Curs nr.9Anticonvulsivante

Epilepsiile : grup de boli caracterizate prin manifestari convulsive si/sauechivalentele lor, cu character paroxistic , care apar brusc , se desfasoara stereotip, se remit spontan si au tendinta la repetare , insotite de manifestari EEGcaracteristice si tulburari psihice critice si /sau intercritice."Constantin Gorgos - Vademecum in psihiatrie- Ed.Med. ,Bucuresti, 1985Antiepilepticele: substante anticonvulsivante capabile in doze terapeutice saimpiedice specific atat crize1e convulsive din epilepsia primara ,idiopatica cat siconvulsiile simptomatice , secundare unor afectiuni cum ar fi meningita, tumori,traume ,febra.Antiepileptice1e actioneaza simptomatic, impiedicand descarcarea neuronilorpatologici din focarul epileptogen si difuzarea excitatiei inafara acestuia.In functie de extinderea descarcarii neuronilar , epilepsiile pot fi :1.Localizate - determinate de afectarea unei parti limitate a cortexului cerebral sipot apare legate de 0 serie de leziuni cerebrale de cauza cunoscuta saunecuno scuta.2.Generalizate- care se diferentiaza in :- 2.1.Crize epileptice neconvulsivante - minore (petit mal)Sunt crize generalizate cu suspendarea constientei , de durata foarte scurta ,insotitede intreruperea activitatii motorii si care nu cedeaza la anticonvulsivante.Se disting urmatoarele forme: (dupa Lenox)Constantin Gorgos - Vademecum in psihiatrie- Ed.Med.Bucuresti, 1985)

Absenta - caracterizata prin suspendarea pt. un tim scurt a tuturor functiilorpsihice fara cadere sau convulsii;Crize" petit mal" mioclonice : se caracterizeaza prin secuse muscularenecontrolate , constiente care intereseaza partea superioara a trunchiului;Crize 'petit mal" akinetice : caracterizate prin pierderea constienta ,involuntara a tonusului postural;Statusul "petit mal": 0 succesiune de crize de petit mal pe durata mai multorzile.

- 2.2 . Crize epileptice convulsivante generalizate (grand mal)Se caracterizeaza printr-o pierdere brutala de constienta insotita de cadere sifenomene motorii complexe - convulsii tonico clonice si intrarea intr-o starecomatoasa profunda pe 0 durata variabila de timp(de regula 5 minute, dar poate ficontinuata cu 0 faza de somn pro fund care poate dura cateva ore).Mecanismele de actiune sunt urmatorele:

blocarea canalelor de calciu de tip T din creier cu impiedicarea depolarizariimembranare;(etosuximida, trimetadiona)deschiderea canalelor clorului cuinflux de Cl si hiperpolarizarea(barbiturice,benzodiazepine)blocarea canalelor de sodium (fenitoina, carbamazepina, acidul valproic)

1

influentarea unor neurotransmitatori centrali inhibitori de tipul GABA;astfelbenzodiazepinele si barbituricele- faciliteaza actiunea GABA , vigabatrina-creste concentratia acestuia ,lamotrigina -impiedica eliberarea glutamatului-rieurotransmitator excitator

In functie de eficienta dovedita intr-o forma sau alta de epilepsie , antiepilepticelese pot diferentia in :

antiepileptice eficace in crizele minore :acidul valproic,clonazepamul sietosuximidaantiepileptice eficace in crizele mioclonice : clonazepamulin starea de rau epileptic; clonazepamul si dizepamul

Deasemeni toti derivatii pornind de la structura de baza a acestor compusi sunteficienti.Instituirea tratamentului se face cu un singur medicament si cu doze individualizate, urmand ca pe parcurs sa poata fi asociate doua sau mai multe medicamenteantiepileptice.Tratamentul este de lunga durata , uneori chiar pt. toata viata , motiv pt. care seimpun verificari periodice ale starii de sanatate a pacientilor.Se recomanda prudenta in administrarea in timpul sarcinii si diminuarea dozelordin acuza riscului teratogen.Intreruperea tratamentului in general nu esterecomandata , deoarece si crize le epileptice pot dauna fatului.D.p.d.v. chimic antiepilepticele se clasifica in1- Derivati barbiturici si substante inrudite;2- Derivati de hidantoina ( imidazolodin 2,4-diona)3- Derivati de oxazolidin 4,6-diona;4- Derivati de oxazolidin 2,4-diona;5- Derivati de succinimida;6- Derivati de aciluree7- Derivati de benzodiazepine8- Derivati de carboxamida9- Derivati de acizi grasi10- Derivati de feniltriazine11- Compusi cu structure diverse

