticlassificaticomeclasseIdiJamiesonacausadellapresenzadegliemboliresiduineiramipolmo-nariprincipali,mentrequattrodeiseipazientichesipresentavanoconEPricorrentesonostaticlassificaticomeclasseIIdiJamiesonpoichéerapresentesoltan-totessutofibroticoresiduo(Figura2).Tuttiipazienticheavevanosuperatol’intervento,sonostatidimessidall’ospedale.L’estubazioneè stataeseguitadopounamedianadi2giorni(intervalloda1a20giorni)edipazientisonostatidimessidall’ospedaledopounamedianadi20giorni(intervalloda10a41giorni).LaclasseNYHAèmiglioratasignificativamenteda3,4da±0,7primadell’interventoa1,5±0,5dopol’interventoa3mesidifollow-up.

figura 1.In alto a sinistra, A:EvoluzionedellaPAPsdopo6-12mesiinpazienticonipertensionepol-monareresidua(PAPs≥35mmHg)dopoalmeno12settimanediterapiaanticoagulante.In alto a destra, B:IpazientichepresentanounaPAPsresidua>50mmHghannounincrementosignificativonei6-12mesisuccessivi,daunamediadi73±14a101±26mmHg(p=0,008).In basso a sinistra, C: Alcontrario,ipazientichesipresentanoconunaPAPsresiduada35a50mmHgnonhannodimo-stratoalcuncambiamentosignificativonei6-12mesisuccessivi,da42±6a43±5mmHg(p=0,3),amenocheavesseronuoviepisodidiEP.In basso a destra, D:PazienticonPAPsresiduada35a50mmHgchehannoavutonuoviepisodidiEPdurantei6-12mesidifollow-up(FU)[p=0,1].Lamedianaèdefinitadallalineaintermedia,ilventicinquesimo-settantacinquesimopercentileèdefinitodalrettan-goloelebarredierrorisiestendonoinbassodaivaloripiùbassifinoaquellipiùalti.

C D

PAP

s(m

mH

g)

A

PAPsresidua 6-12mesiFU

150

125

100

75

50

25

0

PAP

s(m

mH

g)

B


150

125

100

75

50

PAP

s(m

mH

g)


55

50

45

40

35

30

PAP

s(m

mH

g)

PAPsresidua 6-12mesiFUconrecidivaEP

120

100

80

60

40

20

0


discussione

Questostudiosuggeriscecheipazientichesipre-sentanoconEPmassiva,submassivaoricorrentedo-vrebberoesserevalutaticonecocardiografiaseriata.Inoltre,èimportantesottolinearechelapresenzadiipertensionepolmonareriscontrataall’ecocardiogra-fiadopo12settimanediterapiaanticoagulantedo-vrebbecondurreall’esecuzionediscintigrafiapolmo-nare

•

V/•

QeTCPA.Nelnostrostudio,intuttiipazien-ticonunPAPs>50mmHg,nonostante12settima-nediterapiaanticoagulanteèstatariscontrataunamalattiatromboembolicacronicaallapneumoangio-grafia.Inoltre,questipazientihannosviluppatounaprogressionesignificativadellaloroipertensionepol-monareriscontrataall’ecocardiografiaeffettuatatra6e12settimanepiùtardi.

SettepazientihannomostratounaPAPsresiduada35a50mmHgdopoalmeno12settimanediterapiaanticoagulanteetuttiipazienti,tranneuno,avevanoundifettodiperfusioneresiduo,riscontratoallascin-tigrafia

•

V/•

QeallaTCPA,alivellodell’alberovascola-repolmonare.Questipazientisonopotenzialmentearischio,neltempo,perlosviluppodiipertensionepolmonaregraveedinsufficienzaVD,specialmentesesiverificanonuoviepisodidiEP;pertanto,secondoilnostroparere,dovrebberoesseresottopostiatera-piaanticoagulantepertuttalavita.DeSoyzaeMur-phy15hannoosservatocheunagrandepercentualedipazienticonunastoriadiEPediPAPsresiduada30a50mmHgpresentanounincrementospropor-zionatodellepressioniinarteriapolmonaredurantel’eserciziorispettoall’incrementodellagittatacardia-ca.Questipazientipossonopotenzialmenterimanerestabilipermoltiannidopol’episodioinizialediEPsenonsisviluppanorecidive.8

Ribeiroecoll.6hannodimostratochelaPAPssiri-ducenelleprime6settimanedopounepisodiodiEPacutae rimanecostante successivamente.Circa il43%deiloropazientiavevanounaipertensionepol-monareresiduaall’ecocardiografiadopounannodifollow-up.Tuttavia,soltantoil5%avevaunaPAPsresidua>40mmHgederaarischioperlosviluppodiunadisfunzioneVD.Ribeiroecoll.6hannoevi-denziatochetredeiquattropazienticonPAPs>40

mmHgalfollow-updi1annosonostatisottopostiadEAPper ilprogressivosviluppodidisfunzioneVD,mentrenessunodeipazienticonPAPs<40mmHgèstatosottopostoall’intervento.

Ladistinzionefralamalattiaacutaecronicaallapresentazioneinizialepuòesseredifficile.16Larileva-zionedellepressioniinarteriapolmonareèilmodopiùattendibileperdifferenziarel’EPacutadaquellacronica.Studiprecedenti17,18hannodimostratocheunaPAPs>70mmHgounapressionearteriosapol-

figura 2. In alto, A:LamaggioranzadeipazienticonrecidivadiEPeranoclassificaticomeClasseIIdiJamieson,mentrequellisottopostiaEAPdopoilprimoepisodiodiEPcomeClasseIdiJamieson.In basso, B:Repertidell’endoarteriectomiadiunpa-zienteconrecidivadiEPappartenenteallaClasseIIdiJamieson.

Tabella 3—Caratteristiche dei pazienti sottoposti a EAP

ClasseNYHA RPT,dyne·s·cm–5

Paziente Età,N. Sesso anni PrimaEAP DopoEAP PrimaEAP DopoEAP

1 Maschio 68 III I 905 3005 Maschio 66 III I 940 3342 Femmina 82 III II 834 5054 Maschio 68 IV II 923 2615 Femmina 45 II I 549 1436 Femmina 30 IV I 825 4007 Femmina 56 IV II 2545 7458 Femmina 61 IV II 1387 420

B

4

3

2

1

0

A

PrimoepisodioEP RecidivaEP

ClasseIJamieson

ClasseIIJamieson


monaremedia>40mmHgalmomentodelladiagno-sidiunaEPacutadimostralapresenzadiuncom-ponentecronica.Effettivamente,unventricolodidestranormalenonpuògenerarepressionicosìele-vatesenoninpresenzadiembolicroniciassociatiaquelliacuti.

Dalnostrostudio,possiamoaffermarechelapre-senzadiunaPAPsresidua>50mmHg,riscontrataall’ecocardiografiadopoalmeno12settimaneditera-piaanticoagulantesuccessivaadunepisodiodiEP,èdiagnosticadiEPcronica.Questipazientidovrebbe-roeffettuareilcateterismocardiacodestro,ilquale,seconfermavaloridiPAsP>50mmHg,ponel’indi-cazioneadeseguirel’EAPancheinpresenzadiunmiglioramentodellecondizioniclinichenelleprimesettimanediterapiaanticoagulante.L’ipertensionepolmonareresiduapersisteràedisintomipeggiore-rannoinunasecondafasenonostantelaterapiaanti-coagulanteel’assenzadirecidive.Lafasetransitoriadi miglioramento prima di un ulteriore peggiora-mentoètipicadelperiododi“lunadimiele”.12,19

Questostudioèlimitatodalpiccolonumerodipa-zientiedirisultatidovrannoessereulteriormentecon-fermatiincasistichepiùampievalutateinmanieraprospetticadopol’EPacuta.Tuttavia,basandocisullanostraesperienzaesuquelladellaletteratura,pen-siamochesiaimportantedifferenziare,nellafasedirecuperoadistanzadi12settimanedall’EPacuta,tregruppidipazienti.Ilprimogruppoincludepazien-ticonPAPs<35mmHgchepossonoessereconsi-deratiincompletaripresadall’episodiodiEP.Ilse-condogruppoincludepazienticonPAPscompresatra35e50mmHg.Questogruppodipazientihaspessoostruzionevascolarepolmonarepersistenteedèa rischiodi ipertensionepolmonaregrave inparticolaresesiverificanorecidive.Questipazientinecessitanodiunostrettomonitoraggioecocardio-graficoogni6mesie, secondo lanostraopinione,devonoproseguirelaterapiaanticoagulante.Ilterzogruppo include ipazienticonunaPAPs>50mmHg.Questogruppodipazientièarischiodiunpeg-gioramentoprogressivodella ipertensionepolmo-nareentro6-12mesinonostantelaterapiaanticoa-gulanteedovrebbeesserevalutatoperl’EAPconuncateterismocardiacodestroedunapneumoangio-grafia.Questavalutazionea12settimanedopol’EPacutadovrebbeanchecontribuireacaratterizzarelastorianaturaledell’IPTECinfuturo.

Inconclusione,ipazientichemostranoisegnidiipertensionepolmonareresiduaall’ecocardiografia,dopo12settimanediterapiaanticoagulante,dovreb-beroesserevalutatimoltoattentamente.IpazientichesipresentanoconunPAPsresidua>50mmHgdovrebberoesserevalutatiperl’EAPperchél’iper-tensionepolmonareprogrediràneisuccessivi6-12mesi.Alcontrario,ipazienticonunaPAPsdai35a50mmHgpossonoaveresintomidigradomedio-moderatoassociatiadifettiresiduidiperfusioneallascintigrafia

•

V/•

QeallaTCPA.Questipazientisonoa

rischiodisviluppareneltempoipertensionepolmo-nareedinsufficienzaVDspecialmentesesiverifica-norecidivediEP,pertanto,dovrebberoesseresotto-postiadunattentomonitoraggio.

BiBliografia

1Peterson KL. Acute pulmonary thromboembolism: has itsevolutionbeenredefines?Circulation1999;99:1280–1283

2dePerrotM,GrantonJ,FadelE.Pulmonaryhypertensionafterpulmonaryemboli:anunderrecognizedcondition.CanMedAssocJ2006;174:1706

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4Remy-JardinM,LouvegnyS,RemyJ,et al.Acutecentralthromboembolicdisease:posttherapeuticfollow-upwithspi-ralCTangiography.Radiology1997;203:173–180

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articoli originaliMEDICIna DEL Sonno

Effettodeltrattamentoventilatorioapressionepositivacontinuasuifattorisiericidirischiocardiovascolareneipazienticonsindromedell’apneaostruttivadelsonno*

Paschalis Steiropoulos, MD; Venetia Tsara, MD; Evangelia Nena, MD;Christina Fitili, MD; Margarita Kataropoulou, MD;Marios Froudarakis, MD, FCCP; Pandora Christaki, MD, FCCP;Demosthenes Bouros, MD, FCCP

Background: Nei pazienti con sindrome dell’apnea-ipopnea ostruttiva del sonno (OSAHS) i livelli sierici degli indicatori di rischio cardiovascolare sono elevati. Questi fattori vengono general-mente studiati prima dell’inizio del trattamento con ventilazione a pressione positiva continua (CPAP) e gli effetti del trattamento con CPAP su di essi non sono stati studiati. Pertanto lo scopo di questo studio era quello di valutare gli effetti dell’adesione al trattamento con CPAP su questi indicatori. Metodi: Sono stati inclusi pazienti con nuova diagnosi di OSAHS, non fumatori, senza co-morbi-lità o uso di farmaci, in condizioni basali e durante il periodo di follow-up. Gli indicatori sierici di rischio cardiovascolare [proteina C reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP)], omocisteina, coleste-rolo totale, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL), lipoproteine a bassa densità (LDL), apolipoproteina A-I (ApoA-I) e apolipoproteina B (ApoB)) sono stati misurati in condizioni basali e dopo sei mesi di trattamento con CPAP. I pazienti sono stati classificati nei seguenti tre gruppi in base all’utilizzo della CPAP: gruppo 1 (n = 20), buona adesione al trattamento, (uso ≥ 4 h per notte); gruppo 2 (n = 19), scarsa adesione (uso < 4 h per notte) e gruppo 3 (n = 14), rifiuto del trattamento. Risultati: Nello studio sono stati inclusi 53 pazienti [47 maschi e 6 femmine; età media (± DS) 46,09 ± 10,87 anni]. In tutti i gruppi l’indice di massa corporea è rimasto stabile. Nel gruppo 1 si è osservata una riduzione significativa dei livelli di hs-CRP (p = 0,03), omocisteina (p = 0,005), colesterolo totale (p = 0,021), rapporto colesterolo totale/HDL (p = 0,018) e rapporto ApoB/ApoA-I (p = 0,021). Nei pazienti del gruppo 2 si notava solo una riduzione dei livelli di omoci-steina (p = 0,021) mentre nel gruppo 3 non si notavano cambiamenti. Conclusioni: Una buona adesione al trattamento con CPAP riduce i livelli dei fattori sierici di rischio cardiovascolare, indicando effetti benefici della CPAP sul rischio cardiovascolare globale.


Parole chiave:colesterolo;adesionealtrattamento;ventilazioneapressionepositivacontinua;proteinaC-reattivaadaltasensibilità;omocisteina;sindromedell’apnea/ipopneaostruttivadelsonno

Abbreviazioni:AHI=indicediapnea-ipopnea;ApoA-I=apolipoproteinaA-I;ApoB=apolipoproteinaB;BMI=indicedimassacorporea;CPAP=ventilazioneapressionepositivacontinua;ESS=Epworthsleepinessscale;HDL-C=lipoproteineadaltadensità;hs-CRP=proteinaCreattivaadaltasensibilità;LDL-C=lipoproteineadaltadensità;OSAHS=sindromedell’apnea-ipopneadelsonno

asindromedell’apnea/ipopneaostruttivadelsonno(OSAHS)èunapatologiacomunechecolpi-sceil4%degliuominidimediaetàeil2%delledon-ne.1L’OSAHSècaratterizzatadaepisodiripetitivi

diostruzionecompletaoparzialedellealtevieaereeduranteilsonnoedèassociataadunincrementodel-losforzorespiratorioconconseguentedesaturazioneossiemoglobinica,frammentazionedelsonnoesinto-

L



midiurni,piùcomunementesonnolenzadiurna.LoSleepHeartHealthStudy2hadimostratouna

associazionetraOSAHSerischiodimalattiecardio-vascolari come ipertensione arteriosa, scompensocardiacocongestizioepatologiacoronarica.Èstatoanchedimostratochel’oddsratioperpatologiacoro-naricanelquartileconindicediapnea-ipopna(AHI)piùalto(maggioredi11)erapiùalto(1,27)rispettoalquartileconAHIpiùbasso(AHI<1,4).3Inoltre,gliindicatorisiericiassociatiamorbilitàcardiovasco-lare,comelaproteinaC-reattivaadaltasensibilità(hs-CPR),l’omocistainaeilipidisierici,sonoelevatineipazienticonOSAHS.4-6

Laventilazioneapressionepositivacontinua(CPAP)rappresentailtrattamentoprimarioperl’OSAHS,7poichéeliminailcollassodellealtevieaereeduranteilsonno,riducelaframmentazionedelsonnoeisinto-midiurniemiglioralaqualitàdellavita.8,9DiverseevidenzeindicanochelaCPAPriduceancheilrischiocardiovascolare.Alcuniautori10,11hannogiàsottoli-neatoglieffettibeneficideltrattamentoconCPAPsulrischiocardiovascolare,mentreMarinecoll.12hannoriportatounaumentosignificativodeglieventidiischemiamiocardicaneipazienticonOSAHSgra-venontrattatarispettoaquellitrattaticonCPAP,inunostudioalungotermine.Tuttavia,nessunodique-stistudihavalutatoinmodosistematicoicambia-mentispecificideifattorisiericidirischiocardiova-scolareneipazienticonOSAHSinbaseall’adesioneallaterapiaconCPAP.Pertanto,loscopodelnostrostudioeraquellodivalutareglieffettidellaCPAPsulprofilolipidicoepro-infiammatorioinpazienticonOSAHS,senzaco-morbilità,perdimostrareunpossibilemeccanismoperlaprevenzionedelrischiocardiovascolare.

Materiali e Metodi

Pazienti

InizialmentesonostatireclutatipazienticonnuovadiagnosidiOSAHS(AHI>15)secondoicriteridell’International Classifi-cation of Sleep Disorders,13aiqualivenivaprescrittotrattamentoconCPAP.TuttilorosieranopresentatialCentrodelSonnodel“GeorgePapanikolaou”GeneralHospital,persintomicorrelatiadisturbidelsonnoenessunoeramaistatotrattatoinprecedenza.Ilprotocollodistudioèstatoapprovatodalcomitatoeticolocale.Ipazientihannofirmatounconsensoinformato,accettandocheiloroprelieviematicivenisserousatianonimamenteascopodiri-cerca.Nelprotocolloeraspecificatochetuttiipazientidovevanosottoporsiadunasecondapolisonnografiaeadunsecondopre-lievoematico6mesidopo l’iniziodellaCPAP, indipendente-mentedallaloroadesionealtrattamento.

Icriteridiesclusionieranorappresentatidaltabagismo,pato-logiecardiovascolariecerebrovascolari,ipertensione,dislipide-mianota,ipotiroidismo,malattieinfiammatorieoaltremalattiecroniche,ospedalizzazioneperqualsiasiragione,usodifarmacisistemici,cambiamentinell’indicedimassacorporea(BMI)>5%ecambiamentinelleabitudinialimentarisignificativeincondi-zionibasalioduranteiseimesidifollow-up.

Valutazione iniziale

Infaseinizialeèstataraccoltalastoriaclinicaedèstatoeffet-tuatounesameobiettivogenerale.Sonostatiraccoltiidatiantro-pometrici(età,sesso,BMI,circonferenzacollo,circonferenzavi-taefianchi),oltreaidatisulleabitudiniqualiilfumo,ilconsumodialcoolocaffeina,l’attivitàfisica,ladietael’usodisupplementidietetici.Lavalutazionedelleabitudinialimentarièstataeffet-tuataattraversounquestionariospecifico.14L’ipertensioneèstataattentamenteesclusatramiteduemisurazioniinposizionesedutaconunosfigmomanometroelettronicoadattatoallacirconferenzadelbraccio.Unpazienteeraconsideratoipertesoseivaloridipressionesistolicaediastolicasuperavanoi140mmHge90mmHg,rispettivamente.Ildiabetevenivadefinitocomeglicemiaadigiuno>126mg/dL.15Tuttiipazientisonostativalutatiperunpossibileipotiroidismo.

Lasonnolenzaèstatavalutataattraversolaversionegrecadel-l’Epworthsleepinessscale(ESS).16Lafunzionerespiratoriaecardiacaèstatavalutataattraversolacurvaflusso-volume,lagasa-nalisiarteriosainariaambiente,laradiografiadeltoraceel’ECGariposocon12derivazioni.

IpazienticonOSAHScheinizialmenteaccettavanolaCPAPsisottoponevanoadunsecondostudioperlatitolazione.Lapres-sioneottimalevenivadefinitaquellaingradodiabolireglieventirespiratori,irisveglieledesaturazioni.

Iprelievivenivanoeffettuatiprimadell’iniziodellaCPAPtrale8,00ele9,00delmattino,dopounanottedidigiunoeveni-vanomisuratiilivellidiproteinaCreattivaadaltasensibilità(hs-CPR),omocisteina,colesterolototale,trigliceridi,lipoproteineadaltadensità(HDL),lipoproteineabassadensità,apolipoproteinaA-I(ApoA-I)eapolipoproteinaB(ApoB),rapportoApoB/ApoA-Ieilrapportocolesterolototale/HDL.

Follow-up

Ipazientivenivanorivalutatisecondoilprotocollostandarddelcentro.Unesamedifollow-upvenivaeseguitoalprimo,terzoesestomesedall’iniziodellaCPAP.Inquestoperiodoicontrollivenivanoeffettuaticomenellaprimavisita.Venivanovalutatelasonnolenzael’adesionealtrattamento.Ipazientivenivanoinco-raggiatiadimagrireeamigliorare il lorostiledivita, facendoeserciziofisicoemigliorandoladieta.Ipazientineiqualisidocu-

*Dalla Sleep Unit (Drs. Steiropoulos, Tsara, Nena, andChristaki),SecondChestDepartment,andThirdImmunologyLaboratory(Drs.FitiliandKataropoulou),“GeorgePapaniko-laou”GeneralHospital,Thessaloniki,Greece;andtheDepart-mentofPneumonology(Drs.FroudarakisandBouros),MedicalSchoolofAlexandroupolis,DemocritusUniversityofThrace,Alexandroupolis,Greece.Gliautorihannodichiaratoall’ACCPchenonesistonosignifica-tiviconflittidi interesseconqualunquecompagnia/organizza-zioneicuiprodottioservizipossanoesserediscussi inquestoarticolo.Manoscritto ricevuto il 9 gennaio 2007; revisione accettatail6maggio2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Paschalis Steiropoulos, MD, Department of Pneumonology, University Hospital of Alexandroupolis, 68100 Alexandroupolis, Greece; e-mail: [email protected]

(CHEST 2007; 132:843-851)

mentavauncambiamento>5%dello stiledi vita, alterazionisignificativenell’attivitàfisica,nelladietaonelconsumodialcool,equelliaiqualivenivadiagnosticataunanuovapatologiaousa-vanonuovifarmaci,venivanoesclusidallostudio.Alcontrollodopo6mesivenivaeffettuataunasecondapolisonnografiaeunprelievo,tregiornidopo,trale8,00ele9,00dopounanottedidigiuno,neipazienticherispondevanoaicriteri.

Valutazione dell’adesione al trattamento

L’adesionevenivacalcolatadividendoilnumerototalediorediCPAP,determinatodaltimerdell’apparecchio,perilnumerodinotti.Ipazientisonostaticlassificatineiseguentigruppi:grup-po 1 (n = 20), buona adesione al trattamento (uso≥ 4 h pernotte);gruppo2(n=19),scarsaadesione(uso<4hpernotte);egruppo3(n=14),rifiutodeltrattamento.

Polisonnografia

Tuttiipazientisonostatisottopostiapolisonnografianotturnacomputerizzata(Somnologica3.1;Flaga;Reykjavik,Iceland).So-nostatiregistratiiseguentisegnali:EEG(C3-A2,C4-A1,O3-A2,eO4-A1);elettrooculogramma(destroesinistro);elettromiogra-fiasub-mentaleetibialeanteriore,ECGefrequenzacardiaca.Ilrussamentoèstatoregistratoconunmicrofonoall’altezzadellavenagiugularee il flussoattraversountermistorenaso-bocca,mentre la saturazioneemoglobinicaconunpulsoossimetroaldito.Imovimentitoraco-addominalisonostatirilevaticonbandepletismografiche.Loscoringdell’EEGèstatoeffettuatomanual-mentesecondoicriteristandard.17

L’apneavenivadefinitacomelacessazionecompletadelflusso>10s;l’ipopneacomeunariduzionedelflusso≥10sassociataariduzionedellasaturazione3%odaunarousal(risveglio).L’AHIeradefinitocomeilnumerototalediapneeeipopneeperoradisonno.Lapolisonnografiavenivaeffettuatatrale23,00ele6,00.Ipazienticonapneecentralivenivanoesclusidallostudio.

Prelievi ematici e analisi biochimiche

Tuttiicampionidisanguevenivanoprelevatitrale8,00ele9,00conpazienteadigiuno.Ilivellidicolesterolo,trigliceridi,HDLedLDLvenivanomisuraticonimetodicolorimetricienzi-matici,mentrequellidiApoA-IeApoBvenivanoottenuticonmetodo immunoturbidimetrico (AU640; Olympus; Hamburg,Germany).Ilivellisiericidiomocisteinavenivanomisuraticonimmunonalizzatore(AXSYM;AbbottLaboratories;Chicago,IL)tramitepolarizzazioneafluorescenza.L’hs-CRPvenivamisuratatramitemetodonefelometrico inunanalizzatoredi immagini(BeckmannCoulter;Fullerton,CA).

Venivano usati i seguenti valori di riferimento: colesterolo≥200mg/dL;trigliceridi≥180mg/dL;HDL≤40mg/dL(uomi-ni)e≤45mg/dL(donne);LDL≥130mg/dL;ApoA-I,≤105mg/dL;ApoB,≥ 140mg /dL (uomini)≥ 130mg/dL (donne);omocisteina≥11μmol/L(uomini)e≥12μmol/L(donne).

Analisi statistica

Perelaborareidatièstatousatounsoftwarestatistico(Sta-tView,version4.5;AbacusConcepts;Berkeley,CA)IgruppisonostaticonfrontaticoniltesttdiStudentperdatiappaiati.Perladeterminazionedelledifferenzetraigruppièstatausataun’ana-lisidellavarianzatraigruppiincondizionibasali.Idatisonopre-sentaticomemedia±DS.Unap<0,05eraconsideratastatisti-camentesignificativa.

risultati

Tragennaio2004edicembre2005,sonostatiin-viati516pazienticondisturbirespiratoridelsonnoalnostroCentrodelSonno.Diquestipazienti,59ri-spondevanoaicriteridiinclusione(AHI>15,assen-zadicomorbilità,nonfumatori,nonusodifarmaci)eacconsentivanoapartecipareallostudio.Seidei59pazientireclutatisonouscitidallostudio.Unodiloroèstatosottopostoadinterventochirurgicodellealtevieaeree,unoèstatosottopostoaterapiaperladisli-pidemiadapartediuncardiologoalsecondomesedi follow-up e due pazienti avevano perso peso(BMI,>5%).Altriduepazientinonsisonopresen-tatiallavisitadicontrollo(persialfollow-up).

Irimanenti53pazienti(47uominie6donne,etàmedia46,09±10,87anni;etàda18a65anni;AHImedio, 56,90 ± 26,82) erano obesi (BMI medio,34,05±7,09kg/m2)maprividialtremalattie.IlorovaloridiBPeranoinferioria140/90mmHg,ipara-metridifunzionalitàrespiratoriadasvegli(spirome-triaegasanalisiarteriosa)laradiografiadeltoraceeilivellidiormonitiroideieranonormali.Lecaratteri-sticheantropometricheedelsonnoincondizioniba-salisonomostratenellaTabella1.

Incondizionibasali,ilivellilipidicieranoanormaliinmoltipazienti.Livellielevatidicolesterolosonostatiriscontratiin43di53pazienti(81,1%),mentrelivellielevatiditrigliceridisonostatiriscontratiin24pazienti(45,3%).LivellibassidiHDL-Csonostatitrovatiin16pazienti(30,2%)elivellielevatidiLDLin14pazienti26,4%).LecaratteristichemetabolichedeipazientisonoriassunteinTabella2.

Allavisitadifollow-upaseimesi ipazientisonostaticlassificatinelleseguentitrecategorie,inbaseall’usodellaCPAP:20pazientiinclusinelgruppo1(buonaadesione),19pazienti inclusinelgruppo2(scarsaadesione)e14pazientiinclusinelgruppo3(hannorifiutatolaterapiaconCPAP).Itregruppieranosimiliincondizionibasali(Tabella3).Irisulta-tidell’esameclinico,l’analisiematicaelecaratteristi-chedelsonnoincondizionibasaliel’esameduranteilfollow-upinciascungrupposonomostratisepara-tamenteTabella4.

Neipazientidelgruppo1sinotavaunariduzionesignificativadellasonnolenzadiurna(ESSmedio,da13±6,48a2,30±2,74,rispettivamente;p<0,001),deilivellimedidiCRP(da0,72±0,54a0,55±0,47mg/dL,rispettivamente;p<0,03)[Figura1],dellivel-lomediodiomocisteina(da12,31±1,90a10,98±1,51μmol/L,rispettivamente;p<0,005)[Figura2],delcolesterolomedio(240,20±da43,94a223,65±30mg/dL,rispettivamente;p<0,021) [Figura3],dellamediadelrapportocolesterolo/HDL(da5,73



± 1,23 a 5,28 ± 1,09, rispettivamente; p < 0,018)[Figura4]edellamediadelrapportoApoB/ApoA-I(da1,17±0,29a1,07±0,21,rispettivamente;p<0,021)[Figura5],nonostante iBMIfosserosimili(da36,36±9,80a36,22±9,39,rispettivamente;p<

0,611).Ilivelliditrigliceridi,HDL,LDL,ApoA-IeApoB non si sono modificati significativamente(Tabella4).

Ipazientinelgruppo2hannoavutounariduzionesignificativadellasonnolenzadiurna(punteggiome-dioESS,da11,68±5,36a4,26±2,68,rispettivamen-te;p<0,001).Èstataevidenziataancheunariduzioneneilivellidiomocisteinaalfollow-up(da14,72±5,83a12,77±3,58μmol/L,rispettivamente;p<0,021).Comunque,questariduzioneeraminorerispettoalgruppo1(Figura2).Percontro,neipazienticheri-fiutavanoiltrattamentoconCPAP(gruppo3)nonsisonoosservatedifferenzenellasonnolenzadiurnaenelprofilometabolicopertuttoilperiododifollow-up(Tabella4).

discussione Loscopoprincipaledelnostrostudioeraquellodi

valutarel’effettodell’adesioneallaCPAPsulprofilolipidicoelostatopro-infiammatorioneipazienticonOSAHS.Ilnostrostudio indicache il trattamentoconCPAPnonsolomiglioralafunzionerespiratoriadurante il sonno ma migliora anche i livelli degliindicatorimetabolicieinfiammatorineipazienticonOSAHS.

Inunostudioprospetticosulargascala,ilivellidiCRP18,19eranopredittividiunfuturoinfartomiocar-dico,ictus,mortecardiovascolareearteriopatiaperi-ferica.Pertanto, il livellodi CRPèun fattoredirischioedunagentepatogenoattivoperl’ateroscle-rosi.20,21LariduzionediCRPcheabbiamoosservatoneipazienticonOSAHSquandol’usodellaCPAPerasuperiorea4hpernotte(gruppo1)èinaccordoconirisultatidiunostudioprecedentediYokoeecoll.22chedimostravalivellielevatidiCRPchesiri-ducevanodopounmesediterapiaconCPAPin17pazienticonOSAHS,nonostantemancasseilgruppodicontrollo.Percontro,duestudisu47pazienticonOSAHS23eunosu96pazienticonOSAHS,24nondimostravanoeffettisignificatividellaCPAPsuilivel-lidihs-CRPdopo3e9mesidiCPAP,rispettivamen-te.QuestiduestudiconcludevanocheèimprobabilecheilivellidiCRPsianocorrelaticonl’OSAHS,madipendonoinvecedall’obesità.Tuttaviaquestistudinondavanoinformazionesullostatodeipazienti,inparticolareleco-morbilitàol’usodifarmaci(statine)chepotevanomodificareilivellidihs-CRP.Inostripazientinonsolomantenevanoilloropesocorporeomaeranoancheprividico-morbilità.Inoltre,ilivellidihs-CRPrimanevanostabilineipazienticonusoinsufficientedellaCPAP(gruppo2)einquellicherifiutavanoiltrattamento(gruppo3).Inunostudio

Tabella 1—Caratteristiche di base di tutti i pazienti con OSAHS*

Caratteristiche ValoriSesso,N.Maschio 47Femmina 6Età,anni 46,09±10,87BMI,kg/m2 34,05±7,09Circonferenzacollo,cm 43,11±3,21Circonferenzavita,cm 115,14±13,76Circonferenzafianchi,cm 119,64±21,02Rapportovita/fianchi 0,97±0,09PAsistolica,mmHg 134,06±7,04PAdiastolica,mmHg 80,82±8,81FEV1%predetto 91,18±10,18FVC%predetto 89,9±10pH 7,41±0,02Pao2,mmHg 83,43±7,87Paco2,mmHg 38,34±2,93ESSpunteggio 11,42±5,78AHI,eventi/ora 56,90±26,82Spo2,% 90,08±4,72Spo2minima,% 71,94±10,10Spo2<90%,%TST 32,86±27,24ODI,eventi/ora 57,76±27,07HRsonno,battiti/min 69,12±9,36

*Valoriespressicomemedia±DS,trannesediversamenteindicato.Spo2=saturazioneossimetrica;TST=tempototalesonno;ODI=indicedidesaturazione;HR=frequenzacardiacae.

Tabella 2—Profilo metabolico di base in tutti i pazienti con OSAHS*

Variabili Valorihs-CRP,mg/dL 0,54±0,45Colesterolototale,mg/dL 238,62±46,12Trigliceridi,mg/dL 208,75±162,84HDL,mg/dLUomini 39,72±7,35Donne 47,33±14,12LDL,mg/dL 152,7±43,63Rapportocolesterolototale/HDL 6,05±1,31ApoA-I,mg/dL 1,24±0,15ApoB,mg/dLUomini 1,45±0,28Donne 1,32±0,38RapportoApoB/ApoA-I 1,16±0,23Omocisteina,μmol/LUomini 14,11±5,09Donne 11,65±2,45Glicemia,mg/dL99,62±13,27

*Valoriespressicomemedia±DS.

recentediRyanecoll.,25ilivellidiCRPnonsimodi-ficavanosignificativamentedopoiltrattamentoconCPAPin49pazientiOSAHS.Unadifferenzaimpor-tanterispettoalnostrostudioèchel’effettovenivavalutato solo per sei settimane dopo l’inizio dellaterapiae,nonostanteilfattocheilgruppofossebenselezionato,nonsonostateregistratedifferenzenel-l’adesioneallaterapia.

NellostudiodiRyanecoll.,25ilivellidiomocistei-nanonvenivanoinfluenzatidall’usodellaCPAP.Nelnostrostudio,inaccordoconlostudiodiJordanecoll.,26 noi sosteniamo il concetto che l’uso dellaCPAPriduceilivellidiomocisteina.Livellielevatidiomocisteina sono statidimostratineipazienti conmalattiecardiovascolari27eneipazientiOSAHSconassociatoinfartooipertensione.28Daquellochesap-piamo,questostudioèilprimochevalutailivellidiomocisteinadopo6mesiinpazienticonOSAHSinassenzadico-morbilità.Inunostudioprecedente,29lariduzionedeilivellidiomocisteinanonsiosserva-vamalemisurazionivenivanoeffettuateprimadel-l’applicazionedellaCPAPedopoquattrooredall’u-sodellaCPAP.Èimportantesottolinearechenelno-strostudioanchel’usoridottodellaCPAP(Gruppo2)comportavaunariduzioneneilivellidiomocisteina.Unariduzionepiùsignificativavenivaosservataquan-

dol’usodellaCPAPsuperavele4orepernotte.Nes-sunpazientericevevasupplementidieteticicontenen-tiacidofolicoovitaminaB12,chepossonoinfluen-zareilivellidicisteinaduranteilperiododistudio.

NeinostripazienticonbuonaadesioneallaterapiaconCPAPper6mesianche i livellidicolesterolomiglioravanosignificativamenteancheseilivellime-dirimanevanoalti.Robinsonecoll.30hannoriporta-tounariduzionesignificativadeilivellitotalidicole-steroloma solodopounmesedi trattamentoconCPAP.PoichénonsonostatiosservaticambiamentinelladietaenelBMIdeipazientienonèstatoini-ziatoalcuntrattamentofarmacologico,insiemeallastabilizzazionedeilivelliditrigliceridi,HDL,LDL,ildecrementodovrebbeessereattribuitoalripristinodellafunzionerespiratoriaduranteilsonno.Indub-biamenteloSleepHeartHealthStudy31hadimostra-tounacorrelazionesignificativatrailivellidicolestero-lototaliel’indicedistressrespiratorionegliuomini.

Questeosservazionihannocondottoastudisperi-mentalichehannosuggeritounruoloimportantedel-l’ipossiemiaintermittentenellapatogenesidell’iper-lipidemia, supportando il ruolo indipendentedel-l’OSAHS,sommatoaquellodell’obesità.Inparticola-reLiecoll.32,33hannodimostratochel’ipossiainter-mittente, cheèunamanifestazioneclinica chiave

*Valoriespressicomemedia±DS,trannesediversamenteindicato.VedilaTabella1perleabbreviazioninonusateneltesto.

Tabella 3—Caratteristiche basali per ciascun gruppo*

Gruppo1 Gruppo2 Gruppo3Caratteristiche (n=20) (n=19) (n=14) ValoredipUsoCPAPh/notte 4,7±0,57 2,41±1,09 0 0,000Sesso,N.Maschio 16 19 12Femmina 4 0 2Età,anni 46,8±11,54 44,95±10,08 46,64±11,60 0,852BMI,kg/m2 36,36±9,8 32,33±5,10 33,07±3,34 0,174Circonferenzacollo,cm 43,35±2,87cs 42,87±3,78 43±3,28 0,905Circonferenzavita,cm 117,8±16,33 112,40±12,51 113,78±8,81 0,500Circonferenzafianchi,cm 123,55±25,72 116,73±19,56 115,78±7,95 0,538Rapportovita/fianchi 0,97±0,12 0,97±0,07 0,99±0,68 0,890PAsistolica,mmHg 136±4,22 133,5±8,56 131,83±7,86 0,257PAdiastolica,mmHg 80,74±8,68 82,06±7,74 79,08±10,81 0,672FEV1%predetto 90,95±8,95 88,77±7,96 96,2±14,71 0,175FVC%predetto 90±10,65 88,21±8,03 92,90±12,19 0,494pH 7,41±0,02 7,40±0,02 7,42±0,02 0,271Pao2,mmHg 81,86±7,77 84,81±7,69 84,3±9,17 0,493Paco2,mmHg 39,37±2,53 37,87±2,66 36,42±4,03 0,059ESSpunteggio 13±6,48 11,68±5,36 8,79±4,58 0,107AHI,eventi/ora 56,71±27,55 64,03±25,49 47,49±26,41 0,218ODI,eventi/ora 60,36±26,54 63,89±26,29 46,16±25,60 0,160Spo2,% 89,54±5,62 90,05±4,16 90,92±4,23 0,709Spo2minima,% 69,75±12,2 72,42±8,75 74,43±8,39 0,408HRsonno,battiti/min 71,84±11,71 68,6±8,82 66,32±5,56 0,247Spo2<90%,%TST 33,24±28,54 37,9±27,87 25,55±24,86 0,444



dell’OSAHS,producevaunaumentodeilivellidico-lesterolototali,HDLetrigliceridineitopimagri,manoninquelliobesi,attraversomeccanismicheimpli-cavanol’up-regulationdienzimidellabiosintesilipi-dicaqualileproteinelegantiglisteroli.

Inoltre, lariossigenazioneintermittente,un’altracaratteristicadell’OSAHS,chedistinguel’ipossiain-termittentedaquellacontinua,ricordaildannoda

perfusioneepuòindurrel’attivazionedidiversimec-canismiinfiammatori,inclusiquellimediatidadueprincipalifattoriditrascrizione,ilfattorek-Bnuclea-reeilfattore1inducibiledall’ipossia.Èpertantopos-sibilecheledesaturazionidiossigeno,seguitedallariossigenazione,sianopiùdeleteriedellasolaipossia.Mentreèstatopropostoilruolodeleteriodell’ipossiaintermittente,ilripristinodell’ossigenazionepuòin-

*Valoriespressicomemedia±DS,trannechediversamenteindicato.VedilaTabella1perleabbreviazioninonusateneltesto.†Statisticamentesignificativo.

Tabella 4—Cambiamenti nel BMI, caratteristiche del sonno, sonnolenza diurna (punteggio ESS) e fattori di rischio cardiovascolari nei tre gruppi*

Gruppo1(≥4h) Gruppo2(<4h) Gruppo3(0h) Variabili Basale Followup Valoredip Basale Followup Valoredip Basale Followup ValoredipBMI,kg/m2 36,36±9,80 36,22±9,39 0,611 32,33±5,10 32,45±5,39 0,641 33,07±3,3433,21±3,07 0,622ESSpunteggio 13±6,48 2,30±2,74 0,000† 11,68±5,36 4,26±2,68 0,000† 8,79±4,588,71±4,65 0,818PAsistolica, 133,9±7,59 133,55±5,87 0,666 133±8,6 131,21±10,35 0,200 133,07±6,50133,36±8,29 0,780mmHgPAdiastolica, 80,70±8,27 80±6,97 0,465 81,74±7,23 81,53±5,59 0870 80,07±9,6181,5±8,95 0,099mmHgAHI,eventi/h 56,71±27,553,14±5,64 0,000† 64,03±25,49 2,95±5,6 0,000† 47,49±26,4245,09±23,440,698ODI,eventi/h 60,36±26,547,41±6,52 0,000† 63,89±26,29 9,07±7,33 0,000† 46,16±25,6047,09±24,790,832Spo2,% 89,54±5,62 94,31±2,02 0,001† 90,05±4,16 94,8±1,24 0,000† 90,92±4,2490,95±1,69 0,981Spo2minima,% 69,75±12,2 84,05±6,05 0,000† 72,42±8,75 85,16±4,69 0,000† 74,43±8,3977,93±5,23 0,086HRsonno, 71,84±11,7169,86±9,07 0,165 68,61±8,82 66,73±7,62 0,175 66,32±5,5668,03±6,78 0,225battiti/minhs-CRP,mg/dL 0,72±0,54 0,55±0,47 0,030† 0,40±0,24 0,40±0,21 0,944 0,48±0,470,61±0,50 0,347Colesterolo 240,20±43,94 223,65±30 0,021† 241,16±58,39 237,11±50,92 0,685 232,93±30,29238,79±32,930,412totale,mg/dLTrigliceridi, 167,25±62,15171,35±72,45 0,683259,32±235,09 235,58±168,24 0,463199,43±131,95188,21±115,130,612mg/dLHDL-C,mg/dL 43,25±9,41 43,80±9,42 0,662 39,84±7,19 41,16±11,84 0,433 37,79±8,4040,93±6,67 0,136LDL-C,mg/dL 160,20±42,68146,85±25,55 0,067 147,84±50,54 144,79±48,18 0,721 148,57±35,71151±37,710,741Rapporto 5,73±1,23 5,28±1,09 0,018† 6,18±1,57 6,13±1,97 0,842 6,33±0,996±1,36 0,262TC/HDL-CApoA-I,mg/dL 1,26±0,16 1,31±0,19 0,203 1,23±0,14 1,19±0,15 0,224 1,21±0,141,26±0,17 0,251ApoB,mg/dL 1,45±0,34 1,38±0,25 0,276 1,44±0,28 1,37±0,35 0,293 1,39±0,221,50±0,21 0,074RapportoApoB/ 1,17±0,29 1,07±0,21 0,021† 1,17±0,18 1,15±0,27 0,783 1,16±0,211,21±0,22 0,223ApoA-IOmocisteina 12,31±1,90 10,98±1,51 0,005† 14,72±5,83 12,77±3,58 0,021† 14,82±6,2114,26±5,66 0,747μmol/L

figura 1.CambiamentidellaCRPneitregruppiinbaseall’ade-sionealtrattamentoconCPAP.

figura 2.Cambiamentidell’omocisteinaneitregruppiinbaseall’adesionealtrattamentoconCPAP.

Gruppo1

CR

P

Gruppo2 Gruppo3

Basale

Dopo6mesi

1,4

1,2

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

p=0,03

Gruppo1

Om

oci

stei

na

Gruppo2 Gruppo3

BasaleDopo6mesi

22 20 18 16 14 12 10

8 6 4 2 0

p=0,005

p=0,021

durre iperossia,chepuòelevare i livellidi leptinaattenuandolabiosintesideilipidi.

Basandocisuquestidatisperimentali,evolendoliapplicareainostripazienti,siètentatodispecularecheilripristinodiunanormaleossigenazioneelapre-venzionedelladesaturazionedurantelaterapiaconCPAP,possanoteoricamentedeterminareunmiglio-ramentodelprofilometabolico,attraversomeccani-smichecoinvolgonoladown-regulationdellapro-teinachelegaglisteroli1,conaumentodeilivellidileptinaeup-takedelcolesterolo,enellostessotempopossanoindurreun’alterazionedellarispostacellula-reall’ipossiaeun’interruzionedeimeccanismiinfiam-matori.Tuttavia,dobbiamoriconoscerechel’ipossiaintermittentechesiverificaneipazienticonOSAHSèdiversadaquelladelleculturecellulari,siaperdu-ratacheperfrequenza.Pertanto,inostridatisonodescrittiviecipermettonosolodispeculare.Sicura-menteperchiarirequestiaspettiènecessariounostudio su larga scala, suunapopolazionedefinita,suglieffettidellaCPAPsullabiosintesilipidicaesuldannotissutalemediatodallecitochine.

Studiprecedentihannocorrelatoilrischiocardio-vascolareconilrapportocolesterolototale/HDLequelloApoB/ApoA-I.Inparticolare,ilrapportocole-sterolototale/HDLrappresentaunrischiodiatero-sclerosicheèunindicatoreprognosticoimportanteperlemalattiecardiovascolariaqualsiasi livellodi

colesterolototale.34IlrapportoApoB/ApoA-Ièunpredittorepiùprecisodirischiocoronaricorispettoalprofilolipidicodasolo35edèunindicemigliorediadeguatezzadellaterapiaconstatine36Ilnostrostudioèilprimoavalutarequestiindicatoridirischiocardio-vascolaredopotrattamentoconCPAPneipazienticonOSAHS.Ilrapportocolesterolototale/HDLequelloApoB/ApoA-Isisonoridottisignificativamen-tenelgruppoconbuonaadesioneallaterapia.Que-stariduzionenonèstataosservatanelgruppocheusavapocolaCPAPononlausavaaffatto.

Illivellodeglialtriindicatoridirischiocardiovasco-larenonsimodificava.Questosuggeriscechel’in-crementodiquestiindicatorièdovutoafattoriasso-ciatiqualil’obesitàpiuttostochel’OSAHSinse.Ilnostrostudiononhadimostratouneffettodeltratta-mentoper6mesiconCPAPsuilivellidiHDL,co-medimostratodaBorgelecoll.,37enemmenosuitrigliceridi,comedimostratodaIpecoll.4Ilprimostudio37associaval’AHIconl’HDL,indipendente-mentedaaltrifattoriedimostravacheiltrattamentoper6mesiconCPAPobi-levelinducevaunaumen-todell’HDL.Questadiscrepanzaprobabilmentepuòesseredovutaallediversitàneigruppidipazientistu-diati.IlgruppoesaminatodaBorgelecoll.37inclu-devapazienticonstoriadimalattiacardiovascolare,diabetemellitoe ipertensionearteriosa.Inoltre, il29%deipazientieranofumatori.

Unapossibilelimitazionedelnostrostudioèchenonerarandomizzatoecontrollato.Peròquestopro-tocollosarebbedifficiledaeffettuareperchéèpocoeticolasciarepazientinontrattati.UncertonumerodinostripazientirifiutavailtrattamentoconCPAP,nonostantevenisserolorospiegatiibeneficideltrat-tamento,equestipazientiservivanodacontrollo.I-noltre,nonc’eranodifferenzedibasetraigruppi,el’esclusionedelfumoedelleco-morbilità,cosìcomelastabilitàdelpesocorporeoduranteilperiododistu-dio,permetteval’esclusionedifattoriconfondenti.

Inconclusione,questostudiodimostrachel’ade-sionealtrattamentoconCPAPmigliorailivellidei

Gruppo1

Co

lest

ero

lot

ota

le

Gruppo2 Gruppo3

Basale

Dopo6mesi

350

300

250

200

150

100

50

0

p=0,021

figura 3.Cambiamentineilivellidicolesterolototaleneitregruppiinbaseall’adesionealtrattamentoconCPAP.

figura 4.Cambiamentidelrapportocolesterolototale/HDLinbaseall’adesionealtrattamentoconCPAP.

figura 5. Cambiamenti del rapporto ApoB/ApoA in baseall’adesionealtrattamentoconCPAP.

Gruppo1

Ap

oB

/Ap

oA

Gruppo2 Gruppo3

BasaleDopo6mesi

1,6

1,4

1,2

1

0,8

0,6

0,4

0,2

0

p=0,021

Gruppo1

Co

lest

ero

lot

ota

le/H

DL

Gruppo2 Gruppo3

BasaleDopo6mesi

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

p=0,018



fattorisiericidirischiocardiovascolare,indicandouneffettobeneficosulrischiocardiovascolareingene-rale.Questeosservazionipossonocontribuireaspie-gareglieffettibeneficidellaCPAPsullamorbilitàemortalità cardiovascolareea sottolineare l’impor-tanzadell’adesioneallaterapia.

RINGRAZIAMENTI:GliautoriringrazianoAnastasiaChasio-tou, infermiera della Sleep Unit of “George Papanikolaou”,GeneralHospital,Thessaloniki,Greece,perl’assistenza.

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egliultimidiecianni,vièstatounnuovocre- scenteinteresseversoilruolodellepiccolevieaereenell’ambitodellemalattiepolmonari.Lecosid-dettepiccole vie aeree(quelleconundiametro≤2mm)nonsonosolocoinvoltenelleclassichemalattiedellepiccolevieaereecomelabronchioliteobliteran-te,masonoancheimportantisitidiinfiammazionenellemalattieostruttivedellevieaereecomel’asmaelaBPCO.1Questoconcettohaportatoaricercare

parametrivalidichepotesseroidentificare,quantifi-careevalutarelapatologiadellepiccolevieaeree.Lepiccolevieaereesonorelativamenteinaccessibiliedunquezonedifficilidastudiare.Lebiopsietran-sbronchialielescansioniTCsonostateutilizzateperindagarelapatologiadellepiccolevieaeree.Comun-que,questesonoprocedurerelativamenteinvasive,oneroseecostose;dunquesonodapreferirelemeto-dichenoninvasivefacilmenteripetibiliedidoneeper

articoli originali

RapportotraFVCecapacitàvitaleinspiratorialenta*Unmarkerpotenzialeperl’ostruzionedellepiccolevieaeree

Judith Cohen, MD; Dirkje S. Postma, MD, PhD; Karin Vink-Klooster;Wim van der Bij, MD, PhD; Erik Verschuuren, MD, PhD;Nick H. T. ten Hacken, MD, PhD; Gerard H. Koëter, MD, PhD; W. Rob Douma, MD, PhD

Background: È stato riportato che il rapporto tra FVC e capacità vitale inspiratoria lenta (SVC) riflette l’ostruzione delle piccole vie aeree, ma la sua validità non è ancora chiara. Lo scopo di questo studio è stato di valutare l’applicabilità del rapporto FVC/SVC come marcatore della fun-zionalità delle piccole vie aeree dopo trapianto polmonare (LTX) nei pazienti con sindrome della bronchiolite obliterante (BOS), che è un disordine in cui l’ostruzione prevalentemente a carico delle piccole vie aeree causa progressiva limitazione del flusso aereo.Metodi: Il rapporto FVC/SVC è stato analizzato in maniera sia trasversale sia longitudinale in 39 pazienti (26 uomini) con BOS dopo LTX bilaterale (età media, 47 anni; range interquartile [IQR]: dai 35 ai 54 anni) ed in 36 che avevano avuto trapianto polmonare bilaterale senza BOS (14 uomini; età media, 46 anni; IQR, dai 41 ai 53 anni).Risultati: Il rapporto FVC/SVC diminuiva in maniera significativa durante il follow-up nei pazienti con BOS agli stadi 1 e 2, del 2,2% e 4,4%, rispettivamente, rispetto al basale (p < 0,001). Tale diminuzione non era associata in modo significativo con diminuzioni del FEV1. Il rapporto FVC/SVC risultava invece aumentato, sebbene non significativamente, dell’1,1% nel gruppo in cui la BOS non si era sviluppata, il che è una differenza significativa rispetto alla caduta media del 4,4% nel gruppo in cui si era sviluppata BOS.Conclusioni: In pazienti con BOS si sono avute piccole ma significative diminuzioni del rapporto FVC/SVC, indipendentemente dai cambiamenti del FEV1. Considerando i gruppi, il rapporto FEV/SVC è in grado di individuare piccoli cambiamenti delle vie aeree. Questi risultati richie-dono studi prospettici che determinino la sensibilità del rapporto FVC/SVC nel quantificare la disfunzione delle piccole vie aeree prese singolarmente e nell’ambito di altre malattie delle vie aeree.


Parole chiave:FVC;capacitàvitaleinspiratoria;ostruzionedellepiccolevieaeree;spirometria

Abbreviazioni:BOS=sindromebronchioliticaobliterante;FEF25-75%=flussoespiratorioforzatotrail25%edil75%dell’FVC;IQR=rangeinterquartile;LTX=trapiantodipolmone;SVC=capacitàvitaleinspiratorialenta

PHYSIoLoGIC TESTInG

N

ilfollow-updellafunzionalitàdellepiccolevieaeree.Lavalutazionedellafunzionepolmonaretramitela

spirometriaèunvalidometodo.L’FVCelaSVC(ca-pacitàvitaleinspiratoria)sonoparametrichepossonocontenereinformazionivalidecircailfunzionamentodellepiccolevieaeree.IfattorichepossonolimitareleentitàdiFVCedSVC,qualoramisuratesingolar-mente,sonoilcollassoalveolare,lachiusuradellevieaereeedilritornoelasticodellaparetetoracica,chediminuisceconl’età.2Neipazientiasmatici,èstatodescrittocheladifferenzatraFVCedSVCèmaggio-rerispettoaisoggettidicontrollo,epuòessereutiliz-zatacomeindicedicollassodellepiccolevieaeree.Questadifferenzaaumentaedètantomaggiorequan-tomaggioreèl’ostruzionedellevieaereeequantopiùègravelapatologia.2,3NellaricercanonèstataapplicatasololadifferenzatraFVCedSVCmaan-cheilrapportotraquestidueparametricomeindica-toridicollassodellepiccolevieaereeedairtrapping(intrappolamentod’aria).4,5Comunque,ilrapportoFVC/SVCnonèstatoancoradeltuttoconvalidato.Ipochistudichehannodescrittol’utilizzodelrapportoFVC/SVCsisonoconcentratisumalattieostruttivedellevieaeree;dunque,nonsisaquantosianocoin-voltelepiccolevieaeree,dalmomentocheèstatodimostratochelevieaereepiùgrandicontribuisco-noinegualemisuraall’ostruzione.

Pervalutareulteriormentel’applicabilitàdelrap-portoFVC/SVCcomemarkerdellafunzionalitàdel-lepiccolevieaereeeperminimizzareilcontributodelrestringimentodellegrossevieaeree,ilrapportoFVC/SVCèstatovalutatoinpazienticonsindromebronchioliticaobliterante(BOS),cheèuntipodirea-zionecronicadirigettochesihadopotrapiantodipolmone(LTX)incuilepiccolevieaereesiobliteranoprogressivamenteportandoadunquadrodiostruzio-ne.6AbbiamoipotizzatocheilrapportoFVC/SVC,seèunparametrovalidodellepiccolevieaeree,do-vrebbepoterindividuareicambiamentidellepiccolevieaereeneipazienticonBOSevalutarliinunsot-togruppobendefinitodipazientisottopostiaLTX.

Materiali e Metodi

Soggetti

Questoparticolarestudiocomprendel’utilizzodidatianonimiappartenentiadiversiindividuienoncoinvolgeesplicitamentealcunindividuo.Inaccordoconlalegislazionedanese,l’analisideidaticomequellafattainquestostudiononrichiederevisionedapartedicommissionietichelocaliocentrali.

Tuttiipazienti(n=184)precedentementesottopostiaLTXbilateraletrail1992edil2002all’UniversityMedicalCentrediGroningen(Groningen,Netherlands)edincuisierasviluppataBOSalmenoallostadio2sonostati inclusi inquestaanalisi.IpazientichesieranosottopostiaLTXunilateralenonsonostatiinclusiacausadellapossibileinterferenzadelpolmoneautologorimanente coi parametri misurati di funzionalità espiratoria.Trentanovepazientieranoidoneialleanalisiedavevanouninsie-mecompletodidatirelativialfollow-updelFEV1,flussoespira-torioforzatotrail25%edil75%dell’FVC(FEF25-75%),FVCedSVC(tempomediodifollow-up,dalmomentodell’LTXfinoallaBOSstadio2,di912giorni;rangeinterquartile[IQR],da505a2181giorni).Ilgruppodicontrolloconsistevain36pazientichesieranosottopostiaLTXbilateralemaincuinonsierasvilup-pataBOSadalcunostadio(Figura1).Lafunzionalitàpolmonaredi questi soggetti è stata abbinata in intervalli di tempo colnumeromedianodigiorninelgruppoBOS(tempomedianodifollow-updall’LTX,824giorni;IQR,da809a842giorni).

*Dai Departments of Pulmonology (Drs. Cohen, Postma,ten Hacken, Koëter, and Douma), Pulmonary Function (Ms.Vink-Klooster),andLungTransplantation(Drs.vanderBijandVerschuuren),UniversityMedicalCenterGroningen,UniversityofGroningen,Groningen,theNetherlands.Gliautorihannoriferitoall’ACCPchenonvièalcunconflittodiinteressisignificativoconcompagnie/organizzazioniicuiprodottioservizipotrebberoesseretrattatiinquestoarticolo.Manoscritto ricevuto il 14 giugno 2006; revisione accettatal’8giugno2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: W. Rob Douma, MD, PhD, Secretariaat Longziekten UMCG, PO Box 30001, 9700 RB Groningen, the Netherlands; e-mail: [email protected]

(CHEST 2007; 132:1198-1203)


figura 1:Selezionedeisoggettiedatidifunzionalitàrespiratoria.

Tabella 1—Classificazione della BOS*

Diminuzionedel DiminuzionedelStadioBOS FEV1rispettoalbasale FEF25-75%rispettoalbasale

0 <10%e <25%0-p(arischio) 10-19%e/o >25%1 20-34% NA2 35-49% NA3 >50% NA

*I valori basali sono stati determinati in ciascun paziente stabilenel periodo post trapianto in accordo con le raccomandazionidellaInternationalSociety forHeartandLungTransplantation.8NA=nonapplicabili.

184riceventiLTXbilaterale1992-2002

75riceventiLTXcondaticompletidifunzionalitàrespiratoria

(FVC,SVC,FEF25-75%eFEV1)

39riceventiLTXCONBOSDatidifunzionalitàrespiratoria:

1.basale(mediana188giornidopoiltrapianto);

2.BOSstadio1(mediana371giornidopoilbasale)(anche:TempoA);

3.BOSstadio2(mediana578giornidopoilbasale)(anche:TempoB)

36riceventiLTXSENZABOSDatidifunzionalitàrespiratoria:

1.basale(mediana226giornidopoiltrapianto);

2.TempoA(mediana362giornidopoilbasale);

3.TempoB(mediana599giornidopoilbasale)


Metodi

Unfollow-uproutinarioclinicoespirometricoèstatoeffettua-tointuttiipazientipost-LTX.Itestroutinaridifunzionalitàrespi-ratoriasonostatieffettuatidalleduealletrevolteasettimanadurantel’ospedalizzazioneeunavoltaasettimanainday-hospitalduranteiprimi2o3mesidopoiltrapianto,elevisitesonostateeffettuateconunafrequenzaminimadiunavoltaogni3mesi.7CiascunpazientestabiledopoLTXvenivaclassificatocomeBOSallostadio0,sullascortadelFEV1dibase.Ilterminedi baseinquestoarticolorappresentalaprimamisurazionedopoLTXneipazienti in fase stabile.Gli stadiprogressividiBOSvenivanodefinitiinbaseall’aumentatodeclinodelFEV1odelFEF25-75%(Tabella1),inaccordoconleraccomandazionidell’InternationalSocietyforHeartandLungTransplantation.8NelgruppoBOS,èstatocalcolatoilnumeromediodigiornidalmomentodell’LTXallostadio0finoalraggiungimentodellaBOSstadi1e2.Nelgruppodicontrollo,checonsistevaneiriceventiLTXincuinonsierasviluppataBOS,levalutazionidellafunzionalitàpolmonaresonostateselezionatealfinediabbinareintervalliditemposimiliaquellidelgruppoBOSallivellobasaleeaglistadisuccessividiBOS.QuestiintervalliditempoequivalentisonostatichiamatiintervalloditempoA(ossial’intervalloditempocheintercorrevafraBOSstadio0eBOSstadio1nelgruppoBOS)edintervalloditempoB(ossial’intervalloditempotraBOSstadio0eBOSstadio2nelgruppoBOS).Ivalorispirometricisonostativalutaticonunopneumotacografocalibratoquotidianamente(MasterscreenPneumooMasterclassIOS;Jaeger;Wurzburg,Germany)esonostatiottenutiinaccordoconleraccomandazionidellaEuropeanRespiratorySociety.9Isoggettinonutilizzavanobroncodilatatorenell’ambitodelle12oreprecedentilevalutazionispirometriche.

Analisi statistica

Sonostativalutatiidatidifunzionalitàpolmonareelecaratte-ristichebasali.IpazienticonBOSallostadio0-p(ilcheindicaBOS“arischio”)eBOSallostadio3nonsonostatiinclusinell’a-nalisi.Lastatisticadescrittivaèstataapplicataallecaratteristichebasali.LeriduzionidiFEV1,FVC,SVCedelrapportoFVC/SVCrispettoallivellobasalesonostateinterpretatestatisticamenteinterminididifferenzesignificativemedianteiltestdeiranghidiWilcoxonsianelgruppoBOScheinquellodicontrollo.Lediffe-renzenellevariabilitraigruppiconesenzaBOSsonostateinter-pretatestatisticamenteconiltestUdiMann-Whitney.Lecorre-lazioni tra i cambiamentidel rapportoFVC/SVCequelli delFEV1edelFEF25-75%sonostatecalcolateconiltestdeiranghinonparametricidiSpearman.Perdeterminareifattoriprogno-stici indipendentidal rapportoFVC/SVCbasale, è stata fattaun’analisi di regressione multivariata con algoritmo stepwise.(SPSS,versione12.0.2perWindows;SPSSInc;Chicago,IL).

risultati

Rapporto basale FVC/SVC

LaTabella2presentalecaratteristichebasalidi39pazientiincuisierasviluppatoBOSoltrelostadio2edi 36pazienti in cuinon si era sviluppatoBOSdopoLTXbilaterale.VieranomoltipiùindividuidisessomaschilenelgruppoconBOSrispettoalgrup-posenzaBOS(p=0,017)[Tabella2].NonvieranodifferenzesignificativetrailrapportobasaleFVC/SVCneiduegruppi,enonvieraalcunadifferenzasignificativadisessonelrapportobasaleFVC/SVCnell’ambitodiciascungruppo.Ladiagnosiprecedenteall’LTXeraparagonabileneiduegruppi.UnmodellodiregressionemultivariataconrapportobasaleFVC/SVCconsideratocomevariabiledipendente,edetàdeltrapianto,sessoedaltezzasiadeldonatorechedel ricevente inseriti come covariabili non hannorivelatoalcunfattorechepotesseinfluenzareinma-nierasignificativailrapportobasaleFVC/SVC.

Diminuzione del rapporto FVC/SVC

NelgruppiBOS, il rapportoFVC/SVCrisultavadiminuitosignificativamentedallivellobasaleneipa-zienticonBOSallostadio1e2(Tabella3).Nelgrup-podipazientiincuinonsierasviluppatoBOS,ilrap-portoFVC/SVCnonrisultavadiminuitosignificativa-mentedopounperiodomediodi362giorni(tempoA)e599giorni(tempoB)rispettoalbasalemarisul-tavaaddiritturaaumentatodell’1,2%edell’1,1%ri-spettivamente,anchesenoninmanierasignificativa.Questiintervalliditempocorrispondonoagliinterval-liditempomediochesonointercorsidalbasalefinoadarrivareallostadiodiBOS1e2nelgruppoBOS.LadiminuzionedelrapportoFVC/SVCrispettoalbasaleeradigranlungapiùgrandenelgruppoBOSrispettoalgrupposenzaBOS[unadiminuzionedel2,2%rispettoadunaumentodell’1,2%,rispettivamen-te(p<0,001)edunadiminuzionedel4,4%rispettoadunaumentodell’1,1%(p<0,001),rispettivamente]

*Ivalorivengonoforniticomemedia(IQR),senonindicatodiversamente.†LedifferenzestatistichetraigruppiconBOSesenzaBOSsonostateanalizzateconiltestUdiMann-Whitney.

Tabella 2—Caratteristiche basali*

Caratteristiche PazienticonBOS(n=39) PazientisenzaBOS(n=36) Valoredip†

Sesso,N. 0,017Uomo 26 14Donna 13 22Etàalmomentodeltrapiantoinanni 47,5(35,4–53,7) 46,2(41,2–52,9) 0,671Etàdeldonatoreinanni 38,0(27,0–43,0) 37,0(25,5–42,5) 0,709Altezzadelriceventeiltrapiantoincm 174(169–183) 170(165–177) 0,067Altezzadeldonatoredeltrapiantoincm 180(170–180) 175(165–180) 0,058FEV1basaleinL 3,17(2,59–3,51) 2,87(2,40–3,64) 0,335RapportoFVC/SVCbasalein% 100,0(98,2–100,5) 101,5(98,8–103,6) 0,069

[Tabella3,Figura2].IrapportiFVC/SVCaltempoAedaltempoBeranomoltopiùbassineipazienticonBOSrispettoaipazientisenzaBOS(p<0,001)[Figura2].Nell’ambitodelgruppoBOS,ilrapportomedioFVC/SVCeramoltopiùbassoneipazientiallo

stadioBOS2rispettoaquelliconBOSallostadio1[96%(IQR,da92a100)vs98%(IQR,da94a100),rispettivamente;p=0,039].NelgrupposenzaBOS,ilrapportoFVC/SVCnondifferivasignificativamen-tealtempoAedaltempoB[102%(IQR,da100a104)vs102%(IQR,da99a105),rispettivamente].SebbenevifosseromoltipiùuomininelgruppoBOSrispettoalgrupposenzaBOS(p=0,017),ladiminu-zionedelrapportoFVC/SVCperintervalliditempononeramoltodiversatrauominiedonne(p>0,05)conBOSallostadio1e2.IvaloriminimiemassimidelrapportoFVC/SVCinqualsiasiperiododitempoeranodell’84%edel114%,rispettivamente,nelgrup-pototaledistudio.NeipazienticonBOSallostadio1e2,ladiminuzionedelrapportoFEV/SVCrispettoalbasalenoncorrelavasignificativamenteconladi-minuzionedelFEV1 rispettoalbasale [r=0,079(p=0,637)vsr=0,079(p=0,672),rispettivamente]ocoldeclinodelFEF25-75%rispettoalbasale[r=–0,039(p=0,818)vsr=–0,109(p=0,510),rispet-tivamente].

discussione

InostridatimostranocheilrapportoFVC/SVCdi-minuisceinmanierasignificativacolprogrediredeglistadiBOS,edindipendentementedaicambiamentidelFEV1.Questidatinell’insiemeindicanocheali-vellodigruppoilrapportoFVC/SVCservaavalutareicambiamentidellepiccolevieaeree.


*Ivalorisonofornitiinterminidimediana(IQR).L’intervalloditempoAcorrispondealtempointercorsodalbasaleallaBOSstadio1(tempomediano,371giornidopoilbasale)nelgruppoBOSeperilgrupposenzaBOSconunequivalenteintervalloditempo(tempomediano,362giornidopoilbasale).L’intervalloditempoBcorrispondealtempointercorsodalbasaleallaBOSstadio2(tempomediano,578giornidopoilbasale)nelgruppoBOSeperilgrupposenzaBOSconunequivalenteintervalloditempo(tempomediano,599giornidopoilbasale).NS=nonsignificativo.

†p=0,001.‡p=0,05.§p=0,01.

Tabella 3—Parametri di funzionalità respiratoria in pazienti con e senza BOS*

Intervalliditempo,cambiamentiin%rispettoalbasale

Variabili Basale(valoriassoluti) A B

FEV1inLGruppoconBOS 3,2(2,6–3,5) –23,7(da–22,0a–26,2)† –39,0(da–36,4a–42,1)†GrupposenzaBOS 2,9(2,4–3,6) 3,2(da–5,5a8,9)[NS] 3,0(da–2,9a7,6)‡FEF25-75%inL/sGruppoconBOS 3,3(2,4–4,0) –52,2(da–44,6a–61,8)† –72,4(da–63,6a–77,3)†GrupposenzaBOS 3,6(2,6–4,5) –5,5(da–13,5a8,6)[NS] –7,6(da–28,3a–1,9)§FVCinLGruppoconBOS 3,8(3,2–4,4) –9,2(da–1,0a–15,8)† –18,3(da–8,5a–25,1)†GrupposenzaBOS 3,2(2,8–4,2) 5,7(da–0,1a9,4)† 7,7(da2,4a12,7)†SVCinLGruppoconBOS 3,7(3,1–4,4) –4,3(da3,0a–13,5)‡ –14,3(da–3,7a–21,5)†GrupposenzaBOS 3,1(2,7–4,1) 5,4(da–1,1a8,8)§ 5,4(da2,9a11,6)†RapportoFVC/SVCin%GruppoconBOS 100,0(98,2–100,5) –2,2(da0,0a–6,5)† –4,4(da–1,2a–7,5)†GrupposenzaBOS 101,5(98,8–103,6) 1,2(da–1,6a3,0)[NS] –1,1(da–1,7a2,5)[NS]

figura 2.IlrapportoFVC/SVCbasale,altempoAealtempoB.L’intervallodi tempoAcorrispondeal tempo intercorso tra ilbasale allaBOS stadio1 (tempomediano, 371giornidopo ilbasale)nelgruppoBOSeperilgrupposenzaBOSconuninter-valloditempoequivalente(tempomediano,362giornidopoilbasale).L’intervalloditempoBcorrispondealtempointercorsotra il basale e BOS stadio 2 (tempo mediano, 578 giorni dalbasale)nelgruppoBOSeperilgrupposenzaBOSconuninter-valloditempoequivalente(tempomediano,599giornidopoilbasale).IlrapportoFVC/SVCèdimolto inferiorenelgruppoBOS ai tempi A e B (p < 0,001 [test U di Mann-Whitney])rispettoalgrupposenzaBOS.All’internodelgruppoBOS,ilrap-portoFVC/SVCaitempiAeBèdimoltoinferiorerispettoalbasale[p<0,001(testdeiranghidiWilcoxon)].All’internodelgruppoBOS,ilrapportoFVC/SVCaltempoBèdigranlungainferiorerispettoalrapportoFVC/SVCaltempoA[p=0,039(testdeiranghidiWilcoxon)].

FVC

/SV

C(%

)

Basale 'A' 'B'

GruppoBOSGrupposenzaBOSp<0,001p=0,039

120

110

100

90

80

70


Questostudioèunodeiprimiadindagarelecarat-teristichedelrapportoFVC/SVCelasuacapacitàdirifletterel’ostruzionedellepiccolevieaeree.Daquan-tonesappiamo,Wenzelecoll.4sonostatiiprimiamenzionarel’utilizzodelrapportoFVC/SVCinunostudiobioptico inpazienticonasmagrave.QuestiAutorihannodimostratochequantominoreèilrap-portoFVC/SVCtantopiùèsignificatival’associazio-neconlapresenzadieosinofilineltessutopolmona-re.4Inquestapopolazioneconasmagrave,ilrappor-toFVC/SVCoscillavatrail71%edil100%,rangecheèdiversodaquellocheabbiamodimostratonellapopolazionesottopostaaLTX(range,da84a114%).Sullabasedisoliduestudi,èdifficilepoterinterpre-tarequestadifferenzaneirapporti.L’asmaelaBOSsonoduediversemalattiedellevieaeree,ilcheinpartepotrebbespiegarequestadifferenzaneirappor-tiFVC/SVC.Sembraplausibilecheilcontributodel-legrossevieaereeallalimitazionealflussosiapiùmarcatoneipazienticonasmagraverispettoaquelliconBOSallostadio1e2,incuisonocoinvoltepre-valentementelepiccolevieaeree.UnasecondacosachepossaspiegareladifferenzaneirapportiFVC/SVCpotrebbeesserechevisianodifferentitipidiinfiammazioneneipazienticonasmagraveeBOSdopoLTX.NellostudiodiWenzelecoll.,4ipazienticonasmagravemasenzaaumentodelnumerodieo-sinofilineltessutopolmonareavevanorapportiFVC/SVCsimili aquelli dellanostrapopolazioneBOS(cioè,97%;range,dall’89al100%).Questopotrebbeindicarechel’infiammazioneeosinofilainparticolaredeterminiillivellodelrapportoFVC/SVCpiùdellapresenzadell’ostruzionedellepiccolevieaeree.UnaterzaspiegazionepotrebbeesserecheilnumerodirecettoripotrebbegiocareunruolonelledimensionidelrapportoFVC/SVC.Negliuomini,èstatodimo-stratocheun’inspirazioneprofondastimoliunaumen-todelnumerodirecettorinelpolmone,ilchepotreb-beportarebroncocostrizione10edunqueunrappor-toLTC/STCpiùbasso.NeiriceventiLTX,vièunaperditadelnumerodirecettoripolmonari,11ilchepotrebbespiegareperchéilrapportoFVC/SVCsiamaggiore nei nostri pazienti con BOS dopo LTXrispettoaquelliconasmagrave.4

NeipazienticonBOSstadi1e2,ladiminuzionedelrapportoFVC/SVCnoneraassociatacoldeclinodel FEV1. Ciò potrebbe indicare che il rapportoFVC/SVC,rispettoalFEV1,riflettailfunzionamentodidifferentidistrettidellevieaeree.LadiminuzioneosservatadelrapportoFVC/SVCperglistadiBOS,cheèindipendentedalladiminuzionedelFEV1,incombinazioneconl’assenzadiunadiminuzionedelrapportoFVC/SVCnelgruppodicontrollosupportal’ipotesicheilrapportoFVC/SVCpossaservireco-meparametroperl’individuazionedeicambiamenticheavvengononellepiccolevieaeree.Nondimeno,

lariduzionedelrapportoFVC/SVCconilprogrediredellapatologiaèleggermenteinferioreepotrebberisultareesseretroppopiccolaperessereconsiderataattendibilenelmonitoraggiodellemalattiedellepic-colevieaereeintuttiipazientipresisingolarmente.SebbeneilrapportoFVC/SVCsiaunparametrosen-sibile chepotrebbe forniredelucidazioni circaglistadidiBOSprecocioindefinitiadunlivelloindivi-duale,dovrebbeesserevalutatoulteriormenteinstu-difuturi.

Inquestostudioretrospettivo,ipazientiaglistadi0-pe3BOSsonostatiesclusidall’analisi.BOSallostadio0-p,cheindica“arischiodiBOS”,nonèstatoinclusonell’analisiperchénonnecessariamente sisvilupperàBOSintutti ipazienticlassificaticomeaventiBOS0-p.Dunque,inquestogruppovipotreb-beessereunapatologiaminimadellepiccolevieaeree.NeipazienticonBOSstadio3, legrossevieaereetantoquantolepiccolepotrebberoesserecoinvolteinmanieragrave,eleinfezionipotrebberogiocareunruolofrequente.Perquestimotivi,abbiamocon-sideratocheBOSaglistadi0-pe3nonsonostadipeculiaridipatologiadellepiccolevieaeree,edun-quesonostaticonsideratistadinonidoneinellavalu-tazionedellecaratteristichedelrapportoFVC/SVC.Nondimeno,èpossibilechealcunipazienticonBOSchesonostativalutatiinquestostudiopossanoavereuncoinvolgimentoanchedellegrossevieaeree.

AbbiamoconsideratoilrapportoFVC/SVCcomeindicediostruzionedellepiccolevieaereeneipa-zienticonBOS,cheèunapatologiacheèdefinitaspecialmentedauncoinvolgimentodellepiccolevieaeree.Sipotrebbeporrel’interrogativosuquantoladiminuzioneosservatadelrapportoFVC/SVCsiado-vutaadostruzionedellepiccolevieaereeoquantosiasemplicementeunrisultatologicodelladiminuzio-nedelFEV1dalmomentocheentrambiiparametrivengonoestrapolatidallastessamanovradiflusso-volume.Intalcaso, il rapportoFVC/SVCsarebbesolounamanieradiversadiesprimere ingeneralel’ostruzionedellevieaeree,invecedirifletterel’ostru-zionespecificadellepiccolevieaeree.Comunque,inostririsultatinonsupportanoquestaipotesi.NonvieraalcunacorrelazionesignificativaorilevantedalpuntodivistaclinicotraladiminuzionedelFEV1eladiminuzionedelrapportoFVC/SVC,ilchestaadindicarecheladiminuzioneosservataeclinicamentesignificativadelrapportoFVC/SVCnellaBOSsiain-dipendentedalladiminuzionedelFEV1.Sipotrebbedirecheunlimitedelnostrostudioèchenonabbia-mocorrelatoladiminuzionedelrapportoFVC/SVCcon icambiamentidialtriparametrialdi fuoridiquellifunzionalirespiratori,comeadesempioicam-biamentiradiologiciopatologicichesipotrebberoosservareneipazienticonBOS.Comunque,leattua-li lineeguidadellaInternationalSocietyforHeart

andLungTransplantation8diconocheladiagnosidiBOSdev’esserebasataunicamentesulladiminuzio-nedelFEV1.Dunque,indipendentementedaidatiradiologiciopatologici,ladiagnosidiBOSsarebbevalidasoloqualoravengaosservataunadiminuzionedelFEV1.Ciònonandrebbeacambiarelaselezionedeigruppiinquestostudioenonandrebbeneancheacambiarneirisultati.Comedettoprima,inassenzadiunparametrodiimportanteostruzionedellepic-colevieaeree,laBOSvieneancoraclassificatatrami-tel’utilizzodelFEV1.NeglistadiprecocidisviluppodellaBOS,lepiccolevieaereesonoall’incircaquellemaggiormentecolpitedallapatologia,eciòspiegaperchél’utilizzodelFEF25-75%siaunamisuraaffida-bileperlaclassificazionedellaBOSstadio0-pdalmomentocheilrapportotraFEF25-75%elemodifi-che istologichenonènoto.12ÈpossibilechealtriparametridellepiccolevieaereecomeilrapportoFVC/SVC,qualoravenissecomprovatalaloroido-neitànell’individuarelapatologiadellepiccolevieaereeneisingolipazienti,potrebberovenireutiliz-zatinelclassificareiprimistadidellaBOS.

Inconclusione,abbiamovalutatoperlaprimavol-tal’applicabilitàdelrapportoFVC/SVCcomepara-metrodiostruzionedellepiccolevieaeree inunapatologiaclassicadellepiccolevieaeree.IlrapportoFVC/SVCpuòdimostrareunadisfunzionedellepic-colevieaereealivellodiungruppomettendoacon-frontoipazienticonesenzaBOSaduncertoperio-doditempodopoLTXbilaterale.DalmomentocheicambiamentiosservatidelrapportoFVC/SVCnel-l’ambitodell’ostruzioneprogressivadellepiccolevieaereeeranoabbastanzapiccoli,sononecessariulte-rioristudiprospetticipervalutarequantoilrapportoFVC/SVCsiaunsegnaleprecocediunasindromeBOSa livello individuale.Studi futuridovrebberovalutarequantoilrapportoFVC/SVCpotrebbeesse-

reconsideratovalidocomeparametrosensibiledelcoinvolgimentodellepiccolevieaereeinquestapa-tologia,cosìcomenell’asmaenellaBPCO.

BiBliografia

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articoli originali

Associazionedellatrasfusionediemazieconlamortalitàinpazienticondannopolmonareacuto*

Giora Netzer, MD, MSCE, FCCP; Chirag V. Shah, MD;Theodore J. Iwashyna, MD, PhD; Paul N. Lanken, MD, FCCP;Barbara Finkel, MSN; Barry Fuchs, MD, FCCP; Wensheng Guo, PhD;Jason D. Christie, MD, MSCE

Background: La trasfusione di emazie (GR) è stata associata ad un’aumentata morbilità e morta-lità in diversi scenari clinici. Abbiamo valutato gli effetti della trasfusione di GR sulla mortalità intraospedaliera nei pazienti con danno polmonare acuto (ALI, acute lung injury).Metodi: Studio di coorte su 284 pazienti con ALI arruolati consecutivamente. La trasfusione con GR è stata considerata sia come variabile dicotomica che continua, correggendo la mortalità intraospedaliera per fattori di confondimento clinici e per la durata totale della degenza in ospedale.Risultati: La mortalità intraospedaliera complessiva è risultata essere del 39,5%. Di questi sog-getti, 207 su 248 (83,5%) aveva ricevuto più di una unità di GR. La trasfusione di ciascuna unità di GR è risultata associata ad un aumentato rischio di decesso [odds ratio (OR) corretto, 3,12; intervallo di confidenza (IC) al 95%, da 1,28 a 7,58; p < 0,001]. Nel modello multivariato com-pleto l’OR complessivo per unità è stato di 1,06 (IC al 95%, da 1,04 a 1,09; p < 0,001). L’emotra-sfusione dopo comparsa di ALI è risultata essere associata ad un OR corretto di 1,13 (IC al 95% da 1,07 a 1,20; p < 0,001), mentre la trasfusione prima della comparsa di ALI non è risultata essere associata ad un rischio superiore. L’odds ratio corretto per unità trasfusa di GR non leu-codepleta è stata di 1,14 (IC al 95% da 1,07 a 1,21; p < 0,001), mentre l’OR per ogni unità tra-sfusa leucodepleta è stata di 1,06 (IC al 95% da 1,03 a 1,09; p < 0,001).Conclusioni: La trasfusione con GR nei pazienti affetti da ALI è associata ad un’aumentata mor-talità intraospedaliera. Questo rischio si realizza con la trasfusione di GR dopo l’insorgenza di ALI, ed è stato maggiore per le unità non leucodeplete piuttosto che per quelle leucodeplete. Le strategie di trasfusione aggressiva nei pazienti con diagnosi di ALI dovrebbero essere ridi-scusse, in attesa di studi ulteriori.