1- Derivati barbiturici si substante inrudite;PHENOBARBITALUM

HsC2J-~HsC/\-r

o Hfenobarbital

.Acid 5-fi!nil-5- etil-barbituric

2

- ~-~ -.-------~.

Indicatii terapeutice: epilepsie majora, stare de rau epileptic, convulsii de etiologiidiverse.Dozele terapeutice sunt cuprinse intre 100mg si pot ajung pana la 400mg.la adultiadministrat sub forma de perfuzii lente i.vAlti derivati barbiturici care au proprietati anticonvulsivante sunt :

X-i9H3 ~~ 90C6H5H5C2 N H5C2 Nro '>=0H5C6 rN HsC6, i

° °metilfenobarbilal benzobarbital

2- Derivati de hidantoina ( imidazolin 2A-diona)PHENYTOINUM

o 7H5C6~;loHSC6 N

IH

fenitoina.5,5- difenil=imidazolin-Zvt-dionaSintetizat in 1908 de catre H.Biltz si introdus interaputica anticonvulsivanta in1938.Obtinere

o 7KOH. H5C6~;loetanol HSC6 N

IH

fenitoinaIndicatii terapeutice: Este uti1 in mare1e rau epileptic, epilepsia psihomotorie simai putin activ in micul rau epileptic.Mai este indicat in sughit rebel, bulimie , ca adjuvant in dureri cornice si in aritmiicardiace (ca antiaritmic clasa 1b)Produse farmaceutice:FENITOIN - cp.l00mgPHENHIDAN- sol inj 50mg/ml3- Derivati de oxazolidin 4,6-diona;PRIMIDONUM

+

3

H5C2J-~

H5C/)--/o Hprimidona

• 5-etil-5-fellilhexahidroxipirimidill -4,6-diollaObtinere

HCONH2/HCOOH

19cPC

Zn/H

~I~

H5C6 ~

H5C2 NIo H

2-tiofenobarbitalCompus eu aetiune antiepileptiea , datorata atat strueturii de baza cat simetabolizarii partiale in organism la fenobarbital.4- Derivati de oxazolidin 2,4-diona;TRIMETADIONUM

trimetadiona.3,5,5 - trimetil-Zcd-oxazolidindidionaObtinere

H3C,,-C=O

H3C/acetona

HCNH3C,,- pN

CH3C/ 'oH

cianhidrina acetonei 2-metil-2-hidroxi- cloroformiatul depropionamida etil

4

o H

-----..~ H3C;tJ=OH3C 0

5,5-dimetil-oxazolidin--2,4-diona trimetadiona

Anticonvulsivant activ in micul rau epileptic.Este analgezic si slab sedativ.5- Derivati de succinimida:ETHOSUXIMIDUM

HSC~h

H3~ ..Ao N 0H

etosuximida• 3-etil-3-metil- 2,5-piroli.dindionaEste un antiepileptic eu spectru ingust , active in micul rau epileptic.Actioneazaprin bloc area canale lor de calciu de tip T cu impiedicarea curentilor de calciu , iarla doze mari deprimaNa(+),K(+) -ATP-aza, metabolismul cerebral si transmisiaGABA-ergica.Indicat in epilepsia minora si in convulsii miocloniceProduse farmaceutice:PETINIMID- caps moi 250 mg,sirop 50mg/rrJSUXILEPAlti derivati de succinimida cu proprietati antiepileptice sunt:

HsC:h

H3~ ..Ao N 0ICH3

mesuximida6- Derivati de acilureePHENACEMIDUM

+ (CH3)ZS04

HsC~h

H3~ ..Ao N 0ICH3

mesuximida

HSC6

o~oICH3

fensuximida

/NH2Q=C -,

NH-R

aciluree

/NH2Q=C

'NH-C o-c H2-C6H5

fenacemida

fenilacetilureeObtinere

/NH2O=C +

\NH2

CI\/-C-CH2-C6H5

0/

clorura de fenilacetil

/NH2O=C -,

NH-CO-CH2-C6H5

fenacemida

5

/NH2O=C <,

O-CO-CH2-C6H5

fenaceti luretanUtilizata in formele de epilepsie eu convulsii partialeFeneturida este un alt derivat de aeil uree utilizat in tratamentul symptomatic alepilepsiei.Este eficace in toate formele de epilepsie dar cu 0 toxicitate crescuta.