Parole chiave:trasfusionediemocomponenti;emotrasfusione;sindromedastressrespiratorio,adulto

Abbreviazioni:ALI=dannopolmonareacuto(acutelunginjury);APACHE=acutephysiologyandchronichealthevaluation;ARMA=AcuteRespiratoryDistressSyndromeNetworkLowTidalVolume;IC=intervallodiconfidenza;OR=oddsratio;TRALI=dannopolmonareindottodatrasfusione(transfusion-relatedlunginjury)

CrITICaL CarE

’ALI(acutelunginjury)elasuaformapiùgrave, l’ARDS,sonoformedevastantiecomunidiinsuf-ficienzarespiratoriaacutaipossiemica.Sebbenel’in-cidenzadiALI/ARDSsiastatainizialmentestimataapprossimativamenteinda1,5a8,3casiper100.000,laletteraturapiùrecente1-4suggeriscechel’inciden-zadiquestasindromesiadi306su100.000individuil’annonelgruppopiùanziano.Nonostantelamorta-litàsisiaridottanegliultimianni,grazieinparteastrategieventilatorieprotettive,essaresta tuttavia

altaal40%.5L’ALIrenderebbequindicontodi74.500decessiedi3,6milionidigiornididegenzaneisoliStatiUniti.4

L’emotrasfusioneèstataimplicatanelpeggioramen-todeldannopolmonare,equindipotrebbecondurreadunamortalitàpiùelevata.L’emotrasfusioneèstatadescrittapiùdivent’annifacomeunpotenzialefatto-redirischioperlosviluppodiALI/ARDS.6,7Inoltre,l’emotrasfusioneèstatapostainrelazioneadun’au-mentatamortalitàdopo interventidibypassdelle

L

arteriecoronarie,adun’aumentataincidenzadipol-monitiassociateaventilatoreeinfezioninosocomiali,aunaridottafunzioned’organoeadun’aumentatamortalitàneipazienticriticid’areamedica; infine,peggioralaprognosideipazientiustionatiedeitrau-matizzati.8-23Laletteraturapiùrecente24-26evidenziacheilrischiodiALI/ARDSaumentaconlatrasfusio-neinpopolazionimedico-chirurgiche,cosìcomeneipazientitraumatizzatieinquellisottopostiacardio-chirurgia.OltreadaumentareirischidisviluppareALI/ARDS,l’emotrasfusionepotrebbeaumentarelamortalitàdiquestasindrome.27

L’utilizzodistrategietrasfusionalipermissiverima-nelargamentediffuso,adispettodinumerosistudichemostranocomel’emotrasfusionenonmigliorilaprognosideipazienti ventilatimeccanicamente,ecomelaprognosisiatuttosommatosimileepossaesseremigliorataneipazienticriticiconsiderandolatrasfusionediunnumeroridottodiGRcomepartediunastrategiapiùconservativa.28-30Ineffetti,nélafrequenzanélasogliaperlatrasfusionesonocam-biateinmodosignificativonegliultimi10anni.31

Ilnostrogruppohaipotizzatochel’emotrasfusionesiaassociataaunaprognosipeggioreneipazientiaf-fettidaALI/ARDS.L’intenzionediquestostudiodicoorteèstatadiappurarel’associazionetralatrasfu-sione di emazie concentrate e la mortalità in talipazienti.

Materiali e Metodi

Èstato realizzatouno studiomonocentrico,prospettico,dicoortesu248soggettiaffettidaALI/ARDSricoveratitrail1999eil2002eseguitifinoaldecessooalladimissionedall’ospedale.Idatisonostatiraccolticomepartediunostudioprecedentesul-l’ALI/ARDSdeiNationalInstitutesofHealth,NationalHeart,Lung,andBloodInstituteSpecializedCentersofResearch.Leregistrazionicompletedell’emotecasonostateraccolteconsecu-tivamente senza conoscere laprognosidei soggetti colpiti da

ALI/ARDS.Tutti ipazienticonpiùdi13anniricoveratinelleUTImedicaechirurgicadell’Ospedaledell’UniversitàdellaPen-sylvaniasonostatiindagatiperALI/ARDS.Quelliincuisiriscon-travanoicriteridell’AmericanEuropeanConsensusConference32sonostatiarruolatiinquestostudioentro48oredalladiagnosi.Sonostatiesclusiisoggetticoninsufficienzacardiacaincorsoopregressa,conmalattierespiratorieocondizionichemimasserol’ALI/ARDS,incluselevasculiticonalveoliteemorragicadiffusa;sonostatiinoltreesclusiipazientiustionaticonlesionisupiùdel30%dellasuperficiecorporeaeiriceventiditrapiantodimidolloosseoepolmone.QuestostudioèstatoesaminatoedapprovatodalComitatoEticodell’UniversitàdellaPensylvaniacondispensadalconsensoinformato.

Lavariabileprimariadiesposizione,cioèleunitàdiGR,sonostatevalutatesiacomevariabiledicotomica(ognisingolatrasfu-sione)siacomevariabilecontinua(numerototalediunitàtra-sfuse).Percorreggereilgrandebiastemporale,ilnumerototalediemazieconcentratetrasfuseèstatocorrettoperladuratadelladegenzaintutteleanalisi.33-34L’outcomeprimarioèstatoconsi-deratolamortalitàintraospedalieraperchélamortalità,comeesi-todicotomico,èl’outcomestandardnellostudiodellapatologiacritica.35

Duranteilperiododellostudiodicoorte,sisonoverificatidi-versicambiamentinellapraticaclinica.Inparticolare,labancadel sanguedelnostro Istitutoha cominciato a somministrareemocomponentileucodepleti;inoltre,sonostatipubblicatiirisul-tatidellostudiodeiNationalInstitutesofHealth,NationalHeart,Lung,andBloodInstituteARDSClinicalTrialNetworksullestrategiediventilazioneconvolumicorrentibassicontroquellitradizionali(4maggio2000).Pervalutareglieffettideltempo,abbiamotestatoinostrimodelliperdatadicalendario,utilizzan-dounacorrezionelineareditempo,periodidi365giorni,spline,splinemarginali,modulitemporalicubiciequadratici.Quasituttiipazientipolitrasfusidiquestostudiohannoricevutounitàsialeucodepletechenonleucodeplete.Inoltre,laproporzionediu-nitàleucodepletetrasfuseèaumentataduranteilperiododistu-dio.Pervalutareglieffettidelleunitàleucodepleteenonleuco-deplete,entrambiitipisonostativalutatiseparatamentecomefattoredirischio,edentrambelevariabilisonostateinclusecon-temporaneamentenellostessomodellodiregressionelogistica.

Inoltre,abbiamocercatodiaccertareseletrasfusionidiemo-componentiavvenuteprimadell’esordiodiALI/ARDSabbianoavutouneffettodiversorispettoaquellitrasfusidopol’insorgen-zadiquestasindrome.Nelconfrontarel’associazionetralamor-talitàel’emotrasfusioneavvenutaprimaedopol’esordiodiALI/ARDS,ciascunaèstatavalutataseparatamentee,contempora-neamente,èstata inseritaneimodellidiregressione logistica.Inoltre,l’effettodellatrasfusionemassivacomeelementoeziolo-gicodell’ALI/ARDSèstatovalutatocomepotenzialefattorediconfondimentodiquestacorrelazione.

*DallaDivisionofPulmonaryandCriticalCare (Dr.Netzer),University of Maryland School of Medicine, Baltimore; MD;DivisionofPulmonary,Allergy andCriticalCare (Drs.Shah,Iwashyna,Lanken,Finkel,Fuchs,andChristie),HospitaloftheUniversity of Pennsylvania, Philadelphia, PA; and Center forClinicalEpidemiologyandBiostatistics(Dr.Guo),UniversityofPennsylvaniaSchoolofMedicine,Philadelphia,PA.QuestaricercaèstatasostenutainpartedaiNationalInstitutesofHealthNationalHeart,Lung,andBloodInstituteconcessioneP01-HL79063.Gliautorinonhannoconflittidiinteressedadichiarare.Manoscritto ricevuto il 23 gennaio 2007; revisione accettatail15aprile2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Giora Netzer, MD, MSCE, FCCP, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Maryland School of Medicine, MSTF Bldg, Room 800, 685 W Baltimore St, Baltimore, MD 21201; e-mail: [email protected]

(CHEST 2007; 132:1116-1123)

Tabella 1—Caratteristiche di base della coorte ALI*

Vivi MortiCaratteristiche (n=150) (n=98) Valoredip

Età,anni 45,2±19,0 53,9±17,1 <0,001Sessomaschile 92(61) 64(65) 0,527Trauma 51(34) 16(16) 0,002PunteggioAPACHEIII 59,5±20,7 80,5±28,0 <0,001DuratadegenzainUTI(giorni) 20,3±17,3 12,6±12,9 <0,001Duratatotaledegenza(giorni) 35,6±25,8 17,2±17,5 <0,001Abusoalcolico 17(11) 25(26) 0,004Diabete 16(11) 21(22) 0,020

*Idatisonoriportaticomemedia±DSoN.(%).



LevariabilidiconfondimentoclinichesonoelencatenellaTa-bella1.IpotenzialifattoridiconfondimentosonostatisceltiinbaseallarevisionedistudirilevantisullamortalitàperALI,37-39nonchéinbasealleipotesiriguardantil’effettodiquestasindro-mesullanecessitàditrasfusioni.L’esitodiquestielementisullecorrelazionidell’emotrasfusioneèstatovalutatoinduefasi.Inprimoluogo,l’effettodiognunadiquestevariabilisull’associazio-netraemotrasfusioneemortalitàèstatovalutatosingolarmenteinmodellidiregressionelogistica.Insecondoluogo,levariabilichemodificavanolaprobabilità(OR)diessereemotrasfusidipiùdel15%sonostateincluseinunmodellofinalediregressionemultivariata.40Tutteleanalisistatistichesonostatecondotteuti-lizzandounsoftwarestatistico(STATAv.9;StataCorpLP;Col-legeStation,TX).

risultati

Trail1999eil2002,262pazientisonorisultatisod-disfareicriteridiinclusioneesonostatiarruolaticon-secutivamentenellostudio.L’esitointraospedalierononèstatodocumentatoinsettepazienti,ladocu-mentazionecompletasulletrasfusioninonèstatadi-sponibileperseipazientiedentrambenonsonosta-tedisponibiliperunpaziente.Questoharesodispo-nibili248pazientiperl’analisidicoorte.

Lecaratteristichedibasedellacoorteinstudioso-nopresentateinTabella1.Lamortalitàcomplessivaèstatadel39,5%.Ipazientidecedutieranopiùan-ziani(53,9vs45,2anni,p<0,001),avevanounpun-teggioAPACHEIIIpeggiore(80,5vs59,2,p<0,001),avevanounamaggiorprobabilitàdiavereunastoriadiabusoalcolico(26%vs11%,p=0,004)odiabete(22%vs11%,p=0,020)eavevanounaminorproba-bilitàdiaverecomecausascatenantedellaloroALIuntrauma(16%vs34%,p=0,002).Ipazientidece-dutiinoltreavevanoricevutopiùspessoemotrasfu-sioni(92%vs78%,p=0,004)epiastrine(56%vs41%,p=0,017).

Ildiabete,iltraumacomeeziologiaeunastoriadiabusoalcolicosonofattorichesonorisultaticambia-relasogliastimatadell’OddsRatioperlatrasfusionediemazieeildecesso,esonostatiquindiinclusinelmodelloesplicativomultivariato.Storiadiipertensio-needifumodisigarettanonhannodimostratoalcuneffettosulmodello;ancheilpunteggiodidannopol-monareeilrapportoPao2/Fio2<200nonsonorisul-tatiesserestatisticamentesignificativicomefattoridiconfondimento,noninfluenzandol’ORinmodou-gualeosuperioreal15%.Sonostateinoltrevalutatealtrecondizionipatologichecroniche,inclusequelleneoplastichemaligne,cirrosieinsufficienzarenale,eilrisultatodiquestesulmodellocompletomultiva-riatoè statounORsimileaquellodelpunteggioAPACHEIII(Tabella2).Acausadialcuneriservesullaco-linearità,nelmodellomultivariatofinaleèstatoinclusosoltantoilpunteggioAPACHEIII.

L’emotrasfusioneèstatavalutatacomefattoredirischioutilizzandodiversemetodiche,etuttehanno

mostratoun’associazionediquestaconlamortalità.Comevariabiledicotomica,latrasfusionediqualsiasiunitàdiGRèrisultataassociataadunORperlamor-talitàdi2,90(ICal95%da1,32a6,35;p=0,008)inconfrontoaisoggettinontrasfusi.Questoaumento

Tabella 2—OR di mortalità intraospedaliera per unità di GR concentrati trasfuse per comorbilità selezionate

Modellodiregressionelogistica OR(ICal95%) Valoredip

Correttoperduratatotaledi 1,06(1,04–1,09) <0,001ospedalizzazione,età,sesso,

leucemia(mielociticaacuta,mielociticacronica,linfociticaacuta,linfociticacronica,mielomamultiplo),trauma,abusoalcolico,diabete

Correttoperduratatotaledi 1.06(1,04–1,09) <0,001ospedalizzazione,età,sesso,

linfomanonHodgkin,trauma,abusoalcolico,diabete

Correttoperduratatotaledi 1,06(1,04–1,09) <0,001ospedalizzazione,età,sesso,tumore

solidometastatizzato,trauma,abusoalcolico,diabete

Correttoperduratatotaledi 1,07(1,04–1,10) <0,001ospedalizzazione,età,sesso,cirrosi,

trauma,abusoalcolico,diabeteCorrettoperduratatotaledi 1,06(1,04–1,09) <0,001ospedalizzazione,età,sesso,

dializzazionecronica,trauma,abusoalcolico,diabete

Correttoperduratatotaledi 1,06(1,03–1,09) <0,001ospedalizzazione,età,sesso,tuttii

tipidineoplasiemaligne,cirrosi,trauma,dialisi,abusoalcolico,diabete

Correttoperduratatotaledi 1,06(1,04–1,09) <0,001ospedalizzazione,età,sesso,

punteggioAPACHEIII,trauma,abusoalcolico,diabete

Tabella 3—OR di la mortalità intraospedaliera per unità di GR concentrati trasfuse


Modellodibasecorrettoperdurata 1,05(1,02–1,07) <0,001totalediospedalizzazioneCorrettoperduratatotale 1,05(1,03–1,08) <0,001diospedalizzazione,etàCorrettoperduratatotaledi 1,05(1,03–1,08) <0,001ospedalizzazione,età,sessoCorrettoperduratatotaledi 1,05(1,03–1,08) <0,001ospedalizzazione,età,sesso,punteggioAPACHEIIICorrettoperduratatotaledi 1,06(1,03,1,09) <0,001ospedalizzazione,età,sesso,punteggioAPACHEIII,traumaCorrettoperduratatotaledi 1,06(1,04–1,09) <0,001ospedalizzazione,età,sesso,punteggioAPACHEIII,trauma,abusoalcolico,diabete

dell’ORèrimastosignificativo(3,12;ICal95%da1,28a7,58;p=0,012)anchequandocorrettoinunmodellodiregressionelogisticaperetà,sesso,pun-teggioAPACHEIIIedeventiprecipitanti.

Laquantitàdiemazieconcentratetrasfuseèstatacorrettaperladuratadiospedalizzazionenormaliz-zandoperleunitàtrasfuseneigiornididegenza.Inentrambiimodelliunivariatoemultivariatoèstatarilevataun’associazionetramortalitàetrasfusionediGR.IlrischiodimortalitàperunitàdiGRcorrettaperladuratadelladegenzaeradi1,05(ICal95%,1,02-1,07;p<0,001)nelmodellobivariatoeaumen-tavafinoa1,06(ICal95%,1,04-1,09;p<0,001)nelmodellomultivariatointerpretativo(Tabella3).Inol-tre,perquantoriguardalasomministrazionediema-zie concentrate, l’ORperunità trasfusa rimanevainvariatoanchedopolacorrezionepertempodide-genza,pertempolineare,perperiodidi365giorniapartiredallapubblicazionedell’ARMA(AcuteRespi-ratoryDistressSyndromeNetworkLowTidalVolu-me)edopocorrezioneperspline,splinemarginali,modulitemporalicubiciequadraticipertenerecon-todiognipossibilecambiamentonellapraticaclinicadallapubblicazionedellostudioARMA(cioè,l’au-mentodell’utilizzodibassivolumicorrenti)ol’au-mentodell’utilizzodiemocomponentileucodepletiduranteilperiododellostudio.

L’associazioneconlamortalitàperiGRsommini-stratiprimaedopol’esordiodell’ALIèstatavalutatasiainunmodellodibasenormalizzatoperladuratacomplessivadelricoverosiainmodellilogisticimul-

tivariatipertuttiifattoridiconfondimento.Nelmo-dellomultivariato,l’emotrasfusionedopolacompar-sadell’ALIèrisultataessereassociataconun’ORdimortalitàdi1,13(ICal95%da1,07a1,29;p<0,001)perogniunitàtrasfusa,mentrelatrasfusioneprimadell’ALInonèrisultataessereunfattoredirischioperlamortalità(Tabella4).L’aumentodelrischiodimortalitàassociataall’emotrasfusionepost-ALIelamancanzadiassociazioneconquellapre-ALIsonorimastialtresìsignificativianchedopocorrezioneperladuratadelricovero.

Tabella 4—OR di mortalità intraospedaliera per unità di GR concentrati


Primadell’esordiodiALIModellodibasecorrettoperdurata 1,02(0,98–1,06) 0,430totalediospedalizzazioneCorrettoperduratatotaledi 1,00(0,96–1,04) 0,899ospedalizzazione,GRtrasfusidopol’esordiodiALICorrettoperduratatotale 1,01(0,97–1,06) 0,615diospedalizzazione,GRtrasfusidopol’esordiodiALI,sesso,punteggioAPACHEIII,trauma,abusoalcolico,diabeteDopoesordiodiALIModellodibasecorrettoperdurata 1,10(1,05–1,16) <0,001totalediospedalizzazioneCorrettoperduratatotaledi 1,11(1,05–1,16) <0,001ospedalizzazione,GRtrasfusidopol’esordiodiALICorrettoperduratatotaledi 1,13(1,07–1,20) <0,001ospedalizzazione,GRtrasfusidopol’esordiodiALI,sesso,

punteggioAPACHEIII,trauma,abusoalcolico,diabete

Tabella 5—OR di mortalità intraospedaliera per unità di GR concentrati


NonleucodepleteCorrettoperduratatotaledi 1,09(1,04–1,14) 0,001ospedalizzazioneCorrettoperduratatotale 1,10(1,05–1,16) <0,001diospedalizzazioneeGRtrasfusileucodepletiCorrettoperduratatotaledi 1,14(1,07–1,21) <0,001ospedalizzazioneeGRtrasfusileucodepleti,età,sesso,punteggioAPACHEIII,trauma,abusoalcolico,diabeteLeucodepleteCorrettoperduratatotaledi 1,03(1,00–1,05) 0,039ospedalizzazioneCorrettoperduratatotaledi 1,04(1,01–1,07) 0,007ospedalizzazioneeGRtrasfusinonleucodepletiCorrettoperduratatotaledi 1,06(1,03–1,09) <0,001ospedalizzazioneeGRtrasfusinonleucodepleti,età,sesso,punteggioAPACHEIII,trauma,abusoalcolico,diabete

Tabella 6—OR di mortalità intraospedaliera per unità di piastrine trasfuse


Correttoperduratatotale 1,10(1,04–1,16) 0,001diospedalizzazioneCorrettoperduratatotaledi 1,10(1,04–1,16) 0,002ospedalizzazione,età,sessoCorrettoperduratatotaledi 1,06(1,00–1,13) 0,037ospedalizzazione,età,sesso,punteggioAPACHEIIICorrettoperduratatotaledi 1,07(1,01–1,14) 0,022ospedalizzazione,età,sesso,punteggioAPACHEIII,trauma,abusoalcolico,diabeteCorrettoperduratatotaledi 1,01(0,95–1,07) 0,782ospedalizzazione,età,sesso,punteggioAPACHEIII,trauma,abusoalcolico,diabete,totalediunitàdiGRtrasfusi



In questo studio, per 21 soggetti la trasfusionemultiplaèrisultataessereilfattoredirischioprinci-paleper losviluppodiALI/ARDS,mentreper45ulteriorisoggettil’emotrasfusionemassivaèrisultataessereunfattoredirischiosecondario.Lapresenzadiquestofattoredirischiononhacambiatol’ORfratrasfusione di emazie e mortalità di più del 15%;quindinonèrisultataessereunfattorediconfondi-mento.Inoltre,dopoinclusioneinunaregressionelogisticaconlaquantitàtotalediGRsomministrati,latrasfusionemassivacomefattoredirischiosiapri-mario che secondario non è risultata incidere inmodosignificativosull’ORperlamortalità.

LeunitànonleucodepletesonorisultateavereunORperlamortalitàpiùelevatodiquelleleucodeple-te.L’ORnelmodellodibasecorrettoperlalunghez-zatotaledelricoveroetrasfusionidiunitàleucode-pleteèstatodi1,10(ICal95%da1,05a1,16;p<0,001)edèstatodi1,14(ICal95%,da1,07a1,21;p<0,001)nelmodellocompletomultivariato.L’ORper leemazie concentrate leucodepleteperunitàtrasfusanormalizzataperladuratadelladegenzaetrasfusionidiGRnon leucodepletiè statodi1,04(ICal95%,da1,01a1,07;p=0,007)edèstatodi1,06nelmodellocompletomultivariato(ICal95%da1,03a1,09;p<0,001)[Tabella5].Iltestdietero-geneitàhaevidenziatocheladifferenzaerastatisti-camentesignificativa.

Èstatoanalizzatoinoltrel’effettodellatrasfusionepiastrinicasullamortalitàperALI,siaindipendente-mentesiadopocorrezioneperemotrasfusione.Ben-chélatrasfusionedipiastrinefosseassociataadunaumentatorischiodimortalitànell’analisinoncor-retta,questononèrisultatoesserestatisticamentesignificativonell’analisinormalizzataperemotrasfu-sione(Tabella6).

discussione

Inquesto studiodi coorte supazienti affettidaALI/ARDS,ciascunaemotrasfusioneèrisultataau-mentareilrischiodimortalità,equestorischioèsta-tomaggiorecolcresceredelleunitàtrasfuse.Questaassociazioneconunaumentatodirischiodimortalitàsièrealizzataprevalentementeconleemotrasfusionisomministratedopol’esordiodiALI.Lasommini-strazionediGRleucodepletièrisultataassociataadunrischiodimortalitàsuperiorerispettoalrischiodeisoggettinontrasfusi,maconun’ORinferioreallatrasfusionediGRnonleucodepleti.Latrasfusionedipiastrinenonèrisultataessereindipendentementeassociataallamortalità.

Inostririscontririguardolarelazionetraemotra-sfusioneemortalitàneipazienticriticisonoinlineaconquellideiprecedentistudi.8,11,12,21,22,27Èneces-sarioconsiderarecheilnostrodatoèunORdi1,6

perogniunitàtrasfusa;dunque,unpazientetrasfusoconquattrounitàdiemazieconcentratedovrebbeavereunORaumentatodel24%rispettoachinonabbiamairicevutotrasfusioni.Inostririsultaticon-fermanoquelliottenutinellostudiosupazientiaffet-tidaALI/ARDSdiGongecoll.27esisommanoaquesticorreggendoilbiascausatodalfattoretempoesuggerisconochequestorischiosiverifichidopol’esordiodiALI/ARDS.Inoltre,questostudiocon-frontailrischiodellatrasfusionediunitàleucodeple-teenonleucodeplete,edèilprimonelsuogenere.

Lasomministrazionedisangueallogenicopotrebbeaumentare lamortalitàduranteALI/ARDSinduemodi:tramiteimmunomodulazioneetramiteampli-ficazionedeldannopolmonare.L’effettoimmunosop-pressoredell’emotrasfusioneeragiànotodaunade-cinad’anni,41eprobabilmentesiesplicatramitedi-versimeccanismi,inclusimicrochimerismi,variazio-ninellasecrezionedicitochine,alterazioninellafun-zionedellecellulenaturalkillereriduzionedellaquan-titàdeiCD4,delTNF-α,interleuchina2einterfe-rone-γ.42-49L’emotrasfusionepotrebbeamplificareildannopolmonareaumentandolapermeabilitàmicro-vascolareriducendolaprostaglandinaE1eacausadeilipidipresentinelletrasfusionicheprovocanodannopolmonarediretto.50-53Inoltre,iglobulirossiconcen-trati,essendomenodeformabili,potrebberoimpilar-sinelmicrocircolo,peggiorandol’ischemiatissutale.

Inquestostudio,lamaggiorpartedeipazientiave-varicevutosiaemocomponentileucodepletichenonleucodepleti.L’ORperlamortalitàèstatosuperioreconquellinon leucodepleti, in lineacongli studiprecedenti57-60chesuggerisconounvantaggioconl’utilizzo degli emocomponenti leucodepleti. Unadellepiùimportantiriservenell’interpretazionediquestidati,èchel’utilizzodiunità leucodepleteèaumentatoduranteilperiododellostudio,equestoaumentoèavvenutoinpartedopolapubblicazionedellostudioARMA.36Abbiamocorrettoquestopos-sibilefattorediconfondimentodidiminuitamortali-tàutilizzandodiversemetodiche,etuttehannopor-tatoadunORdimortalitàpressochéinvariato.

Abbiamoriscontratocheleemotrasfusioniavvenu-tedopol’insorgenzadeisintomidiALI/ARDSsonostateassociateadunaumentatoORperlamortalità.Ciòpuòesseredovutoadunimpattodirettosuldan-nopolmonareo,diversamente,perchélacausadellamaggiorpartedeidecessineipazienticonALI/ARDSnonèdovutaall’ipossiaprogressiva;61,62l’effettoim-munomodulatorepuòesseredeleterioinquestapo-polazionevulnerabile.Riversecoll.63sostengonolanecessitàdiunastrategiatrasfusionaleaggressivane-glistadiprecocidellasepsi,strategiachehaguada-gnatol’approvazionedellelineeguidainternazionaliperiltrattamentodiquestasindrome.64Lasepsièunodeimaggiorifattoriscatenantidell’ALI/ARDS,

cosìcomeèlacausaprincipaledellamortalitàduran-teALI/ARDSconsolidata.46IlnostrostudiodimostrachelasomministrazionediGRèunfattoredirischioperlamortalitàneipazientiaffettidaALI/ARDSdo-pol’esordio,manonprima.Èquindiragionevolecon-cluderecheunastrategiatrasfusionaleconservativa(ossiamantenerel’emoglobina>7g/dL),chesièdimo-strataefficaceneipazienticritici,29dovrebbeessererivalutataneisoggetticonALI/ARDSconsolidata.

Sebbeneunprecedente studio65abbiamostratoun’associazionefralatrasfusionedipiastrineelamor-talitànell’ALI/ARDS,inostririsultatiindicanochelatrasfusionedipiastrinenellanostrapopolazioneinstudioverosimilmentesiasoloun‘marker’pertrasfu-sionediGR,poichénonèstatotrovatoalcuneffettostatisticamente significativo una volta avvenuta lacorrezioneperl’emotrasfusione.Questoèsorpren-dente,datocheleunitàdipiastrinecontengonoleu-cocitiepossiedonoprobabilmenteeffettiimmuno-modulatorisimiliaquellideiGR.66Èpossibilechel’effettosiaminoreeche,dalmomentochelepiastri-nevengonogeneralmentesomministrateassiemeaiGR,nonsisiastatiingradodirilevareilloroeffettosullacoortedopolacorrezioneperleemotrasfusioni.

Devonoessereconsideratealtrilimitidiquestostu-dio.Inunostudiodicoortecomequesto,unadelleprincipali riserveèquelladatadalconfondimentonell’indicazione;cioècheipazienticonpatologiapiùgraverichiedanounamaggiorquantitàditrasfusioni,echesialagravitàdellamalattiaadessereassociataadunamortalitàpiùelevataenonletrasfusionidiemocomponenti.Questofattorediconfondimentopuòessereinpartecompensatoincludendoimarkerdigravitàdimalattiacosìcomelevariabiliclinichenoteperavereunimpattosullamortalitànelmodellomultivariatointerpretativo.Inquantotali,leconclu-sionisull’associazioneconlamortalitàeranocoerenticonlacorrezioneperpunteggioAPACHEIII,24sessoedetà,24abusoalcolico67ediabete.68Inoltre,inma-nieracoerenteconquestistudiprecedenti,abbiamoevidenziatoun’associazionedimoltediquestevaria-bilicon il rischiodimortalitànell’analisi semplicenoncorretta,anchesequestononeraloscopodellostudio.Questostudioèlimitatodalmetodoretrospet-tivodiraccoltadelledocumentazionisulletrasfusio-ni,cosìcomedallametodicaretrospettivadianalisideidatiprecedentementeraccolti.Oltreaciò,poichésitrattadiunostudiomonocentrico,irisultatiotte-nutinonpossonoesseregeneralizzatiadaltricentri.

Un’ulteriorelimitazionedeldisegnodiquestostu-diopuòspiegareilmotivopercuinonèstatatrovataun’associazioneframortalitàetrasfusioniavvenuteprimadell’esordiodiALI/ARDS.InquestostudiosonostatiarruolatipazientiaffettidaALI/ARDScon-clamato.ÈpossibilecheipazientiarischioperALI/ARDSabbianoricevutotrasfusioniesianomortipri-

madellacomparsadeisintomidiquestasindrome,rispecchiandouna“censurapilotata”dellanostrapo-polazione.Così,questostudiononèstatoconcepitoperrispondereselatrasfusionediGRsiaunfattoredirischioperisoggettiarischiodiALI/ARDS,maèvoltoavalutareilrischiodeipazienticonALI/ARDSnoto.Inoltre,comestudiodicoorte,inostririsultatiriflettonoun’associazionetraemotrasfusioneemor-talità,manondimostranoalcunnessocausale.

Inaggiunta,questostudiononèstatoingradodidistinguerel’ALI/ARDSdallaTRALI(ALIindottadatrasfusione).Questoedemapolmonarenoncardio-genomimal’ALI/ARDSclinicamenteeradiografica-mente.69 La sopravvivenza dei pazienti affetti daTRALIèsuperioreaquelladeipazientiaffettidaARDS,70edèpossibilechelamancanzadiassocia-zionefraemotrasfusioniprecedentil’esordiodiALIeildecessosiadovutaall’errataclassificazionedeipazienticonTRALI.Nellanostraanalisi,latrasfu-sionemassivanonèrisultatastatisticamentesignifi-cativacomefattoredirischioprimitivoosecondario,ilchesuggeriscechelapotenzialeerrataclassificazio-nedellaTRALIcomeALI/ARDSnoninficilavalidi-tàdeinostririsultati.Anchesequestorestauninter-rogativo,ilpiùrecentestudioepidemiologicosullaTRALI53suggerisceun’incidenzadi1su4410unitàdiemazietrasfuse;datoilnumerodiunitàtrasfuseinquestacoorte(3041),l’errataclassificazionediTRALIinALIhaprobabilmenteuneffettostatisticominimo.

Ilnostrostudiodimostrachel’emotrasfusioneèas-sociataconunaumentodelrischiodimortalitànel-l’ALI/ARDS,echeilsuoeffettonocivoèprevalenteperletrasfusioniavvenutedopol’esordiodiquestasindrome.Tenutocontodiquesteconstatazioni,einassenzadiprovechesuggeriscanodiversamente,gliintensivistinondovrebberoutilizzareunastrategiadi trasfusione liberaleneipazienticondiagnosidiALI/ARDS.Datiinostririsultati,comepurequellidellaletteraturaprecedentementecitata,ivicompre-siquellidellostudioprospetticomulticentricoTran-sfusionRequirementsinCriticalCare,29chehadi-mostratocheunastrategiatrasfusionaleconservativasiassociaadunaminorincidenzadisviluppodiARDScosì comeadequivalentiomigliori risultati comemorbilitàemortalità,gliintensivistidovrannotenerefortementeinconsiderazionel’utilizzodiunasogliaperlatrasfusionedi7g/dLdiemoglobinaneipazien-ticonALI/ARDSconclamato,enessunaltraindica-zioneallatrasfusione.Ulterioristudi,compresistudirandomizzatidicontrollosullestrategietrasfusionaliinsoggetticonearischiodiALI/ARDS,sonoillogi-copassosuccessivo.

RINGRAZIAMENTI:Gliautoriringraziano iDottoriDebbieMageeeDonaldSiegeldell’Emotecadell’OspedaleUniversitariodellaPennsylvaniaperillorocontributonellaricercadeidatitra-sfusionali.



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articoli originali

Incidenzadelle“bleb”obolleinunapopolazionedigiovaniadultisani*Unaricercatoracoscopica

Kayvan Amjadi, MD; Gonzalo G. Alvarez, MD, MPH; Eef Vanderhelst, MS;Brigitte Velkeniers, MD, PhD; Miu Lam, PhD; Marc Noppen, MD, PhD, FCCP

Background: Determinazione dell’incidenza delle “bleb” o bolle usando l’approccio toracosco-pico in una popolazione di giovani adulti sani e comparazione delle caratteristiche dei pazienti tra quelli con e senza “bleb”.Metodi: Una valutazione toracoscopica bilaterale dei polmoni è stata condotta in individui sani che dovevano essere sottoposti all’intervento di simpaticectomia per via toracoscopica per iperi-drosi essenziale. I partecipanti sono stati inseriti in un registro e seguiti per un follow-up di 9 anni.Risultati: L’analisi è stata eseguita su 250 casi consecutivi. Le “bleb” sono state osservate in 15 dei 250 soggetti (6%; uomini, n = 6; donne, n = 9; età media, 25,3 anni; range da 15 a 51 anni). Gli individui con “bleb” presentavano un indice di massa corporea (IMC) significativamente inferiore [media ± DS, 20,7 ± 2,2 Kg/m2 vs 22,7 ± 3,4 Kg/m2; p = 0,027) rispetto ai soggetti senza “bleb”, mentre tutti gli altri parametri erano simili. Le “bleb” erano più prevalenti tra i pazienti magri (IMC < 22 Kg/m2) fumatori (odds ratio, 5,9; intervallo di confidenza al 95%, da 1,19 a 29,20).Conclusioni: Le “bleb” sono state osservate per via toracoscopica nel 6% di una popolazione di giovani adulti sani che non presentavano alcuna patologia polmonare. Un basso IMC in associa-zione all’abitudine al fumo sembra avere un ruolo importante nello sviluppo di “bleb”; tuttavia, queste modificazioni possono non essere responsabili dell’insorgenza di futuri pneumotoraci.


Parole chiave:iperidrosiessenziale;pneumotoracespontaneoprimitivo;simpaticectomiaperviatoracoscopica

Abbreviazioni:IMC=indicedimassacorporea;IC=intervallodiconfidenza,IE=iperidrosiessenziale;PSI=pneu-motoracespontaneoidiomatico;OR=oddsratio;PSP=pneumotoracespontaneoprimitivo;ST=simpaticectomiaperviatoracoscopica

PnEuMoToraCE SPonTanEo

L opneumotoracespontaneoprimitivo(PSP)ède- finitocomelapresenzadiarianelcavopleurico

chesiverificasenzal’evidenzadiunpregressotrau-maodiunacausascatenanteinindividuisenzaalcu-naapparentepatologiapolmonare.1L’incidenzasti-matadelPSPvada7,4a18casi(incidenzaaggiu-stataperl’età)per100.000personeperannotragliuominieda1,2a6casi(incidenzaaggiustataperl’e-tà)per100.000personeperannotraledonne.2,3Fre-quentementesiverificainuominialtiemagrinelleprime due decadi di vita4,5 e l’abitudine al fumoaumentailrischioinmodalitàdose-dipendente.3

Nonostantelasuaaltaincidenza,lapatogenesichestaallabasedelPSPrimaneambiguaconenormiva-riazioninellagestioneclinicadiquestacondizioneinEuropaenelNordAmerica.6-8L’esattoruolodelle“bleb”,bolleodellemodificazionilegateall’enfisemanellosviluppodelPSPsonoancoraoggettodidibat-tito.1Usandolenuovetecnichediagnostiche,inper-

*Dalla Division of Respirology (Drs. Amjadi and Alvarez),University of Ottawa at The Ottawa Hospital, Ottawa, ON,Canada;InterventionalEndoscopyClinic(Ms.Vanderhelst,Dr.Velkeniers,andDr.Noppen),RespiratoryDivision,UniversityHospitalUZBrussel,Brussels,Belgium;andDivisionofEpide-miology(Dr.Lam),Queen’sUniversity,Kingston,ON,Canada.Gliautorinonhannoconflittidiinteressedadichiarare.Manoscritto ricevuto il 4 gennaio 2007; revisione accettatail12giugno2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Kayvan Amjadi, MD, University of Ottawa, Ottawa Hospital, (Civic Campus), Division of Respirology, 1053 Carling Ave, Ottawa, ON, Canada K1Y 4E9; e-mail: [email protected]

(CHEST 2007; 132:1140-1145)

centualidal75al100%deipazientiaffettidaPSPsonostateosservate“bleb”;9-11tuttavia;nessunostu-diohachiaramentedimostratochequestemodifica-zionisonocausadiPSP.1,12-15Nonèchiaroselapre-senzadi“bleb”nellapopolazioneconPSPsiarelati-vaallafisiognomia,agliagentiambientalioaqualcheanomaliagenetica.

ImpiegandolaTCinunpiccologruppodisoggettisani,l’incidenzadi“bleb”svariavadallo0al15%.9,10Lamaggiorelimitazionediquestistudièrappresen-tatadalpiccolonumerodipartecipanti. Inoltre,èstatoriportatochelasensibilitàdellaTCadeviden-ziarepiccole“bleb”èinferioreallavalutazioneperviatoracoscopicapoichéampiezonediparenchimapolmonarepossonorisultareinesplorateinbaseallospessoredellesezionitralevarieimmagini.10,16,17

Inbaseallanostraconoscenza,nonesistonoinlet-teraturastudisull’incidenzadi“bleb”inpopolazioninumerose di individui sani. Nella nostra unità dipneumologiainterventistica,spessoeseguiamosim-paticectomiaperviatoracoscopica(ST)cometratta-mentodell’iperidrosiessenziale(IE).Ipazientiaffet-tidaquestapatologiasonotipicamentegiovani,saniesenzaalcunapatologiapolmonareopleurica.Tuttiisoggettichehannorilasciatoilconsensosonostatiinseritiinunregistroperassicurareunfollow-upalungotermineriguardolecomplicanzedellaST.Co-me risultato aggiuntivo, abbiamo l’opportunità dieseguireunampiostudioprospetticolongitudinalesull’incidenzadi“bleb”inunapopolazionedigiovaniadultisani.

Materiali e Metodi

Tragennaio1997eluglio2002,a287pazientiaffettidaIEesottopostiaSTèstatopropostodipartecipareallostudio.L’ap-provazionedelcomitatoeticoperlaricercaèstataottenutaprimadell’iniziodellostudioetuttiipazientihannodatoilloroconsenso.

Durantelavalutazioneiniziale,sonostatiraccoltiidaticlinicidibasequalil’età,ilsesso,l’altezza,ilpeso,l’abitudinealfumo,lastoriaclinica,l’esameobiettivo,leprovedifunzionalitàrespira-toriaelaradiografiadeltorace.Icriteridiesclusionedeipazientidallostudioerano:presenzadicomorbilità,precedentestoriadipneumotoraceopleurodesi,radiografiadeltoracechemostravasegnievidentidibolle,presenzaaccertatadimalattiepolmonaripreesistenti,BPCO,patologiainterstizialeounlivelloanormalediα-1antitripsina.Quindi250pazienti(151donnee99uomini)chesoddisfacevanotuttiicriteridiinclusionesonostatiarruolatinellostudio.Trentasettepazientisonostatiesclusidallostudioinquantononsiamoriuscitiadeseguireleprovedifunzionalitàprimadell’intervento.Tuttiipazientipresentavanounanormalefunziona-litàrespiratoriaeradiografiadeltoracenellavalutazioneiniziale.

LaSTèstataeseguitabilateralmenteinununicotempo,inane-stesiagenerale,usandolajet-ventilationadaltafrequenza(AMS1000;AcutronicMedicalSystems;Jona,Svizzera)attraversountuboorotrachealesingolo.Idettaglidiquestaprocedurasonogiàstatidescritti.18Dopol’introduzionedelpleuroscopiorigidoeprimadellasimpaticolisi,èstataeseguitaun’ispezionecompletadelpolmone(specialmenteagliapiciealivellodellescissure)me-dianteuntoracoscopioconotticaa0(Panoview;RichardWolff;

Knitlingen,Germany).Lapresenzadi“bleb”odibolle,illoronumeroelalorosedesonostatedocumentate.Nonsonostatieseguitiinterventiterapeuticinelcasodipresenzadi“bleb”.Una“bleb”èunacistipolmonare localizzata insedesubpleuricaodentrolapleurausualmentedidiametroinferioreai2cm,men-trelabollapossiedeundiametro>2cm.19Inentrambiicasilospessoredellapareteè≤1cm.19Ilterminemodificazioni simili all’enfisemaèstatoconiatoperdescriveremeglioilparenchimapolmonaredurantelaTC.Tuttavia,lavalutazionetoracoscopicasilimitaadescriverele“bleb”obollesullasuperficievisibiledelpolmoneequindinonfornisceinformazioniriguardoalleanoma-liesottostantidelparenchimapolmonare.

Statistica

Levariabilicontinuesonostateespressecomemedia±DSeanalizzatemedianteiltesttdiStudent.Levariabilidicotomichecomeilsessool’abitudinealfumosonostateespressecomefre-quenze (percentuali) e analizzatemediante il testc2o il testesattodiFisher.Valoridip<0,05eranoconsideratistatistica-mentesignificativi.L’oddsratio(OR)èstatousatoperquantifi-carel’associazionetrailfattoredirischioele“bleb”.Laregres-sionelogisticaèstataulteriormenteapplicataperidentificareevalutareifattoriassociatiallosviluppodi“bleb”.L’analisideidatièstatacondottamedianteunprogrammadistatistica(SASver-sione8.2;SASInstitute;Cary,NC)

risultati Trailgennaio1997eilluglio2002abbiamoreclu-

tato250pazientichesonostatisottopostiaSTperIE.L’etàmediaeradi29anni(rangeda12a71anni),il60%(151su250)eranodonneeil45,6%(114su250)eranofumatorialmomentodellavalutazione(Tabella1).Tuttiipazientipresentavanounafunzio-nalitàpolmonarenormale.L’altezzaeilpesomedioeranodi170,4±9cme65,9±13kgrispettivamente,conunIMCmediodi22,6±3kg/m2.In15pazienti(6%)sonostatenotateattraversolatoracoscopiale“bleb”.Nonèstataosservataalcunabolla.Ilnumerodi“bleb”sperpolmonevariavada1a3,ognunadeldiametro<2cm.Trannecheinunpaziente,le“bleb”eranolocalizzatealivellodegliapicipolmonari;inunpazientele“bleb”sonostateosservatelungolascis-suraalivellodiB6.Intuttiipazienti,eccettocheindue,le“bleb”eranobilaterali.Lapresenzaol’assen-zadelle“bleb”nonerainfluenzatadalsessopoiché9su151donne(6%)e6su99uomini(6%)lepresen-tavano.Comparandoloconilgruppodipazientichenonmostravano“bleb”allavalutazionetoracoscopica,il gruppo “bleb”-positivo aveva un IMC inferiore(20,7kg/m2vs22,7kg/m2,eil73%conIMC<22kg/m2facevapartedelgruppo“bleb”-positivovsil47%delgruppo“bleb”-negativo).Ilnumerodiindi-viduifumatorio laquantitàdipacchetti-annononeranostatisticamentesignificativi tra iduegruppi(pazienticon“bleb”rispettoapazientisenza“bleb”).Nelgruppo“bleb”-positivo,8soggettifumatorisu10presentavanoinmediaun’anamnesidiabitudinitaba-giche<5pacchetti-anno(glialtriduefumatoridi25



pacchetti-anno).Ugualmente,nessunaaltradifferen-zastatisticamentesignificativaèstataosservatatraiduegruppiriguardoall’età,ilsesso,l’altezza,ilpesoolafunzionalitàpolmonare.

Perinvestigareulteriormentecomel’abitudinealfumo e l’IMC erano in relazione allo sviluppo di“bleb”,abbiamostratificatoilnumerodipazientiin4gruppiinbaseallolorostatusdifumatorionoalmomentodellavalutazione(Tabella2).TraisoggetticonIMC≥22kg/m2,l’abitudinealfumoavevaunef-fettoblandosullosviluppodi“bleb”(OR,1,0;interval-lodiconfidenza[IC]del95%,da0,14a7,33).Ugual-mente,trainonfumatori,gliindividuiconIMC<22kg/m2presentavanounrischioleggermenteaumen-tato(nonstatisticamentesignificativo)(OR,1,35;ICdel95%,da0,22a8,33).Tuttavia, i fumatori conIMC<22kg/m2avevanounrischioaltodisviluppare“bleb”(OR,5,9;ICdel95%,da1,19a29,20).Inoltre,ifumatoriconIMC<20kg/m2mostravanounrischiomoltopiùelevato(OR,11,54;ICdel95%,da2,87a46,47).Oltreaquesti4gruppidifumatori,irimanen-tifattoridirischioelencatinellaTabella1sonostatianalizzatiusandolaregressionelogistica.Nonsonostatiidentificaticomunqueulteriorifattoridirischio.

discussione

Questoèilprimostudioprospetticochevalutalapresenzadelle“bleb”inunapopolazioneampiadigiovaniadultisaniattraversounapprocciotoracosco-picobilaterale,mostrandoun’incidenzadel6%. Inostri risultati indicano che gli individui sani chepresentanole“bleb”,senzaprecedentimalattiepol-monari,sonomagriespessofumatori.UnbassoIMCeilfumosonostatiidentificaticomefattoridirischioperlosviluppodellopneumotoracespontaneonellapopolazionegenerale.3-5

Lesurecolleghi10hannoinvestigatolacorrelazionetrailfumoele“bleb”inpazienticonpneumotoracespontaneo.HannosottopostoaTC20giovanipazien-tiaffettidapneumotoracespontaneoidiopatico(PSI)eungruppodicontrollodellostessonumerocheerasimileperetà,sessoeabitudinealfumo.Le“bleb”eranopresentiin17pazienticonPSI(85%),in3delgruppodicontrollo(15%).Ilgruppodicontrolloeracomparabileconlapopolazionetrannecheperl’abi-tudinealfumocherisultavaaumentata.NellostudiodiLesurecolleghi,10l’85%deipazienticonPSIel’80%delgruppodicontrolloeranofumatori.Nelnostrostudio,soloil46%degliindividuiconIEera-

*Idatisonopresentaticomemedie±DSoNumeri(%)senondiversamenteindicato.NS=nonsignificativo;Dlco=capacitàdidiffusionealmonossidodicarbonio.

Tabella 1—Comparazione delle caratteristiche cliniche tra i pazienti “bleb”-positivi e “bleb”-negativi*

Variabili “Bleb”positivi(n=235) “Bleb”negativi(n=15) Valoredip

Età(aa) 29,2±11(12-71) 25,3±10(15-51) NSDonne 134(57,0) 9(60,0) NSFumatori 101(43) 10(67) NSPacchetti-anno 7,8±14 8,3±9 NSAltezza,cm 170,4±9 170,9±8 NSPeso,kg 66,3±13 61,2±12 NSIMC,Kg/m2 22,7±3 20,7±2 0,027FVC,%predetto 113,0±14 113,7±12 NSFEV1,%predetto 107,5±14 109,4±11 NSFEV1/FVC,%predetto 82,6±8 84,3±6 NSCapacitàpolmonaretotale,%pred. 105±12 109±11 NSVolumeresiduo,%pred. 89±29 96±19 NSDlco,%pred. 94,1±17 91,7±19 NS

Tabella 2—Regressione Logistica Multipla usando l’abitudine al fumo e l’IMC per predire la visualizzazione toracoscopica delle “bleb”*

“Bleb”negativi “Bleb”positivi IncidenzadiGruppi (n=235) (n=15) “bleb”,% OR ICdel95%

NonfumatoriIMC≥22Kg/m2 62 2 3,1 1,00FumatoriIMC≥22Kg/m2 62 2 3,1 1,00 0,14-7,33NonfumatoriIMC<22Kg/m2 69 3 4,2 1,35 0,22-8,33FumatoriIMC<22Kg/m2 42 8 16,0 5,90 1,19-29,20NonfumatoriIMC≥20Kg/m2 100 4 3,8 1,00Fumatori(IMC<20Kg/m2)vsnonfumatori(IMC≥22Kg/m2) 13 6 31,6 11,54 2,87-46,37

nofumatori,elamaggiorpartediloroavevauncon-sumodipacchetti-anno<5.Datalanostraconoscen-zadell’associazionetral’abitudinealfumoelosvilup-podi“bleb”,èpossibilechelapiùaltaincidenzadi“bleb”nelprecedentestudiosiainrelazionealfumostesso.QuestaipotesièsupportatadaunostudioconTCcondottodaBenseecoll.9suungruppodi27nonfumatorienonaffettidadeficitdiα1antitripsinaconstoriadipneumotoraceeungruppodicontrollodi10nonfumatorisani.Nonesistevanoanomalieal-laTCinnessungruppo.Tuttavia,lasensibilitàdellaTCnell’identificarelepiccole“bleb”puòessereli-mitatadalledimensionidelle sezionidelle imma-gini.10,12,13

LanostraipotesiriguardoalrapportotraunbassoIMCele“bleb”èchesiainrelazionealridottospes-soredel tessutoadiposovisceraledellapleura.Almicroscopioottico,lapleuraècompostada5strati.20Partendodalla superficiepleurica,gli strati inclu-dono:1)unsingolostatodicellulemesoteliali;2)unsottilestratodi tessutoconnettivosubmesoteliale,cheincludelalaminabasale;3)unsottilestratosu-perficialeelastico;4)unampiostratoditessutocon-nettivoe5)unostratoprofondofibroelastico.Neisegmentiapicalidelpolmone,lapleuravisceraleèrelativamentepiùsottiledellapleurachericopreleporzionibasaliecaudalidelpolmone.Infatti,lala-minabasalee i trestratipiùprofondidellapleuravisceralesonodifficilidaidentificarenelsegmentoapicaledelpolmone.Questasembraessereunadelleragionidelperchéle“bleb”elebollesonopresentialivelloapicale.Ilquartostratorappresentatodates-sutoconnettivolassocontienetessutoadiposo,vasi,nervielinfatici.Noiabbiamoipotizzatochequestostrato contribuisca significativamente all’integritàdellapleuraviscerale.Inoltre,lospessoredellostratoditessutoadiposodiminuisceconildecrementosog-gettivodell’IMC,che,associatoadalcunistimoliin-fiammatoricomeilfumo,risultainun’aumentatain-cidenzadi“bleb”neisoggettimagri.Noiriconoscia-mochesononecessariulterioristudiperconfermarequesteipotesi;tuttavia,lacorrelazionetralastaturaelosviluppodiPSPèconosciutadatempo.21-24

Varialtrimeccanismisonostatipropostiperspie-garelaformazionedi“bleb”durantel’ampliamentodeltorace.Questiincludonol’ischemiaapicaledatadallarapidacrescitadelpolmoneinrelazioneallava-scolarizzazionepolmonare;4l’impattodellacrescitarapidainsensoverticaledurantel’adolescenzasullapressioneintratoracicaconmaggioregradientepres-sorioall’apicepolmonare;25“lasindromedellacostatagliente”checonsisteneltraumaripetutodellapleu-raapicaledovutoalmargineinternotaglientedellaprimacosta;26disturbidellosvilupposecondarialla

mutazionedelgenefibrillino-1.27,28Anchelamalnu-trizioneèstataassociataallosviluppodell’enfisema.Unostudio29eseguitonelghettodiVarsaviadurantelaIIGuerraMondialemostravacheil13,5%diper-sone(50su370)chemorironoperinediapresenta-vanodelle“bleb”all’esameautoptico;34diquestiavevanomenodi40anni.Successivistudisperimen-tali30-36hannomostratocheunagraverestrizioneca-loricaneirattideterminavaundecrementonellapro-duzionedisurfactanteenelnumerodeglialveolieladistruzionedeltessutopolmonare.UnostudiopiùrecentediCoxsonecolleghi37hamostratoche,secomparateasoggettinormali,ledonneconanoressianervosapresentavanoallaTCunaumentodellemo-dificazionilegateall’enfisema.Questidatisembranoconfermareche lamalnutrizioneconconseguentebassoIMCassociatoalfumoeallapredisposizionegeneticapuòportareallosviluppoinalcunidi“bleb”isolatee inaltri in“bleb” lungotutta lasuperficiepleuricaresponsabilidiPSP.Futuristudipiùdetta-gliatisononecessaripertestareulteriormentequestaipotesi.

Glistessifattoridirischioidentificatinellapopola-zionegeneralecheavevaPSPsonopresentineisog-gettisanichenonhannomaiavutounPSP;quindile“bleb”possonoessereunprecursoredelPSP.Noinoncrediamoquesto;infatti,lapatogenesidelPSPrimaneincerta.Anchesele“bleb”elebollesonoos-servatenellamaggioranzadeipazienti conPSP,13nonc’èalcunaevidenzachesianolacausadelPSPprimitivoo ricorrente.Nonèancorachiarocomespessole“bleb”sianoilsitodiperditaaerea.Perditeaereevisibilialivellodelle“bleb”sonostateosserva-teinaltapercentualeneipazientiaffettidaPSPsotto-postiatoracotomia,conunrangedal25al76%.21-23

Studialmicroscopiootticoedelettronico38-40hannomostratochesoloil25%di“bleb”inPSPsonovera-menteaperte,mentrenelrestodeicasisonopresen-ti altre lesionidefiniteporosità pleuriche.Questeareeporoseconsistono incellulemesotelialidellepleuravisceraledistruttechesonostatesostituitedaunostratofibroelastico,conaumentodellaporositàepossibileperditaaereanellospaziopleurico.5Que-stepossonoesseredentroovicinoalle“bleb”oancheinzonemacroscopicamentenormalidelpolmone.Questopuòspiegareinpartel’altaincidenzadireci-divediPSPneipazientisottopostiabullectomia(fi-noal20%).41-44Altri fattoricomel’infiammazionedellaviaaereadistale,40,45-47lapredisposizioneeredi-taria,48leanomalieanatomichedell’alberobronchia-le,49imutamentidellapressioneatmosferica50elafisiognomia21-24sonostatiassociatiadunnumerodianomaliecheportanoalPSP.inoltre,lapresenzadi“bleb”nellapopolazionestudiataèmoltopiùalta



dell’incidenzadellopneumotoracespontaneonellapopolazionegenerale,suggerendochenontuttele“bleb”sianocausadiPSP.Un’ulterioreevidenzadiciòèchenessunpazientedellenostraseriehasvi-luppatoPSPnelfollow-up.Anchesenonabbiamomisuratol’incidenzadellopneumotoracespontaneoneltempotalecheunacomparazionetrapresenzadi“bleb”eassenzadi“bleb”potevaesserefatta,noisap-piamochenessunonelregistrohaavutounopneu-motorace.Datequestesomiglianzeel’altaincidenzadi “bleb” nella popolazione generale con un’inci-denzarelativamentebassadiPSP,suggeriamochele“bleb”nonsianoobbligatoriamenteunacausadellopneumotorace, ma possano risultare da un’incre-mentataporositàdellealtreareedelpolmone.

Ilimitidellostudioincludonoilfattochelatoraco-scopiaèlimitataallasuperficiedelpolmone;quindi,nonèpossibileidentificarelebolleintraparenchima-li.Latoracoscopiapuòancheesserelimitatanell’os-servazionedelle“bleb”dallascarsavisualizzazionedeisegmentipostero-lateralidelpolmone.Tuttavia,poichésololaminoranzadelle“bleb”sonolocalizza-teinquestisiti,questononèunproblemamaggiore.Glialtri limitideinostridatiriguardanoipazienticonIEneiqualil’IMCel’abitudinealfumopossonoessereimplicatiinmanieraindiretta.Peresempio,l’IEpuòrisultareinunIMCinferioresecondarioadunaltometabolismo,oèpossibilecheipazientiaf-fettidaIEsoffranodiansietà,rendendolipiùsuscet-tibili all’abitudineal fumo.Tuttavia, la letteraturanonsupportal’ideadell’incrementodelmetabolismool’aumentataansietàcheconducealfumoolaper-ditadipesoneipazientiaffettidaIE.L’IMCmedionellanostrapopolazioneeradi22,6kg/m2simileallamediadegliadultiinBelgiocomeriportatinelleSta-tistichedelBelgio(http://www.stabel.fgov.be/figures/d364_nl.asp).Sel’IMCfossedirettamentecorrelatoconlaprevalenzadi“bleb”,inostridatinonpotreb-bero essere applicati a popolazioni con differentimediediIMC.

conclusioni

Ilnostrostudiooffreun’opportunitàunicadistudia-reunapopolazionesana.Èimprobabilechecipossa-noessereinfuturostudiapprovatidacomitatieticichevalutinotoracoscopicamenteoradiologicamentel’incidenzadi“bleb”ingiovaniadultisani.Un’inci-denzadi“bleb”del6%èstatatrovatainunapopola-zionedigiovaniadultisaniconIE.Selicompariamoagliindividuisenza“bleb”,hannounIMCpiùbassoeunnumeromaggioredifumatori,inmodosimileaipazienticonPSP.Futuristudisononecessariperdeterminaresele“bleb”dasoleoaltrifattorisonolacausa dello pneumotorace spontaneo nei giovaniadultisani.

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S

La valutazione respiratoria pre-operatoria è importante nella gestione dei pazienti con malattia polmonare, candidati ad interventi chirurgici di chirurgia cardiotoracica e non cardiotoracica d’elezione. In alcuni casi, la valutazione respiratoria pre-operatoria può contribuire anche nella gestione di pazienti candidati ad interventi chirurgici urgenti. L’incidenza di complicanze pol-monari post-operatorie (PPC) è alta e si associa ad una notevole morbilità e mortalità e ad una prolungata degenza in ospedale. Le complicanze peri-operatorie in pazienti sottoposti a chirur-gia extra-toracica d’elezione possono essere predette più accuratamente rispetto a quelle in pazienti sottoposti ad interventi cardiotoracici d’elezione. Sono poche le strategie in grado di pre-venire le complicanze nel periodo post-operatorio. La spirometria incentivante e la pressione positiva continua sono le uniche maniere per ottenere un beneficio dimostrato. È essenziale identificare i pazienti a rischio di sviluppare PPC e gestire i sottostanti fattori di rischio modifi-cabili in modo aggressivo prima dell’intervento.


Parole chiave:procedurechirurgiched’elezione;malattiepolmonari;curapost-operatoria;complicanzepost-operato-rie;curapre-operatoria

Abbreviazioni:ASA=AmericanSocietyofAnesthesiology;CABG=innestoperby-passcoronarico;CPAP=pres-sionepositivacontinua;CPRI=indicedirischiocardiopolmonare;Dlco=capacitàdidiffusionepolmonareperilmonossidodicarbonio;ILD=interstiziopatiapolmonare;IS=spirometriaincentivante;OSA=apneaostruttivanot-turna;PFT=provedifunzionalitàrespiratoria;POSSUM=scoredigravitàfisiologicoechirurgicoperilcalcolodimortalitàemorbilità;PPC=complicanzapolmonarepost-operatoria;RCT=studiorandomizzatocontrollato

Valutazionepre-operatoriadelpazienteconmalattiapolmonare*

Dalla ricerca di base alla pratica clinicaCHEST

Srinivas R. Bapoje, MD, MPH; Julia Feliz Whitaker, MD; Tara Schulz, MD;Eugene S. Chu, MD; Richard K. Albert, MD, FCCP

ebbenelacapacitàdipredireseundatopaziente candidato ad intervento chirurgico svilupperàdellecomplicanzepolmonaripost-operatorie(PPC)siabuona,lavalutazionedelrischiorespiratoriospes-

sononvienefattaperunaseriedimotivi,compresiiseguenti: (1)un’insufficienteconoscenzadiquellocheesattamenteunatalevalutazionepossapredire;(2)l’assenzadilinee-guidaspecifichesulleindaginidaeffettuareeinqualipazientie(3)indecisioneselecurepost-operatoriedovrebberoconteneredellemisureperridurrelePPCintuttiipazienti,indipen-dentementedalloropotenzialerischio.Questarevi-sionetratteràleattualistrategieperlavalutazionerespiratoriapre-operatoriasostenutedallaletteratu-raesistenteesiconcentreràsuinuovisviluppinegliultimi2-4anni.

Quandoc’èindicazioneperuninterventochirurgi-cononinregimedielezionelavalutazionepre-ope-ratoriadelrischiopolmonaregeneralmentenonaiu-ta,inquanto,perdefinizione,unaproceduranoninelezionevaeffettuataindipendentementedalrischio.L’unicaeccezionepuòessereilcasodelpazienteconemottisimassiva(cioè,noncontrollatadatentatividi

*Dalla Division of Hospital Medicine (Drs. Bapoje, Schulz,andChu)andtheDepartmentofMedicine(Dr.Albert),DenverHealthMedicalCenter,Denver,CO;andtheDivisionofPul-monaryandCriticalCareMedicine(Dr.Whitaker),UniversityofUtahHealthSciencesCenter,SaltLakeCity,UT.Gliautorihannoriferitoall’ACCPchenessunodiloroècoinvoltoinorganizzazioniconinteressifinanziaridirettirelativiall’argo-mentotrattatodall’articolo.Manoscritto ricevuto il 6 febbraio 2007; revisione accettatail30aprile2007.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Srinivas R. Bapoje, MD, MPH, Department of Medicine, Denver Health Medical Center, 660 Bannock St, MC 4000, Denver, CO 80204; e-mail: [email protected]

(CHEST 2007; 132:1637-1645)

embolizzazionedellearteriebronchialiopolmonari),poiché,acausadellamalattiaostruttivaorestrittivagraveilpazienteèadaltorischiodimortalitàpost-operatoriaelachirurgiapotrebbeessereconsideratainutile.Purtroppo,inquestoambitosipossonoutiliz-zare soltantodegli studipre-esistenti, inquanto ipazientisono,ingenere,estremamenteinstabiliperpoter valutare la loro funzionalità polmonare conaccuratezza.

Quandosiconsideralachirurgiatoracicadirese-zione in regimedielezione la chirurgiadovrebbetenercontodellafunzionalitàpolmonarepost-opera-toriapredettaeseessasaràtroppocompromessaperconsentireunavita indipendentee lariassunzionedelleattivitàquotidiane.Quandosiconsideralachi-rurgiaextra-toracicainregimedielezione,lavaluta-zionepre-operatoriadelrischiopuòindicarequalipazientisonoadaltorischioperlosviluppodiPPCe,diconseguenza,identificareipazientichenecessi-terebberoditrattamentopiùaggressivo,alloscopodiridurreilrischio.

discussione

Incidenza

L’incidenzariportatadellePPCinpazientisotto-postiadinterventiextra-toracicivaria(dal2al19%),1inparteperchéladefinizionedellePPCècambiata(Tabella1).2Inpazientisottopostiadinterventicar-diochirurgici,l’incidenzaoscilladall’8al39%.3Indi-pendentementedaltipodiintervento,lePPCpro-lunganol’ospedalizzazione.4

Fattori di rischio

Ifattoridirischiopre-eintra-operatoriperlosvi-luppodiPPCsonoelencatinellaTabella2.Sebbenemoltistudiabbianotentatodisvilupparedeglische-mipredittividellePPC,esistonosoltantodegliindiciper pazienti candidati ad interventi di chirurgiaextra-toracica,realizzatidalNationalVeteransAffairsSurgicalQualityImprovementProgram.È impor-tanteottenereun’accurataanamnesi,conparticolareattenzioneallastoriatabagicaeall’esposizioneprofes-sionale,allaricercadeisintomirespiratori,allalimi-tazionedellacapacitàdiesercisiofisico,allastoriadimalattiapolmonarepre-esistentee/odirecentiinfe-zionirespiratorie.L’esameobiettivodovrebbediscri-minareidisturbicardiorespiratori.Questeinforma-zioni,insiemeadesamidilaboratorio,permettonodistimareilrischiodelpazienteperlosviluppodiPPC.La classificazione dello stato fisico dell’AmericanSocietyofAnesthesiology(ASA)(Tabella3)5èunostrumentoaltrettantoutileperpredireiltassodellePPC. Un algoritmo per la valutazione polmonarepre-operatoriaèdescrittonellaFigura1.

54 Dalla ricerca di base alla pratica clinica

Tabella 1—PPC*

ComplicanzegeneraliAtelettasieInfezioniBronchitePolmoniteBroncospasmoEmboliapolmonareRiacutizzazionedimalattiapolmonarecronicasottostanteInsufficienzarespiratoriaeprolungataventilazioneinvasivaonon-invasivaOSAARDSComplicanzecardiotoracichechirurgichespecificheLesionedelnervofrenicoVersamentopleuricoFistolabroncopleuricaInfezionedellaferitasternaleedempiemaPerditedall’anastomosigastroesofageaAritmiepost-operatorie

*AdattataemodificatadaSwenson.2

Tabella 3—Classificazione ASA dello stato fisico*

Classe TassidiPPCASA Definizione perclasse,%

I Pazientesano 1,2II Pazienteconmalattiasistemicalieve 5,4III Pazienteconmalattiasistemicagrave 11,4 noninvalidanteIV Pazienteconmalattiasistemicainvalidante 10,9 incostantepericolodivitaV Pazientemoribondoconun’attesa NA disopravvivenzainferiorea24ore conosenzainterventoVI Pazienteconmortecerebraledichiarata NA inattesadirimozionedegliorgani perdonazione

*NA=nondisponibile.AdattataemodificatadaQaseemecoll.5

Tabella 2—Fattori di rischio per le PPC*

Fattoridirischiopre-operatoriBPCOEtàUsoditabaccoIpertensionepolmonarediclasseNYHAIIOSAStatonutrizionaleFattoridirischiointra-operatoriSededell’interventoAnestesiageneraleUtilizzodipancuronioDuratadell’interventoChirurgiad’urgenza

*NYHA=NewYorkHeartAssociation.


Prove di funzionalità respiratoria

Mentrel’esecuzionedelleprovedifunzionalitàre-spiratoria(PFT)[cioèspirometriaconosenzamisu-razionedellacapacitàdidiffusionepolmonareperilmonossidodicarbonio(Dlco)]identificaconaccu-ratezzaipazienticonbassaprobabilitàdisopravviven-zadopouninterventodichirurgiatoracicadiresezio-neequellichenonavrannounalungasopravvivenzain seguito ad interventi di resezione polmona-re,6,7ilruolodellavalutazionedellafunzionalitàpol-monarepre-operatoriainpazienticandidatiadaltritipidiinterventièmenochiaro,8-10dalmomentochenonesisteunvalore limitediFEV1aldisottodelqualeunaPPCsiverificheràsicuramenteelePPCsipossonoverificareancheconunvalorediFEV1nor-male.Inoltre,lePPCsoltantoraramenteportanoamortalitàpost-operatoria;così,lamaggiorpartedegliinterventisaràeseguitaancheseipazientiavrannounaltorischioperlosviluppodiPPC.Inpiù,men-treunaltorischiodiPPCaumenterebbel’interessee l’attenzione prestata alle misure preventive, in

realtàquestemisuredovrebberoesseremesseinattopertuttiipazientinelpost-operatorio,indipenden-tementedailoririsultatiindividualidellePFT.

Radiografia del torace

Leradiografievengonorichiestediroutinenellavalutazionepre-operatoria,indipendentementedallapresenzadiunamalattiapolmonarepre-esistente.Unarevisione11hariportatountassodiPPCpiùbas-soinpazientisottopostiaradiografiadeltoracenelpre-operatorio(12,8%vs16%),mal’esitomodificavalagestionesoltantonell’1-4%deipazienti.

Albumina sierica e BUN

IlNationalVeteransAffairsSurgicalRiskStudyhatrovatocheillivellodialbuminasiericaeraunfortefattorepredittivodellamortalitàa30giorniederacorrelatoinmodoindipendenteconil22-44%dell’in-cidenzadellePPCquandoerainferiorea3,5g/dL.Lacorrelazionetral’incrementodellamortalitàper

FattoridirischioperPPCPre-operatoriBPCO,età,abitudinetabagica,ipertensionepolmonarediclasseNYHAII,OSA,albuminabassaIntra-operatoriSededell’intervento,anestesiagenerale,usodipancuronio,duratadell’intervento

figura 1. Algoritmo della valutazione polmonare pre-operatoria. V/Q = rapporto ventilazione/perfusione;vedereTabella1perleabbreviazioni.

Algoritmodellavalutazionepolmonarepre-operatoria

Passo1

Passo2

Passo3

Sì SìChirurgiatoracicad’urgenzaoemergenza

Malattiapolmonaremoltograve(ostruttiva,restrittiva,

vascolare,infiammatoria)

Chirurgiainutile

No No

Andarealpasso2 Procedere

conlachirurgia

Chirurgiatoracicaresettivad’elezione*

Sì

FEV1>80%ppo>2L

No PneumonectomiaNo

FEV1>1,5L,DLCO

>40%pp

NoUlterioritest(dasforzo,V/Qecc.)

No Sì

Sì

Sì

Andarealpasso3

Procedereconlachirurgia


Ulterioritest(dasforzo,V/Qecc.)

Sì SìChirurgiad’elezioneextra-toracica,nonresettiva*

FattoridirischioperPPC

Modificazionedeifattoridirischio

No



*cessazionedell’abitudinetabagicaper>6settimaneincasodifumatoriattuali;trattamentoconβ2agonistaecorticosteroidesistemicoperlareattivitàbronchiale

tuttelecauseelariduzionedeilivellisiericidell’al-buminaeralineare.UnlivellodiBUNinferiorea8omaggioredi21mg/dLsicorrelava,inoltre,conunmaggiorrischiodiPPC.

fattori di rischio relativi al paziente

Asma

Ancheseultimamentesisuggerivachel’asmaeraunfattoredirischioperlePPC,questononèstatoconfermatodastudipiùrecenti,1,8Tuttavia,continua-reatrattareipazientiperottenereilloromigliorepiccodi flussoprimadiesseresottopostiad inter-ventochirurgicoinregimedielezionerimaneunap-procciodibuonsenso.Ipazienticoniper-reattivitàbronchialesottopostiadintubazionetrachealeposso-nosvilupparebroncospasmoeavrebberobeneficiodaltrattamentoconβ2-agonistiabreveduratad’azio-needicorticosteroidisistemiciquotidianamenteper5giorniprimadell’intervento.12

BPCO

LaBPCOrappresentaunfattoredirischioindi-pendente per lo sviluppo di PPC dopo chirurgiatoracicaenon,bennoto.1,8,10Sebbenenoncisiaunincrementodelrischioconl’incrementodellagravitàdell’ostruzionealflussoinpazientisottopostiadin-terventichirurgiciextra-toracici,questacorrelazioneèstataosservatainpazientisottopostiadinterventidichirurgiatoracica.10LaBPCOaumentaancheilrischiodiaritmiepost-operatorieinpazientisottopo-stiadinterventicardiotoracici.10

Fumo

Lastoria tabagicaaumenta il rischiodiPPCneipazienticandidatiadinterventichirurgicieilrischioèaumentatoperifumatoriattuali.13

Età

Un’età superioreai65anniaumenta il rischiodiPPCinpazienticandidatiadinterventiextra-toracici.8

Ipertensione polmonare

Unarevisionedipazienticonipertensionepolmo-nare(definitacomeunapressionesistolicadelven-tricolodestro>35mmHg)candidatiachirurgianoncardiacahaosservatocheunaclassefunzionaledellaNewYorkHeartAssociation>2,lastoriadiemboliapolmonareodisindromedelleapneeostruttive(OSA)aumentano il rischiodi scompensocardiacopost-operatorio,dieventiischemici,diaritmie,diictus,diinsufficienzarespiratoria(lacondizionepiùfrequen-te),dialterazionidellafunzionalitàepaticaerenaleodellanecessitàdiutilizzarefarmaciinotropiedisup-

portodelcircolo.Inquestostudio,fattoridirischiofacilmenteidentificabilieranounadeviazioneassialedestranell’ECG,l’ipertrofiaventricolaredestrado-cumentataconecocardiogrammabi-dimensionaleolastoriadiemboliapolmonare.Lamancanzadiossi-donitricoadisposizione,l’utilizzointra-operatoriodidopaminaoadrenalinaoppureunrapportotrapres-sionesistolicaventricolaredestraepressionearte-riosa sistolica ≥ 0,66 preannunciavano aumetatamorbilitàemortalitàperi-operatoria.14

Ipazienticonipertensionepolmonarenoningra-dodicamminare>332mduranteiltestdelcammi-nodi6minutihannountassodimortalitàmaggiorerispettoaquelli checi riescono.15Lapresenzadiversamentopericardico,ilgradoelapresenzadimo-vimentoparadossodelsettooppureilriscontroeco-cardiografico di dilatazione dell’atrio destro sonoaltrettantofattoripredittividiunapeggioreprognosinelpost-operatorio.Nonèstatoancoradefinitoesat-tamentequalipazientidovrebberoeseguire il testdelcamminodi6minutie/oECG,masipresumechelanecessitàdiottenerequestiesamidovrebbeesserebasatasuirepertidell’anamnesiedell’esameobiettivodiroutinenelpre-operatorio.Seunpazientehaunanotaipertensionepolmonare,lasuarispostaallaterapiaconvasodilatatoripotrebbeesserediaiu-tonellagestionedeiproblemiperi-epost-operatori.

Interstiziopatia polmonare

Trestudihannoesaminatolavalutazionepre-ope-ratoria di pazienti con interstiziopatia polmonare(ILD).Ilprimostudio16hariportatocheavereungradodidispnea3o4(utilizzandolascaladivaluta-zionedell’AmericanThoracicSociety)portaadunpiùaltotassodimortalitàdabiopsiapolmonarechi-rurgicaeunrapportoPaco2/Pao2>0,72ha ilpiùaltovalorepredittivo.Altristudi17,18hannodescrittocheunvalorebassodiDlcooppureFEV1oFVC<60%delteoricoidentificapazientidifficilmentecan-didatiadinterventochirurgico.Tuttavia,nonc’ècor-relazionetragliesitidellachirurgiaedelladispneapre-operatoria.

IpazienticonILDconunindicefisiologicocom-posito(unindicecalcolatodallePFT)>40hannopiùdel50%diprobabilitàdipresentaredannopol-monarepost-operatorioel’indicefisiologicocompo-sitocorrelainmanierapiùforteconquestaPPCcheconlagravitàdell’ILDquantificatasiadallaTCchedalrisultatodiqualsiasiPFT.18Questistudieranodisegnatipervalutare il rischiopost-operatoriodipazienticonILDcandidatiaresezionepolmonareobiopsia.Rimanedadefinireseessiriflettonoconac-curatezzailrischioassociatoallachirurgiagenerale.La probabilità che i pazienti con ILD presentinoipertensionepolmonaredovrebbeesserealtrettantoconsiderata,dalmomentochequestacondizioneècomuneneglistaditerminalidellamalattiaerappre-



senta un additivo fattore confondente (vedere lasezionesull’ipertensionepolmonare).

OSA

Sebbenetuttiipazienticandidatiadinterventichi-rurgicidovrebberoesserevalutatidalpuntodivistaclinicoperOSA,nonèancorabendefinitosesononecessariesamipiùsensibili.Nonsisasel’ottimizza-zionedeltrattamentodeipazienticonnotaOSApri-madell’interventopossamigliorareirisultati.ÈstatopropostodaMeoliecolleghi19unquestionarioperlaricercadisintomidiapneaostruttiva,manonèstatovalidatocomestrumentodiscreening.

Unostudiodi170pazienticandidatiachirurgiabariatricahadescrittoche,mentresoltantoil15%deipazientipresentavaunadiagnosidiOSA,lapre-valenzarealedocumentatadapolisonnografiaeradel77%.20Laprevalenzanellapopolazionesottopostaadinterventichirurgicièstatastimatadall’1al9%.21Nonè ancora stato valutato se fare ladiagnosidiOSAprimadell’interventoattraversopolisonnografiariduca la morbilità o la mortalità post-operatoria.Tuttavia,numerosistudihannomostratochelapre-senzadiOSAcorrelaconun’aumentatamorbilitàemortalità. Il trattamento pre-operatorio dell’OSApotrebberidurrequestirischiprobabilmenteperlaprecoceimpostazionedeltrattamentoconpressionepositivacontinua(CPAP).

Lelinee-guidadell’ASA22indicanochelalettera-turanonèsufficienteperdeterminarequalipazienticonOSApossonosottoporsiadinterventichirurgiciinday-surgeryconsicurezza.Sostengonol’esecuzio-nedelleprocedureinday-surgeryquandosipraticaanestesia locale o regionale, ma non consiglianol’esecuzionediinterventisullevieaereeinregimediday-surgery.

altri fattori di rischio

IltipodiinterventoèunfortefattorepredittivodiPPCeilrischiopiùelevatoèperipazientisottopostiadinterventoperaneurismadell’aortaaddominale.Capacitàfunzionale,chirurgiad’urgenza,duratadel-l’anestesia,sensoriocompromesso,scompensocar-diacocongestizioeperditadipesosonoaltrettantofattoridirischioindipendentiperlePPC.

proBleMi peri-operatori in pazienti candidati a chirurgia toracica

Resezione polmonare

Lavalutazionepre-operatoriadelpazientecontu-morepolmonarecomprendeladefinizionedeltipoedell’estensionedellamalattia,cosìcomedellariservacardiorespiratoriadelpaziente,percalcolarelamas-

simaprobabilitàdisopravivvenza.Nel2003l’Ameri-canCollegeofChestPhysicianshapubblicatodellelinee-guida6sulladiagnosielagestionedeltumorepolmonarechecomprendevanounaseriediracco-mandazionirelativeallavalutazionepre-operatoriafisiopatologica(Tabella4).

NumerosistudihannocercatodipredireipazienticheavrebberopresentatoPPCdopo toracotomia.NelprogettodellaEuropeanThoracicSurgeryData-base23sonostatianalizzatirestrospettivamenteifat-toridirischiocorrelatiamortalitàintra-ospedalierain3.246pazienti.Anchesesonomortisoltanto66pazienti(2%),ilgradodidispnea(utilizzandolaclas-sificazionedellaBritishMedicalResearchCouncil),loscoreASA,lacategoriadellaprocedurael’etàso-norisultatifattoriindipendentiassociatiallamortali-tàintra-ospedaliera.Studipiùpiccoli24,25hannori-portatochealtilivellipre-operatoridifibrinogenoedilattico-deidrogenasisiassocianoadunamorbilitàperi-operatoria aumentata. Altri studi23,26 hannoconfermatoche l’estensionedel tumore, laduratadell’intervento, la presenza di malattia cardiaca el’etàavanzatasiassocianoadaumentatamorbilità.

Lariservacardiopolmonarepre-operatoriaèstatacalcolatainstudidisimulazionedisalitadiscala,dicorrelazionidellacapacitàdidiffusioneconl’esercizioduranteshuttletesteusodivaloripercentualidelteo-ricoalpostodeivaloriassolutinellamisurazionedelmassimoconsumodiossigeno.Brunelliecoll.27-30hannoriportatocheirisultatideltestdisimulazionedisalitadiscalaprediconoconaccuratezzalePPCinpazienticonFEV1<40%delteoricoeinquellidietà superioreai70anni.Unostudioprospettico31delloshuttlewalktestin139pazientiaffettidatumo-repolmonarevalutatiperinterventochirurgicononèstatopredittivoper lePPC.Wang32hariportatochel’assenzadiunaumentodellaDlcoconl’eserci-

Tabella 4—Valutazione fisiologica pre-operatoria di pazienti con tumore polmonare candidati a resezione

polmonare*

L’etànonèunacontroindicazioneadinterventidiresezionepolmonareLavalutazionecardiacapre-operatoriaènecessariainaccordoconlelineeguidastabiliteLaspirometriadovrebbeessereeseguitainpazienticandidatiaresezione,seFEV1>80%delteoricoo>2L,ilpazienteèadatto

perpneumonectomiasenzaulterioriapprofondimenti;seFEV1>1,5L,ilpazienteèadattoperlobectomiasenzaulterioriapprofondimenti

PazienticonevidenzaradiograficadiILDoeccessivadispneadasforzodovrebberomisurarelaDlcoancheseilFEV1

èadeguatoSeilFEV1olaDlcosono<80%delteorico,dovrebbeesserecalcolatalafunzionalitàpolmonarepost-operatoriaconunesame

aggiuntivoIltestdasforzoèindicatonelpre-operatorioinpazienticonun%ppoFEV1<40%delteoricoo%ppoDlco<40%delteorico

*ppo=post-operatoriopredetto.

zioavevail78%disensibilitàeil100%dispecificitànelpredirelePPCinunaseriedipazienticandidatiachirurgiatoracicapertumorepolmonare.33Pertan-to,lacapacitàdieserciziovalutataconvariemodalitàadeccezionedelloshuttletestsembrapredireconaccuratezzalePPCinpazienticonfunzionalitàpol-monarecompromessa.