/NH2O=C"

NH-CO-CH-CH2-CH3IC6HS

feneturida7- Derivati de benzodiazepineCLONAZEPAMUM

+ NH3/NH2

O=C"NH-CO-CH2-C6Hsfenacemida

CI

~clonazepam

• 5-(o-cloroJenil)-1,3-diltidro-7-nitro-2H-l,4-henzodiazepin-2-onaClonazepamul are proprietati anticonvulsivante si miorelaxante , datoratefavorizarii actiunii GABA asupra structurii postsinaptice din creier.Indicatii terapeutice: epilepsie minora, convulsii mioclonice si akinetice,statusepilepticus.atac de panica , nevralgii , tinnitus.Produse farmaceutice:RIVOTRIL- cp.O,5mg,2mg.Tot din acesta grupa de anticonvulsivante -derivati de benzodiazepine face parte sidiazepamul care, pe langa proprietatile sedative, anxiolitice si miorelaxante are siproprietati anticonvulsivante remarcabile , care-l fac utilizabil in starea de rauepileptic.8- Derivati de carboxamidaCARBAMAZEPINUM

CCDI

CO~ 'NH2

carbamazepi na• 5-dibenzo-azepin-5-carboxamida

6

Carbamazepina blocheaza canalele sodiului si deprima termintiile presinaptice ,impiedicand eliberarea si recaptarea noradrenalineiIn sinteza derivatilor din aceasta categorie, s-a pornit de la derivati aiiminodibenzenului care .au proprietati anestezice locale, antihistaminice siantiepileptice moderate.Activitatea lor anticonvulsivanta a fost ere scuta prinintroducerea de grupari carbamil( carboxamido) in pozitia 5 a iminodibenzenuluiMaximum de activitate anticonvulsivanta se realizeaza prin introducerearadicalului carbamil in pozitia 5 aiminostilbenului care ,contine 0 dubla legaturaintre atomii de carbon .Obtinerc:./

NH

iminostilben

+ CI--C-CIIIo

fosgen

---")10 ceo'~ N ~

ICo-? "NH2

In 1974 FDA aproba utilizarea carbamazepinei ca anticonvulsivant initial numai pi.adulti apoi si pt. copii pt ca mai apoi sa se renunte la restructiile de varsta ptutilizarea acestui medicament.Este indicat in toate fonnele de epilepsie fiind considerat un anticonvulsivantmajor cu efecte secundare recluseAlte indicatii terapeutice: mania la bolnavii care nu suporta litiu sauvalproat,tulburari de stress postraumatic.nevralgia de trigemen.tinnitus.etc.Administrarea este p.o in doze de 200mg de 1-2 oriJzi crescandu-se pana la 800mgsau 1200mg Izi repartizat in 3-4 prizeIn 1990 s-a obtinut solutia injectabila de carbamazepina utilizand ca vehicolglycofurolul.Studiile de farmacocinetica au stability ca in organism carbamazepina estemetabolizata cu formarea a trei metaboliti:

OHOH

carbamazepi n--10,11-epoxid

carbamazepin--10,11-dihidrodihidroxid

9-hidroximetil-10-carbamilacridan

7

Metabolitul+carbamazepin -10, ll-epoxid este responsabil de actiuneaantiepileptica a carb amazepinei.Are efect inductor enzymatic motiv pt. care poate produce hipovitaminoza D si K.Produse farmaceutice:CARBAMAZEPINA LPH - cp.200mgCARBAVIM- cp.200mgCARBEPSIL- cp.200mgFINLEPSIN- cp.200mg,400mg,cp.elib pre1.200mg,400mg.NEUROTOP-cp.200mg.;cp elib.pre1.300mg,600mg.TAVER- cp.200mgTEGRETOL- cp.200mg,400mgTIMONIL-cp.retlSOmg,300mg,600mg;sirop ped 100mg/SmlOXACARBAZEPINUM