Neltentativodifornireunapprocciocomprensivoallavalutazionepre-operatoriadeipazienticonmalat-tiepolmonaricandidatiachirurgiatoracicasonostatisviluppatiunaseriedisistemidipunteggio,inclusiloscoredigravitàfisiologicoechirurgicoperilcalcolodimortalitàemorbilità(POSSUM)el’indicediri-schiocardiopolmonare(CPRI).Unostudio34hacon-frontatounastrategiaperlavalutazionepre-operato-rianuovaesemplificata,basatasull’età,datispiro-metriciecapacitàdidiffusione,conilPOSSUMeilCPRIeha riportato che ilPOSSUMnondifferi-vaneipazienticonesenzaPPC,mentreilpunteggioditalestrategiapredicelosviluppodiPPC,manonpredicelamortalitàeilCPRIidentificapazientineiquali si sviluppano PPC, così come complicanzeextrapolmonarifatalienon.Infine,Santos-Garciaecolleghi35hannoriportatocheun sistemaneuralepredice lamorbilitàpost-operatoriacon il98%diaccuratezza,prendendoinconsiderazionesesso,età,indicedimassa corporea,presenzadi cardiopatiaischemica,aritmie,diabetemellito,chemioterapia,stadiazionedel tumore,estensionedella resezione,FEV1 pre-operatorio e post-operatorio predetto(entrambiespressicomepercentualedelteorico),lanecessitàditrasfusioneeselaresezionecoinvolgelaparetetoracica.

LePPCsipossonoridurrelavorandosuifattoridirischiomodificabili.Duediquestisonoilconsumodialcoole lariabilitazionerespiratoria.L’abusodialcoolnelpre-operatorioèunfattoredirischioindi-pendenteperdannopolmonareacutonell’ambitodellachirurgiatoracica(oddsratio1,87;intervallodiconfidenzadel95%,da1,09a4,56)36edèstato,inol-tre,associatoamaggiorrischiodiinfezioni,insuffi-cienzarespiratoriaeaumentodeicostididegenzanelpost-operatorio.37Nonèstatovalutatoseabolireoridurreilconsumodialcoolnelpre-operatoriomo-difichil’incidenzadiPPC.

Inunostudiodel2005,3822pazienticontumorepolmonareelimitazionealflussodellevieaereesot-topostiariabilitazionerespiratoriahannoavutoospe-dalizzazionepiùbreveemigliorivaloridiFEV1post-operatorioquandoconfrontaticonungruppodicon-trolloconvaloridiFEV1pre-operatoriopiùalti.Lariabilitazionerespiratoriacomprendevaallenamento,educazionenutrizionale,counselingdiattivitàsessua-le,estesecuremediche,allenamentointecnichedirespirazioneeterapiacomportamentaledigruppo.Ciascuna di queste componenti richiede diversotempodiimpegnosiaperipazientichepergliope-

ratorisanitari.NonèstatostabilitoqualicomponentidellariabilitazionerespiratoriasonoimportantinellariduzionedellePPC.

cardiochirurgia

Lacardiochirurgianeipazienticonmalattiapol-monaresiassociaadunaltotassodiPPC(es.aritmiepost-operatorie10)eadaumentatamortalità.Lacausaèattribuitaall’alterazionedellameccanicapolmonareedellaparetetoracicaconlasternotomia,39glieffettiavversidelby-passcardiopolmonaree/oildannoter-micodelnervofrenico.40Tuttavia,lagravelimitazio-nealflussooildeficitfunzionalenonrappresentanounacontroindicazioneallacardiochirurgiaedèstatodimostratounbeneficioa lungo-termine inquestipazienti.41

Lachirurgiapocoinvasivadiinnestoperby-passcoronarico(CABG)èstataapplicataconsuccessoinpazienticoncapacitàfunzionalegravementecompro-messa,maunostudio42nonhatrovatodifferenzeneirisultatipost-operatoripolmonariinpazientisotto-postiachirurgiadiCABGon-pumprispettoadin-terventidiCABGoff-pump(ancheseipazientisot-topostiachirurgiaoff-pumpavevanomiglioriscambigassosiesonostatiestubatiprima,mapresentavanomaggiorriduzionedellacompliancepolmonarepost-operatoria).L’allenamentointensivodeimuscoliin-spiratorinelpre-operatoriopotrebberidurrelePPCinpazienticandidatiachirurgiadiCABG.43Laspiro-metriapre-operatoriapotrebbeessereutilenell’iden-tificazionedipazientiarischiodicomplicanze;tutta-via,ilgradodialterazionispirometrichenonèunbuonfattorepredittivodellePPCinquestipazienti.44

esofagectoMia

L’esofagectomiasiassociaadunrischiodiPPCe-stremamentealto.Unostudiomulticentricoprospet-tico45di1.777pazienticandidatiaresezionechirur-gicadell’esofagohariportatoun’incidenzadipolmo-nitidel21%ediinsufficienzarespiratoriadel16%.Fattoripre-operatoriassociatiallePPCeranol’aumen-todell’età,ladispnea,ildiabetemellito,laBPCO,li-vellidifosfatasialcalina>125U/L,bassaconcentra-zionedialbuminasierica,elevatipunteggidicom-plessitàeridottostatofunzionale.Ifattoridirischiointra-operatoricomprendonolanecessitàditrasfu-sionedisangueelamaggiorduratadell’intervento.Unostudiodi220pazienticonadenocarcinomadel-l’esofagomedio-inferioreodelcardias,coinvolgentel’esofagodistale,randomizzatiperesseresottopostiaesofagectomiaconl’approcciotransiataleoppureconl’approcciotrans-toracicohadescrittounapiùbassaincidenzadiPPC(27%contro57%,rispettivamente,p<0,001)conl’approcciotransiatale.46



strategie per ridurre il rischio

GliaccorgimentichehannoloscopodiridurrelePPCdovrebberoiniziareprimadell’interventoecon-tinuarenelperi-epost-operatorio.47Questiaccorgi-menti dovrebbero essere effettuati indipendente-mentedalrischiodisviluppodiPPC.LaTabella5fornisceunbreveriassuntodellestrategieadisposi-zioneconbeneficioprovato.

Cessazione del fumo

Pazientiarruolatiinunprogrammadicessazionedelfumo6-8settimaneprimadisottoporsiadinter-ventiortopedicihannoavutomenonecessitàdisup-portoventilatorionelpost-operatorio.48Taleeffettononèstatoriscontratoinunostudioprecedenteinpazienti chehanno sospeso l’abitudine tabagica2settimaneprimadiesseresottopostiadinterventito-racicienon,oppureinpazientisottopostiatoracoto-miaperneoplasiapolmonarecheavevanosmessodifumarepiùdi2mesiprimadell’intervento.49Sem-brerebbe che smettere di fumare almeno 6 setti-maneprimadell’interventopossaridurrelePPC,masarebbedifficilecondurredeglistudirandomizzaticontrollati(RCT)pervalutarel’effettodivaritempidicessazione.

Corticosteroidi e broncodilatatori nel pre-operatorio

Silvanusecolleghi12hannodescrittopochiesempidibroncospasmoduranteintubazioneinpazienticoniperreattivitàbronchialesenzaterapiabroncodilata-tricedifondoconpre-trattamentoquotidianoper5giorniconsalbutamoloemetilprednisolone.Nonèstatovalutatosequestoeffettosiestendeancheaipazienti che utilizzano broncodilatatori da lungotempo.

Anestesia e analgesia

GlianesteticieglianalgesicipossonocontribuireallosviluppodiPPCriducendoiltonomuscolaree/oaumentandolachiusuradellevieaereeecreandoate-lettasie.Lachetaminaèl’unicoanesteticochenonprovocaatelettasiaintra-operatoria.50UnarevisioneampiaesistematicadiRodgersecolleghihaconfron-tatol’effettodell’anestesiageneraleedell’anestesia

epiduraleospinalenellecomplicanzepost-operato-rieinpazientisottopostiavariinterventidichirurgiaextra-toracicaehariportatounaridottadepressionerespiratoriapost-operatorianeipazienticonaneste-siaepiduraleospinaleconosenzaanestesiageneralerispettoaquelliconsolaanestesiagenerale,manonèstataosservataalcunadifferenzaneltassodipolmo-nitepost-operatoria.UnametanalisidiUrwinecol-leghichehastudiatol’incidenzadipolmonitepost-operatoria inpazientisottopostiachirurgiad’ancanonhariportatodifferenzetraivariapproccidiane-stesia.Pertanto, l’anestesia localenonèancoraunapprocciobenfondatoperridurre lePPC.Bergecolleghihannodescrittoche l’incidenzadiblocconeuromuscolareresiduopost-operatorioerapiùaltainpazientitrattaticonpancuronioechequelliconbloccoresiduopresentavanounapiùaltaincidenzadipolmonitepost-operatoria.Gustecolleghihannoriportatochel’analgesiacontrollatadalpaziente(conosenzausodifarmacianti-infiammatorinonsteroi-dei) riduce l’atelettasiapost-operatoria inpazientisottopostiaCABGrispettoall’analgesiacontrollatadalpersonalemedico;tuttavia,duerevisionisucces-sive51,52eunRCTbendisegnatodiNorrisecolleghinonhannoconfermatoquestodato.

Tecniche chirurgiche

Glistudicheesaminanol’incidenzadellePPCintecnichechirurgichepiùrecenti (es. laparoscopia)rispetto alle precedenti spesso considerano comegruppodicontrollopazientidiannipassatienonso-norandomizzati.Pertanto,mancal’evidenzaafavorediuncertoapprocciochirurgicorispettoadunaltro,anche se l’esperienza clinica suggerisce che sonopreferibililetecnichelaparoscopiche.

Letecnichedichirurgiacardiotoracicastannocam-biandosemprepiùspesso,utilizzandorobotepiccoleincisioniperminimizzareladiscontinuitàdellacavitàtoracica.Duestudiretrospettivi53,54hannostudiatoquestetecnicheehannodimostratounaridottainci-denzadi insufficienzarespiratoriapost-operatoria,minorduratadiposizionamentodeltubodidrenaggioeridottamortalitàintra-ospedalieraa30giornirispet-toadungruppodicontrollo.PerpotertrarredelleconclusionidefinitivesarebberonecessariulterioriRCT.

Manovre di espansione polmonare

Sisostienechel’espansionepolmonareriducailri-schiodiPPCdalmomentocheglieffetticollateralidellachirurgianelpolmoneenellaparetetoracicapredispongono i pazienti ad atelettasia e ristagnodellesecrezioni.Gliesercizidiinspirazioneprofondariducono lePPC inpazienti candidati a chirurgiaelettivanell’addomesuperioreeriduconol’ateletta-siaemiglioranolafunzionalitàpolmonareinpazienti

Tabella 5—Strategie valide per la riduzione del rischio

Pre-operatorieCessazionedelfumo6–8settimaneprimadisottoporsiall’interventoAllenamentodeimuscoliinspiratoriIntra-operatorieUtilizzodiagentineuromuscolaridiversidalpancuronioPost-operatorieISCPAP

candidatiadinterventodiCABG.55NélarevisionesistematicadiOverendecolleghinéunRCTdiGos-selinkecolleghihannoriportatobeneficiodallaspi-rometriaincentivante(IS)rispettoadaltrimezziperottenerel’espansionepolmonareneltentativodipre-venirelePPC.GliRCTchehannostudiatol’effettodellaCPAPneipazienticandidatiachirurgiatora-cicaedextra-toracicahannomostratocheiltratta-mentoconCPAPriducelePPC.56-58Unpiccolostu-dio59chehaesaminatol’effettodeltrattamentoconpressionepositivaa2livellisullafunzionalitàpolmo-nareaseguitodiinterventodiby-passgastricoperobesitànonriportaalcunbeneficio.

Inconclusione,tuttelemodalitàdiespansionepol-monaresembranoavereugualefficacianelprevenirelePPCeilruolodellaISrimaneincerto.Iltratta-mentoconCPAPpuòessereriservatoaipazientinoningradodieseguireesercizidiinspirazioneprofondaodieffettuarelaIS.

Altre strategie

Nélanutrizioneparenteraletotalenéilcateteri-smodell’arteriapolmonare60 riducono l’incidenzadellePPC.Inunarevisione61èstatovalutatol’effettodelladecompressionenasogastricaprofilatticadopochirurgiaaddominale,masembranonessercialcunbeneficio.

conclusioni

Lavalutazionepolmonarepre-operatoriaèunpas-soimportantenellagestionedeipazienticonmalat-tiapolmonarecandidatiadinterventidichirurgiainregimedielezione.LePPCsonoprevedibiliconmag-gioraccuratezzainpazienticandidatiadinterventiextra-toracicirispettoaquellicandidatiadinterventicardiotoracici.Lestrategieefficaciperprevenirelecomplicanzenelperiodopost-operatoriosonopoche.Lastratificazionedelrischioèefficaceneipazienticandidatiadinterventidiresezionepolmonareediriduzionechirurgicadeivolumipolmonari;tuttavia,questastrategiaèdeficitarianell’ambitodialtritipidichirurgia.ÈfondamentaleidentificareipazientiarischiodisvilupparePPCegestireisottostantifat-toridirischiomodificabiliprimadell’intervento,nelperiodopre-operatorio.

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Parole chiave:cancroalseno;granuloma;metastasipolmonari;sarcoidosipolmonare;reazionesimilsarcoidea

nadonnadi63annichiedeunasecondaopinio- neriguardanteunadiagnosidisarcoidosipolmo-nare.UnaradiografiaedunaTCpolmonareavevanomessoinevidenzadueopacitàpolmonariamarginiirregolariinregioneapicalesinistra(1,9x1,6cme2,1x1,9cm)associateadadenopatiailo-mediastinica(Figura1).Nonsidisponevadiimmaginiprecedentidamettereaconfronto.Nelcorsodiunricoveroospe-daliero,irisultatidiunabiopsiapercutaneaTC-gui-datadeinodulipolmonaririsultarononegativipercolorazioneGomorimetenaminaferricapermico-batteriemiceti; tuttaviafuronoevidenziatipiccoligranulominonnecrotizzanti(Figura2).

Inanamnesierariportatounprecedentecarcino-mavulvaresuperficialediagnosticato11anniprimaetrattatoconunavulvectomiaparziale.Cinqueannidopo, lefudiagnosticatouncarcinomamammarioduttaleinvasivo(positivoperrecettoriperestrogenieprogesterone,negativoperrecettoriditipo2delGNF).Fusottopostaadunamastectomiaparzialecondissezionedeilinfonodiascellari,chemioterapia

per6mesiconciclofospamide,adriamicinaepacli-taxeleradioterapiatoracicaper6settimane.Almo-mentoentrambeleneoplasieeranoinremissione.

Lapazienteavevasmessodifumare17anniprima,dopounastoriadifumodisigarettadi30pacchettiall’anno.Suasorella,lamadre,duezieeduecugineavevanosviluppatoilcancroalseno.NativadelColo-rado,direcentenonavevaviaggiatoenonavevanes-sun fattoredi rischioper tubercolosi.Lapazientenonavevanessunaesposizioneprofessionaleoam-bientaledegnadinota.

Nonriferivadispnea,doloretoracico,sibili,febbresudorazioneserotina,fatica,perditadipeso,artralgieederuzionicutanee.All’esameobiettivoladonnaap-parivaansiosaconparametrivitalinellanorma.L’esa-medelcolloedellatestaeranormale.L’esametora-cicononrilevavanessunaanormalità.Nonc’eranolin-foadenopatieoepatosplenomegalia.Nonavevanes-sunamanifestazionedieritemanodoso,ditaabac-chettadi tamburo,cianosioedemaperiferico.Lavalutazionedilaboratorioinclusilachimica,lafun-zionalitàepatica,lacontadeiglobulibianchieilpan-nellocoagulativoeranonellanorma.IltestHIVeranegativo.Itestdifunzionalitàrespiratoriaeranonel-lanorma.Questapazientehalasarcoidosi?

discussione del caso

Questapazientehaunastoriadineoplasiaeduenodulipolmonarispiculatinellobosuperioredisini-stra.LabiopsiapercutaneaTCguidataevidenziavalapresenzadigranulomi.Reazionigranulomatosepolmonaripossonoverificarsiinunaseriedicondizio-ni(Tabella1);tuttavia,inquestapazientesidovrebbe-roconsiderarenelladiagnosidifferenzialelatuberco-losi,lasarcoidosi,eleinfezionifungine(comeistopla-smosiococcidiomicosi)oleneoplasie.Latubercolo-sisipuòpresentarecomenoduliisolati.L’assenzadiunastoriadiesposizioneatubercolosioviaggiinareeendemicheeduntestHIVnegativorendonoquestadiagnosimenoprobabile.1

Nodulipolmonariinunadonnaconstoriadicancroalseno*

Postgraduate education cornerCHESTCaSE rECorDS oF THE unIVErSITY oF CoLoraDo

Michael G. Risbano, MD, MA; Steve D. Groshong, MD, PhD; Marvin I. Schwarz, MD, FCCP

*Dal Department of Medicine (Drs. Risbano and Schwarz),DivisionofPulmonarySciencesandCriticalCare,UniversityofColoradoHealthSciencesCenter;andDivisionofPathology(Dr.Groshong),NationalJewishMedicalandResearchCenter,Den-ver,CO.QuestolavoroèstatoredattodalNationalJewishMedicalandResearchCenter,Denver,CO.Gliautorinonhannonessunoconflittodiinteressedadichiarare.Manoscritto ricevuto il 4 giugno 2007; revisione accettatail17luglio2007.Lariproduzionediquestoarticoloèproibitasenzal’autorizza-zionedell‘AmericanCollegeofCHESTPhysicians(www.che-stjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Michael Risbano, MD, MA, University of Colorado Denver and Health Sciences Center, SOM, Room 5525, 4200 East Ninth Ave, C272, Denver, CO 80262; e-mail: [email protected]

(CHEST 2007; 132:1697-1701)

62 Postgraduate education corner

U


Allapazienteèstatafattaunadiagnosidisarcoido-sipolmonarebasatasulleimmaginidiun’adenopatiailareemediastinicaedilesionigranulomatoserileva-teallabiopsiapercutaneapolmonare.Ladiagnosidi

sarcoidosisistemicaincludegeneralmenteevidenzeclinicoradiologichecompatibili(linfodenopatiabila-terale,infiltrazionipolmonarielesionioculariedellacute),evidenzabiopticadigranulominoncaseifican-ti,edescludealtrecondizionichepossonodaregra-nulominoncaseificantiall’esameistologico.2Casidiampinodulipolmonari(da10a40mmdidiametro)dovutiasarcoidosisipossonoriscontraremasonorari.3-4L’assenzadisintomiextrapolmonari(cosìco-meeritemanodoso,uveiti,febbre,artralgie,affatica-mentooperditadipeso)elalocalizzazionedeino-dulinonescludeonecessariamentesostieneunadia-gnosidisarcoidosi.Lapresentazionedellamalattiaèatipicasebbenecompatibileconlasarcoidosi.Quandocitroviamodifronteadunapresentazioneatipica,lebiopsieindueareenoncontigueaiutanoafareunadiagnosidefinitiva.2

Leinfezionifunginecomel’istoplasmosielacocci-diomicosipossonoprodurregranulominonnecrotiz-zantiall’esameistologico.L’eziologiadiquestapresen-tazioneèmenoprobabileperchéilpazientenonèimmunocompromesso,èasintomaticoenonhafattorecentiviaggiinareeendemiche.L’infezionedaisto-plasmosicronica,comunque,sipuòpresentarecomenodulopolmonareisolatochepuònecrotizzare,cal-cificareoformarenodulipiùampi(histoplasmomas)epuòesserescambiataperunaneoplasia.5L’istopa-tologianonmostravaformemiceticheintracellularioextracellulari.Lecoltureeranonegativeperisto-

figura 2.Sievidenzialapartecentraledellabiopsia.Sullade-stradellapartecentralesievidenziaungranulomanonnecrotiz-zantecompostodacelluleepitelioididicolorerosa,predominantilinfocitiinfiammatori.Nessunanecrosièpresente.Lecolorazioniper microrganismi erano negative. L’aspetto del granulomapotrebbeesserecompatibilepersarcoidosi.Illatosinistrodellabiopsiamostraunaggregatodicelluleatipicheconspazioaereo.Questecellulehannograndinuclei ipercromaticiecitoplasmaeosinofilo.Mentrequestecelluleeranochiaramentedioriginee-pitelialeederanoatipicheilmaterialeerainsufficientepercarat-terizzareulteriormentequestecellule.

figura 1.In alto A:Laradiografiadeltoracemostraduenodulispiculatinellobosuperioresinistro(frecce).Al centro, B:TCchemostraunamassapolmonarespiculataapicesuperioresinistra,1,9x1,6cm(freccia).In basso, C:TCchemostraunamassapol-monarespiculataapicesuperioresinistro2,1x1,9cm(puntadel-lafreccia).

plasmosi.LacoccidiomicosièendemicanelSud-Estdegli Stati Uniti. Regioni non endemiche come ilColoradopossonoessereesposteattraversofomiti,sporechesiattaccanosullesuperficidiprodottidelluogoochehannoviaggiatoattraversoareeendemi-che.Circail5%deipazienticoninfezionipolmonariasintomatichepossonoprogredireinnodulipolmo-nariisolatichevengonoscopertidisolitopercasoechepossonoprogredireincancro.6Perdipiù,l’ana-tomiapatologicae lacolturadeinodulipolmonarideipazientinonmostravano segnidi infezionidacoccidiomicosi.

Laneoplasiapuòesseredefinitivamentesospettatainpresenzadiduenodulipolmonarispiculaticonas-sociataadenopatiainunpazienteconunastoriaditabagismocronico,dueneoplasiepregresseesucces-sivotrattamentoconchemioterapiaeradioterapia.Inquestapaziente,lamalignitàpotrebbeessereilri-sultatodiunaterzaneoplasiaodiunamalattiameta-statica.7,8Laterzaneoplasiapuòcompariresponta-neamenteodopounperiododilatenzadallachemio-terapia9edaltrattamentoradiante;10tuttavia,nonsonofrequentementeassociate.11Generalmente,ilcancrodelsenometastatizzaalpolmone.12Ancheseimarginideinodulidellapazientenonsonotipiciperlesionimetastatiche,13lapossibilitàdeveesserepresainconsiderazione.Datiifattoridirischiodelpazienteperneoplasiaelanaturadeinodulipolmo-nari,laprobabilitàchesiverifichiunerrorediagno-sticoèalta.Nonostantecellulemalignenonfuronoidentificatesullabiopsiapolmonare,leevidenzeisto-logichepotevanoessererappresentativediunarea-zionesarcoideaadiacenteadunalesioneprimitivaometastatica.

Qual è il prossimo passo? Qual è la diagnosi?


Tabella 1—Pneumopatie associate con granulomi all’esame istologico

InfezioneMicetiIstoplasmaCoccidioidesBlastomycesSporotrichumPneumocystis JiroveciiMicobatteriMycobacterium TubercolosisInfezionidamicobatteriatipici(Mycobacterium avium complex, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium kansasii)BatteriBrucellaChlamydiaTularemiaSpirocheteTreponema(Pallidum,Pertenue carateum)ParassitiLeishmaniosiToxoplasmosiEsposizioniprofessionaliedambientaliPolmonitedaipersensibilitàPolmonedelcoltivatoreAllevatorediuccelliAltro(50tipologie)Chimiche/farmaciSilicioCarbonatoodoxilatodicalcioMetalli(infezionecronicadaberillio,titanio,zirconio,alluminio)FibredivetroIdrocarburiMethotrexateImmunologicheSarcoidosiGranulomatosidiWegenerMalattiadiCrohnArtritereumatoideNeoplasieRadiazioneechemioterapiaNeoplasiaCarcinomaSeminomaSarcomaLinfoma(Hodgkinenon-Hodgkin)Reazionesarcoidea


Perdeterminareseinodulispiculatidelpolmoneel’adenopatiaevidenziatasuscansioneTCfosserodinaturaneoplasticafuprescrittaunaPET.Un’intensacaptazionedi18F-fluorodeossiglucosiofutrovatanel-lasededeiduenodulidellobopolmonaresuperioredisinistracosìcomeun’incrementatacaptazioneinregionemediastinicaeperilare.Sullabasediquestirisultati,lapazientefuinviataallachirurgiatoracica.Fupraticataunaresezionecuneiformedelleduele-sioninellobopolmonaresuperioredisinistra.L’esa-meistologicodeicampioni(Figura3)mostrògranu-

lomi fibrocaseosiemetastasidicarcinomaduttalecompatibileconilcancroalseno;lecolorazionipermicobatteriemicetirisultarononegative.

discussione sulla diagnosi

Lapresenzadigranulominoncaseificantiadiacen-tiatessutomalignoèconosciutadacircaunsecolo.14Ventisei annidopo l’inizialedescrizionediquestareazionegranulomatosa,Nickerson15avevadifferen-ziatoreazionilocalisarcoidosimiliinpazienticoncar-cinomadaquelliconsarcoidosisistemica.Inlettera-turasonostatiutilizzati,perrappresentarequestaentità,differentiterminidescrittivi:reazionesarcoi-dosimile,lesionisarcoidosimili,granulomiepiteliodi,granulomitubercoloidiereazionipseudotubercolari.Fupreferitalaterminologiareazionesarcoidosimile.

La reazione sarcoidosimiledi solito compare inareeadiacentiacarcinomi.16L’attualeincidenzaelaprevalenzadireazionisarcoidosimiliinlesionimali-gneèdifficiledadeterminarepoichélamaggioranzadellepubblicazionisonocase-report.Storicamente,lafrequenzadireazionisarcoidosimiliadiacentiatu-morisolidie/oalinfonodiregionaliinassociazionealinfomiètrail4,4%eil13,8%,rispettivamente.16

Neoplasia associata a reazione sarcoidosimile

Moltedellereazionisarcoidosimilisipossonotro-vareadiacentiatumoriprimitiviolinfonodisatelliti.Questocasoèpiuttostoinsolitoperl’associazioneconmalattiametastaticapolmonare,ancheseciòpuòac-cadere.16-19Inmodointeressante,organinonvicinicomelamilzapossonomostrareunareazionesarcoi-dosimileancheinpazienticonneoplasia.20

Nonostantesitentididifferenziareilgranulomadiunareazionesarcoidosimiledallasarcoidosi,lecarat-teristicheistologichesonolestesse:uncorecentraledicelluleepiteliodiistiocitarieecellulegiganticonlinfocitipresentiall’internodelgranuloma.C’èscarsaonessunanecrosicentrale.Similmenteeallasarcoi-dosi,lereazionisarcoidosimilipossonoesserepre-sentiancheinregioneperivascolare.21

Patogenesi di neoplasia associata a reazione sarcoidosimile

Lacontiguitàdiunareazionesarcoidosimileallaneoplasiacispiegal’inizialeassuntochelaformazio-nedelgranulomafosseilrisultatodiunareazionelocaleallaformazionediuntumore.22,23Lereazionisarcoidosimilitrovateinlocalizzazionidistantisuppor-tanoilsospettochefattori16,24antigenicisolubilitu-moraliattivinomacrofagiperformarecelluleepite-lioidideigranulomi.Unapossibilespiegazioneipotiz-zachelecelluleepitelioididelgranulomapossanoessereilrisultatodiunareazioneimmunologica16,24

figura 3.Laresezionedinodulopolmonaremostrasialamalattiagranulomatosasiailprocessoneoplasticoindettaglio.In alto, A: Unbronchioloconungranulomanonnecrotizzantebenformatonellaparete,sottoilmuscololisciodellaviaaerea.Ancora,spe-cialicolorazionipermicrorganismieranonegative.Ilgranulomasarcoideosegueunatipicadistribuzionelinfatica,congranulomiall’internodellaparetedelleviaaeree,adiacenteavasienellapleura.Inaggiunta,insiemeconiltessutoinfiammatorioegra-nulomatosolealterazionibiopticheeranocompatibiliconcelluleepitelialineoplasticheistologicamentericonducibiliadadenocar-cinomamammario.Lecelluletumoralieranopresentifrequen-tementetraicanalilinfatici. In basso, B:Uninsiemedicelluletumoralimetastaticheall’internodiunvasolinfaticoalqualeèadiacenteunapiccolaarteriolapolmonare.

diipersensibilitàT–mediata25chesostieneelenta-mentedegradalostimoloantigenico.16

Poichéilgranulomadellasarcoidosielareazionesarcoidosimilesonosimilidalpuntodivistaistologico,markerimmunologicifuronoutilizzatipertentaredidifferenziarle.BrinckerePendersen26dimostraronocheigranulomisarcoidosimilicontenevanocelluleditipoBchedifferenziavanoquestareazionegranu-lomatosadallasarcoidosisistemica.Comunque,annidopo,Kurataecoll.25dimostraronolapresenzadicel-luleditipoBinentrambi,nelgranulomasarcoideoenellareazionesarcoidosimile,quindinonutileperladiagnosidifferenzialetraledueentità.

L’inadeguatezzadell’istologiaodell’immunologiaperdifferenziareunareazionesarcoidosimiledaungranulomasarcoideorendenecessariocheilmedicovalutigliaspetticliniciperarrivareadunadiagnosi.Comedescritto inquestocaso, ilclinicodovrebbesospettareunadiagnosidisarcoidosiinunpazienteconpresentazioneatipicaestoriadineoplasia,nodu-lisospettisulleimmaginiegranulomanoncaseifican-teallabiopsiainassociazioneadevidenzeclinicheeradiograficheincoerenticonsarcoidosi.Unareazionesarcoidosimileadiacenteadunaneoplasiadovrebbeessereconsideratanelladiagnosidifferenziale.

Follow-up della paziente

Lapazientetolleròbenelaresezioneefusottopo-staaterapiaantiormonale,senzapraticarelachemio-terapiaolaterapiaradiante.

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24Bässler R, Birke F. Histopathology of tumour associatedsarcoid-likestromalreactioninbreastcancer:ananalysisof5cases with immunohistochemical investigations. VirchowsArchAPatholAnatHistopathol1988;412:231–239

25KurataA,TeradoY,SchulxA,etal.Inflammatorycellsintheformationof tumor-related sarcoid reactions.HumPathol2005;36:546–554

26BrinckerH,PendersenNT.Immunologicalmarkerpatternsingranulomatouslymphnodelesions.Histopathology1989;15:495–503



CorrispondenzaCHESTDaLL'ITaLIa

Lestatinenonhannoalcunruolonellamortalitàpermalattiepolmonari

All’Editor:

Cosìcomeilsuonodellasvegliaèunfattoredirischioperilsorgerdelsole,cosìlaprescrizionediunastatinanerappresentaunopervaloridicolesteroloaldisopradellanorma:infattil’indi-cazioneapprovataperprescrivereunastatinaèlapresenzadidi-slipidemia.PertantoèsorprendentecomenéFrostecoll.(aprile2007)1 né l’editorale “sveglia” di accompagnamento2 abbianomenzionatolaparolacolesteroloquandohannosuggeritochelestatinepossonoavereunruoloneiconfrontidimortalitàemorbi-ditànellemalattiepolmonari.Itipidistudi1,2discussiocitatinonpossonoprovareunnessodicausa-effetto,tuttaviagliautorihan-nopropostolestatinecomeunpromettenteagentepotenzialecontro l’influenza, la broncopneumopatia cronica ostruttiva(COPD)edanchecontrol’influenzaaviaria.

Gliautorinonhannovalutatoivaloridicolesterolemiabasalecheinprecedenzasisonodimostratiassociatiinmanierainversaconlemalattiepolmonari:inunapopolazionemaschilesiètro-vataunaassociazioneinversastatisticamentesignificativatralacolesterolemiael’ospedalizzazioneperpolmonite-influenza.3Sièdimostrataunariduzionedelrischiodicircail25%perlemortidavariemalattierespiratorieperognideviazionestandardd’in-crementodelcolesterolo(1,19mmol/L);3lariduzionedel16%nelledonnenonraggiungevalasignificativitàstatistica.

Gli autori1,2hannoproposto trial randomizzati, anche se lestesseaziendefarmaceutichenelleavvertenzeprescrittivedelfarmacoperl’ezetimibe/simvastatina(Vytorin;Merk/Schering-PloughPharmaceuticals;NorthWales,PA;Table8)4hannogiàriportatotalidati[ovverounaumentodi1,92voltedell’incidenzadiinfluenzaassociataadinfezionideltrattorespiratoriosuperiorenelgrupposimvastatinacomparatoaplacebo(p<0,05)].

L’usodistatinaselezionaisoggettisanioevitadiselezionareipazientifragiliconbassivaloridicolesterolo,ementregliautori1hannotentatodiconsiderareglieffettisullamortalità,lamorta-litàtotalerappresentaancoraun“ossodurodamordere”neglistudiconstatine,con la sola simvastatinachehamostratounbeneficioabrevetermine,comenell’“HeartProtectionStudy”5esolonegliuomini.L’articolodiFrostecolleghi1hariportatosem-plicementeun“healthy-usereffect”perchéèbennotochebassilivellidicolesterolononsonodialcunbeneficionellamortalitàdatuttelecause6,7onellemalattierespiratorieindiscussione.3

Eddie Vos, M Eng Sutton, QC, Canada Luca Mascitelli, MD

Comando Brigata Alpina “Julia” Udine, Italia

(CHEST Edizione Italiana 2007; 4:67)

BiBliografia

1Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, et al. Influenza andCOPDmortalityprotectionaspleiotropic,dose-dependenteffectsofstatins.Chest2007;131:1006–1012

2ManciniGB.Clarioncall fortrialsassessing“cardiopulmo-nary”agentstoreducemorbidityandmortalityininflamma-torylungdiseases.Chest2007;131:950–951

3Iribarren C, Jacobs DR Jr, Sidney S, et al. Serum totalcholesterol and risk of hospitalization, and death fromrespiratorydisease.IntJEpidemiol1997;26:1191–1202

4Vytorinprescribinginformation,Table8.Availableat:http://www.vytorin.com/vytorin/shared/documents/vytorinpi.pdf.Ac-cessedMay11,2007

5Heart Protection Study Collaborators Group. MRC/BHFHeartProtectionStudyofcholesterolloweringwithsimva-statinin20,536high-riskindividuals:arandomizedplacebo-controltrial.Lancet2002;360:7–22

6MatsuzakiM,KitaT,MabuchiH,etal.Largescalecohortstudyoftherelationshipbetweenserumcholesterolconcen-trationandcoronaryeventswithlow-dosesimvastatintherapyinJapanesepatientswithhypercholesterolemia.CircJ2002;66:1087–1095

7UlmerH,KelleherC,DiemG,etal.WhyEveisnotAdam:prospectivefollow-upin149,650womenandmenofcholes-terol and other risk factors related to cardiovascular andall-causemortality.JWomensHealth2004;13:41–53

Risposta

All’Editor:

Abbiamoapprezzatolepreoccupazioniinsortedallacontraddi-zionetrairisultatidelnostrostudio1edunostudioprecedentediIribarrenecoll.2chehariscontratoun’associazionetralivelliele-vatidilipidiplasmaticieridotteospedalizzazioneemortalitàperpolmonite/influenzaeBPCO.Tuttavia,illorostudiohausatoundisegno“cross-sectional”cheèpiùdebolepervalutareassocia-zionicausali.Inoltre,lamaggiorpartedeirisultatinonerastati-sticamentesignificativae,sestratificatapersessoedetà,inconsi-stente.Sièconclusocheilororisultatipotevanoesserespurioanchesecondariadunacausalitàinversa.SealtilivellidilipidiematicifosseroprotettivicontromorbiditàemortalitàperBPCOeinfluenza/polmonite,alloral’azioneipolipemizzantedellesta-tineavrebbedovutoportareafrequenzepiùelevatediospedaliz-

Gliautorinonhannoconflittidiinteressidadichiarare.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Luca Mascitelli, MD, Comando Brigata Alpina “Julia,” Servizio Sanitario, Via S. Agostino, 8, Udine 33100, Italia; e-mail: [email protected].

(CHEST 2007; 132:1408-1409)

68 Corrispondenza

zazioniemortalitàneinostrisoggettiinterapiaconstatina.VoseMascitellisuggerisconoanchechesonogiàstaticomple-

tatitrialsrandomizzati.Tuttavia, leavvertenzeprescrittiveperezitimibe/simvastatinanonhannodimostratoun’associazionetral’usodisimvastatinael’incidenzadiinfluenzainuntrialclinico.3Tracolorochehannoricevutosimvastatinaèstatadiagnosticatal’influenzaa24dei1234pazienti(1,9%),rispettoa3su311pa-zienti(1,0%)chehannoricevutoplacebo(p=0,33,Fisherexacttest).Nonsonostateriportateinfezionidellebassevierespiratorie.

Acausadelbassonumerodidati,nonsiamoingradodiesclu-dereresiduielementichepossanoaveralteratoinostririsultatipermezzodiun“healthy-usereffect”.Tuttavia,noncrediamochequest’effettopossagiustificarecompletamentelaforteazioneprotettivachesièriscontrata,soprattuttonellaprevenzionedimortiassociateaBPCO.Nelnostrostudio,comeinmoltialtristudiosservazionalisuglieffettidell’usodistatine,colorointera-piaconstatinaeranopiùanzianieconmaggiorecomorbiditàri-spettoadisoggettinoninterapiaconstatina.Questoèunriscon-tropiuttostoparadossalesesideveconsiderareun“healthy-usereffect”.Unodeimotivipercuiraccomandiamol’esecuzioneditrialsrandomizzatiperstudiareglieffettipleiotropicidellestatinenellaBPCOenell’influenzaèagevolarelaprevenzionedifattorichealterinoirisultatigrazieadunpossibile“healthy-userseffect”.

Floyd Frost, PhD Lovelace Respiratory Research Unit,

Albuquerque, NM


BiBliografia

1FrostFJ,PetersenH,TollestrupK,etal.InfluenzaandCOPDmortalityprotectionaspleiotropic,dose-dependenteffectsofstatins.Chest2007;131:1006–1012

2Iribarren C, Jacobs DR Jr, Sidney S, et al. Serum totalcholesterolandriskofhospitalization,anddeathfromrespi-ratorydisease.IntJEpidemiol1997;26:1191–1202

3Vytorin prescribing information, Table 8. Available at:http:www.vytorin.com/shared/documents/vytorinpi.pdf.Ac-cessedJune4,2007

Sessoeossidonitricoesalato

All’Editor:

Abbiamolettoconinteressel’articolodiOlinecoll.1(novembre2006)relativoall’influenzaesercitatadaaltezza,etàedatopiasuilivellidiossidonitricoesalato(Feno)inun’ampiapopolazionediadultisani.NeirisultatigliAutori1affermanocheilsessononrisultaessereassociatoconilivellidiFeno.Riteniamochetaleaffermazionerichiedauncommento.Valutandol’analisiuniva-riatadeidati,ilivellidiFenosonorisultatiesserepiùelevatineimaschirispettoallefemmine:valoremediano(dal25°al75°per-

Gliautorinonhannoconflittidiinteressidadichiarare.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Floyd Frost, PhD, Lovelace Respiratory Research Unit, 2425 Rodgecrest Dr Se, Albuquerque, NM 87108; e-mail: [email protected].

(CHEST 2007; 132:1408-1409)

centile),15,8partiperbilione(ppb)[da11,7a21,5]nellefemmi-nerispettoa18,8ppb(da13,7a25,5)neimaschi(p<0,05).InunmodellodiregressionelinearemultiplagliAutorinonhannoevidenziatoalcunaassociazioneconilsesso,mentrei livellidiFenosonorisultatiindipendentementeepositivamenteassociaticonatopia,altezza,età,fumodisigaretta,sintomid’asmanell’ul-timomeseedall’utilizzodisteroidiinalatori.1

Abbiamo recentemente pubblicato un articolo2 nel quale,misurandoilivellidiFenoin204adultisani,nonfumatorienonatopiciconprovedifunzionalitàrespiratorianellanormasecondoleraccomandazioniATS/ERS,3èstatadocumentataunadifferen-zasignificativa(p<0,01)neivaloridiFenoconfrontandomaschiefemmine.TralepossibilispiegazionideirisultatitrovatidaOlinecoll.1potrebbeessercil’effettomaggioredialtrevariabiliindi-pendentisuilivellidiFenocomparaticonilsesso.Èbennotocheilfumodisigarettaeglisteroidiinalatoririduconomarcata-menteilFeno,mentrelacondizionediatopiae/odiasmaincre-mentanosignificativamenteilivellidiFeno.4Concordiamochel’influenzadell’atopia,delfumodisigaretta,deisintomiasmaticiedeglisteroidisuilivellidiFenosonopiùrilevantirispettoalses-so;tuttaviariteniamocheilivellidiriferimentoperFenobasatianchesulsesso,dovrebberoessereconsideratinellagestionedel-l’asmaperconsentireilmigliorcontrolloclinicopossibileconlaminordosediterapiasteroideainalatoria.5

Mario Olivieri, MDDipartimento di Medicina e Salute Pubblica

Università di VeronaVerona, Italia

Massimo Corradi, MDDipartimento di Medicina Clinica, Nefrologia

e Scienze della SaluteUniversità di Parma

Parma, ItaliaMario Malerba, MD

Dipartimento di Medicina InternaUniversità di Brescia

Brescia, Italia


BiBliografia

1Olin AC, Rosengren A, Thelle D, et al. Height, age, andatopyareassociatedwithfractionofexhalednitricoxideina large adult general population sample. Chest 2006;130:1319–1325

2OlivieriM,TalaminiG,CorradiM,etal.Referencevaluesforexhaled nitric oxide (REVENO) study. Respir Res 2006;30:94–99

3ATS/ERSrecommendationsforstandardizedproceduresforonlineandofflinemeasurementofexhaledlowerrespiratorynitricoxideandnasalnitricoxide.AmJRespirCritCareMed2005;171:912–930

Gliautorinonhannoconflittidiinteressidadichiarare.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Mario Malerba, MD, Department of Internal Medicine, University of Brescia, I Medicina, Spedali Civili di Brescia, Pzza Spedali Civili n 1, Brescia, Italia; e-mail: [email protected]

(CHEST 2007; 132:1410)


Gliautorinonhannoconflittidiinteressidadichiarare.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Filippo Luca Fimognari, MD, Via F. Verdinois 6/11A6–00159, Roma, Italia; e-mail: [email protected]

(CHEST 2007; 132:1719-1720)

Gliautorinonhannoconflittidiinteressidadichiarare.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Kjell Toren, MD, Department of Occupa- tional and Environmental Medicine, PO 414, Sahlgrenska Univer- sity Hospital, Göteborg, Sweden; e-mail: [email protected]

(CHEST 2007; 132:1410)

4Ricciardolo FL, Sterk PJ, Gaston B, et al. Nitric oxide inhealth and disease of the respiratory system. Physiol Rev2004;84:731–765

5SmithAD,CowanJO,BrassettKP,etal.Useofexhalednitricoxidemeasurementstoguidetreatmentinchronicasthma.NEnglJMed2005;352:2163–2173

Ossidonitricoesalatoesesso

All’Editor:

Siamogratipericommentirelativiadunanostrarecentepub-blicazionesuCHEST(novembre2006)1alDr.Olivieriecoll.iqualisuggerisconocheperivaloridiriferimentodell’ossidonitri-coesalato(Feno)dovrebbeessereconsideratoancheilsesso.Tuttaviaquestoaspettonontrovaconfermaneidatiprovenientidainostristudisullapopolazionegenerale.1,2

UnodeipuntichiavenelnostroprimoarticoloeracheilsessononrisultavacorrelatoalFenoquandovenivanoconsideratialtrifattori.1Questirisultatieranobasatisulmodellodellaregressionemultipla,unatecnicachevienenormalmenteapplicataquandovisononumerosifattoricheinfluenzanoirisultatidiunaindagine.Irisultatidellanostraanalisiunivariatahannomostratounaasso-ciazionetrasessoedilivellidiFeno;tuttaviaquestirisultatihan-nounvalorelimitatoinquantopotrebberoessereinfluenzatidaaltrifattoritracuil’altezzacheinfluenzailivellidiFeno.Abbia-moestesolenostreindaginierecentementepubblicatoivaloridiriferimentoperl’ossidonitricoesalatoinsoggettisani,nonfuma-toriescludendoisoggettiasmaticiesintomaticiperasma,con-cludendoche,inquestocampioneconsiderato,l’ossidonitricoesalatononèrisultatoesserecorrelatoalsesso.

Anna-Carin Olin, MDBjörn Bake, MD

Kjell Toren, MD, FCCPDepartment of Occupational and Environmental Medicine

Sahlgrenska University HospitalGöteborg, Sweden


BiBliografia

1OlinAC,RosengrenA,ThelleDS,etal.Height, age,andatopyareassociatedwithfractionofexhalednitricoxideinalarge adult general population sample. Chest 2006; 130:1319–1325

2OlinAC,BakeB,Tore´nK.Normalequationsforfractionof

exhalednitricoxide.Chest2007;131:1852–1856

Icorticosteroidipotrebberopeggiorareilreflussogastro-esofageoinpazienticonfibrosipolmonareidiopatica

All’Editor:

Ilreflussogastroesofageo(RGE)èaltamenteprevalenteneipazienticonfibrosipolmonareidiopatica(FPI).1AbbiamolettoconinteresselostudiodiRaghuecoll.(marzo2006)su4pazienticonFPIcomplicatadaRGE.2Tuttiipazientiavevanorifiutatolaterapiaconcorticosteroidioconagentiimmunomodulatorieso-nostatitrattatisoloconfarmacianti-reflusso.IlRGEèstatodia-gnosticatotramitelamisurazionedelpHesogafeonelle24ore;senecessario,ledosidifarmacosonostateincrementatefinoadottenereun’adeguatasoppressionedelreflusso,cosìcomeverifi-catoripetendolostudiodelpHesofageo.Èstatointeressantenotareche imiglioramenticlinicidellaFPIcoincidevanoconl’introduzioneoconl’aggiustamentodellaterapiaanti-reflusso,mentreipeggioramentiingenereseguivanol’interruzionedellaterapia.Dopounperiodomediodi4annidalladiagnosi,tuttiipazienti sonovivi e stabili.Gli autorihanno ipotizzatoche lamicroaspirazionepolmonaredigocciolinediacidopotrebbefavo-rirel’infiammazioneconsuccessivafibrosi,echequestocircoloviziosopuòessereinterrottodallaterapiaanti-reflusso.

LaFPIèabitualmente trattataconcorticosteroidiorali. Inrealtà,secondounarecenterevisionesistematica,nonc’èeviden-zadiuna loroefficacia.3Inoltre, icorticosteroidicausanoserieffetticollateralichedovrebberoesserepesaticontroipotenzialibenefici,soprattuttoneipazientipiùanzianiefragili.

Èimportantesottolinearecheilprednisoneoralehadiretta-mentepeggioratoilreflussonell’asma.4DalmomentochetaleeffettocollateralepotrebberealizzarsiancheinpazienticonFPI,sembrerebberagionevolesospendereicorticosteroidinonappe-nailRGEvienestrumentalmenteaccertato.Molticlinici,invece,preferisconoaggiungeregliinibitoridipompaprotonicaaicorti-costeroidisenzastudiareilpossibilesottostanteRGE.Inaggiun-ta,ilRGEpuòesserel’unicacausaditossecronica,5maquestacondizioneèspessoattribuitaalpeggioramentodellaFPIe,diconseguenza,erroneamentetrattataaumentandoledosidicorti-costeroidi.Inconclusione,ilruolodeicorticosteroidinellaFPIdovrebbeessererivistoanchealla lucedelpotenziale impattonegativodelRGEnellaprogressionediquestamalattia.

Filippo Luca Fimognari, MDRuggero Pastorelli, MD

Unit of Respiratory DiseasesDivision of Internal Medicine

ASL Roma G-Leopoldo Parodi-Delfino HospitalColleferro, Roma, Italia


BiBliografia

1RaghuG,FreudenbergerTD,YangS,etal.Highprevalenceof abnormal acid gastro-oesophageal reflux in idiopathicpulmonaryfibrosis.EurRespirJ2006;27:136–142

2Raghu G, Yang S, Spada C, et al. Sole treatment of acidgastroesophageal reflux in idiopathicpulmonary fibrosis: acaseseries.Chest2006;129:794–800

3RicheldiL,DaviesHR,FerraraG,etal.Corticosteroidsforidiopathicpulmonaryfibrosis.CochraneDatabaseSystRev2003;(3):CD002880

4LazenbyJP,GuzzoMR,HardingSM,etal.Oralcorticoste-roidsincreasesesophagealacidcontacttimesinpatientswithasthma.Chest2002;121:625–634

5BrownKK.Chroniccoughduetochronicinterstitialpulmo-narydiseases:ACCPevidence-basedclinicalpracticeguide-lines.Chest2006;129:180S–185S

Risposta

All’Editor:

Ineffetti,èbennotoaiclinicicheipazientitrattaticoncorti-costeroidiorali,indipendentementedall’indicazione,manifestanonuovi sintomi o peggioramento del reflusso gastroesofageo(RGE). Infatti,parecchipazienti assumonoanche farmacidabanco(senzaricetta)pertalisintomidurantelasomministrazionedicorticosteroidiemolticliniciprescrivonoifarmacipersoppri-meresintomidiRGEinpazientiinterapiacorticosteroidea.

Nelcontestodellagestionedellafibrosipolmonareidiopatica(FPI),ilvecchiousodeicorticosteroidièevolutoversounostan-darddicurasenzaprovesostenutedabendisegnatitrialsprospet-tici,incuil’efficaciaelasicurezzadiquestoregimeterapeuticosianostatedimostratedalconfrontoconsoggettidicontrollotrat-taticon“veroplacebo”.Quindi,leosservazionielepreoccupa-zionisollevatedaFimognariePastorellialnostroarticolo1sonoadeguate.Poichénonsisasequalsiasiregimeterapeuticoattual-menteinusonellaFPI(corticosteroidicompresi)èefficaceinconfrontoconuntrattamentononspecifico,enonesistendoal-cunaprovachesupportiiltrattamentodisolicorticosteroidiperlaFPI,sisperachel’abitudinediprescrivereisolicorticosteroidisvaniscapresto,mentresicercanoevidenzesutrattamentireal-menteefficaciperlaFPI.2

Dalmomentoche laprognosi legataalladiagnosidiFPIèscarsa,enonessendostatoancoraidentificatounregimetera-peuticosicuroedefficace,èopportunofarediminuiree/oevitareulterioririschieminimizzarel’insorgenzadialtrepatologieneipazienticheaffrontanoquestamalattiamortale.Sebbeneirisul-tatidiunrecentetrialclinicofavoriscanol’usocombinatodiN-acetil-cisteina(NAC)+azatioprina+prednisonerispettoapred-nisone+azatioprina[theIdiopathicPulmonaryFibrosisInterna-tionalGroupExploringN-AcetylcysteineIAnnual(IFIGENIA)study,realizzatoinEuropaepubblicatodaDemedtsecoll.],3edunprecedentetrial4abbiasuggeritoipotenzialibeneficidipred-nisone+azatioprinarispettoalsoloprednisone,nonènotose

taliregimicheincludonoilprednisonemigliorinolaprognosideipazienticonFPIrispettoasoggettidicontrollochenonricevonoalcuntrattamento(isoggettidicontrollocon“veroplacebo”).

Malgradolacautelanell’interpretazionedeirisultatideitrialsclinicinellaFPIelamiarichiestadievitarel’usodiregimitera-peuticiprividifermeevidenze,2,5lepreoccupazionisollevatedaFimognariePastorellisonodaapprezzarsi,poichél’attualecon-sensointernazionale6edirisultatidellostudioIFIGENIAtente-rannoicliniciacontinuareaprovareicorticosteroidiconosenzalecombinazioniconagenticomeazatioprinaoNAC.

Quindi,lapossibilitàdiaumentatorischiodicomorbiditàediprogressionediFPI,ammessochel’ipotesidelRGEchecontri-buisceallaFPIregga,èmoltoimportante.Mentresisperachetrials clinici forniscano la prova necessaria per sostenere unregimeterapeuticospecificoperlaFPI,ilgiuramentodiIppo-crateel’anticafilosofiadi“nonfaredanni”dovrebberoessererispettatinellagestioneditaliproblematichecliniche.

Ganesh Raghu, MDUniversity of Washington Medical Center

Seattle, WA


BiBliografia

1Raghu G, Yang S, Spada C, et al. Sole treatment of acidgastroesophageal reflux in idiopathicpulmonary fibrosis: acaseseries.Chest2006;129:794–800

2RaghuG.Idiopathicfibrosistreatment:optionsinpursuitofevidence-basedapproaches.EurRespirJ2006;28:463–465

3DemedtsM,BehrJ,BuhlR,etal.High-doseacetylcysteinein idiopathicpulmonaryfibrosis.NEnglJMed2005;353:2229–2242

4RaghuG,DepasoWJ,CainK,etal.Azathioprinecombinedwithprednisone in the treatmentof idiopathicpulmonaryfibrosis: aprospectivedouble-blind, randomized,placebo-controlledclinicaltrial.AmRevRespirDis1991;144:291–296

5JohnsonWC,RaghuG.Clinicaltrialsinidiopathicpulmonaryfibrosis: a word of caution concerning choice of outcomemeasures.EurRespirJ2005;26:755–758

6Idiopathicpulmonaryfibrosis:diagnosisandtreatment:inter-nationalconsensusstatement.AmJRespirCritCareMed2000;161:646–664

Gliautorinonhannoconflittidiinteressidadichiarare.Lariproduzionediquestoarticoloèvietatainassenzadiautoriz-zazione scritta dell’American College of Chest Physicians(www.chestjournal.org/misc/reprints.shtml).Corrispondenza: Ganesh Raghu, MD, University of Washington Medical Center, University of Washington, Chief Chest Clinic, BB1253, Box 356522, Dir Lung Trans, Seattle, WA 98195-6522; e-mail: [email protected]

(CHEST 2007; 132:1719-1720)

70 Corrispondenza

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2008


1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALEFoster 100/6 microgrammi per erogazione soluzione pressurizzata per inalazione.

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAOgni erogazione (dalla valvola dosatrice) contiene: 100 microgrammi di beclometasonedipropionato e 6 microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Questo equivale ad unadose inalata (dal boccaglio) di 86,4 microgrammi di beclometasone dipropionato e 5,0microgrammi di formoterolo fumarato diidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti vede-re paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICASoluzione pressurizzata per inalazione.

4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeutiche. Foster è indicato nel trattamento regolare dell’asma quandol’uso di un prodotto di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2-agonista alunga durata d’azione) è appropriato: in pazienti non adeguatamente controllati con cor-ticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti per via inalatoria a breve durata d’azioneusati “al bisogno” oppure in pazienti che sono giá adeguatamente controllati sia con cor-ticosteroidi per via inalatoria che con beta2-agonisti a lunga durata d’ azione. Nota: Fosternon è indicato per il trattamento degli attacchi acuti di asma. 4.2 Posologia e modo di som-ministrazione. Foster è per uso inalatorio. Foster non è indicato per il trattamento inizialedell’asma. Il dosaggio dei componenti di Foster varia da paziente a paziente e deve essereadattato in relazione alla gravitá della malattia. Ció deve essere preso in considerazionenon solo quando si inizia il trattamento con l’associazione, ma anche quando il dosaggioviene modificato. Se un paziente dovesse aver bisogno di una combinazione di dosi diverseda quelle disponibili con l’associazione fissa, si devono prescrivere le dosi appropriate dibeta2-agonisti e/o corticosteroidi in inalatori separati. Il beclometasone dipropionato pre-sente nel Foster è caratterizzato da una distribuzione di particelle extrafini tale da determi-nare un effetto piú potente delle formulazioni di beclometasone dipropionato con unadistribuzione di particelle non extrafini (100 microgrammi di beclometasone dipropionatoextrafine nel Foster sono equivalenti a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato informulazione non extrafine). Pertanto la dose giornaliera totale di beclometasone dipro-pionato somministrata mediante Foster deve essere inferiore alla dose giornaliera totale dibeclometasone dipropionato somministrata mediante una formulazione di beclometasonedipropionato non extrafine. Si deve tenere conto di questo quando un paziente passa dauna formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine al Foster; la dose di beclo-metasone dipropionato deve essere inferiore e sará necessario adattarla alle necessitá indi-viduali del paziente. Dosaggio raccomandato per adulti dai 18 anni in su: Una o due inala-zioni due volte al giorno. La dose giornaliera massima è di 4 inalazioni. Dosaggio raccoman-dato per bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni: Non c’é esperienza di utilizzo di Fosternei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni. Pertanto fino a quando non sarannodisponibili ulteriori dati non è raccomandato l’uso di Foster nei bambini e negli adolescen-ti al di sotto di 18 anni. I pazienti devono essere controllati regolarmente dal medico, inmodo da garantire che il dosaggio di Foster rimanga ottimale e che sia modificato solo suconsiglio del medico. La dose deve essere aggiustata alla dose piú bassa sufficiente a man-tenere un efficace controllo dei sintomi. Una volta ottenuto il controllo dei sintomi con ildosaggio piú basso raccomandato, allora come fase successiva si puó provare la sommini-strazione del solo corticosteroide inalatorio. I pazienti devono essere avvisati di assumereFoster tutti i giorni, anche quando sono asintomatici. Gruppi speciali di pazienti: Non occor-re modificare il dosaggio nei pazienti anziani. Non ci sono dati disponibili sull’uso di Fosterin pazienti con funzionalitá renale o epatica compromessa (vedere paragrafo 5.2). Istruzioniper l’uso: Per assicurare una corretta somministrazione del medicinale, un medico o un sani-tario deve mostrare al paziente come utilizzare correttamente l’inalatore. L’uso corretto del-l’inalatore pressurizzato è essenziale per il successo del trattamento. Si deve avvertire ilpaziente di leggere attentamente il foglio illustrativo e seguire le istruzioni per l’uso ividescritte. Prima di usare l’inalatore per la prima volta oppure se l’inalatore non è stato usatoper 14 giorni o piú, si deve spruzzare una erogazione nell’aria, per assicurarsi che l’inalato-re funzioni correttamente. Quando possibile i pazienti devono stare in piedi o seduti in posi-zione eretta nel momento in cui effettuano l’inalazione. Devono essere seguiti i seguentipassaggi: 1. Rimuovere il cappuccio di protezione dal boccaglio e controllare che il bocca-glio sia pulito e privo di polvere e sporcizia o di qualsiasi altro oggetto estraneo. 2. Espirarelentamente e profondamente. 3. Tenere la bomboletta verticalmente, con il corpo dell’ero-gatore all’insú, e quindi collocare il boccaglio tra le labbra ben chiuse. Non addentare il boc-

caglio. 4. Contemporaneamente, inspirare lentamente e profondamente attraverso labocca. Dopo aver iniziato ad inspirare premere sulla parte alta dell’inalatore per erogareuna dose. 5. Trattenere il respiro il più a lungo possibile e alla fine allontanare l’inalatoredalla bocca ed espirare lentamente. Non espirare nell’inalatore. Nel caso in cui sia necessa-ria un’altra erogazione, mantenere l’inalatore in posizione verticale per circa mezzo minu-to e ripetere i passaggi da 2 a 5. Dopo l’uso, richiudere con il cappuccio di protezione.IMPORTANTE: Non eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo velocemente. Se dopo l’inalazione siosserva una nebbia fuoriuscire dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deve esse-re ripetuta dal passaggio 2. Per pazienti con una presa debole, puó essere piú facile tenerel’inalatore con entrambe le mani. Quindi gli indici devono essere posizionati sulla partesuperiore dell’inalatore ed entrambi i pollici sulla base dell’inalatore. Dopo ogni inalazionei pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con l’acqua o lavarsi i denti (vede-re paragrafo 4.4). PULIZIA. Occorre avvertire i pazienti di leggere attentamente il foglio illu-strativo per le istruzioni sulla pulizia. Per la regolare pulizia dell’inalatore, i pazienti devo-no rimuovere il cappuccio dal boccaglio e asciugare l’interno e l’esterno del boccaglio conun panno asciutto. Non si deve usare acqua o altri liquidi per pulire il boccaglio. Non sonodisponibili dati clinici riguardanti l’uso di Foster con uno spaziatore, pertanto il dosaggioraccomandato si riferisce all’inalazione del medicinale senza spaziatore (con un erogatorestandard). Foster non deve essere usato con dispositivi spaziatori; nel caso sia necessariol’uso di uno spaziatore, si deve cambiare il trattamento, passando o ad un inalatore pressu-rizzato alternativo con uno spaziatore definito oppure ad una polvere inalatoria. 4.3Controindicazioni. Accertata ipersensibilitá al beclometasone dipropionato, al formoterolofumarato diidrato e/o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzio-ni di impiego. Foster deve essere usato con cautela (che può includere il monitoraggio) inpazienti con aritmia cardiaca, specialmente nei casi di blocco atrioventricolare di terzogrado e tachiaritmia (battito cardiaco accelerato e/o irregolare), stenosi aortica subvalvola-re idiopatica, miocardiopatia ostruttiva ipertrofica, gravi malattie cardiache, in particolareinfarto miocardico acuto, ischemia cardiaca, insufficienza cardiaca congestizia, patologieocclusive vascolari, in particolare arteriosclerosi, ipertensione arteriosa e aneurisma. Si deveprestare molta attenzione anche quando si trattano pazienti con noto o sospetto prolun-gamento dell’intervallo QTc, sia congenito che indotto da farmaci (QTc > 0.44 secondi). Ilformoterolo stesso puó provocare un prolungamento dell’intervallo QTc. È richiesta caute-la anche quando Foster è utilizzato da pazienti con tireotossicosi, diabete mellito, feocro-mocitoma ed ipokaliemia non trattata. La terapia con medicinali beta2-agonisti può provo-care, potenzialmente, una grave ipokaliemia. Particolare cautela deve essere posta inpazienti affetti da asma grave poichè questo effetto può essere potenziato dalla ipossia. Laipokaliemia puó anche essere potenziata da trattamenti concomitanti con altri medicinaliche possono indurre ipokaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi ed i diuretici (vedereParagrafo 4.5). Si raccomanda di usare cautela anche nell’asma instabile, quando possonoessere usati alcuni broncodilatatori”di salvataggio”. Si raccomanda, in questi casi, di moni-torare i livelli sierici di potassio. L’inalazione di formoterolo puó causare un aumento deilivelli di glucosio nel sangue. Di conseguenza, nei pazienti diabetici deve essere costante-mente monitorata la glicemia. Se si deve effettuare una anestesia con anestetici alogenati,occorre assicurarsi che Foster non venga somministrato da almeno 12 ore prima dell’iniziodell’anestesia, dal momento che c’è il rischio di aritmie cardiache. Come tutti i medicinaliper uso inalatorio contenenti corticosteroidi, Foster deve essere somministrato con cautelain pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni fungine e virali delle vierespiratorie. Il trattamento con Foster non deve essere interrotto bruscamente. Occorre pre-stare molta attenzione da parte del medico se il paziente non ritiene il trattamento effica-ce. L’aumento dell’uso di broncodilatatori “di salvataggio” è indice di un peggioramentodelle condizioni di base e giustifica una modifica della terapia. Il peggioramento improvvi-so e progressivo del controllo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita ed il pazien-te deve essere urgentemente sottoposto a valutazione medica. Deve essere presa in consi-derazione la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, per via inalatoria o pervia orale, o iniziare una terapia con antibiotici se si sospetta una infezione. I pazienti nondevono iniziare la terapia con Foster durante un’esacerbazione oppure se hanno un signi-ficativo peggioramento o un deterioramento acuto dell’asma. Durante la terapia con Fosterpossono manifestarsi eventi avversi gravi correlati all’asma ed esacerbazioni. Si deve chiede-re ai pazienti di continuare il trattamento, ma di ricorrere al consiglio del medico se i sinto-mi dell’asma permangono non controllati o se peggiorano dopo l’inizio della terapia conFoster. Come con altre terapie per inalazione si puó manifestare broncospasmo paradosso,con un immediato aumento di dispnea e respiro affannoso dopo la somministrazione. Se siverifica questa situazione occorre somministrare immediatamente per via inalatoria unbroncodilatatore ad effetto rapido. Foster deve essere sospeso immediatamente ed il

R I A S S U N T O D E L L E C A R AT T E R I S T I C H E D E L P R O D O T T O


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74 Testo capitolo

paziente valutato e sottoposto ad una terapia alternativa, se necessario. Foster non deveessere usato come terapia iniziale dell’asma. Si deve consigliare ai pazienti di tenere semprea portata di mano il loro broncodilatatore a breve durata di azione per il trattamento degliattacchi acuti di asma. Si deve ricordare ai pazienti di assumere Foster giornalmente comeprescritto, anche quando sono asintomatici. Quando i sintomi dell’asma sono sotto control-lo, si può prendere in considerazione l’opportunità di ridurre gradualmente la dose diFoster. È importante controllare regolarmente i pazienti se il trattamento viene ridotto. Sideve usare la più bassa dose efficace di Foster (vedere paragrafo 4.2). Con ogni corticoste-roide inalatorio si possono manifestare effetti sistemici, specialmente se prescritti per lun-ghi periodi di tempo e ad alti dosaggi. Questi effetti è molto meno probabile che compaia-no con i corticosteroidi inalatori che con quelli orali. I possibili effetti sistemici includono:sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenale, ritardo della crescita neibambini e negli adolescenti, riduzione della densitá minerale ossea, cataratta e glaucoma.Perció è importante che il paziente sia visitato regolarmente e che la dose di corticosteroi-de inalatorio sia ridotta alla dose minima con la quale si mantiene un efficace controllo del-l’asma. L’uso di alte dosi di corticosteroidi inalatori per lunghi periodi puó causare soppres-sione surrenale e crisi surrenali acute. I bambini di etá inferiore ai 16 anni che assumono/ina-lano dosi di beclometasone dipropionato piú alte di quelle raccomandate possono essereparticolarmente a rischio. Le situazioni che possono potenzialmente scatenare delle crisi sur-renaliche acute includono traumi, operazioni chirurgiche, infezioni o qualsiasi altro caso cheimplichi una rapida riduzione del dosaggio. I sintomi che si presentano sono tipicamentevaghi e possono includere anoressia, dolori addominali, perdita di peso, stanchezza, mal ditesta, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di conoscenza, ipoglicemia e con-vulsioni. Si deve prendere in considerazione la necessità di una copertura addizionale concorticosteroidi sistemici durante periodi di stress o chirurgia elettiva. Bisogna prestare atten-zione quando si passa alla terapia con Foster, soprattutto se c’è ragione di credere che lafunzionalitá surrenalica sia compromessa da una precedente terapia con steroidi sistemici.Pazienti che sono stati trasferiti da una terapia con corticosteroidi orali ad una con cortico-steroidi inalatori possono rimanere a rischio di un peggioramento della riserva surrenale perun considerevole periodo di tempo. Possono essere a rischio anche pazienti che hannoavuto bisogno, in passato, di alti dosaggi di corticosteroidi in casi di emergenza o che sonostati trattati per un periodo prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria.Occorre sempre considerare la possibilitá di una compromessa funzionalitá residua in situa-zioni di emergenza o elettive che producono stress, e si deve tenere in considerazione diadottare un appropriato trattamento con corticosteroidi. L’entitá della compromissione sur-renale puó richiedere il consiglio di uno specialista prima di adottare procedure elettive. Sidevono avvertire i pazienti che Foster contiene una piccola quantitá di etanolo (circa 7 mgper erogazione); comunque ai normali dosaggi la quantitá di etanolo è irrilevante e noncostituisce un rischio per il paziente. I pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargari-smi con acqua o lavarsi i denti dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischiodi infezioni di candidosi orofaringea. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’in-terazione. Interazioni farmacocinetiche: Il beclometasone dipropionato si metabolizzamolto rapidamente tramite le esterasi senza coinvolgimento del sistema del citocromoP450. Interazioni farmacodinamiche: Evitare l’utilizzo di beta-bloccanti in pazienti asmatici(inclusi i colliri). Se vengono somministrati beta-bloccanti per ragioni impellenti, l’effetto delformoterolo sará ridotto o annullato. D’altra parte l’uso concomitante di altri medicinalibeta adrenergici puó dar luogo ad effetti potenzialmente additivi, pertanto si richiede cau-tela nella prescrizione di teofillina o altri beta-adrenergici contemporaneamente al formo-terolo. Il trattamento simultaneo con chinidina, disopiramide, procainamide, fenotiazine,antiistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici puó causare un pro-lungamento dell’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari. Inoltre, L-dopa,L-tiroxina, ossitocina ed alcool possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti deibeta-2 simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoaminossida-si, inclusi medicinali con proprietá simili come furazolidone e procarbazina, possono causa-re reazioni ipertensive. C’è un elevato rischio di aritmie in pazienti sottoposti simultanea-mente ad anestesia con idrocarburi alogenati. Il trattamento concomitante con derivati xan-tinici, steroidi o diuretici puó potenziare un possibile effetto di ipokaliemia dei beta2-ago-nisti (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con glucosidi digitalici, una ipokaliemia puóincrementare la predisposizione alle aritmie. Foster contiene una piccola quantitá di etano-lo. Esiste una teorica possibilitá di interazione in pazienti particolarmente sensibili che assu-mono disulfiram o metronidazolo. 4.6 Gravidanza e allattamento. Non ci sono esperienzeo dati sulla sicurezza del propellente HFA-134a in gravidanza o nell’allattamento nella spe-cie umana. Tuttavia studi sugli effetti di HFA-134a sulla funzione riproduttiva e sullo svilup-po embriofetale negli animali non hanno evidenziato eventi avversi clinicamente rilevanti.Gravidanza: Non vi sono dati clinici rilevanti sull’uso di Foster in donne in gravidanza. Stu-di nell’animale con l’associazione di beclometasone dipropionato e formoterolo hanno evi-denziato segni di tossicitá sulla sfera riproduttiva dopo elevata esposizione sistemica (vede-re paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). A causa dell’effetto tocolitico dei beta2-simpa-ticomimetici occorre esercitare particolare cautela durante il travaglio. Non è raccomanda-to l’uso di formoterolo durante la gravidanza ed in particolare alla fine della gravidanza odurante il travaglio a meno che non esista nessuna (e piú sicura) altra alternativa disponibi-le. Foster deve essere usato durante la gravidanza solamente se i benefici attesi superino ipotenziali rischi. Allattamento: Non ci sono dati clinici rilevanti sull’uso di Foster nell’allat-tamento nella specie umana. Nonostante non ci siano dati in esperimenti su animali, èragionevole ritenere che il beclometasone dipropionato sia secreto nel latte materno, comealtri corticosteroidi. Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno, ma é stato ritro-vato nel latte di animali. La somministrazione di Foster durante l’allattamento deve esserepresa in considerazione solo nei casi in cui i benefici attesi superino i potenziali rischi. 4.7Effetti sulla capacitá di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. È improbabile che Fosterinfluenzi la capacitá di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. PoichéFoster contiene beclometasone dipropionato e formoterolo fumarato diidrato, le reazioniavverse attese per tipo e gravitá sono quelle associate a ciascuno dei due componenti. Nonvi é incidenza di eventi avversi aggiuntivi in seguito alla somministrazione concomitante deidue principi attivi. Gli effetti indesiderati associati al beclometasone dipropionato ed al for-moterolo, somministrati sia come associazione fissa (Foster) che come singoli componenti,sono riportati di seguito, elencati per classificazione sistemica organica. Le frequenze sonocosí definite: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 e <1/10), non comune (≥1/1.000 e<1/100), rara (≥ 1/10.000 < 1/1.000) e molto rara (≤ 1/10.000).Le reazioni avverse comuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici. L’incidenza conplacebo non è stata presa in considerazione.

Classe sistemica Reazione avversa FrequenzaorganicaInfezioni Faringite Comuneed infestazioni Influenza, infezione fungina orale, Non comune

candidosi faringea ed esofagea, candidosi vaginale, gastroenterite, sinusite

Patologie Granulocitopenia Non comunedel sistema Trombocitopenia Molto raro emolinfopoieticoDisturbi del sistema Dermatite allergica Non comune immunitario Reazioni di ipersensibilitá quali Molto raro

eritema, edema delle labbra, del viso, degli occhi e della faringe

Patologie endocrine Soppressione surrenale Molto raroDisturbi del Ipokaliemia, iperglicemia Non comune metabolismo e della nutrizioneDisturbi psichiatrici Agitazione Non comune

Comportamenti anomali, disturbi Molto raro del sonno, allucinazioni

Patologie del Cefalea Comune sistema nervoso Tremore, vertigini Non comunePatologie dell’occhio Glaucoma, cataratta Molto raroPatologie Otosalpingite Non comunedell’orecchio e del labirintoPatologie cardiache Palpitazioni, prolungamento Non comune

dell’intervallo QT corretto dell’elettrocardiogramma, modifiche ECG, tachicardia, tachiaritmiaExtrasistoli ventricolari, Raro angina pectorisFibrillazione atriale Molto raro

Patologie vascolari Iperemia, arrossamenti Non comunePatologie Disfonia Comune respiratorie, Rinite, tosse, tosse produttiva, Non comune toraciche e irritazione della gola, crisi asmatichemediastiniche Broncospasmo paradosso Raro

Dispnea, esacerbazioni dell’asma Molto raroPatologie Diarrea, secchezza delle fauci, Non comunegastrointestinali dispepsia, disfagia, sensazione di

bruciore delle labbra, nausea, disgeusia

Patologie della cute Prurito, rash, iperidrosi Non comune e del tessuto Orticaria, edema angioneurotico RarosottocutaneoPatologie del Spasmi muscolari, mialgia Non comune sistema Ritardo della crescita in bambini Molto raro muscoloscheletrico e adolescenti e del tessuto connettivoPatologie renali Nefrite Raroe urinariePatologie sistemiche Edema periferico Molto raroe condizioni relative alla sede di somministrazioneEsami diagnostici Aumento della proteina C-reattiva, Non comune

aumento della conta piastrinica, aumento degli acidi grassi liberi, aumento dell’insulina ematica, aumento dei corpi chetonici del sangueAumento della pressione sanguigna, Raro diminuzione della pressione sanguignaDiminuzione della densitá ossea Molto raro

Come per altre terapie inalatorie, si puó manifestare broncospasmo paradosso (vedereparagrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”). Tra le reazioni avverse osser-vate, quelle tipicamente associate al formoterolo sono: ipokaliemia, cefalea, tremore, pal-pitazioni, tosse, spasmi muscolari e prolungamento dell’intervallo QTc. Le reazioni avversetipicamente associate al beclometasone dipropionato sono: infezioni orali fungine, candi-dosi orale, disfonia, irritazione della gola. La disfonia e la candidosi possono essere allevia-te con gargarismi o sciacquandosi la bocca con acqua o lavandosi i denti dopo aver usato ilprodotto. La candidosi sintomatica puó essere trattata con una terapia antimicotica topicamentre si continua il trattamento con Foster. Gli effetti sistemici dei corticosteroidi inalato-ri (ad esempio il beclometasone dipropionato) possono verificarsi in particolar modo quan-do si somministrano alte dosi del medicinale per lunghi periodi di tempo, e possono com-prendere: soppressione surrenale, diminuzione della densitá minerale ossea, ritardo dellacrescita in bambini e adolescenti, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4). Si possonoverificare anche reazioni di ipersensibilitá che includono rash, orticaria, prurito, eritema ed


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edema ad occhi, viso, labbra e gola. 4.9 Sovradosaggio. In pazienti asmatici sono state stu-diate dosi per inalazione di Foster fino a dodici erogazioni cumulative (per un totale di 1200microgrammi di beclometasone dipropionato e di 72 microgrammi di formoterolo). Questitrattamenti cumulativi non hanno provocato anomalie sui segni vitali, né reazioni avverseparticolarmente serie o gravi. Dosi eccessive di formoterolo possono determinare effetti chesono tipici degli agonisti beta-2 adrenergici: nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza,palpitazioni, tachicardia, aritmia ventricolare, prolungamento dell’intervallo QTc, acidosimetabolica, ipokaliemia, iperglicemia. In caso di sovradosaggio di formoterolo, è indicatoun trattamento di sostegno e sintomatico. Nei casi piú gravi è necessario il ricovero ospeda-liero. Si puó prendere in considerazione l’uso di beta bloccanti cardioselettivi, ma solo conestrema cautela perché possono provocare broncospasmo. Il potassio sierico deve esseremonitorato. Inalazioni acute di beclometasone dipropionato a dosaggi maggiori di quelliraccomandati possono comportare una soppressione temporanea della funzione surrenale.In questo caso non sono necessarie azioni di emergenza, in quanto la funzione surrenaleviene ripristinata in pochi giorni, come è stato verificato dalle rilevazioni di cortisolo plasma-tico. In questi pazienti il trattamento deve essere continuato con dosi sufficienti per il con-trollo dell’asma. Sovraddosaggio cronico di beclometasone dipropionato inalatorio: rischiodi soppressione surrenale (vedere paragrafo 4.4). Puó essere necessario un monitoraggiodella riserva surrenale. Il trattamento deve essere continuato con un dosaggio sufficienteper controllare l’asma.