o

NICo-r 'NH2

oxacarbazepi naIII 10,Ll-dihidro-L 0-oxo-5-dibenzazepin-5-carboxamidaAre 0 absorbtie digestive completa, este intens metabolizata la metabolit active,seelimina intr-o mica proportie ( 1%)netrfulsformat.Actioneaza prin blocarea canalelor de sodium, cu stabilizarea membraneineuronale si diminuarea propagarii impulsurilor sinaptice.Este mai bine tolerat si are mai putine efecte secundareEste indicat in crize epileptice insotite sau nu de convulsii tonico c1onice.Prod use farmaceutice:TRILEPTAL- cp.film.300,600mg.9- Derivati de acizi grasiACIDUM VALPROICUMCH3-cH2-cH2'--r

~H-COOHCH3 -GH2 -GH2

• acid 2-propi/pentanoicPropr ietati fizico-chirniceSintetizat in 1882 de Burton.Insusirile antiepileptice ale acidului valproic au fostdescoperite in 1963 de catre Meunier care, I-a utilizat drept solvent inexperimentarea unor compusi cu insusiri anticonvulsivante.Sarea de sodium a ac. valproic este higroscopica si foarte solubila in apa si inmajoritatea solventilor polari.Sarurile de calciu si magneziu sunt insolubile in apa.Se cunoaste si un complex constituit din cantitati echimoleculare de valproat desodium si acid valproic denumit c c sodium hydrogen bis-2-propilpentoat "sau

8

"divalproex sodium"Derivati ai acidului valproic:Asupra diferitilor derivati ai acidului valproic s-au efectuat numeroase studii careau demonstrate urmatoarele:-valproatul de calciu ; nu este higroscopic, are 0 biodisponibilitate comparativa ena sarii de sodiu si a acidului vaproic;-sodium hydrogen divalproat :disociaza in apa in acid valproic si valproat desodium si are 0 absorbtie mult mai rapida dupa dministrare orala (tablete )decatcelelalte forme;-amida acidului valproic , valpromide (dipropilaeetamida )este considerata unprodrog al acidului valproic ,care are avantajul mentinerii unei concentratiiplasmatice mai constante cu fluctuatii mai miei , datorita unei absorbtii si eliminarimai lente a acidului valproic din valpromide;-esterul acidului valproic cu 1,4-dihidro-trigomelina , asigura prezenta aciduluivalproic in SNC peste 24 ore(Ghe.Danila --CHIAfIE FARMACEUTICA vol. 1-Ed.ALL,Bucuresti, J 996)Mecanism de actiune:Efectele anticonvulsivante sunt datorate blocarii canalelor de sodiu , iar la dozemari si cresterii de GABA din creier si scaderii cantitatii de glutamat(neuromediator excitator)Indicatii terapeutice:

epilepsia majora, minora .convulsii mioclonice , convulsii din stari febrile lacopii , convulsii generalizate ,tulburari maniacaletinitus

ofil r;' .pr~ Lax~amlgrenel.Asocieri nepermise ;

ell NL - potenteaza efectele neurolepticelor si antidepresivelor triciclice;cu anticoagulante si acid salicylic - creste riscul sangerarilor

Efectele secundare cele mai importante sunt hepatotoxicitatea -datorata acidului2-n-propil-4-pentanoic ,metabolit important al aeidului valproic- si teratogenitatea.Produse farmaceutice:CONVULEX - caps. moi 150mg,300mg; sirop 50mg/mlDEPAKINE - cp.film. gastrorez. 200mg;cp.fihn.ell cedare controlata

300mg,500mg; sirop 57,64 mg/mlORFIRlL - cp.film. gastrorez. 150mg,300mg,600mg

- caps. elib.pre1.(LONG) 150mg,300mg- miniplieuri cu mini comp. cu elib.prel. 500mg,lOOmg- cp.film.retard 600mg- caps cu mini comp. ell elib.prel continand valproat de sodium

150mg,300mg.- miniplicuri cu mini comp. cu elib.prel. 500mg, 100mg eontinand

valproat de sodiu 150mg,300mg.

9

PETILIN - cp.film 200mgVALEPIL - sirop 200mg 1200mlDEPAMIDE - contine valpramide , indicat la bolnavii epileptici agresivi.9.1- Derivati ai GABAPREGABALINUM

~H2H CH2 0

C 3~ 1 c~CH CH / "-

cHI CH; 'CH2 OH

II acid 3-('aminometilt-ti-metilhexanoicAnalog al acidului gamaaminobutiric.Se leaga de canalele de calciu din SNCAre actiune:

anticonvulsivanta - este utilizat ca adjuvant in convulsii partiale la adultianalgezica - utilizat in durerea neuropatica la adulti

Produse farmacenrice:LYRlCA - caps 75mg,150mg,300mg.GABAPENTINUMH N COOH12 1CHo~

II acid 2[1-(aminometil)ciclohexenilJaceticAnalog al neurotransmitatorului GABA , fara insa a action ape aceiasi receptoridin creier.Mecanismul de actiune desi insufficient elucidat, consta in legarea desubunitati ale canalelor inilor de calciu ,voltaj-sensibile de la nivelul SNC ,interferand stimuli nocivi.Indicatii terapeutice:- epilepsie - ca tratament adjuvant ( aditional altar antiepileptice)- sindrom dureros din : neuropatii , nevralgii ( de trigemen si postherpetica) ,traumatisme , scleroza multipla, rnigrena etc.

Prod use farmaceuticeGABAGAMA - caps lOOmg,300mg,400mgGABALEPT - caps lOOmg,300mg,400mgGABAPENTIN - caps 100mg,300mg,400mgGABARAN - caps lOOmg,300mg,400mgNEURONTIN - caps 300mg,400mgTIAGABINUM

H3C-'(s a~yC'\/'-v/N flH~ C~o

CH3

10

.acid-l-f4,4-bis(3-metiltiofen-2-il)but-3-enilJ piperidin-SscarboxilicInhiba puternic recaptarea GABA din fanta presinaptica de catre neuroni si celulelegliale , detenninand acumularea acestui neuromediator inhibitor care va fidisponibil pentru receptorii celulelor postsinaptice de care se va lega.Este utilizat atat ca anticonvulsivant cat si in tulburarile de panicaProduse farmaceuticeGABITRIL - cp.5mg;10mg;15mg.10- Derivati de feniltriazineLAMOTRIGINUlv1

CI

III 6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-3,5-diaminaEste un antieonvulsivant indicat in tratamentul epilepsiilor in mod special al

convulsiilor tonico clonice generalizate , dar si in tulburarea bipolara ca tratamentde intretinere si in mania acuta.In epilepsii este administart ca monoterapie saasociat cu alte antiepileptice.Are putine efeete secundare comaparativ cu alte anticonvulsivante si nu necesitamonitorizarea pararnetrilor hepatici.

Mecanismul de actiune nu este pe deplin cunoscut dar se cunoaste faptul caactioneaza prin inhibarea canalelor de Na/ionic) prin mecanisme diferite de acelorlate anticonvulsivante ( oxcarbazepina).Unele studii indica faptul calamotrigina actioneaza prin restabilirea echilibrului unor neurotransmitatori dincreier.Produse farmaceuticeEPIMIL - cp.25mg;50mg;100mg.LAMICTALLAMOLEPLAMOTRINLATYIOTRIGINPLEXO11- Compusi ell structure diverseTOPIR4.MATUlVIAprobat in 2006 si are 0 structura de sulfamat monozaharida.Este indicat inepilepsie in convulsii partiale si in profilaxia migrenei.TOPAMAXTOPRANLEVE TIRACE TAlVIUMEste un analog al piracetamului , utilizat in prevenirea crizelor partiale sigeneralizate

11

P.f :KEPPRA- cp.film.250mg;500mg;1000mgSTIRIPENTOLUMIndicat in epilepsie , in convulsii mioc1onice severeP.F.DIACOMITRUFINAMIDUMIndicat in convulsii tonicoclonice prim are si generalizate associate cu sindromulLennox -Gastant.P.f:INOVELON

12