5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE5.1 Proprietá farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici e altri medici-nali per le malattie ostruttive delle vie respiratorie. Codice ATC: R03 AK07. Meccanismod’azione ed effetti farmacodinamici: Foster contiene beclometasone dipropionato e formo-terolo, che hanno meccanismi di azione diversi. Come per altre associazioni di corticosteroi-di inalatori e beta2-agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delleesacerbazioni asmatiche. Beclometasone dipropionato. Il beclometasone dipropionato som-ministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attivitá antiinfiammatoriatipica dei glucocorticoidi a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi edelle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione siste-mica dei corticosteroidi. Formoterolo. Il formoterolo è un agonista selettivo beta-2-adrener-gico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzio-ni reversibili delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. Foster.L’aggiunta di formoterolo al beclometasone dipropionato, negli studi clinici condotti inpazienti adulti, ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalitá polmonare ed ha ridottole esacerbazioni. In uno studio della durata di 24 settimane, l’effetto di Foster sulla funzio-nalitá polmonare é risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea dibeclometasone dipropionato e formoterolo, ed è risultato superiore a quello del solo beclo-metasone dipropionato. 5.2 Proprietá farmacocinetiche. È stata confrontata l’esposizionesistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo, nella associazionefissa Foster, con quella dei singoli componenti. In uno studio di farmacocinetica condotto suvolontari sani trattati con una singola dose di Foster associazione fissa (4 puff di 100/6 micro-grammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 puff di 250 microgram-mi) e Formoterolo HFA (4 puff di 6 microgrammi), l’AUC del principale metabolita attivo delbeclometasone dipropionato (beclometasone-17-monopropionato) e la sua massima con-centrazione plasmatica sono risultati inferiori del 35% e del 19%, rispettivamente, dopo lasomministrazione dell’associazione fissa, rispetto alla formulazione di beclometasone dipro-pionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento che si presenta piú rapi-do (0,5 contro 2 ore) con l’associazione fissa rispetto al beclometasone dipropionato in for-mulazione non extra fine CFC da solo. Per il formoterolo, la massima concentrazione pla-smatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa o dell’associazio-ne estemporanea e l’assorbimento sistemico é leggermente superiore dopo la somministra-zione di Foster rispetto all’associazione estemporanea. Non c’è evidenza di una interazionefarmacocinetica o farmacodinamica (sistemica) tra beclometasone dipropionato e formote-rolo. Beclometasone dipropionato. Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con unadebole affinitá di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite leesterasi a metabolita attivo beclometasone-17-monopropionato, che ha una piú potenteattivitá topica antiinfiammatoria rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato. As-sorbimento, distribuzione e metabolismo: Il beclometasone dipropionato inalato è assorbi-to rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento viene trasformato in misuraestensiva nel suo metabolita attivo, il beclometasone-17-monopropionato, tramite le este-rasi che si trovano in parecchi tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha ori-gine dai polmoni (36%) e dall’assorbimento gastrointestinale della dose deglutita. La biodi-sponibilitá del beclometasone dipropionato deglutito è trascurabile, tuttavia, la conversio-ne pre-sistemica a beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento del 41%come metabolita attivo. All’aumentare della dose inalata l’esposizione sistemica aumenta inmodo approssimativamente lineare. La biodisponibilitá assoluta per l’inalazione è circa il2% e il 62% della dose nominale per il beclometasone dipropionato non modificato e peril beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. In seguito a somministrazioneendovenosa, la distribuzione di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo ècaratterizzata da una alta clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120L/ora), con un pic-colo volume di distribuzione allo steady state per il beclometasone dipropionato (20L) eduna piú estesa distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424L). Il legame alle pro-teine plasmatiche è moderatamente elevato. Escrezione: L’escrezione fecale è la principalevia di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti pola-ri. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti è trascurabile.L’emivita terminale di eliminazione é di 0.5 ore e di 2.7 ore per il beclometasone dipropio-nato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. Popolazioni speciali dipazienti: Dal momento che il beclometasone dipropionato é sottoposto ad un rapido meta-bolismo da parte delle esterasi presenti nel fluido intestinale, nel siero, nei polmoni e nelfegato, per dare origine ai prodotti piú polari beclometasone-21-monopropionato, beclo-metasone-17-monopropionato e beclometasone, la farmacocinetica e il profilo di sicurezzadel beclometasone dipropionato non dovrebbero essere modificati dalla compromissioneepatica. Non è stata studiata la farmacocinetica del beclometasone dipropionato in pazien-ti con compromissione renale. Poiché né il beclometasone dipropionato, né i suoi metabo-liti sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede un aumento di esposizione sistemica inpazienti con funzionalità renale compromessa. Formoterolo. Assorbimento e distribuzione:Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assorbito sia dai polmoni che dal tratto gastrointe-

stinale. La frazione di dose inalata che viene deglutita dopo somministrazione con un ina-latore pre-dosato (MDI) puó variare tra il 60% e il 90%. Almeno il 65% della dose degluti-ta é assorbita dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica del farmaconon modificato viene raggiunto tra 0.5 e 1 ora dopo la somministrazione orale. Il legamedel formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% con un 34% di legame all’albumi-na. Non c’è saturazione di legame nei valori di concentrazione raggiunti alle dosi terapeu-tiche. L’emivita di eliminazione calcolata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore.L’assorbimento di formoterolo in seguito ad inalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi diformoterolo fumarato è lineare. Metabolismo: Il Formoterolo è ampiamente meta-bolizzato, principalmente mediante coniugazione diretta del gruppo idrossilico fenolico. Ilconiugato con l’acido glucoronico è inattivo. La seconda via principale coinvolge la O-deme-tilazione seguita dalla coniugazione del gruppo -2- idrossilico fenolico. Gli isoenzimi del cito-cromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 sono coinvolti nella O-demetilazione del formote-rolo. Il fegato è il sito primario di metabolizzazione. Il formoterolo non inibisce gli enzimidel CYP450 alle concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Escrezione: L’escrezione cumula-tiva urinaria del formoterolo, in seguito ad una singola inalazione da un inalatore di polve-re, aumenta in modo lineare nel range di dosi dai 12 ai 96 microgrammi. In media, l’8% e il25% della dose viene escreta come formoterolo immodificato e formoterolo totale, rispet-tivamente. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singo-la dose di 120 microgrammi in 12 volontari sani, l’emivita di eliminazione terminale mediaè risultata di 10 ore. Gli enantiomeri (RR) e (SS) rappresentano circa il 40% e il 60% del medi-cinale immodificato escreto attraverso l’urina, rispettivamente. Il rapporto relativo dei dueenantiomeri rimane costante alle dosi studiate, e non è stato osservato accumulo relativo diun enantiomero rispetto all’altro dopo dose ripetuta. Dopo somministrazione orale (dai 40agli 80 microgrammi), in volontari sani, è stata ritrovata nell’urina una quantità dal 6% al10% della dose come medicinale immodificato; fino all’8% della dose è stato recuperatosotto forma di glucoronide. Il 67% della dose orale di formoterolo è escreto nell’urina (prin-cipalmente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del for-moterolo è pari a 150 ml/min. Popolazioni speciali di pazienti: Compromessa funzionalitáepatica o renale: la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti conridotta funzionalitá epatica o renale. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Negli studi effettuatisugli animali trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo, in associazione oseparatamente, é stata osservata una tossicitá associata prevalentemente ad un’esagerataattivitá farmacologica. Tali effetti sono correlati all’attivitá immuno-soppressiva del beclo-metasone dipropionato e ai ben noti effetti cardiovascolari del formoterolo, evidenti prin-cipalmente nel cane. Non si sono riscontrati né aumenti di tossicitá né risultati inaspettaticon la somministrazione dell’associazione. Studi sulla riproduzione nei ratti hanno dimostra-to effetti dose-dipendenti. La combinazione è stata associata ad una ridotta fertilitá fem-minile e tossicitá embriofetale. Dosaggi elevati di corticosteroidi negli animali gravidi cau-sano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intra-uterina,ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipropionato/for-moterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontratisolo ad una elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometasone-17-monopro-pionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animalisono stati evidenziati un incremento della durata della gestazione e del parto, effetto attri-buibile alla ben nota azione tocolitica dei beta2-simpaticomimetici. Questi effetti sono statinotati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano al di sotto di quelli attesiin pazienti trattati con Foster. Studi di genotossicitá condotti con l’associazione beclometa-sone dipropionato/formoterolo non indicano un potenziale mutageno. Non sono statieffettuati studi sulla cancerogenicitá dell’associazione proposta. Comunque negli animali idati noti per i singoli componenti non suggeriscono potenziali rischi di cancerogenicitá nel-l’uomo. Dati preclinici sul propellente HFA-134a privo di CFC non rivelano particolari rischiper l’uomo sulla base di studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicitá ripetu-ta, genotossicitá, potenziale cancerogeno e tossicitá riproduttiva.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE6.1 Elenco degli eccipienti. Norflurano (HFA-134a), etanolo anidro, acido cloridrico. 6.2Incompatibilitá. Non pertinente. 6.3 Periodo di validitá. 18 mesi. 6.4 Precauzioni particolariper la conservazione. Prima della dispensazione al paziente: Conservare in frigorifero (2-8°C) (per un massimo di 15 mesi). Dopo la dispensazione: Non conservare a temperature supe-riori ai 25° C (per un massimo di 3 mesi). Il contenitore contiene un liquido pressurizzato.Non esporre a temperature piú alte di 50° C. Non forare il contenitore. 6.5 Natura e conte-nuto del contenitore. La soluzione inalatoria è contenuta in un contenitore pressurizzato inalluminio sigillato con una valvola dosatrice, inserito in un erogatore in polipropilene, cheincorpora un boccaglio ed è provvisto di un cappuccio di protezione in plastica. Ogni con-fezione contiene: un contenitore sotto pressione da 120 erogazioni o un contenitore sottopressione da 180 erogazioni. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipola-zione. Per le farmacie: Inserire la data di dispensazione al paziente sulla confezione.Assicurarsi che ci sia un periodo di almeno 3 mesi tra la data di dispensazione al paziente ela data di scadenza stampata sulla confezione

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOChiesi Farmaceutici S.p.A., Via Palermo 26/A - 43100 Parma - Italia

8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOFOSTER 100/6 mcg soluzione pressurizzata per inalazione - 120 erogazioni AIC N. 037789017/M. FOSTER 100/6 mcg soluzione pressurizzata per inalazione - 180 erogazioni AIC N. 037789029/M

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Settembre 2007

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO-


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RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALESymbicort 160/4,5 microgrammi/inalazione, polvere per inalazione.2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVAOgni dose inalata (dose che fuoriesce dal boccaglio) contiene: budesonide 160 microgrammi/inalazione e formoterolo fumarato diidrato 4,5 microgrammi/inalazione. Symbicort 160/4,5 microgrammi/inalazionefornisce quantità di budesonide e di formoterolo pari a quelle fornite dai corrispondenti monocomposti Turbohaler, precisamente 200 microgrammi/inalazione di budesonide (dose erogata) e 6microgrammi/inalazione di formoterolo (dose erogata), quest’ultima indicata sulle confezioni come 4,5 microgrammi/inalazione (dose inalata). Per gli eccipienti vedere paragrafo 6.1 Elenco degli eccipienti.3. FORMA FARMACEUTICAPolvere per inalazione. Polvere bianca.4. INFORMAZIONI CLINICHE4.1 Indicazioni terapeutiche Asma Symbicort è indicato nel regolare trattamento dell’asma quando l’uso di una terapia di associazione (corticosteroide per via inalatoria e beta2-agonista a lunga duratad’azione) è appropriato in: - pazienti che non sono adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e con beta2-agonisti a breve durata d’azione usati “al bisogno”; o - pazienti che sono giàadeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta2-agonisti a lunga durata d’azione. Broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) Indicato nel trattamento sintomatico dipazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva grave (FEV1 <50% del normale) e storia di ripetute esacerbazioni, con sintomi significativi nonostante la terapia regolare con broncodilatatori a lungadurata d’azione. 4.2 Posologia e modo di somministrazione Asma Symbicort non è destinato alla gestione iniziale dell’asma. La dose dei componenti di Symbicort è individuale e deve essere adattataalla gravità della malattia. Ciò deve essere tenuto in considerazione non solo quando si inizia un trattamento con prodotti in associazione ma anche quando il dosaggio di mantenimento viene modificato.Se un singolo paziente necessita di un dosaggio diverso da quello disponibile in associazione nell’inalatore, si devono prescrivere dosi appropriate di beta2-agonisti e/o di corticosteroidi con inalatoriseparati. La dose deve essere regolata al livello più basso per il quale il controllo effettivo dei sintomi è mantenuto. I pazienti devono essere rivalutati regolarmente dal medico in modo che la dose diSymbicort rimanga ottimale. Quando il controllo dei sintomi viene mantenuto con il dosaggio più basso raccomandato, il passo successivo può prevedere, a titolo di prova, la somministrazione del solocorticosteroide inalatorio. Per Symbicort ci sono due modalità di trattamento: A. Terapia di mantenimento con Symbicort: Symbicort è assunto come trattamento di mantenimento regolare con un altrobroncodilatatore a rapida azione da utilizzarsi al bisogno. B. Terapia di mantenimento e al bisogno con Symbicort: Symbicort è assunto sia quale trattamento di mantenimento regolare sia al bisogno inrisposta ai sintomi. A. Terapia di mantenimento con Symbicort Ai pazienti si deve consigliare di avere sempre a disposizione l’altro broncodilatatore a rapida azione per l’uso al bisogno. Dosi raccomandateAdulti (dai 18 anni in su): 1-2 inalazioni due volte al giorno. Alcuni pazienti possono necessitare fino a un massimo di 4 inalazioni 2 volte al giorno. Adolescenti (12-17 anni): 1-2 inalazioni due volte al giorno.Nella pratica corrente, quando viene raggiunto il controllo dei sintomi con il regime posologico di due volte al giorno, l’aggiustamento del dosaggio al livello più basso terapeuticamente efficace potrebbeincludere la somministrazione di Symbicort una volta al giorno nel caso in cui, nell’opinione del medico, sia richiesto l’uso di un broncodilatatore a lunga durata d’azione in terapia di mantenimento. Unricorso crescente ad altri broncodilatatori a rapida azione indica un peggioramento delle condizioni di base e richiede una rivalutazione della terapia per l’asma. Bambini (da 6 anni in su): per i bambinida 6 a 11 anni è disponibile una formulazione a dosaggio inferiore. B. Terapia di mantenimento e al bisogno con Symbicort I pazienti assumono una dose giornaliera di mantenimento di Symbicort e inoltreassumono Symbicort al bisogno in risposta ai sintomi. Ai pazienti si deve consigliare di avere sempre Symbicort disponibile per l’uso al bisogno. La terapia di mantenimento e al bisogno con Symbicortdeve essere considerata specialmente per i pazienti con: • controllo dell’asma inadeguato e in presenza di un uso frequente di farmaco al bisogno • esacerbazioni dell’asma che hanno richiesto, in passato,un intervento medico. Nei pazienti che assumono frequentemente un alto numero di inalazioni al bisogno di Symbicort è necessario uno stretto monitoraggio degli eventi avversi correlati alla dose. Dosiraccomandate - Adulti (dai 18 anni in su): la dose di mantenimento raccomandata è di 2 inalazioni al giorno, assunte sia come una inalazione al mattino ed una alla sera o come 2 inalazioni o al mattinoo alla sera. Per alcuni pazienti una dose di mantenimento di 2 inalazioni due volte al giorno può essere appropriata. I pazienti devono assumere una ulteriore inalazione al bisogno in risposta ai sintomi.Se i sintomi persistono dopo alcuni minuti, deve essere assunta un ulteriore inalazione. Non devono essere assunte più di 6 inalazioni in ogni singola occasione. Di norma non è necessaria una dosegiornaliera di più di 8 inalazioni; tuttavia possono essere assunte per un periodo limitato dosi giornaliere totali fino a 12 inalazioni. Ai pazienti che assumono più di 8 inalazioni al giorno deve esserefortemente raccomandato di richiedere un parere medico. Essi devono essere rivalutati e la loro terapia di mantenimento deve essere riconsiderata. Bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni: la terapiadi mantenimento e al bisogno con Symbicort non è raccomandata nei bambini e negli adolescenti. Broncopneumopatia cronica ostruttiva Dosi raccomandate Adulti: 2 inalazioni 2 volte al giorno.Informazioni generali Speciali gruppi di pazienti: non ci sono requisiti particolari riguardo il dosaggio nei pazienti anziani. Non vi sono dati disponibili sull’uso di Symbicort nei pazienti con danno epaticoo renale. Poiché budesonide e formoterolo sono eliminati principalmente tramite metabolismo epatico, ci si può aspettare un’aumentata esposizione al farmaco nei pazienti affetti da grave cirrosi epatica.Istruzioni per il corretto uso del Turbohaler Il Turbohaler è azionato dal flusso inspiratorio; ciò significa che quando un paziente inala attraverso il boccaglio, la sostanza entra nelle vie aeree con l’ariainspirata. NOTA: è importante istruire il paziente a • leggere attentamente le istruzioni per l’uso riportate nel foglio illustrativo contenuto in ogni confezione; • inspirare con forza e profondamente attraversoil boccaglio per assicurare che la dose ottimale giunga ai polmoni; • non espirare mai attraverso il boccaglio; • sciacquare la bocca dopo aver inalato la dose di mantenimento per minimizzare il rischio dicandidosi a livello orofaringeo. Se si verifica candidosi orofaringea, i pazienti devono anche sciacquare la bocca dopo le inalazioni al bisogno. Il paziente può non avvertire alcun sapore o alcuna sensazionedi medicinale durante l’uso del Turbohaler a causa della piccola quantità di farmaco che viene somministrata. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità (allergia) a budesonide, formoterolo o lattosio inalato.4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego Si raccomanda una diminuzione graduale del dosaggio quando si pone fine al trattamento, che non deve essere interrotto bruscamente. Se i pazientirilevano inefficacia del trattamento o se superano le più alte dosi raccomandate di Symbicort, si deve richiedere un parere medico (vedere paragrafo 4.2 Posologia e modo di somministrazione).Peggioramenti improvvisi e progressivi nel controllo dell’asma o della broncopneumopatia cronica ostruttiva rappresentano un potenziale pericolo di vita e il paziente deve essere sottoposto a una visitamedica d’urgenza. In tale situazione si deve considerare la necessità di aumentare la terapia con corticosteroidi, per esempio con un ciclo di corticosteroidi per via orale o di intraprendere un trattamentoantibiotico in caso di infezione. Ai pazienti si deve consigliare di avere a disposizione in ogni momento il proprio inalatore per il sollievo dai sintomi o Symbicort (per i pazienti asmatici che assumonoSymbicort quale terapia di mantenimento e al bisogno) o un separato broncodilatatore a rapida azione (per tutti i pazienti che assumono Symbicort solo come terapia di mantenimento). Si deve ricordareai pazienti di assumere la propria dose di mantenimento di Symbicort, come prescritto, anche in assenza di sintomi. L’uso profilattico di Symbicort, per esempio prima di un esercizio fisico, non è statostudiato. Le inalazioni al bisogno di Symbicort devono essere assunte in risposta ai sintomi dell’asma ma non sono da intendersi per uso profilattico regolare per esempio prima di un esercizio fisico. Pertale uso deve essere considerato un altro broncodilatatore a rapida azione. Una volta che i sintomi dell’asma sono sotto controllo, si può considerare la riduzione graduale della dose di Symbicort. Ilmonitoraggio regolare dei pazienti è importante quando il trattamento inizia a prevedere riduzioni di dosaggio. Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa di Symbicort (vedere paragrafo 4.2 Posologiae modo di somministrazione). I pazienti non devono iniziare la terapia con Symbicort durante una riacutizzazione, oppure se presentano significativi peggioramenti dell’asma. Durante il trattamento conSymbicort possono presentarsi eventi avversi seri collegati all’asma e riacutizzazioni. Ai pazienti deve essere richiesto di continuare il trattamento ma anche di chiedere il consiglio del medico qualora isintomi dell’asma rimangano incontrollati o peggiorino dopo l’inizio della terapia con Symbicort. Come con altre terapie inalatorie, si può osservare broncospasmo paradosso, con un incremento immediatodel respiro sibilante dopo l’assunzione. In tale situazione Symbicort deve essere sospeso, si deve rivalutare la terapia impostata e, se necessario, istituire una terapia alternativa. Effetti sistemici si possonoverificare con qualsiasi corticosteroide inalato, soprattutto a dosi alte e prescritte per lunghi periodi. La comparsa di questi effetti è molto meno probabile con il trattamento per via inalatoria che con icorticosteroidi per via orale. I possibili effetti sistemici includono soppressione surrenale, ritardo nella crescita di bambini e adolescenti, diminuzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma. Siraccomanda di controllare periodicamente la statura dei bambini in trattamento prolungato con corticosteroidi inalatori. Se la crescita è rallentata si deve rivalutare la terapia in atto per ridurre la dose delcorticosteroide inalatorio. Si devono valutare con attenzione i benefici della terapia corticosteroidea rispetto ai possibili rischi di soppressione della crescita. Si deve inoltre considerare l’opportunità di unavisita specialistica da parte di uno pneumologo pediatra. Dati limitati emersi in studi a lungo termine suggeriscono che la maggior parte dei bambini e degli adolescenti trattati con budesonide per viainalatoria raggiunge un’adeguata statura da adulto. Tuttavia è stata osservata una piccola riduzione iniziale, ma transitoria, nell’accrescimento (circa 1 cm), generalmente durante il primo anno di trattamento.Devono essere presi in considerazione i potenziali effetti sulla densità ossea, specialmente in pazienti trattati con alte dosi, per periodi prolungati, con coesistenti fattori di rischio per l’insorgenza diosteoporosi. Studi a lungo termine con budesonide per via inalatoria in bambini a dosi medie giornaliere di 400 microgrammi (dose erogata) o in adulti a dosi giornaliere di 800 microgrammi (dose erogata)non hanno mostrato effetti significativi sulla densità minerale ossea. Non sono disponibili informazioni sull’effetto di Symbicort a dosi più elevate. Se sussistono ragioni per supporre una compromissionedella funzione surrenale causata da una precedente terapia sistemica con steroidi, si deve porre attenzione quando si avvia la terapia con Symbicort. I benefici della terapia con budesonide per via inalatoriadovrebbero normalmente ridurre al minimo la necessità di steroidi per via orale. Nei pazienti che già provengono da una terapia con steroidi per via orale può permanere il rischio di compromissionesurrenale per un lungo periodo di tempo. Possono essere a rischio anche i pazienti che in passato hanno richiesto terapia di emergenza con dosi elevate di corticosteroidi o trattamento prolungato condosi elevate di corticosteroidi per via inalatoria. In periodi di stress o in caso di interventi chirurgici di elezione deve essere presa in considerazione una copertura supplementare con corticosteroide pervia sistemica. Per ridurre al minimo il rischio di infezione da Candida a livello orofaringeo si deve istruire il paziente a sciacquare la bocca dopo l’inalazione della dose di mantenimento. Se si verificacandidosi orofaringea i pazienti devono anche sciacquare la bocca dopo le inalazioni al bisogno. Il trattamento concomitante con itraconazolo e ritonavir o con altri potenti inibitori del CYP 3A4 deve essereevitato (vedere paragrafo 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione). Se ciò non fosse possibile, l’intervallo di tempo tra la somministrazione dei farmaci che interagiscono tra loro deveessere il più lungo possibile. Nei pazienti che utilizzano potenti inibitori del CYP 3A4, non è raccomandata la terapia di mantenimento e al bisogno con Symbicort. Symbicort deve essere somministrato concautela nei pazienti con tireotossicosi, feocromocitoma, diabete mellito, ipopotassiemia non trattata, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, stenosi aortica subvalvolare idiopatica, ipertensione severa,


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aneurisma o altri gravi disordini cardiovascolari quali ischemia cardiaca, tachiaritmia o insufficienza cardiaca grave. Deve essere osservata cautela nel trattamento di pazienti con prolungamentodell’intervallo QTc poiché il formoterolo può indurne un prolungamento. Devono essere rivalutate la necessità e la dose di corticosteroidi inalatori in pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente,infezioni micotiche e virali delle vie aeree. Una ipopotassiemia potenzialmente grave può essere causata da dosaggi elevati di beta2-agonisti. L’effetto di un trattamento concomitante con beta2-agonisti efarmaci che possono indurre ipopotassiemia o potenziare un effetto ipopotassiemico, quali ad esempio derivati xantinici, steroidi e diuretici, può sommarsi ad un possibile effetto ipopotassiemico dei beta2-agonisti. Si raccomanda particolare cautela nell’asma instabile (che necessita di un uso variabile di broncodilatatori di emergenza), nell’asma acuto grave (poiché il rischio di ipopotassiemia può essereaumentato dall’ipossia) e in altre condizioni in cui la probabilità di insorgenza di effetti collaterali da ipopotassiemia è aumentata. In tali circostanze si raccomanda di controllare i livelli di potassio sierico.Come per tutti i beta2-agonisti, si devono eseguire controlli supplementari del livello di glicemia nei pazienti diabetici. Symbicort contiene lattosio (<1 mg/inalazione). Questa quantità non causa normalmenteproblemi nei soggetti con intolleranza al lattosio. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Interazioni farmacocinetiche Il processo metabolico del budesonide è bloccato dasostanze metabolizzate dal CYP P450 3A4 (per esempio itraconazolo, ritonavir). La somministrazione concomitante di questi potenti inibitori del CYP P450 3A4 può incrementare i livelli plasmatici delbudesonide. Il concomitante uso di queste sostanze deve essere evitato a meno che il beneficio sia superiore all’aumentato rischio di comparsa di effetti collaterali sistemici. Nei pazienti che utilizzanopotenti inibitori del CYP 3A4, non è raccomandata la terapia di mantenimento e al bisogno con Symbicort. Interazioni farmacodinamiche I beta-bloccanti possono indebolire o inibire l’effetto delformoterolo. Pertanto, Symbicort non deve essere somministrato contemporaneamente ai beta-bloccanti (compresi i colliri) a meno che ciò non sia indispensabile. Il trattamento concomitante con chinidina,disopiramide, procainamide, fenotiazina, antistaminici (terfenadina), inibitori delle monoamino ossidasi e antidepressivi triciclici può prolungare l’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e alcool possono indebolire la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta2-simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori delle monoamino ossidasi compresifarmaci con proprietà simili quali, furazolidone e procarbazina, può scatenare crisi ipertensive. Esiste un rischio elevato di aritmie in pazienti sottoposti contemporaneamente ad anestesia con idrocarburialogenati. L’uso concomitante di altri farmaci beta-adrenergici può avere un potenziale effetto additivo. L’ipopotassiemia può accrescere la tendenza alle aritmie nei pazienti trattati con glicosidi digitalici.Non sono state osservate interazioni di budesonide con altri farmaci utilizzati nel trattamento dell’asma. 4.6 Gravidanza e allattamento Non sono disponibili dati clinici sulla somministrazione di Symbicorto di formoterolo e budesonide somministrati contemporaneamente a donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi animali di tossicità riproduttiva inerenti la somministrazione della associazione. Nonsono disponibili dati adeguati sull’uso di formoterolo in donne in gravidanza. In studi animali di riproduzione formoterolo, a livelli di esposizione sistemica molto elevati, ha causato effetti avversi (vedereparagrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). I dati su circa 2.000 gravidanze di pazienti esposte all’uso di budesonide per via inalatoria indicano che non vi è un aumento di rischio di teratogenicità associatoall’uso del farmaco. In studi animali i glucocorticosteroidi hanno indotto malformazioni (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). Ciò non sembra rilevante per l’uomo nel caso delle dosiraccomandate. Studi animali, ad esposizioni inferiori alle dosi teratogeniche, hanno anche identificato che un eccesso di glucocorticoidi in età prenatale è coinvolto nell’aumentato rischio di: crescitaintrauterina ritardata, disturbi cardiovascolari nell’animale adulto, modifiche permanenti di densità dei recettori glucocorticoidi, del turnover e funzionalità dei neurotrasmettitori. Durante la gravidanzaSymbicort deve essere somministrato solo se i benefici sono superiori ai potenziali rischi. Il budesonide deve essere somministrato alla dose più bassa terapeuticamente efficace necessaria per ilmantenimento del controllo adeguato dell’asma. Non è noto se formoterolo o budesonide passino nel latte materno umano. Nel ratto, piccole quantità di formoterolo sono state riscontrate nel latte materno.La somministrazione di Symbicort a donne durante l’allattamento al seno deve essere presa in considerazione solo se i benefici attesi per la madre sono maggiori di ogni possibile rischio per il bambino.4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Symbicort ha effetti irrilevanti o non ha alcun effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati PoichéSymbicort contiene sia budesonide che formoterolo, si può verificare lo stesso quadro di effetti indesiderati osservato relativamente a queste sostanze. Non è stato osservato alcun aumento di incidenzadi reazioni avverse in seguito alla somministrazione concomitante dei due composti. Le reazioni avverse più comuni correlate al farmaco sono gli effetti collaterali farmacologicamente prevedibili dellaterapia con beta2-agonisti, come tremori e palpitazioni. Questi effetti tendono a essere di grado lieve e solitamente scompaiono entro pochi giorni dall’inizio del trattamento. In uno studio clinico di 3 annicon budesonide nella broncopneumopatia cronica ostruttiva si sono verificate ecchimosi e polmonite con una frequenza rispettivamente del 10% e del 6% in confronto al gruppo placebo che ha riportatouna frequenza del 4% e del 3% (rispettivamente p<0,001 e p<0,01). Le reazioni avverse associate a budesonide o formoterolo sono indicate di seguito ed elencate per classe organo-sistema e frequenza.La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 e < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000).

Patologie cardiache Comune PalpitazioniNon comune TachicardiaRaro Fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare, extrasistoliMolto raro Angina pectoris

Patologie endocrine Molto raro Segni o sintomi degli effetti sistemici dei glucocorticosteroidi(compresa ipofunzionalità della ghiandola surrenale)

Patologie gastrointestinali Non comune NauseaDisturbi del sistema immunitario Raro Esantema, orticaria, prurito, dermatite, angioedemaInfezioni ed infestazioni Comune Infezioni da Candida del tratto orofaringeoDisturbi del metabolismo e della nutrizione Raro Ipokaliemia

Molto raro IperglicemiaPatologie del sistema muscolo scheletrico Non comune Crampi muscolarie del tessuto connettivoPatologie del sistema nervoso Comune Mal di testa e tremore

Non comune VertigineMolto raro Disturbi del gusto

Disturbi psichiatrici Non comune Agitazione, irrequietezza, nervosismo, disturbi del sonnoMolto raro Depressione, disturbi del comportamento (soprattutto nei bambini)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Lieve irritazione della gola, tosse e raucedineRaro Broncospasmo

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune EcchimosiPatologie vascolari Molto raro Variazione della pressione arteriosa

Come con altre terapie inalatorie, in casi molto rari si può verificare broncospasmo paradosso (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Effetti sistemici dei corticosteroidi pervia inalatoria si possono verificare soprattutto a dosi alte prescritte per periodi prolungati. Questi possono includere soppressione della funzione surrenale, ritardo nella crescita in bambini ed adolescenti,riduzione della densità minerale ossea, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego). Il trattamento con beta2-agonisti può risultare in un aumento dei livelliematici di insulina, degli acidi grassi liberi, di glicerolo e corpi chetonici. 4.9 Sovradosaggio Un sovradosaggio di formoterolo provocherebbe effetti tipici dei beta2-agonisti adrenergici: tremore, cefalea,palpitazioni. Sono stati riportati casi isolati di tachicardia, iperglicemia, ipopotassiemia, prolungamento dell’intervallo QTc, aritmia, nausea e vomito. Possono essere indicati trattamenti di supporto esintomatici. Una dose di 90 microgrammi di formoterolo somministrata nel corso di tre ore in pazienti con ostruzioni bronchiali acute non ha destato preoccupazioni circa la sicurezza. Un sovradosaggioacuto di budesonide, anche a dosi molto elevate, non si ritiene possa causare problemi clinici. Se il budesonide viene utilizzato cronicamente in dosi eccessive, si possono verificare gli effetti sistemici deiglucocorticosteroidi, come ipercorticismo e soppressione surrenale. In caso di sospensione della terapia con Symbicort a causa di un sovradosaggio del formoterolo (componente dell’associazione) si deveprendere in considerazione una adeguata terapia con un corticosteroide inalatorio.5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: adrenergici ed altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie. Codice ATC: R03AK07. Meccanismi d’azione ed effettifarmacodinamici Symbicort contiene formoterolo e budesonide, che mostrano meccanismi d’azione diversi e presentano effetti additivi in termini di riduzione delle riacutizzazioni dell’asma. Le proprietàspecifiche del budesonide e del formoterolo permettono alla combinazione di essere utilizzata sia come terapia di mantenimento che al bisogno o quale trattamento di mantenimento per l’asma.Budesonide Budesonide è un glucocorticoide che quando inalato ha un’azione antinfiammatoria dose-dipendente sulle vie respiratorie, con conseguente riduzione dei sintomi e minori riacutizzazionidell’asma. Il budesonide inalato comporta minori effetti avversi gravi rispetto alla somministrazione sistemica dei corticosteroidi. L’esatto meccanismo di azione, responsabile dell’effetto antinfiammatoriodei glucocorticoidi, non è noto. Formoterolo Formoterolo è un agonista selettivo beta2-adrenergico che quando inalato produce un rapido e prolungato rilassamento del muscolo liscio bronchiale in pazienticon ostruzione reversibile delle vie aeree. L’effetto broncodilatatore è dose dipendente, con un inizio dell’effetto entro 1-3 minuti. La durata dell’effetto è almeno di 12 ore dopo una singola dose. SymbicortAsma Efficacia clinica della terapia di mantenimento con Symbicort. Gli studi clinici negli adulti hanno dimostrato che l’aggiunta di formoterolo a budesonide ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalitàpolmonare, e ridotto le riacutizzazioni. In due studi di 12 settimane l’effetto sulla funzionalità polmonare di Symbicort era uguale a quello di una associazione libera di budesonide e formoterolo e superiore


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a quello del solo budesonide. In tutti i gruppi di trattamento è stato usato al bisogno un beta2-agonista a breve durata di azione. Non vi è stato segno di attenuazione dell’effetto antiasmatico nel tempo. Inuno studio pediatrico di 12 settimane, 85 bambini di età compresa tra i 6 e gli 11 anni sono stati trattati con la dose di mantenimento di SymbicortMite (2 inalazioni da 80/4,5 microgrammi/inalazione 2volte/die) e con beta2-agonista a breve durata d’azione al bisogno. La funzionalità polmonare è migliorata ed il trattamento è stato ben tollerato rispetto alla dose corrispondente di budesonide. Efficaciaclinica della terapia di mantenimento e al bisogno con Symbicort. Un totale di 12.076 pazienti affetti da asma sono stati coinvolti in 5 studi clinici di efficacia e di tollerabilità in doppio cieco (4.447 sonostati randomizzati alla terapia di mantenimento e al bisogno con Symbicort) della durata di 6 o 12 mesi. I pazienti dovevano essere sintomatici nonostante l’uso giornaliero di glucocorticoidi per inalazione.La terapia di mantenimento e al bisogno con Symbicort ha comportato riduzioni clinicamente e statisticamente significative delle riacutizzazioni gravi rispetto a tutti i trattamenti di confronto in tutti e 5 glistudi. Questi includono un confronto con Symbicort alla dose di mantenimento più alta con terbutalina al bisogno (nello studio 735) e Symbicort alla medesima dose di mantenimento con o formoterolo oterbutalina al bisogno (studio 734) (Tabella 1). Nello studio 735, la funzionalità polmonare, il controllo dei sintomi e l’uso al bisogno erano simili in tutti i gruppi di trattamento. Nello studio 734, i sintomi e l’uso al bisogno erano ridotti e la funzionalità polmonare era migliorata, rispetto ad entrambi i trattamenti di confronto. Nei 5 studi esaminati insieme, i pazienti che hanno assunto la terapia di mantenimentoe al bisogno con Symbicort non hanno usato, in media, inalazioni al bisogno nel 57% dei giorni di trattamento. Non si è osservata alcuna evidenza di sviluppo di tolleranza nel tempo.

Tabella 1 - Riepilogo delle riacutizzazioni gravi negli studi cliniciNumero dello Studio, Gruppi di trattamento N Riacutizzazioni gravia

durata Numero di eventi Riacutizzazioni/pazienti-annoStudio 735, 6 mesi Symbicort 160/4,5 μg bd + “al bisogno” 1.103 125 0,23b

Symbicort 320/9 μg bd + 1.099 173 0,32terbutalina 0,4 mg “al bisogno”salmeterolo/fluticasone 2x25/125 μg bd + 1.119 208 0,38terbutalina 0,4 mg “al bisogno”

Studio 734, 12 mesi Symbicort 160/4,5 μg bd + “al bisogno” 1.107 194 0,19b

Symbicort 160/4,5 μg bd + 1.137 296 0,29formoterolo 4,5 μg “al bisogno”Symbicort 160/4,5 μg bd + 1.138 377 0,37terbutalina 0,4 mg “al bisogno”

a: ospedalizzazione/trattamento di emergenza o trattamento con steroidi orali.b: la riduzione del tasso di riacutizzazioni è statisticamente significativa (valore di p<0,01) per entrambi i confronti.

In altri 2 studi condotti con pazienti che richiedevano l’intervento del medico per sintomi di asma acuta, Symbicort ha indotto una rapida ed efficace riduzione della broncocostrizione in modo simile asalbutamolo e formoterolo. Broncopneumopatia cronica ostruttiva In due studi di 12 mesi condotti su pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva grave è stato valutato l’effetto sulla funzionalitàpolmonare e la frequenza di esacerbazioni (definite come cicli di steroidi orali e/o di antibiotici e/o ospedalizzazioni). La mediana del FEV1 all’inclusione negli studi era il 36% del normale. Il numero medio diesacerbazioni/anno (secondo la definizione sopra citata) era significativamente ridotto con Symbicort rispetto al trattamento con formoterolo da solo o al placebo (frequenza media 1,4 rispetto a 1,8-1,9 nelgruppo placebo/formoterolo). Il numero medio di giorni di terapia con corticosteroidi orali/paziente durante i 12 mesi era lievemente ridotto nel gruppo Symbicort (7-8 giorni/paziente/anno rispetto a 11-12 e 9-12 giorni rispettivamente nel gruppo placebo e formoterolo). Symbicort non era superiore al trattamento con formoterolo da solo per quanto riguarda le modifiche dei parametri di funzionalità polmonare qualeil FEV1. 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento Symbicort e i monoprodotti corrispondenti hanno dimostrato di essere bioequivalenti in relazione all’esposizione sistemica rispettivamente dibudesonide e formoterolo. Nonostante ciò, un leggero aumento della soppressione di cortisolo è stato osservato dopo la somministrazione di Symbicort rispetto ai monoprodotti. La differenza è consideratapriva di impatto sulla sicurezza clinica. Non vi è alcuna evidenza di interazioni farmacocinetiche tra budesonide e formoterolo. I parametri farmacocinetici per le rispettive sostanze erano confrontabili dopo lasomministrazione di budesonide e formoterolo in quanto monoprodotti o in quanto Symbicort. Per budesonide, l’AUC era lievemente più elevata, il tasso di assorbimento più rapido e la concentrazione dipicco nel plasma più alta dopo la somministrazione dell’associazione fissa. Per formoterolo, la concentrazione di picco nel plasma era simile dopo la somministrazione dell’associazione fissa. Budesonide pervia inalatoria viene rapidamente assorbito e la concentrazione di picco nel plasma viene raggiunta entro 30 minuti dopo l’inalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di budesonide dopo inalazionetramite Turbohaler variava dal 32% al 44% della dose inalata. La biodisponibilità sistemica è di circa il 49% della dose inalata. Formoterolo per via inalatoria viene rapidamente assorbito e la concentrazionedi picco nel plasma viene raggiunta entro 10 minuti dopo l’inalazione. Negli studi, la deposizione polmonare media di formoterolo dopo inalazione tramite Turbohaler variava dal 28% al 49% della dose inalata.La biodisponibilità sistemica è di circa il 61% della dose inalata. Distribuzione e metabolismo Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 50% per formoterolo e 90% per budesonide. Il volume didistribuzione è di circa 4 l/kg per formoterolo e 3 l/kg per budesonide. Formoterolo è inattivato tramite reazioni di coniugazione (si formano metaboliti attivi O-demetilati e deformilati, per lo più rilevati comeconiugati inattivi). Budesonide subisce un grado esteso (circa 90%) di biotrasformazione in metaboliti a bassa attività glucocorticosteroidea al primo passaggio epatico. L’attività glucocorticosteroidea deimetaboliti principali, 6beta-idrossi-budesonide e 16alfa-idrossi-prednisolone, è inferiore all’1% di quella di budesonide. Non esistono indicazioni di alcuna interazione metabolica o recettoriale tra formoteroloe budesonide. Eliminazione La maggior parte di una dose di formoterolo viene trasformata tramite metabolismo epatico seguito da eliminazione renale. Dopo inalazione, dall’8% al 13% della dose inalata diformoterolo viene escreta non metabolizzata nelle urine. Formoterolo ha un elevato livello di eliminazione sistemica (circa 1,4 l/min) e l’emivita terminale è in media 17 ore. Budesonide viene eliminato per viametabolica principalmente catalizzata dall’enzima CYP 3A4. I metaboliti di budesonide sono eliminati nelle urine come tali o in forma coniugata. Sempre nelle urine sono stati riscontrati solo livelli trascurabilidi budesonide immodificato. Budesonide ha un’elevata eliminazione sistemica (circa 1,2 l/min) e l’emivita di eliminazione plasmatica dopo somministrazione i.v. è in media 4 ore. La farmacocinetica dibudesonide o di formoterolo in pazienti con insufficienza renale non è nota. L’esposizione di budesonide e formoterolo può risultare aumentata in pazienti con alterazione della funzionalità epatica. 5.3 Datipreclinici di sicurezza La tossicità osservata negli studi nell’animale con budesonide e formoterolo, somministrati in associazione o separatamente, è data da effetti associati ad attività farmacologicaesagerata. Negli studi animali di riproduzione, i corticosteroidi come budesonide hanno dimostrato di indurre malformazioni (palatoschisi, malformazioni scheletriche). Tuttavia, tali risultati sperimentalinell’animale non paiono di rilevanza nell’uomo se ci si attiene alle dosi raccomandate. Gli studi animali di riproduzione con formoterolo hanno dimostrato una certa riduzione della fertilità nei ratti maschi dopoelevata esposizione sistemica e perdite degli impianti embrionali, così come sono state osservate, ad una esposizione molto più elevata rispetto a quella osservata durante l’uso clinico, aumentata mortalitàpostnatale e riduzione del peso alla nascita. Comunque, questi risultati sperimentali nell’animale non paiono rilevanti nell’uomo.6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Lattosio monoidrato (contenente proteine del latte). 6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Nonconservare a temperatura superiore ai 30°C. Tenere il contenitore ben chiuso. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Turbohaler è un inalatore multidose per polveri, azionato dal flusso inspiratorio.L’inalatore è bianco con una ghiera rotante di colore rosso ed è costituito da diversi materiali plastici (PP, PC, HDPE, LDPE, LLDPE, PBT). Ogni inalatore contiene 60 dosi o 120 dosi. In ogni confezionesecondaria vi sono 1, 2, 3, 10 o 18 inalatori. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento Nessuna istruzione particolare.7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIOAstraZeneca S.p.A.Palazzo Volta, Via F. Sforza 20080 Basiglio (MI)8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO1 Turbohaler da 120 dosi: A.I.C. 035194063/M9. DATA DI PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONEMaggio 2001/Agosto 2005.10. DATA DI REVISIONE DEL TESTOMaggio 2007.

Medicinale soggetto a prescrizione medica. Classe A. Prezzo al pubblico € 69,16 temporaneamente ridotto a € 65,70 come da Determinazione AIFA del 3/7/06, suppl. ord. GU n° 156 del 7 luglio 2006 eDeterminazione AIFA del 9/2/07 GU n° 43 del 21 febbraio 2007.


Riassunto delle caratteristiche di prodotto1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE. Formodual 100/6 microgrammi per erogazione soluzione pressurizzata per inalazione.2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA. Ogni erogazione (dalla valvola dosatrice) contiene: 100 microgrammi di beclometasone dipropionato e 6 microgrammi diformoterolo fumarato diidrato. Questo equivale ad una dose inalata (dal boccaglio) di 86,4 microgrammi di beclometasone dipropionato e 5,0 microgrammi di formoterolo fuma-rato diidrato. Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1.3. FORMA FARMACEUTICA. Soluzione pressurizzata per inalazione.4. INFORMAZIONI CLINICHE. 4.1 Indicazioni terapeutiche. Formodual è indicato nel trattamento regolare dell’asma quando l’uso di un prodotto di associazione (corticosteroi-de per via inalatoria e beta2-agonista a lunga durata d’azione) è appropriato: - in pazienti non adeguatamente controllati con corticosteroidi per via inalatoria e beta2-agonisti pervia inalatoria a breve durata d’azione usati “al bisogno” oppure - in pazienti che sono giá adeguatamente controllati sia con corticosteroidi per via inalatoria che con beta2-ago-nisti a lunga durata d’azione. Nota: Formodual non è indicato per il trattamento degli attacchi acuti di asma. 4.2 Posologia e modo di somministrazione. Formodual è per usoinalatorio. Formodual non è indicato per il trattamento iniziale dell’asma. Il dosaggio dei componenti di Formodual varia da paziente a paziente e deve essere adattato in relazio-ne alla gravitá della malattia. Ció deve essere preso in considerazione non solo quando si inizia il trattamento con l’associazione, ma anche quando il dosaggio viene modificato.Se un paziente dovesse aver bisogno di una combinazione di dosi diverse da quelle disponibili con l’associazione fissa, si devono prescrivere le dosi appropriate di beta2-agoni-sti e/o corticosteroidi in inalatori separati. Il beclometasone dipropionato presente nel Formodual è caratterizzato da una distribuzione di particelle extrafini tale da determinare uneffetto piú potente delle formulazioni di beclometasone dipropionato con una distribuzione di particelle non extrafini (100 microgrammi di beclometasone dipropionato extrafinenel Formodual sono equivalenti a 250 microgrammi di beclometasone dipropionato in formulazione non extrafine). Pertanto la dose giornaliera totale di beclometasone dipropio-nato somministrata mediante Formodual deve essere inferiore alla dose giornaliera totale di beclometasone dipropionato somministrata mediante una formulazione di beclome-tasone dipropionato non extrafine. Si deve tenere conto di questo quando un paziente passa da una formulazione di beclometasone dipropionato non extrafine al Formodual; ladose di beclometasone dipropionato deve essere inferiore e sará necessario adattarla alle necessitá individuali del paziente. Dosaggio raccomandato per adulti dai 18 anni in su:Una o due inalazioni due volte al giorno. La dose giornaliera massima è di 4 inalazioni. Dosaggio raccomandato per bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni: Non c’é espe-rienza di utilizzo di Formodual nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni. Pertanto fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati non è raccomandato l’uso diFormodual nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni. I pazienti devono essere controllati regolarmente dal medico, in modo da garantire che il dosaggio diFormodual rimanga ottimale e che sia modificato solo su consiglio del medico. La dose deve essere aggiustata alla dose piú bassa sufficiente a mantenere un efficace con-trollo dei sintomi. Una volta ottenuto il controllo dei sintomi con il dosaggio piú basso raccomandato, allora come fase successiva si puó provare la somministrazione delsolo corticosteroide inalatorio. I pazienti devono essere avvisati di assumere Formodual tutti i giorni, anche quando sono asintomatici. Gruppi speciali di pazienti. Non occor-re modificare il dosaggio nei pazienti anziani. Non ci sono dati disponibili sull’uso di Formodual in pazienti con funzionalitá renale o epatica compromessa (vedere paragra-fo 5.2). Istruzioni per l’uso. Per assicurare una corretta somministrazione del medicinale, un medico o un sanitario deve mostrare al paziente come utilizzare correttamentel’inalatore. L’uso corretto dell’inalatore pressurizzato è essenziale per il successo del trattamento. Si deve avvertire il paziente di leggere attentamente il foglio illustrativo eseguire le istruzioni per l’uso ivi descritte. Prima di usare l’inalatore per la prima volta oppure se l’inalatore non è stato usato per 14 giorni o piú, si deve spruzzare una ero-gazione nell’aria, per assicurarsi che l’inalatore funzioni correttamente. Quando possibile i pazienti devono stare in piedi o seduti in posizione eretta nel momento in cuieffettuano l’inalazione. Devono essere seguiti i seguenti passaggi:1. Rimuovere il cappuccio di protezione dal boccaglio e controllare che il boccaglio sia pulito e privo di polvere e sporcizia o di qualsiasi altro oggetto estraneo.2. Espirare lentamente e profondamente.3. Tenere la bomboletta verticalmente, con il corpo dell’erogatore all’insú, e quindi collocare il boccaglio tra le labbra ben chiuse. Non addentare il boccaglio.4. Contemporaneamente, inspirare lentamente e profondamente attraverso la bocca. Dopo aver iniziato ad inspirare premere sulla parte alta dell’inalatore per erogare una dose. 5. Trattenere il respiro il più a lungo possibile e alla fine allontanare l’inalatore dalla bocca ed espirare lentamente. Non espirare nell’inalatore. Nel caso in cui sia necessaria

un’altra erogazione, mantenere l’inalatore in posizione verticale per circa mezzo minuto e ripetere i passaggi da 2 a 5. Dopo l’uso, richiudere con il cappuccio di protezione.IMPORTANTE: Non eseguire i passaggi da 2 a 5 troppo velocemente. Se dopo l’inalazione si osserva una nebbia fuoriuscire dall’inalatore o dai lati della bocca, la procedura deveessere ripetuta dal passaggio 2. Per pazienti con una presa debole, puó essere piú facile tenere l’inalatore con entrambe le mani. Quindi gli indici devono essere posizionati sullaparte superiore dell’inalatore ed entrambi i pollici sulla base dell’inalatore. Dopo ogni inalazione i pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismi con l’acqua o lavarsi identi (vedere paragrafo 4.4). PULIZIA. Occorre avvertire i pazienti di leggere attentamente il foglio illustrativo per le istruzioni sulla pulizia. Per la regolare pulizia dell’inalatore, ipazienti devono rimuovere il cappuccio dal boccaglio e asciugare l’interno e l’esterno del boccaglio con un panno asciutto. Non si deve usare acqua o altri liquidi per pulire il boc-caglio. Non sono disponibili dati clinici riguardanti l’uso di Formodual con uno spaziatore, pertanto il dosaggio raccomandato si riferisce all’inalazione del medicinale senza spa-ziatore (con un erogatore standard). Formodual non deve essere usato con dispositivi spaziatori; nel caso sia necessario l’uso di uno spaziatore, si deve cambiare il trattamento,passando o ad un inalatore pressurizzato alternativo con uno spaziatore definito oppure ad una polvere inalatoria. 4.3 Controindicazioni. Accertata ipersensibilitá al beclometa-sone dipropionato, al formoterolo fumarato diidrato e/o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Formodual deve essere usato concautela (che può includere il monitoraggio) in pazienti con aritmia cardiaca, specialmente nei casi di blocco atrioventricolare di terzo grado e tachiaritmia (battito cardiaco acce-lerato e/o irregolare), stenosi aortica subvalvolare idiopatica, miocardiopatia ostruttiva ipertrofica, gravi malattie cardiache, in particolare infarto miocardico acuto, ischemia car-diaca, insufficienza cardiaca congestizia, patologie occlusive vascolari, in particolare arteriosclerosi, ipertensione arteriosa e aneurisma. Si deve prestare molta attenzione anchequando si trattano pazienti con noto o sospetto prolungamento dell’intervallo QTc, sia congenito che indotto da farmaci (QTc > 0.44 secondi). Il formoterolo stesso puó provoca-re un prolungamento dell’intervallo QTc. È richiesta cautela anche quando Formodual è utilizzato da pazienti con tireotossicosi, diabete mellito, feocromocitoma ed ipokaliemianon trattata. La terapia con medicinali beta2-agonisti può provocare, potenzialmente, una grave ipokaliemia. Particolare cautela deve essere posta in pazienti affetti da asma gravepoichè questo effetto può essere potenziato dalla ipossia. La ipokaliemia puó anche essere potenziata da trattamenti concomitanti con altri medicinali che possono indurre ipo-kaliemia, come i derivati xantinici, gli steroidi ed i diuretici (vedere Paragrafo 4.5). Si raccomanda di usare cautela anche nell’asma instabile, quando possono essere usati alcunibroncodilatatori ”di salvataggio”. Si raccomanda, in questi casi, di monitorare i livelli sierici di potassio. L’inalazione di formoterolo puó causare un aumento dei livelli di glucosionel sangue. Di conseguenza, nei pazienti diabetici deve essere costantemente monitorata la glicemia. Se si deve effettuare una anestesia con anestetici alogenati, occorre assi-curarsi che Formodual non venga somministrato da almeno 12 ore prima dell’inizio dell’anestesia, dal momento che c’è il rischio di aritmie cardiache. Come tutti i medicinali peruso inalatorio contenenti corticosteroidi, Formodual deve essere somministrato con cautela in pazienti con tubercolosi polmonare attiva o quiescente, infezioni fungine e virali dellevie respiratorie. Il trattamento con Formodual non deve essere interrotto bruscamente. Occorre prestare molta attenzione da parte del medico se il paziente non ritiene il tratta-mento efficace. L’aumento dell’uso di broncodilatatori ”di salvataggio” è indice di un peggioramento delle condizioni di base e giustifica una modifica della terapia. Il peggiora-mento improvviso e progressivo del controllo dell’asma è potenzialmente pericoloso per la vita ed il paziente deve essere urgentemente sottoposto a valutazione medica. Deveessere presa in considerazione la necessitá di aumentare la terapia con corticosteroidi, per via inalatoria o per via orale, o iniziare una terapia con antibiotici se si sospetta unainfezione. I pazienti non devono iniziare la terapia con Formodual durante un’esacerbazione oppure se hanno un significativo peggioramento o un deterioramento acuto dell’asma.Durante la terapia con Formodual possono manifestarsi eventi avversi gravi correlati all’asma ed esacerbazioni. Si deve chiedere ai pazienti di continuare il trattamento, ma diricorrere al consiglio del medico se i sintomi dell’asma permangono non controllati o se peggiorano dopo l’inizio della terapia con Formodual. Come con altre terapie per inala-zione si puó manifestare broncospasmo paradosso, con un immediato aumento di respiro affannoso e respiro sibilante dopo la somministrazione. Se si verifica questa situazio-ne occorre somministrare immediatamente per via inalatoria un broncodilatatore ad effetto rapido. Formodual deve essere sospeso immediatamente ed il paziente valutato e sot-toposto ad una terapia alternativa, se necessario. Formodual non deve essere usato come terapia iniziale dell’asma. Si deve consigliare ai pazienti di tenere sempre a portata dimano il loro broncodilatatore a breve durata di azione per il trattamento degli attacchi acuti di asma. Si deve ricordare ai pazienti di assumere Formodual giornalmente come pre-scritto, anche quando sono asintomatici. Quando i sintomi dell’asma sono sotto controllo, si può prendere in considerazione l’opportunità di ridurre gradualmente la dose diFormodual. È importante controllare regolarmente i pazienti se il trattamento viene ridotto. Si deve usare la più bassa dose efficace di Formodual (vedere paragrafo 4.2). Con ognicorticosteroide inalatorio si possono manifestare effetti sistemici, specialmente se prescritti per lunghi periodi di tempo e ad alti dosaggi. Questi effetti è molto meno probabileche compaiano con i corticosteroidi inalatori che con quelli orali. I possibili effetti sistemici includono: sindrome di Cushing, aspetto cushingoide, soppressione surrenale, ritardodella crescita nei bambini e negli adolescenti, riduzione della densitá minerale ossea, cataratta e glaucoma. Perció è importante che il paziente sia visitato regolarmente e che ladose di corticosteroide inalatorio sia ridotta alla dose minima con la quale si mantiene un efficace controllo dell’asma. L’uso di alte dosi di corticosteroidi inalatori per lunghi perio-di puó causare soppressione surrenale e crisi surrenali acute. I bambini di etá inferiore ai 16 anni che assumono/inalano dosi di beclometasone dipropionato piú alte di quelle rac-comandate possono essere particolarmente a rischio. Le situazioni che possono potenzialmente scatenare delle crisi surrenaliche acute includono traumi, operazioni chirurgiche,infezioni o qualsiasi altro caso che implichi una rapida riduzione del dosaggio. I sintomi che si presentano sono tipicamente vaghi e possono includere anoressia, dolori addomi-

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nali, perdita di peso, stanchezza, mal di testa, nausea, vomito, ipotensione, diminuzione del livello di conoscenza, ipoglicemia e convulsioni. Si deve prendere in considerazionela necessità di una copertura addizionale con corticosteroidi sistemici durante periodi di stress o chirurgia elettiva. Bisogna prestare attenzione quando si passa alla terapia conFormodual, soprattutto se c’è ragione di credere che la funzionalitá surrenalica sia compromessa da una precedente terapia con steroidi sistemici. Pazienti che sono stati trasfe-riti da una terapia con corticosteroidi orali ad una con corticosteroidi inalatori possono rimanere a rischio di un peggioramento della riserva surrenale per un considerevole perio-do di tempo. Possono essere a rischio anche pazienti che hanno avuto bisogno, in passato, di alti dosaggi di corticosteroidi in casi di emergenza o che sono stati trattati per unperiodo prolungato con alte dosi di corticosteroidi per via inalatoria. Occorre sempre considerare la possibilitá di una compromessa funzionalitá residua in situazioni di emergen-za o elettive che producono stress, e si deve tenere in considerazione di adottare un appropriato trattamento con corticosteroidi. L’entitá della compromissione surrenale puórichiedere il consiglio di uno specialista prima di adottare procedure elettive. Si devono avvertire i pazienti che Formodual contiene una piccola quantitá di etanolo (circa 7 mg pererogazione); comunque ai normali dosaggi la quantitá di etanolo è irrilevante e non costituisce un rischio per il paziente. I pazienti devono risciacquare la bocca o fare gargarismicon acqua o lavarsi i denti dopo aver inalato la dose prescritta per minimizzare il rischio di infezioni di candidosi orofaringea. 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre formed’interazione. Interazioni farmacocinetiche. Il beclometasone dipropionato si metabolizza molto rapidamente tramite le esterasi senza coinvolgimento del sistema del citocromoP450. Interazioni farmacodinamiche. Evitare l’utilizzo di beta-bloccanti in pazienti asmatici (inclusi i colliri). Se vengono somministrati beta-bloccanti per ragioni impellenti, l’effet-to del formoterolo sará ridotto o annullato. D’altra parte l’uso concomitante di altri medicinali beta adrenergici, puó dar luogo ad effetti potenzialmente additivi, pertanto si richie-de cautela nella prescrizione di teofillina o altri beta-adrenergici contemporaneamente al formoterolo. Il trattamento simultaneo con chinidina, disopiramide, procainamide, feno-tiazine, antiistaminici, inibitori delle monoaminossidasi e antidepressivi triciclici puó causare un prolungamento dell’intervallo QTc e aumentare il rischio di aritmie ventricolari.Inoltre, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina ed alcool possono alterare la tolleranza cardiaca nei confronti dei beta-2 simpaticomimetici. Il trattamento concomitante con inibitori dellemonoaminossidasi, inclusi medicinali con proprietá simili come furazolidone e procarbazina, possono causare reazioni ipertensive. C’è un elevato rischio di aritmie in pazienti sot-toposti simultaneamente ad anestesia con idrocarburi alogenati. Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici puó potenziare un possibile effetto di ipoka-liemia dei beta2-agonisti (vedere paragrafo 4.4). In pazienti trattati con glucosidi digitalici, una ipokaliemia puó incrementare la predisposizione alle aritmie. Formodual contieneuna piccola quantitá di etanolo. Esiste una teorica possibilitá di interazione in pazienti particolarmente sensibili che assumono disulfiram o metronidazolo. 4.6 Gravidanza e allat-tamento. Non ci sono esperienze o dati sulla sicurezza del propellente HFA-134a in gravidanza o nell’allattamento nella specie umana. Tuttavia studi sugli effetti di HFA-134a sullafunzione riproduttiva e sullo sviluppo embriofetale negli animali non hanno evidenziato eventi avversi clinicamente rilevanti. Gravidanza. Non vi sono dati clinici rilevanti sull’uso diFormodual in donne in gravidanza. Studi nell’animale con l’associazione di beclometasone dipropionato e formoterolo hanno evidenziato segni di tossicitá sulla sfera riproduttivadopo elevata esposizione sistemica (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza). A causa dell’effetto tocolitico dei beta2-simpaticomimetici occorre esercitare particolarecautela durante il travaglio. Non è raccomandato l’uso di formoterolo durante la gravidanza ed in particolare alla fine della gravidanza o durante il travaglio a meno che non esi-sta nessuna (e piú sicura) altra alternativa disponibile. Formodual deve essere usato durante la gravidanza solamente se i benefici attesi superino i potenziali rischi. Allattamento.Non ci sono dati clinici rilevanti sull’uso di Formodual nell’allattamento nella specie umana. Nonostante non ci siano dati in esperimenti su animali, è ragionevole ritenere che ilbeclometasone dipropionato sia secreto nel latte materno, come altri corticosteroidi. Non è noto se il formoterolo passi nel latte materno, ma è stato ritrovato nel latte di anima-li. La somministrazione di Formodual durante l’allattamento deve essere presa in considerazione solo nei casi in cui i benefici attesi superino i potenziali rischi. 4.7 Effetti sullacapacitá di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. È improbabile che Formodual influenzi la capacitá di guidare veicoli o di usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati. PoichéFormodual contiene beclometasone dipropionato e formoterolofumarato diidrato, le reazioni avverse attese per tipo e gravitá sonoquelle associate a ciascuno dei due componenti. Non vi è inciden-za di eventi avversi aggiuntivi in seguito alla somministrazione con-comitante dei due principi attivi. Gli effetti indesiderati associati albeclometasone dipropionato ed al formoterolo, somministrati siacome associazione fissa (Formodual) che come singoli componen-ti, sono riportati di seguito, elencati per classificazione sistemicaorganica. Le frequenze sono cosí definite: molto comune ( 1/10),comune ( 1/100 e <1/10), non comune ( 1/1.000 e <1/100), rara (1/10.000 < 1/1.000) e molto rara ( 1/10.000). Le reazioni avversecomuni e non comuni risultano dai dati degli studi clinici.L’incidenza con placebo non è stata presa in considerazione.Come per altre terapie inalatorie, si puó manifestare broncospa-smo paradosso (vedere paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e pre-cauzioni di impiego”). Tra le reazioni avverse osservate, quelle tipi-camente associate al formoterolo sono: ipokaliemia, cefalea, tre-more, palpitazioni, tosse, spasmi muscolari e prolungamento del-l’intervallo QTc. Le reazioni avverse tipicamente associate al beclo-metasone dipropionato sono: infezioni orali fungine, candidosiorale, disfonia, irritazione della gola. La disfonia e la candidosi pos-sono essere alleviate con gargarismi o sciacquandosi la bocca conacqua o lavandosi i denti dopo aver usato il prodotto. La candido-si sintomatica puó essere trattata con una terapia antimicoticatopica mentre si continua il trattamento con Formodual. Gli effettisistemici dei corticosteroidi inalatori (ad esempio il beclometasonedipropionato) possono verificarsi in particolar modo quando sisomministrano alte dosi del medicinale per lunghi periodi di tempo,e possono comprendere: soppressione surrenale, diminuzionedella densitá minerale ossea, ritardo della crescita in bambini eadolescenti, cataratta e glaucoma (vedere paragrafo 4.4). Si pos-sono verificare anche reazioni di ipersensibilitá che includono rash,orticaria, prurito, eritema ed edema ad occhi, viso, labbra e gola.4.9 Sovradosaggio. In pazienti asmatici sono state studiate dosiper inalazione di Formodual fino a dodici erogazioni cumulative(per un totale di 1200 microgrammi di beclometasone dipropiona-to e di 72 microgrammi di formoterolo). Questi trattamenti cumula-tivi non hanno provocato anomalie sui segni vitali, né reazioniavverse particolarmente serie o gravi. Dosi eccessive di formotero-lo possono determinare effetti che sono tipici degli agonisti beta-2adrenergici: nausea, vomito, cefalea, tremore, sonnolenza, palpita-zioni, tachicardia, aritmia ventricolare, prolungamento dell’interval-lo QTc, acidosi metabolica, ipokaliemia, iperglicemia. In caso disovradosaggio di formoterolo, è indicato un trattamento di soste-gno e sintomatico. Nei casi piú gravi è necessario il ricovero ospe-daliero. Si puó prendere in considerazione l’uso di beta bloccanticardioselettivi, ma solo con estrema cautela perché possono pro-vocare broncospasmo. Il potassio sierico deve essere monitorato.Inalazioni acute di beclometasone dipropionato a dosaggi maggio-ri di quelli raccomandati possono comportare una soppressionetemporanea della funzione surrenale. In questo caso non sononecessarie azioni di emergenza, in quanto la funzione surrenaleviene ripristinata in pochi giorni, come è stato verificato dalle rile-vazioni di cortisolo plasmatico. In questi pazienti il trattamento

Classe sistemica organica Reazione avversa Frequenza

Infezioni ed infestazioni Faringite Comune Influenza, infezione fungina orale, candidosi faringea ed esofagea, Non comune candidosi vaginale, gastroenterite, sinusite

Patologie del sistema emolinfopoietico Granulocitopenia Non comuneTrombocitopenia Molto raro

Disturbi del sistema immunitario Dermatite allergica Non comune Reazioni di ipersensibilitá quali eritema, edema delle labbra, del viso, Molto raro degli occhi e della faringe

Patologie endocrine Soppressione surrenale Molto raro

Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia, iperglicemia Non comune

Disturbi psichiatrici Agitazione Non comune Comportamenti anomali, disturbi del sonno, Molto raro allucinazioni

Patologie del sistema nervoso Cefalea Comune Tremore, vertigini Non comune

Patologie dell’occhio Glaucoma, cataratta Molto raro

Patologie dell’orecchio e del labirinto Otosalpingite Non comune

Patologie cardiache Palpitazioni; prolungamento dell’intervallo QT corretto dell’elettrocardiogramma, Non comune modifiche ECG, tachicardia, tachiaritmia Extrasistoli ventricolari, angina pectoris Raro Fibrillazione atriale Molto raro

Patologie vascolari Iperemia, arrossamenti Non comune

Patologie respiratorie, Disfonia Comunetoraciche e mediastiniche Rinite, tosse, tosse produttiva, Non comune irritazione della gola, crisi asmatiche Broncospasmo paradosso Raro Dispnea, esacerbazioni dell’asma Molto raro

Patologie gastrointestinali Diarrea, secchezza delle fauci, dispepsia, disfagia, sensazione di bruciore delle labbra, Non comune nausea, disgeusia

Patologie della cute Prurito, rash, iperidrosi Non comune e del tessuto sottocutaneo Orticaria, edema angioneurotico Raro

Patologie del sistema muscoloscheletrico Spasmi muscolari, mialgia Non comune e del tessuto connettivo Ritardo della crescita in bambini e adolescenti Molto raro

Patologie renali e urinarie Nefrite Raro

Patologie sistemiche e condizioni Edema periferico Molto rarorelative alla sede di somministrazione

Esami diagnostici Aumento della proteina C-reattiva, aumento della conta piastrinica, aumento degli acidi grassi liberi, Non comune aumento dell’insulina ematica, aumento dei corpi chetonici del sangue Aumento della pressione sanguigna, Raro diminuzione della pressione sanguigna Diminuzione della densitá ossea Molto raro


A-29

deve essere continuato con dosi sufficienti per il controllo dell’asma. Sovraddosaggio cronico di beclometasone dipropionato inalatorio: rischio di soppressione surrenale (vede-re paragrafo 4.4). Puó essere necessario un monitoraggio della riserva surrenale. Il trattamento deve essere continuato con un dosaggio sufficiente per controllare l’asma.5. PROPRIETÁ FARMACOLOGICHE. 5.1 Proprietá farmacodinamiche. Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici e altri medicinali per le malattie ostruttive delle vie respira-torie. Codice ATC: R03 AK07. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici. Formodual contiene beclometasone dipropionato e formoterolo, che hanno meccanismi di azionediversi. Come per altre associazioni di corticosteroidi inalatori e beta2-agonisti, si osservano effetti additivi relativamente alla riduzione delle esacerbazioni asmatiche.Beclometasone dipropionato. Il beclometasone dipropionato somministrato per via inalatoria, alle dosi raccomandate, è dotato di attivitá antiinfiammatoria tipica dei glucocorti-coidi a livello del polmone, con conseguente riduzione dei sintomi e delle esacerbazioni dell’asma, con meno effetti avversi rispetto alla somministrazione sistemica dei cortico-steroidi. Formoterolo. Il formoterolo è un agonista selettivo beta-2-adrenergico che produce il rilassamento della muscolatura liscia bronchiale in pazienti con ostruzioni reversibi-li delle vie respiratorie. L’effetto broncodilatatore insorge rapidamente, entro 1-3 minuti dopo l’inalazione, ed ha una durata di 12 ore dopo una singola dose. Formodual. L’aggiuntadi formoterolo al beclometasone dipropionato, negli studi clinici condotti in pazienti adulti, ha migliorato i sintomi dell’asma e la funzionalitá polmonare ed ha ridotto le esacerba-zioni. In uno studio della durata di 24 settimane, l’effetto di Formodual sulla funzionalitá polmonare è risultato almeno uguale a quello dell’associazione estemporanea di beclo-metasone dipropionato e formoterolo, ed è risultato superiore a quello del solo beclometasone dipropionato. 5.2 Proprietá farmacocinetiche. È stata confrontata l’esposizionesistemica ai principi attivi beclometasone dipropionato e formoterolo, nella associazione fissa Formodual, con quella dei singoli componenti. In uno studio di farmacocinetica con-dotto su volontari sani trattati con una singola dose di Formodual associazione fissa (4 puff di 100/6 microgrammi) o una singola dose di beclometasone dipropionato CFC (4 puffdi 250 microgrammi) e Formoterolo HFA (4 puff di 6 microgrammi), l’AUC del principale metabolita attivo del beclometasone dipropionato (beclometasone-17-monopropionato) ela sua massima concentrazione plasmatica sono risultati inferiori del 35% e del 19%, rispettivamente, dopo la somministrazione dell’associazione fissa, rispetto alla formulazio-ne di beclometasone dipropionato CFC non extra fine, a differenza del tasso di assorbimento che si presenta piú rapido (0,5 contro 2 ore) con l’associazione fissa rispetto al beclo-metasone dipropionato in formulazione non extra fine CFC da solo. Per il formoterolo, la massima concentrazione plasmatica è risultata simile dopo la somministrazione dell’as-sociazione fissa o dell’associazione estemporanea e l’assorbimento sistemico è leggermente superiore dopo la somministrazione di Formodual rispetto all’associazione estem-poranea. Non c’è evidenza di una interazione farmacocinetica o farmacodinamica (sistemica) tra beclometasone dipropionato e formoterolo. BECLOMETASONE DIPROPIONA-TO. Il beclometasone dipropionato è un profarmaco con una debole affinitá di legame al recettore dei glucocorticoidi, che viene idrolizzato tramite le esterasi a metabolita attivobeclometasone-17-monopropionato, che ha una piú potente attivitá topica antiinfiammatoria rispetto al profarmaco beclometasone dipropionato. Assorbimento, distribuzionee metabolismo. Il beclometasone dipropionato inalato è assorbito rapidamente attraverso i polmoni; prima dell’assorbimento viene trasformato in misura estensiva nel suo meta-bolita attivo, il beclometasone-17-monopropionato, tramite le esterasi che si trovano in parecchi tessuti. La disponibilità sistemica del metabolita attivo ha origine dai polmoni(36%) e dall’assorbimento gastrointestinale della dose deglutita. La biodisponibilitá del beclometasone dipropionato deglutito è trascurabile, tuttavia, la conversione pre-sistemi-ca a beclometasone-17-monopropionato determina un assorbimento del 41% come metabolita attivo. All’aumentare della dose inalata l’esposizione sistemica aumenta in modoapprossimativamente lineare. La biodisponibilitá assoluta per l’inalazione è circa il 2% e il 62% della dose nominale per il beclometasone dipropionato non modificato e per ilbeclometasone-17-monopropionato, rispettivamente. In seguito a somministrazione endovenosa, la distribuzione di beclometasone dipropionato e del suo metabolita attivo ècaratterizzata da una alta clearance plasmatica (rispettivamente 150 e 120L/ora), con un piccolo volume di distribuzione allo steady state per il beclometasone dipropionato (20L)ed una piú estesa distribuzione tissutale per il suo metabolita attivo (424L). Il legame alle proteine plasmatiche è moderatamente elevato. Escrezione. L’escrezione fecale è laprincipale via di eliminazione del beclometasone dipropionato, essenzialmente come metaboliti polari. L’escrezione renale del beclometasone dipropionato e dei suoi metaboliti ètrascurabile. L’emivita terminale di eliminazione è di 0.5 ore e di 2.7 ore per il beclometasone dipropionato e per il beclometasone-17-monopropionato, rispettivamente.Popolazioni speciali di pazienti. Dal momento che il beclometasone dipropionato è sottoposto ad un rapido metabolismo da parte delle esterasi presenti nel fluido intestinale,nel siero, nei polmoni e nel fegato, per dare origine ai prodotti piú polari beclometasone-21-monopropionato, beclometasone-17-monopropionato e beclometasone, la farmaco-cinetica e il profilo di sicurezza del beclometasone dipropionato non dovrebbero essere modificati dalla compromissione epatica. Non è stata studiata la farmacocinetica del beclo-metasone dipropionato in pazienti con compromissione renale. Poiché né il beclometasone dipropionato, né i suoi metaboliti sono stati rintracciati nelle urine, non si prevede unaumento di esposizione sistemica in pazienti con funzionalità renale compromessa. FORMOTEROLO. Assorbimento e distribuzione. Dopo l’inalazione, il formoterolo viene assor-bito sia dai polmoni che dal tratto gastrointestinale. La frazione di dose inalata che viene deglutita dopo somministrazione con un inalatore pre-dosato (MDI) puó variare tra il 60%e il 90%. Almeno il 65% della dose deglutita è assorbita dal tratto gastrointestinale. Il picco di concentrazione plasmatica del farmaco non modificato viene raggiunto tra 0.5 e 1ora dopo la somministrazione orale. Il legame del formoterolo alle proteine plasmatiche è del 61-64% con un 34% di legame all’albumina. Non c’è saturazione di legame nei valo-ri di concentrazione raggiunti alle dosi terapeutiche. L’emivita di eliminazione calcolata dopo la somministrazione orale è di 2-3 ore. L’assorbimento di formoterolo in seguito adinalazione di dosi da 12 a 96 microgrammi di formoterolo fumarato è lineare. Metabolismo. Il Formoterolo è ampiamente metabolizzato, principalmente mediante coniugazionediretta del gruppo idrossilico fenolico. Il coniugato con l’acido glucoronico è inattivo. La seconda via principale coinvolge la O-demetilazione seguita dalla coniugazione del grup-po 2- idrossilico fenolico. Gli isoenzimi del citocromo P450 CYP2D6, CYP2C19 e CYP2C9 sono coinvolti nella O-demetilazione del formoterolo. Il fegato è il sito primario di meta-bolizzazione. Il formoterolo non inibisce gli enzimi del CYP450 alle concentrazioni terapeuticamente rilevanti. Escrezione. L’escrezione cumulativa urinaria del formoterolo, inseguito ad una singola inalazione da un inalatore di polvere, aumenta in modo lineare nel range di dosi dai 12 ai 96 microgrammi. In media, l’8% e il 25% della dose viene escre-ta come formoterolo immodificato e formoterolo totale, rispettivamente. In base alle concentrazioni plasmatiche misurate dopo l’inalazione di una singola dose di 120 microgram-mi in 12 volontari sani, l’emivita di eliminazione terminale media è risultata di 10 ore. Gli enantiomeri (RR) e (SS) rappresentano circa il 40% e il 60% del medicinale immodificatoescreto attraverso l’urina, rispettivamente. Il rapporto relativo dei due enantiomeri rimane costante alle dosi studiate, e non è stato osservato accumulo relativo di un enantiome-ro rispetto all’altro dopo dose ripetuta. Dopo somministrazione orale (dai 40 agli 80 microgrammi), in volontari sani, è stata ritrovata nell’urina una quantità dal 6% al 10% delladose come medicinale immodificato; fino all’8% della dose è stato recuperato sotto forma di glucoronide. Il 67% della dose orale di formoterolo è escreto nell’urina (principal-mente sotto forma di metaboliti) e il rimanente nelle feci. La clearance renale del formoterolo è pari a 150 ml/min. Popolazioni speciali di pazienti. Compromessa funzionalitá epa-tica o renale: la farmacocinetica del formoterolo non è stata studiata in pazienti con ridotta funzionalitá epatica o renale. 5.3 Dati preclinici di sicurezza. Negli studi effettuati suglianimali trattati con beclometasone dipropionato e formoterolo, in associazione o separatamente, è stata osservata una tossicitá associata prevalentemente ad un’esagerata atti-vitá farmacologica. Tali effetti sono correlati all’attivitá immuno-soppressiva del beclometasone dipropionato e ai ben noti effetti cardiovascolari del formoterolo, evidenti princi-palmente nel cane. Non si sono riscontrati né aumenti di tossicitá né risultati inaspettati con la somministrazione dell’associazione. Studi sulla riproduzione nei ratti hanno dimo-strato effetti dose-dipendenti. La combinazione è stata associata ad una ridotta fertilitá femminile e tossicitá embriofetale. Dosaggi elevati di corticosteroidi negli animali gravidicausano anomalie dello sviluppo fetale, inclusi palatoschisi e ritardo della crescita intra-uterina, ed è probabile che gli effetti osservati con l’associazione beclometasone dipro-pionato/formoterolo siano dovuti al beclometasone dipropionato. Questi effetti sono stati riscontrati solo ad una elevata esposizione sistemica al metabolita attivo beclometaso-ne-17-monopropionato (200 volte i livelli plasmatici attesi nei pazienti). Inoltre, negli studi sugli animali sono stati evidenziati un incremento della durata della gestazione e delparto, effetto attribuibile alla ben nota azione tocolitica dei beta2-simpaticomimetici. Questi effetti sono stati notati quando i livelli di formoterolo nel plasma materno erano al disotto di quelli attesi in pazienti trattati con Formodual. Studi di genotossicitá condotti con l’associazione beclometasone dipropionato/formoterolo non indicano un potenzialemutageno. Non sono stati effettuati studi sulla cancerogenicitá dell’associazione proposta. Comunque negli animali i dati noti per i singoli componenti non suggeriscono poten-ziali rischi di cancerogenicitá nell’uomo. Dati preclinici sul propellente HFA-134a privo di CFC non rivelano particolari rischi per l’uomo sulla base di studi convenzionali sulla far-macologia di sicurezza, tossicitá ripetuta, genotossicitá, potenziale cancerogeno e tossicitá riproduttiva.6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE. 6.1 Elenco degli eccipienti. Norflurano (HFA-134a), etanolo anidro, acido cloridrico. 6.2 Incompatibilitá. Nonpertinente. 6.3 Periodo divaliditá. 18 mesi. 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione. Prima della dispensazione al paziente: Conservare in frigorifero (2-8° C) (per un massimo di 15 mesi). Dopola dispensazione: Non conservare a temperature superiori ai 25° C (per un massimo di 3 mesi). Il contenitore contiene un liquido pressurizzato. Non esporre a temperature piú altedi 50° C. Non forare il contenitore. 6.5 Natura e contenuto del contenitore. La soluzione inalatoria è contenuta in un contenitore pressurizzato in alluminio sigillato con una val-vola dosatrice, inserito in un erogatore in polipropilene, che incorpora un boccaglio ed è provvisto di un cappuccio di protezione in plastica. Ogni confezione contiene: un conte-nitore sotto pressione da 120 erogazioni o un contenitore sotto pressione da 180 erogazioni. 6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione. Per le farma-cie: Inserire la data di dispensazione al paziente sulla confezione. Assicurarsi che ci sia un periodo di almeno 3 mesi tra la data di dispensazione al paziente e la data di scaden-za stampata sulla confezione.7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. Promedica S.r.l. Via Palermo 26/A. 43100 Parma. Italia. Concessionario per la vendita: Abbott S.p.A.S.S. Pontina km 52. 04010 Campoverde – Aprilia (LT).8. NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO. FORMODUAL 100/6 mcg soluzione pressurizzata per inalazione – 120 erogazioni. AIC N.037778014/M. FORMODUAL 100/6 mcg soluzione pressurizzata per inalazione – 180 erogazioni. AIC N. 037778026/M.9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE. Settembre 2007.10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO.

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I vantaggi di essere iscritti all’ACCP

“Da Ricercatore tra gli anni ‘80 e ‘90 per quanto si studiava sia in clinica che in sperimentale l’essere stato accettato e spesso chiamato fra i relatori/speaker ai nostri International Annual Meeting dell’ACCP è stato un onore e un vanto per me in ogni ambiente nazionale ed estero mi recassi. Da Oncologo, pur essendo membro dell’International Association for the Study of Lung Cancer essere nominato Fellow dell’ACCP mi ha fatto avvicinare ancor di più personaggi quali C. Mountain ed altri che, membri delle due Società, hanno ed ancor oggi mettono a frutto e disposizione le loro esperienze a tutti gli altri membri del College. Da Chirurgo Toracico, per oltre 20 anni solo oncologo chirurgo e da 3 anche dedicato alle patologie non neoplastiche, il far parte della Società medica tra le più importanti ed autorevoli dedicata allo studio e la cura delle patologie toraco-polmonari mi da la spinta continua a ben operare sempre stimolato ed aggiornato dalle iniziative che anche il Capitolo Italiano ormai promuove e ciò mi fa ben sperare che col già nostro nutrito numero di presenze potremo tutti indistintamente dare enormi contributi a tutta la comunità sanitaria italiana e internazionale”.CosimoLequaglie,MD,FCCP

“Essere iscritto all’ACCP vuole dire innanzitutto avere la possibilità di un confronto di idee e di esperienze con la comunità pneumologica internazionale. Questo contribuisce ad una crescita culturale e si riflette in uno stimolo per un impegno costante in ambito locale, non solo sul piano scientifico ma anche organizzativo, proiettato verso la discussione e, spero, la risoluzione dei vari quesiti che coinvolgono la nostra Pneumologia”.RiccardoCioffi,MD,FCCP

“Essere membro dell’ACCP ci consente giorno per giorno di mettere in discussione il nostro operare quotidiano attraverso il confronto con realtà diversificate e costantemente in evoluzione. Personalmente ho verificato l’opportunità di interagire con medici di diverse nazionalità sentendoci accomunati dal senso di rigore scientifico, dall’interesse primario per il aziente e dal senso di comune appartenenza all’ACCP”.NicolaDardes,MD,FellowACCP,Roma

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AmericanCollegeofChestPhysiciansCalendar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-6Comeiscriversiall’ACCP . . . . . . . . . . . . . A-32-A-33CHEST2008. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IIIcopertinaCHESTJournal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-24ISillabi,MidiaEdizioni. . . . . . . . . . . . . . . . A-4-A-15SEEK . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-22SEEKVolumeXI,MidiaEdizioni........A-15-A-17

AbbottFormodual. . . . . . . .A-28-A-29-A-30-IVcopertina

AstraZenecaSymbicort. . . . . . . . . . . . . . . A-12-A-25-A-26-A-27

ChiesiFoster. . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-1-A-19-A-20-A-21

EventoMIDIAGIMBE,EvidenceinPneumology. . . . . . . . . . . . . A-7

LindeMedicaleIstituzionale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-16

MIDIAEdizioniAbbonamento. . . . . . . . . . . . . . . . . . A-5-A-23-A-18Avventureinossigeno . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-2Iltestdasforzocardiopolmonare. . . . . . . A-18-A-34Karger. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-2-A-31

MIRSpirometria,ossimetria,telemedicina. . . . . . . . . . A-10

MorganItaliaKokoLegend. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-4

OfficineCoppaIstituzionale. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-18

SensorMedicsBodymedia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . IIcopertina

VivisolUnikoTPEP. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A-3

INDICE DEGLI INSERZIONISTI OTTOBRE-DICEMBRE 2007


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October 25 - 30, 2008Philadelphia, PA

F O R M O D U A LB e c l o m e t a s o n e 1 0 0 μ g + F o r m o t e r o l o 6 μ g

Formodual: nuova associazione fissa costituita da beclometasone dipropionato/formoterolofumarato (BDP/formoterolo) 100 µg/6 µg in soluzione extrafine HFA.

La soluzione HFA permette il controllo della dose erogata ed unaottimizzazione della distribuzione del farmaco con una diffusionepiù efficace nelle regioni periferiche del polmone.1

1. Acerbi D et al. Pulm Pharmacol Ther. 2007;20(3):290-303.

Asma?Partiamo dal fondo.

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